KR100493140B1 - 활성 물질, 특히 방향족 물질을 함유하고, 액체 접촉시 신속히 분해되며, 개별 투여되는 호일형 제형 - Google Patents

Abstract

본 발명은 액체와 접촉하면 신속히 분해되고 활성물질, 특히 방향족 물질을 함유하는, 개별 투여되는 호일 형 투여 제형에 관한 것으로서, 상기 방향족 물질은 고형의 수용성 외상(outer phase) 내에 액체 물방울의 형태로 분포되는 지용성 내상(inner phase)이다. 상기 투여 제형은 상기 외상이 40%(g/g) 이상의 폴리비닐알코올 및 0 내지 30%(g/g) 사이의 계면활성제를 포함하고 상기 외상에 대한 상기 내상의 비율이 0.1 내지 30%(g/g) 사이이되 각각의 경우는 물이 제거된 부분에 대한 것임을 특징으로 한다.

Description

활성 물질, 특히 방향족 물질을 함유하고, 액체 접촉시 신속히 분해되며, 개별 투여되는 호일형 제형{INDIVIDUALLY DOSED FOIL-FORM PRESENTATION WHICH DECOMPOSES RAPIDLY ON CONTACT WITH LIQUID AND CONTAINS AN ACTIVE SUBSTANCE, IN PARTICULAR AN AROMATIC SUBSTANCE}

본 발명은, 활성물질, 특히 방향족 물질을 함유하고, 액체 접촉시 신속하게 분해되며 개별 투여되는 필름형 제형(film-shaped administration form)에 관한 것으로, 방향족 물질은 고형의 수용성 외상 (outer phase) 내에, 액체 방울 형태로 지용성 내상 (internal, liposoluble phase)으로 분포 존재한다.

구강과 입의 점막에 투여될 납작한 제형이 알려져 있다. 특허 US 3,444,858호는 젤라틴과 같은 물질을 주성분으로 하는 약물 조각 (medicament strips)을 기술하고 있다. 또한, 필름 형태의 의약품이, 70년대 초, 예를 들어 뉴잉글랜드 저널 오브 메디신 (1973, 289, 533-535)에 이미 기술되어 있다. 독일 특허 DE 24 49 865호는, 서로 다른 농도의 활성 물질을 함유한 필름 형태의 약제 활성 물질 운반체를 기술하고 있다.

미국 특허 US 4,128,445호는 운반체 물질에 활성 물질을 첨가할 경우의 기술적 해결책을 제시하고, 이와 관련해서 미리 제조된 필름형 제조물에 가함으로써 계속해서 활성 물질 제조물을 첨가하는 것을 설명한다. 이 문서는 층에 활성 물질의 균일하고 연속적인 분포를 이루도록 하기 위하여 건조하고 습한 형태의 첨가 방법을 기술하고 있다.캐나다 특허 출원 번호 제 492 040호는 젤라틴, 한천 (agar), 글루텐 (gluten), 카르복시비닐 중합체, 폴리하이드릭 알코올, 야채 점액, 왁스 또는 물과 함께 활성 물질을 사용해서 필름형 제조물을 제조하는 방법을 기술하고 있다.활성 물질이 첨가된 필름 또는 호일을 의약품 분야 외에 적용하는 제안이 또한 알려져 있다. 그러므로, 유럽 특허 EP 0 219 762호에는 녹말, 젤라틴, 글리세롤 또는 소르바이트 (sorbite)의 수용성 필름이 개시되어 있고, 이것은 롤 코팅 방법을 사용해서 코팅된다. 이 때문에, 이러한 제형(dosage form)은 또한 화학 시약, 방향족 물질 등의 성분을 사용하여 제조될 수 있다.

독일 특허 DE 36 30 603호는, 투여시 벗겨질, 운반체 물질 (방출 필름) 위의 납작한 제형(flat dosage form)을 제공한다.

약을 함유한 필름 형태의 물질과 그 이점은 미국 특허 US 5,047,244호에 더 잘 기술되어 있고, 이러한 물질은 물에 의해 팽창할 수 있는 층과 물에 의해 팽창할 수 없는 차단 필름의 이중층 구조를 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체의 사용, 콜로이드 상태의 이산화규소의 사용, 생체점착성(bioadhesive)(예를 들면, 카르복시 작용기) 중합체 뿐만 아니라, 폴리비닐 알코올과, 이와 다른 많은 보조 물질의 사용이 또한 상기 문서로부터 알려져 있다.

방향족 물질을 함유한 필름형 제조물을 제조하는데 적당한 제조물이 유럽 특허 EP 0 460 588호에 기술되어 있다. 20 내지 60 중량%의 필름 형성제, 2 내지 40 중량%의 겔 형성제, 0.1 내지 35 중량%의 활성 물질 또는 방향족 물질, 및 40 중량% 이하의 불활성 충전제 (filling agent)를 포함하는 조성물이 특별한 이점을 제공하는 것으로 간주된다. 다른 성분 외에 폴리비닐 알코올이 겔 형성제로 언급된다. 그러나, 판명된 것과 같이, 상기 폴리비닐 알코올의 겔 형성 특성은 이 문서에 언급된 필름 형성제와 부분적으로만 혼합될 수 있다. 필름 형성제 (대부분 당 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 등)의 20 중량% 이상은, 제조 공정의 일부분인 박층 (thin-layer) 건조시 이미 발생하는 심각한 향기의 손실을 일으킨다.

마이크로 캡슐 (microcapsules)은 고형 상으로 밀봉함으로써 휘발성 또는 비 혼합성, 미세하게 분산된 제품을 보호하기 위해 알려진 용도의 형태이다 (예를 들면, Bauer Frommig, Pharmazeutische Technologie, Stuttgart 1986, 563-566). 마이크로 캡슐화 방향족 물질의 경우, 밀봉을 통해, 개개의 액체 방울은 처리 가능하게 된다 (예를 들, 자유롭게 유동). 이러한 형태는, 예를 들면 미국 특허 US 5,286,496호에 따라, 구강에 도포하기 위해 이미 제안되었다. 그러나, 이것은 보다 치수가 큰 완제품을 제조하기 위한 미세한 알갱이의 중간 제품이다.

구강에 가하기 위해, 방향족 물질을 함유한 시트(sheet)와 같은 제형은 또한 유럽 특허 EP 0 452 446호로부터 공지되어 있다. 그러나, 이 문서는 제조 및/또는 저장시 방향족 물질의 휘발을 막기 위한 어떤 수단도 기술하지 않는다.

미국 특허 US 4,946,684호에는, 필름형 형태는 아니지만, 납작하고, 단단하며, 구멍이 있는 폼 (foam) 형태로 나타난 형태에 대해, 습기 안정성을 증가시키는 당류 알코올의 사용이 제안되었다. 그러나, 출원인이 발견한 바에 의하면, 방향족 물질 처리시, 이러한 용해도 증가 첨가제를 높은 비율 사용할 경우 향기의 손실이 더 커진다.

그러므로, 방향족 성분을 포함하는 필름형 운반체를 제조 및 조립하는 공지된 방법은 근본적으로 불리한 점을 갖고 있다:

한편, 이들의 기계적 강도는 만족스럽지 않다. 특히, 제조된 필름의 휨 강도와 내 인열성 (tear resistance)은 사용자에게 친숙한 일상적인 용도에는 적합하지 않다. 더 부드럽게 조절될 경우, 필름은 "저온 흐름 (cold flow)" 현상을 보이고, 즉 서로 교착하려는 경향이 있다. 이러한 특성은 사용자가 더 이상 낱개로 물체를 가하거나 투여할 수 없기 때문에 불리하다. 그러나, 주된 문제점은, 선행 기술에 의한 방향족 물질 함유 필름이 구조 및 선택된 보조 물질에 의해 제조 및 저장 중 일어나는 심각한 향기의 손실을 겪는다는 사실에서 볼 수 있다. 이러한 손실은 기재 물질을 통한 이동/확산 및 이어지는 휘발에 의해 방향족 물질의 전반적인 양적인 손실의 결과이다. 이와 동시에, 미감 특성이 변하는데, 이는 휘발이 용이하고 품질을 결정하는 단일 성분이 가장 쉽게 소실되는 성분이기 때문이다.

도 1: 본 발명에 의한 투여 제형의 단면도

1: 필름 형태의 투여 제형의 수용성 외상(outer phase)

2: 방향족 물질 또는 향료성 물질을 함유한 지용성 내상(internal phase)

상기 선행 기술에 기초하여, 본 발명의 목적은 청구범위 제 1항의 전제부에 나타난 종류의 개별 투여되는 제형을 제공하는 것으로, 이 제형은 상술한 문제점과 어려운 점을 피하면서, 향상된 기계적 특성과 제조 및 저장 중 최소한의 향기 손실을 나타낸다.

이 목적은 제 1항의 특징부에 따라 본 발명에 따라 해결된다. 액체 방울 형태의 방향족 물질을 함유하고, 활성 물질을 함유한 내상은, 청구범위 제 1항의 특징부에 따라 폴리비닐 알코올, 계면활성제 및 충전제 부분을 함유하고, 고형이지만 수용성인 외상에 밀봉되어 있고, 외상에 대한 내상의 양은 0.1 내지 30 중량%이다. 상당량의 폴리비닐 알코올을 사용해서, 방향족 물질은 필름 내에 삽입되고, 이를 통해 두 개의 상을 갖는 물질이 형성된다.

본 발명에 따른 제형은 입에서 최대 5분 안에 분해되고, 이 과정에서 그 안에 함유된 방향족 물질을 방출해서, 바람직하게는, 화장품, 의약품 및 식품 기술 용도에서 도움을 제공하는데 사용될 수 있게 한다. 본 발명에 따라 얻어진 제품은 표면이 안정하고, 유연하며, 내 파단성이 있을 뿐만 아니라, 내 인열성이 크다. 점착성을 감소시키는 거친 표면은 단지 아주 적은 정적 마찰만을 나타내고, "저온 흐름"을 실질적으로 나타내지 않는다.

본 발명의 목적은, 외상이 실질적으로 폴리비닐알코올로 구성되고, 방향족 물질을 함유하는 내상의 성분량이 외상에 대해 0.1 내지 30% (w/w), 바람직하게는 1 내지 5% (w/w) (각각의 경우, 물을 포함하지 않는 부분에 대해) 일 때 이루어진다. 0.1 중량% 미만일 경우 상은 서로 용해되고, 30 중량% 이상일 경우 외상은 지방성이 되어 더 이상 필름 형성을 하지 못한다.

외상에 30% (w/w) 이하의 계면활성제를 첨가함으로써, 방울의 분포와 1㎛ 미만 내지 약 100㎛일 수 있는 크기의 균일성을 향상시킬 수 있다. 40% (w/w) 이하의 충전제를 첨가하는 것은 본 발명의 이점을 제거하지 않고, 예를 들어 건조 치약과 같은 용도까지 그 적용 범위를 넓힌다. 이산화규소, 이산화티타늄, 탄산칼슘, 황산칼슘, 활석, 인산칼슘 또는 이들 물질의 혼합물이 목적에 적당한데, 이러한 열거는 청구범위를 제한하지 않는다.

사카린나트륨과 같은 향기 강화 물질, 다른 감미료, 염, 당 유도체는 저분자 유기산 {예를 들어, 말산 (malic acid), 아디프산 (adipic acid), 구연산 또는 글루타민산}과 같이 단지 미감을 향상시키는데 적당할 뿐이다.

제조된 필름형 제품의 두께는 20 내지 300㎛인 것이 바람직하고, 크기는 0.5 내지 8cm²가 바람직하다.

사용되는 폴리비닐 알코올은 부분적으로 가수분해된 (hydrolised) 형태가 바람직한데, 1 내지 20%, 특히 바람직하게는 12%의 하이드록시기가 아세틸기로 치환된 것이다.

본 발명의 핵심은 방향족 또는 방향 물질 및 추가 향미료의 물질 상태에 있다. 이러한 물질은 기본적으로 에테르유 (식물의 향기 나는 부분의 휘발성, 불수용성 증류액, 정유) 및 물과의 혼화성이 제한된 다른 휘발성 향료 또는 향미료 물질이다. 이러한 물질의 예는, 장미향 방향족 물질의 성분인 페닐 에탄올, 맨톨 (menthol), 신선한 캄펜 (camphene)과 핀넨 (pinene), 박하와 같은 방향족 물질, 식욕을 돋구는 방향족 물질, 향신 (spicing) 방향족 물질 {예를 들어, n-부틸 프탈리드 (phtalide) 또는 시네올 (cineol)} 뿐만 아니라, 유칼립투스 (eucalyptus) 오일과 타임 오일 (thyme oil)과 같은 약제 용도를 갖는 방향족 물질이 있다. 휘발성 오일 및/또는 식품 및 미리 제조된 식품 첨가제에서 첨가제로 사용된 방향족 물질이 매우 광범위한 분야에서 사용된다. 이러한 것의 예로는, 소위 과일 에테르뿐만 아니라, 에틸 바닐린, 6-메틸쿠마린 (6-methylcoumarin), 시트로넬올 (citronellol) 또는 n-부틸 아세테이트와 같은 다른 방향족 물질이 있다.예를 통해 명시된 상술한 방향족 물질 (대부분 서로 혼합될 수 있지만, 기본 물질인 폴리비닐 알코올이나 물과 모든 비율로 혼합될 수 없는)은, 본 발명에 따라 기본 물질 내에 삽입된 작은 방울처럼 캡슐화된다. 이러한 상태는, 방향족 물질이, 무수 폴리비닐 알콜 및, 선택적으로 추가 첨가제의 고형이지만 단일체인 외상 내의 미세한 방울 형태로, 내상에 존재하는 것을 특징으로 한다.비록 액체 활성 물질을 고형의 운반체 물질 내에 방울 형태로 분포시키는 기술이 오랫 동안 공지되어 있지만, 지금까지 코아세르베이션 (coacervation), 스프레이 건조 및 스프레이 고형화 공정, 및 완성품으로 분말 제품을 제조하는 공정에서만 사용되었다. 그러나, 본 발명은, 외상을 육안으로 파악할 수 있어서, 제품의 간단한 단일체 구조를 가능하게 하는 분포 상태를 기술한다.

제조 기술과 관련한 이점이 또한 분명하다. 필름과 같은 투여 제형으로 추가 가공하는 동안 수분에 민감한 방울 모양의 초기 제품의 원래 상태가 영향을 받는 것이 방지된다. 또한, 에너지 소비를 증가시키는 중간 단계가 생략된다. 보조 물질인 폴리비닐 알코올의 동시 사용 (특히 에테르유와 다른 방향족 물질로의 낮은 확산율을 특징으로 함)은, 완제품의 저장뿐만 아니라 제조시 모두, 함유된 방향족 물질과 향미료의 최상의 가능한 보존과, 제형으로부터 상기 물질이 확산되지 못하게 하는 것을 보장한다.

시스템의 기계적 강도가, 특히 폴리비닐 알코올의 사용 때문에 나타나더라도, 다른 수용성 중합체 중 20% 이하의 부분은 본 발명의 제품의 품질에 어떠한 해로운 영향도 끼칠 필요가 없다. 기계적인 제품 특성의 조절에 관해서, 폴리에틸렌 글리콜과 다른 가소성 첨가제의 첨가에 의해 유리한 특성을 또한 얻을 수 있다.본 발명에 의한 제품의 제조와 가공은, 당업자에게 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다. 이러한 관계로, EP 0 460 588호와 DE 36 30 603호로부터 공지된 선행기술이 특히 참조된다.바람직한 방법에서, 첫째, 30% (w/w) 폴리비닐 알코올 용액이 물에 용해된다. 이 상에, 미리 측정된 양의 방향족 또는 향미료 물질을 천천히 교반하면서 가한다. 이 공정에서, 높은 전단의 교반 운동을 피해야 한다. 30-40℃ 미만으로 온도를 조절하고 비교적 적은 양의 용해 첨가제를 첨가함으로써, 민감한 방향족 또는 향미료 물질이 용해되거나 증발하는 것이 방지된다. 전형적으로, 액체 물질은 단지 몇 시간 동안만 물리적으로 안정하고, 운반체 (예를 들어, 필름 물질 또는 금속 롤러)에 바람직하게는 약 200 - 300㎛의 층 두께로 즉시 코팅되고 건조되어야 한다. 원하는 제품 경도를 얻을 때까지, 80℃를 초과하지 않게 온도가 증가하는 커넬 건조기 (canal dryer)에서 건조가 이루어질 수 있다. 더 작은 표면 접착이 필요할 경우, 거친 표면을 갖고 분리 가능하게 코팅된 물질에 코팅함으로써, 제품에 무광택 표면을 얻을 수 있다.

안료와 다른 광 산란 첨가제가 간섭하지 않는 한, 두 개의 상을 가진 구조는 놀랍게도 필름의 외양을 반투명에서 투명으로 할 수 있다. 일반적인 방향족 물질의 광 굴절률은 전형적으로 폴리비닐 알코올의 굴절력과 비슷해서, 광 산란을 일으키지 않는다.

그러나, 미세하게는, 내상을 친지질성 착색제, 예를 들면 솔벤트 레드 (Solvent Red)로 착색함으로써, 방향족 물질의 분산 상태를 항상 볼 수 있다.

실시예: 본 발명에 의한 투여 제형의 제조

17.0g의 폴리비닐 알코올 (가수분해도: 88%)을 약 90℃에서 교반하면서 60g의 물에 완전 용해시킨다. 냉각 후, 8.0g의 스피어민트 오일 (spearmint oil)을 첨가하고 60분 동안 서서히 교반한다. 그 결과, 균일하게 탁한 점성체 (viscous mass)를 200㎛의 단단한 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름에 400㎛의 층 두께로 도포한다.

층은 10분 동안 실온에서 건조되고, 이어서 50℃에서 8분 동안 재 건조된다. 이 결과, 단일체 모양의 깨끗하고 투명한 필름이 형성되고, 물 첨가시, 60초 이내에 완전 용해된다. 60%의 상대 습도로 24시간 동안 평형을 이룬 후, 필름은 1mm의 굽힘 반경 (bending radius)에 대해 굴곡 강도 (flexural strength)를 유지한다. 표면은 건조하고, 슬립 (slip)을 가지며, 적층형으로 지속적인 저장을 가능하게 한다. 25℃/60% 상대 습도에서 포장하지 않은 상태로 1주일 동안 저장한 후, 주관적인 미감은 여전히 영향을 받지 않는다.

앞에서 상술한 발명은 명확함과 이해를 도모하기 위해 다소 상세히 기술된 것으로서 본 발명은 그것으로 제한되지 않는다. 여기서 언급된 모든 간행물은 참조로서 병합된다.

Claims (11)

1. 방향족 또는 방향 물질을 함유하고, 수성 액체 접촉시 신속하게 분해되며, 개별 투여되는 필름 제형(film dosage form)으로서,

   상기 방향족 물질은 고형이지만 수용성인 외상(outer phase) 내에 분포된 액체 방울 형태의 지용성 내상(internal phase)으로 존재하는, 개별 투여되는 필름 제형에 있어서,

   상기 외상은, 40% (w/w) 이상의 폴리비닐 알코올을 함유하고,

   상기 외상에 대한 상기 내상의 성분량은, 각각의 경우 물을 포함하지 않는 부분에 대해, 0.1 내지 30% (w/w)이며,

   상기 방향족 또는 방향 물질은 휘발성 향료 물질 (volatile odoriferous substance)과 휘발성 향미료 물질 (volatile flavouring substance)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 물질은 물과 혼합되지 않는 것을

   특징으로 하는, 개별 투여되는 필름 제형.
2. 제 1항에 있어서, 상기 외상은 30% (w/w) 이하의 계면활성제를 함유하는 것을 특징으로 하는, 개별 투여되는 필름 제형.
3. 제 1항에 있어서, 상기 방향족 또는 방향 물질은 정유 (essential oil) 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 개별 투여되는 필름 제형.
4. 제 1항에 있어서, 상기 외상은, 이산화규소, 이산화티타늄, 탄산칼슘, 황산칼슘, 활석(talcum), 인산칼슘 및 이들 물질의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택된 40% (w/w) 이하의 충전제를 함유하는 것을 특징으로 하는, 개별 투여되는 필름 제형.
5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 외상에 대한 상기 내상의 성분량은, 각각의 경우 물을 포함하지 않는 부분에 대해, 1 내지 5% (w/w)인 것을 특징으로 하는, 개별 투여되는 필름 제형.
6. 삭제
7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 20 내지 300 마이크로미터 두께를 갖는 필름으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 개별 투여되는 필름 제형.
8. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 0.5 내지 8cm²의 면적을 갖는 필름으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 개별 투여되는 필름 제형.
9. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 한 면에 거친 표면을 갖는 것을 특징으로 하는, 개별 투여되는 필름 제형.
10. 제 1항에 있어서, 상기 폴리비닐 알코올은, 가수분해도가 80% 이상인 부분적으로 가수분해된 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는, 개별 투여되는 필름 제형.
11. 제 1항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 가소성 첨가제를 함유하는 것을 특징으로 하는, 개별 투여되는 필름 제형.