KR20000057564A - 액체와 접촉하면 신속히 분해되고 활성물질, 특히 방향성 물질을 함유하는, 개별적으로 투약되는 호일 형태의 투여 제형 - Google Patents

Abstract

본 발명은 액체와 접촉하면 신속히 분해되고 활성물질, 특히 방향성 물질을 함유하는, 개별적으로 투약되는 호일(foil) 형태의 투여 제형에 관한 것으로서, 상기 방향성 물질은 고형의 수용성 외상(outer phase) 내에 액체 물방울의 형태로 분포되는 지용성 내상(inner phase)이다. 상기 투여 제형은 상기 외상이 40%(g/g) 이상의 폴리비닐알코올 및 0 내지 30%(g/g) 사이의 계면활성제를 포함하고 상기 외상에 대한 상기 내상의 비율이 0.1 내지 30%(g/g) 사이이되 각각의 경우는 물이 제거된 부분에 대한 것임을 특징으로 한다.

Description

액체와 접촉하면 신속히 분해되고 활성물질, 특히 방향성 물질을 함유하는, 개별적으로 투약되는 호일 형태의 투여 제형{INDIVIDUALLY DOSED FOIL-FORM PRESENTATION WHICH DECOMPOSES RAPIDLY ON CONTACT WITH LIQUID AND CONTAINS AN ACTIVE SUBSTANCE, IN PARTICULAR AN AROMATIC SUBSTANCE}

입 주변 및 구강의 점막 상에 투약되는 플랫(plat) 투여 제형이 공지되어 있다. 특허 US 3,444,858호는 젤라틴 유사 물질에 기초한 약제 조각(strips)을 기술하고 있다. 또한, 필름 형태의 약제학적 제품이 70년대 초반에, 예를 들면 뉴잉글랜드 의학 잡지(1973), 289, 533-535에 이미 기술되어 있다. 독일특허 DE 24 49 865호는 서로 다른 농도의 서로 다른 활성물질을 함유한 필름 형태의 의약적 활성물질 운반체를 기술하고 있다.

미국특허 US 4,128,445호는 운반체 물질에 활성물질을 적재하는데 있어서 기술적인 용해를 개시하고 이러한 의미에서 미리 조제된 필름 형태의 제제 상에 그것들을 적용시킴으로써 계속적으로 활성물질을 부가하게 된다. 상기 문헌은 층상에 활성물질이 균일하고 연속적인 분포를 이루도록 하기 위하여 건조 및 습한 형태로 적재하는 방법을 기술하고 있다. 캐나다특허 출원번호 492 040호는 젤라틴, 배지(agar), 글루텐(gluten), 카르복시비닐 중합체, 폴리히드릭 알코올, 야채 점액, 왁스 또는 물과 함께 활성물질을 함유하는 필름 형태의 제제의 제조 방법을 기술하고 있다. 또한 활성물질이 적재된 필름 또는 호일을 약제학적 분야 외에 적용하는 제안이 공지되어 있다. 그러므로, 유럽특허 EP 0 219 762호에는 녹말, 젤라틴, 글리세롤 또는 소르바이트(sorbite)의 수용성 필름이 개시되어 있는데, 이것은 롤 코팅 방법에 의해 코팅된다. 이러한 관계로, 그러한 투약 형태는 또한 화학 시약, 방향제 등의 성분을 사용하여 제조될 수 있다.

독일특허 DE 36 30 603호는 투여 상태에서 벗겨질 수 있도록 운반체 물질(방출 필름) 상에 플랫 투여 제형을 제공한다.

약을 함유한 필름 형태의 시스템 및 그 이점은 미국특허 US 5,047,244호에 더 잘 기술되어 있는데 상기 시스템은 물에 의해 팽창할 수 있는 층과 물에 의해 팽창할 수 없는 차단 필름의 이층 구조를 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체의 사용, 아교질의 이산화실리콘의 사용, 생체점착성(bioadhesive)(예를 들면, 탄산기) 중합체의 사용뿐만 아니라 폴리비닐 알코올 및 다수의 다른 보조 물질의 사용이 마찬가지로 상기 문헌으로부터 공지되어 있다.

방향성 물질을 함유한 필름 형태의 제제를 제조하기에 적당한 제제가 유럽특허 EP 0 460 588호에 기술되어 있다. 20 내지 60 중량%의 필름 형성제, 2 내지 40 중량%의 겔 형성제, 0.1 내지 35 중량%의 활성물질 또는 방향성 물질, 및 40 중량% 이하의 불활성 충전제(filling agent)를 포함하는 조성물이 특히 바람직한 것으로 간주된다. 다른 성분 외에 폴리비닐 알코올이 겔 형성제로서 언급된다. 그러나, 판명된 것과 같이, 상기 폴리비닐 알코올의 겔-형성 특성은 상기 문헌에서 언급된 필름 형성제와 단지 부분적으로만 양립할 수 있다. 필름 형성제의 20 중량% 및 그 이상은 대부분이 설탕 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 등으로서, 제조 공정의 일부분인 박층(thin-layer) 건조에서 발생하는 향기의 심각한 손실을 야기한다.

미소캡슐(microcapsules)은 휘발성 또는 섞일 수 없는, 정교하게 분산된 제품을 고형 상(예를 들면, Bauer Frommig, Pharmazeutische Technologie, Stuttgart 1986, 563-566)으로 밀봉함으로써 보호하기 위한 공지된 제형이다. 미소캡슐화된 방향제의 경우에 있어서, 예를 들면 자유-흐름과 같이 각각의 액체 물방울은 밀봉함으로써 처리될 수 있게된다. 상기 제형은 예를 들면 미국특허 US 5,286,496호에서 구강 주위에 적용하기 위해 이미 제안되어 있다. 그러나, 이것들은 보다 큰 규모의 최종 제품 제조를 위한 미세한 알갱이의 중간 생성물이다.

구강 주위에 적용하기 위한, 방향 물질을 함유한 시트(sheet)형 투여 제형이 또한 유럽특허 EP 0 452 446호로부터 공지되어 있다. 그러나, 상기 문헌은 제조 및/또는 저장 동안에 방향 물질의 증발을 억제시키기 위한 어떠한 대책도 기술하지 않고 있다.

미국특허 US 4,946,684호에는 비록 필름형 제형은 아니지만 플랫, 고형, 개구(open-pored)형 거품으로 나타나는 제형에 대해 습기 안정성을 증가시키기 위한 설탕 알코올의 사용이 제시되었다. 그러나, 출원인이 발견한 바에 의하면, 방향 물질의 처리에 있어서, 용해도가 증가된 첨가제를 높은 비율로 사용하면 더 많은 향기의 손실을 야기한다.

그러므로, 방향성 성분을 포함하는 필름 형태의 운반체를 제조하고 조립하는 공지된 방법은 근본적인 문제점을 내포하고 있는 것이다:

한편으로는, 그것들의 기계적 내구력은 불만족스러운 것이다; 특히, 얻어진 필름의 휨 강도 및 찢김에 대한 내성(tear resistance)은 사용자에게 친숙한 일상적 적용에 불충분하다. 더 부드러운 곳에 적용된다면, 상기 필름은 "저온 흐름(cold flow)" 현상을 보인다. 즉, 그것은 서로 교착하려는 경향이 있다. 이러한 특성은 사용자가 더 이상 개별적으로 상기 물체를 적용 또는 투여할 수 없기 때문에 불리한 것이다. 그러나 주된 문제점은 선행기술에 의한 방향성 물질을 함유한 필름은 그 구조 및 선택된 보조 물질에 의해 제조 및 저장 동안에 발생하는 향기의 심각한 손실을 입게된다는데 있다. 이러한 손실은 기초 물질을 통한 이동/확산 및 연이은 증발에 의해 방향성 물질의 양이 총체적으로 손실된 결과이다. 동시에, 미감 특성이 변하는데, 이것은 휘발이 용이하고 특성을 결정하는 개개의 성분이 가장 쉽게 소실되기 때문에 한다.

본 발명은 개별적으로 투약되는, 활성물질 특히 방향성 물질을 함유하며 액체와 접촉하여 빠르게 분해하는 필름 형태의 투여 제형에 관한 것으로서, 상기 방향성 물질은 고형의 수용성 외상(outer phase) 내에 액체 물방울 형태의 지용성 내상(internal phase)으로 분포되어 존재한다.

도 1: 본 발명에 의한 투여 제형의 단면도

1: 필름 형태의 투여 제형의 수용성 외상(outer phase)

2: 방향성 물질 또는 향료성 물질을 함유한 지용성 내상(internal phase)

상기 선행 기술에 기초하여, 본 발명의 목적은 청구범위 제 1항의 도입부에서 지시된 종류의 개별적으로 투약되는 투여 제형을 제공함에 있는데, 상기 투여 제형은 상술한 문제점 및 단점을 피하면서도 개선된 기계적 특성을 나타내고 제조 및 저장 동안의 향기의 손실을 최소화한다.

상기 목적은 첨구범위 제 1항의 특징부에 따른 본 발명에 의해 해결된다. 활성물질 및 방향성 물질을 함유한 액체 물방울 형태의 내상(internal phase)은 청구범위 제 1항의 특징부에 따라 폴리비닐 알코올, 계면활성제 및 충전제 부분을 함유한 것으로서, 고형이지만 수용성인 외상(outer phase) 내에 밀봉되어 있는데 상기 외상에 대한 내상의 조성비는 0.1 내지 30 중량%이다. 상당량의 폴리비닐 알코올을 사용하면, 상기 방향성 물질이 상기 필름 내에 삽입됨으로써 두 개의 상을 갖는 시스템이 형성된다.

본 발명에 의한 투여 제형은 구강에서 5분 이내에 분해되고 그 안에 함유되었던 방향성 물질은 진행 중에 방출되는데, 이것은 미장용, 제약용 및 식품용 기술에의 응용에 도움을 제공하는데 유용하게 하기 위함이다. 본 발명에 의해 얻어진 제품은 표면이 안정하고, 탄력적이며 깨짐에 대한 내성이 있을 뿐만 아니라 찢김에 대한 내성이 우수하다. 점착성을 감소시키는 거친 표면은 단지 아주 적은 정적 마찰만을 나타내며 "저온 흐름"은 실질적으로 나타내지 않는다.

본 발명의 목적은 상기 외상이 실질적으로 폴리비닐알코올로 구성되고 방향성 물질을 함유한 내상의 외상에 대한 조성비가 각각 수분이 제거된 상태에서 0.1 내지 30% (w/w), 바람직하게는 1 내지 5% (w/w)일 때에 달성된다. 0.1 중량% 미만일 경우에는 상기 상들이 서로 용해될 수 있으며, 30 중량% 이상일 경우에는 외상이 지성화 되어 더 이상 필름을 형성하지 않게 된다.

상기 외상에 30% (w/w) 이하의 계면활성제를 첨가함으로써, 물방울의 분포 및 그 크기의 균일성을 향상시킬 수 있는데 그 크기는 1㎛ 미만 내지 약 100㎛ 사이이다. 40% (w/w) 이하의 충전제를 첨가하는 것은 본 발명의 이점을 훼손하지 않으며 오히려 예를 들면 건조 치약으로서의 용도로 그 적용범위를 넓힌다. 이산화실리콘, 이산화티타늄, 탄산칼슘, 황산칼슘, 활석, 인산칼슘 또는 이들 물질의 혼합물이 상기 목적에 적당한데 이러한 열거는 청구범위를 제한하지 않는다.

사카린나트륨과 같이 향기를 강화시키는 물질, 다른 감미료, 염 및 설탕 유도체는 저분자 유기산, 예를 들면 사과산, 아디프산, 시트르산 또는 글루탐산과 같이 단지 미감을 향상시키기에 적당할 뿐이다.

얻어진 필름 형태의 제품은 20 내지 300㎛ 사이의 두께를 갖는 것이 바람직하며, 그들의 크기는 0.5 내지 8cm²가 바람직하다.

사용되는 폴리비닐 알코올은 부분적으로 가수분해된(hydrolised) 형태가 바람직한데, 1 내지 20%, 특히 바람직하게는 12%의 히드록시기가 아세틸기로 치환된 것이다.

본 발명의 핵심은 방향성 또는 향기 나는 물질 및 또다른 향기를 내는 약품의 물체의 상태에 존재한다. 이러한 물질은 본질적으로 에테르성 기름(식물의 향기 나는 부분의 휘발성, 불용성 증류액) 및 물과의 혼화성이 제한된 다른 휘발성의 향기 나는 물질 또는 향료 물질이다. 그러한 물질의 예로서는 장미향 방향성 물질의 성분으로서 페닐 에탄올, 맨톨(menthol), 신선한 캠펜(camphene) 및 핀넨(pinene), 박하같은 방향성 물질, 식욕을 돋구는 방향성 물질, 예를 들면 n-부틸 프탈리드(phtalide) 또는 시네올(cineol)과 같은 향료성(spicing) 방향성 물질뿐만 아니라, 유칼리나무(eucalyptus) 기름 및 백리향(thyme) 기름과 같은 의약적 외용약을 갖는 방향성 물질이 있다. 휘발성 기름 및/또는 식품 및 미리 제조된 식품 첨가제에서 첨가제로서 사용되는 방향성 물질은 매우 넓은 분야에서 사용된다. 이러한 것들의 예로는 소위 과일 에테르뿐만 아니라 에틸 바닐린, 6-메틸코우마린(6-methylcoumarin), 시트로넬롤(citronellol) 또는 n-부틸 아세테이트와 같은 다른 방향성 물질이 있다. 예로서 언급된 상술한 방향성 물질은 대부분이 상호 혼화될 수 있으나 기초 물질인 폴리비닐 알코올뿐만 아니라 물과도 모든 비율로 혼화될 수는 없는 것으로서 본 발명에 의해 상기 기초 물질 내에 삽입된 작은 물방울로서 캡슐화된다. 이러한 상태는 방향성 물질이 고형 내의 미세한 물방울의 형태로, 그렇지 않다면 단결정의 형태로 내상에 존재하고 외상은 건조된 폴리비닐알코올 및 선택적으로 또다른 첨가제로 이루어지는 것을 특징으로 한다. 비록 액체 활성물질을 고형의 운반체 물질 내에 물방울 형태로 분포시키는 기술이 오랜 기간동안 공지되어 있음에도 불구하고 현재까지는 코아세르베이션(coacervation), 스프레이-건조 및 스프레이-고형화 공정, 및 최종 제품로서 가루 제품을 생성하는 공정에서만 사용되었다. 그러나, 본 발명은 외상이 극히 미세한 형태로서 간단한 단결정의 구조를 갖는 생성물이 가능한 분포 상태를 기술한다.

제조 기술과 관련한 이점이 또한 명백하다: 필름형 투여 제형으로 더 처리하는 동안에 습기에 민감한 물방울 모양의 초기 생성물의 보전이 저해되는 것을 방지한다. 또한, 에너지 소비를 증가시키는 중간 단계가 생략된다. 특히 에테르성 기름 및 다른 방향성 물질로의 낮은 확산율을 특징으로 하는, 보조 물질과 폴리비닐 알코올의 동시 사용은 최종 제품의 저장에서뿐만 아니라 제조에 있어서도 상기 물질이 투여 제형으로부터 확산되는 것을 방지할 뿐만 아니라 함유된 방향성 물질 및 향료제의 보존을 가장 확실하게 한다.

시스템의 기계적 내구성이 특히 폴리비닐 알코올의 사용에 기인한다 하더라도, 20% 이하의 비율을 갖는 다른 수용성 중합체는 본 발명의 제품의 질에 어떠한 해로운 영향도 끼칠 필요가 없다. 제품의 기계적 특성의 조절에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜 및 다른 가소성 첨가제의 첨가에 의해 유리한 특성이 또한 획득된다. 본 발명에 의한 제품의 제조 및 처리는 당업자에게 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다. 이러한 관계로, EP 0 460 588호 및 DE 36 30 603호로부터 공지된 선행기술이 참조된다. 바람직한 방법에 있어서, 첫째로 30% (w/w)의 폴리비닐 알코올 용액이 물에 용해된다. 사전에 측정된 중량의 방향성 또는 향료성 물질이 서서히 교반되면서 상기 상(phase)에 주입된다. 상기 공정에서, 높은 응력의 교반 동작은 피하여야 한다. 온도를 30-40℃ 미만으로 조절하고 상대적으로 적은 양의 용해제를 첨가함으로써 민감한 방향성 또는 향료성 물질이 용해되거나 증발하는 것을 방지한다. 전형적으로, 상기 액체는 단지 몇 시간 동안에만 물리적으로 안정하기 때문에 운반체, 예를 들면 필름 물질 또는 금속 롤러 상에 바람직하게는 약 200-300㎛의 층 두께로 즉시 코팅되고 건조되어야 한다. 건조는 원하는 제품 경도에 도달할 때까지 커넬(canal) 건조기에서 증가된, 그러나 80℃를 초과하지 않는 온도에서 달성될 수 있다. 만약 더 낮은 표면 밀착을 원한다면, 거친 표면을 갖는 분리될 수 있게 코팅된 물질 상에 코팅함으로써 제품의 표면을 무광택으로 만들 수 있다.

안료 및 다른 빛-산란성 첨가제가 간섭하지 않는 한, 두 개의 상을 가진 구조는 놀랍게도 필름을 반투명에서 투명으로 보이게 할 수 있다. 보통의 방향성 물질의 빛 굴절률은 전형적으로 폴리비닐 알코올의 굴절력과 비슷하기 때문에 빛 산란이 발생하지 않는다.

그러나, 미세하게는, 내상을 친지질성 착색제, 예를 들면 솔벤트 레드(Solvent Red)로 착색함으로써 방향성 물질의 분산 상태를 어느 때나 볼 수 있다.

실시예: 본 발명에 의한 투여 제형의 제조

17.0g의 폴리비닐 알코올(가수분해 정도: 88%)을 약 90℃에서 교반하며 60g의 물에 완전히 용해시킨다. 냉각 후에 8.0g의 스페아민트(spearmint) 기름을 거기에 첨가하고 60분 동안 교반한다. 그 결과 생성된 균일하게 흐린 점성체(viscous mass)를 200㎛의 강 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름 상에 400㎛의 층 두께로 도포한다.

상기 층은 상온에서 10분 동안 건조되고 연이어 50℃에서 다시 8분 동안 건조된다. 이 결과 단결정 모양의 맑고 투명한 필름이 형성되는데, 이것은 물이 첨가되었을 경우 60초 이내에 완전하게 용해된다. 60%의 상대습도로 24시간 동안 평형 상태에 있은 후, 상기 필름은 1mm의 구부림(bending) 반경에 대한 휨(flexural) 강도를 유지한다. 상기 표면은 건조된 상태이고, 슬립(slip)을 가지며 더미(stack) 형태로 영속적 저장을 가능하게 한다. 25℃/60% 상대습도에서 1주일 동안 포장되지 않은 채 저장된 후에도 상기 대상의 미감에 여전히 영향을 미치지 않는다.

앞에서 상술한 발명은 명확함과 이해를 도모하기 위해 다소 상세히 기술된 것으로서 본 발명은 그것으로 제한되지 않는다. 여기서 언급된 모든 간행물은 참조로서 병합된다.

Claims (10)

1. 활성물질을 함유하고 특히 방향성 물질을 함유하며 액체와 접촉하면 신속히 분해되되, 상기 방향성 물질은 고형의 수용성 외상(outer phase) 내에 분포된 지용성 내상(internal phase)에 액체 물방울의 형태로 존재하는, 개별적으로 투약되는 필름 형태의 투여 제형에 있어서,

   상기 외상은 40%(w/w) 이상의 폴리비닐 알코올 및 0 내지 30%(w/w)의 표면 활성 물질을 함유하고, 상기 외상에 대한 상기 내상의 성분의 양은 0.1 내지 30%(w/0w)이되 각각의 경우는 물이 제거된 부분에 대한 것임을 특징으로 하는 필름 형태의 투여 제형.
2. 제 1항에 있어서, 상기 외상은 40%(w/w) 이하의 충전제를 함유하는 것을 특징으로 하는 필름 형태의 투여 제형.
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 외상에 대한 상기 내상의 성분의 양은 1 내지 5%(w/w)이되 각각의 경우는 물이 제거된 부분에 대한 것임을 특징으로 하는 필름 형태의 투여 제형.
4. 제 3항에 있어서, 상기 충전제는 이산화실리콘, 이산화티타늄, 탄산칼슘, 황산칼슘, 활석, 인산칼슘 또는 이들 물질의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 필름 형태의 투여 제형.
5. 제 1항 내지 제 4항 중 하나 이상의 항에 있어서, 20 내지 300 마이크로미터 사이의 두께를 갖는 필름으로서 존재하는 것을 특징으로 하는 필름 형태의 투여 제형.
6. 제 1항 내지 제 5항 중 하나 이상의 항에 있어서, 0.5 내지 8cm²사이의 면적을 갖는 필름으로서 존재하는 것을 특징으로 하는 필름 형태의 투여 제형.
7. 제 1항 내지 제 6항 중 하나 이상의 항에 있어서, 한 면 이상에 점착성을 감소시키는 거친 표면을 갖는 것을 특징으로 하는 필름 형태의 투여 제형.
8. 제 1항에 있어서, 상기 폴리비닐 알코올은 부분적으로 가수분해된 형태이되, 20% 이하의 히드록시기가 아세틸기로 치환된 것을 특징으로 하는 필름 형태의 투여 제형.
9. 제 1항에 있어서, 20% 이하의 수용성 중합체를 함유하는 것을 특징으로 하는 필름 형태의 투여 제형.
10. 제 1항에 있어서, 가소성 첨가제를 함유하는 것을 특징으로 하는 필름 형태의 투여 제형.