KR20000052684A - α-알콕시-α-트리플루오로메틸-아릴아세트산 에스테르 및 -아릴아세트산의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

2차 성분으로 벤조산의 형성 없이 입수가 용이한 시약으로부터, 트리플루오로메틸-트리메틸실란과, 촉매로 반응 혼합물 중에 적어도 약간 용해성인 플루오라이드의 용매의 존재하에서 페닐케토에스테르 반응시키고, 이렇게해서 얻어진 트리메틸실릴에테르를 알콜레이트 또는 알칼리성이 된 알콜과 반응시키고, 최종적으로 α-알콕시-α-트리플루오로메틸-아릴아세트산를 제조하기 위해 가수분해 또는 이 에스테르를 산으로 개열시킴으로써, α-알콕시-α-트리플루오로메틸-아릴아세트산 에스테르 및 -아릴아세트산이 짧은 반응 시간에 우수한 수율 및 순도로 얻어진다.

Description

α-알콕시-α-트리플루오로메틸-아릴아세트산 에스테르 및 -아릴아세트산의 제조 방법{Method for producing α-alkoxy-α-trifluoromethyl-aryl acetic acid esters and -aryl acetic acids}
본 발명은 아릴케토 에스테르로부터의 α-알콕시-α-트리플루오로메틸-아릴아세트산 에스테르 및 -아릴아세트산의 이로운 제조 방법에 관한 것이다. α-알콕시-α-트리플루오로메틸-아릴아세트산, 예를 들면 모셔 (Mosher) 산이라고도 불리는 α-메톡시-α트리플루오로메틸-페닐아세트산은 비대칭 아민의 광학 순도를 결정하는 중요한 시약이다 (문헌 [Synlett, 1991, 643] 참조).
α-메톡시-α-트리플루오로메틸-페닐아세트산의 제조 방법이 공지되어 있으나, 공지된 방법 모두가 만족스럽지 못하다.
예를 들어, 문헌 [J. Org. Chem. 34, 2543 (1969)]에 따르면, 시안화 나트륨을 1,2-디메톡시에탄 중의 α,α,α-트리플루오로아세토페논과 반응시키고, 이어서 디메틸 술페이트와 알킬화시킨 다음, 이 니트릴을 가수분해하여 아미드를 얻고, 최종적으로 이 아미드를 가수분해하여 산을 얻는다. 이 방법의 변형법에서는, 메톡시에탄 대신에 t-부탄올을 사용하고, 알칼리성 과산화 수소 용액을 사용하여 가수분해를 수행한다 [Tetrahedron, 42, 547 (1986)]. 두 경우 모두, 트리플루오로아세토페논의 입수가 용이하지 않고, 제법이 기체상의 염화 트리플루오로아세틸 (비점:+2 ℃)의 취급을 포함하고, 트리플루오로아세토페논이 보통의 수율로만 수득 가능하다는 단점을 갖는다. 또한, 유독성 시안화 나트륨을 취급해야 하는데, 이는 처리 과정을 비롯한 추가의 비용이 든다는 것을 의미한다. 마지막으로, 가수분해는 2차 성분으로 벤조산을 생성하는데, 벤조산의 승화력 때문에 제거가 어렵고, 결과적으로 이 방법은 일반적으로 벤조산을 함유하는 생성물을 생성하게 된다.
α-메톡시-α-트리플루오로메틸-페닐아세트산의 또 다른 제조 방법 [J. Org. Chem. 57, 3731, 1992]은 트리메틸실릴 트리플루오로아세테이트 및 α,α,α-트리플루오로아세토페논에서부터 출발하여, 크라운 에테르 18-크라운-6의 존재하에서 반응시킨다. 이어서, 트리클로로메틸기를 수산화 칼륨/메탄올을 사용하여 가수분해하고, 2차 성분으로 벤조산이 생성된다. 이 방법은 α,α,α-트리플루오로아세토페논의 사용과 2차 성분으로 벤조산의 형성에 의해 야기되는 상기 설명된 단점 뿐만 아니라, 또한 처리 문제를 마찬가지로 야기하는 값비싼 크라운 에테르를 사용한다.
마지막으로, 문헌 [Synlett (loc. cit.)]은 트리플루오로메틸트리메틸실란과 함께 α-케토 에스테르를 반응시키고, 형성된 트리플루오로메틸 트리메틸실릴 에테르를 염산 수용액으로 가수분해하여 상응하는 트리플루오로메틸히드록시 화합물을 생성하는 방법을 기재하고 있다. 벤질 에스테르를 사용한다면, 히드록시 화합물의 형성을 위해서 69 시간의 반응 시간 (loc. cit., 표 1, 4 줄), 즉 거의 꼬박 3일이 필요하다. 벤조일 포르메이트 (=벤조일알콕시 화합물)의 경우에는, 실릴 에스테르의 가수분해에 문제점이 있다고 언급한다. 따라서, 이 방법으로는 α-알콕시-α-트리플루오로메틸-아릴아세트산의 유용한 합성을 실행할 수 없다.
본 발명에 와서 하기 화학식 II의 케토 에스테르를 용매 및 촉매로서 반응 혼합물에 적어도 약간은 용해성인 플루오라이드의 존재하에서 트리플루오로메틸-트리메틸실란과 반응시켜 하기 화학식 III의 트리메틸 실릴 에테르를 얻고, 이 화학식 III의 화합물을 알콕시드, 또는 염기성으로 된 알콜과 반응시켜 하기 화학식 IV의 히드록실 화합물의 염을 얻고, 이 화학식 IV의 염을 알킬화제와 반응시켜서 O-M+기를 OR'기로 전환시킴을 특징으로 하는, 하기 화학식 I의 α-알콕시-α-트리플루오로메틸-아릴아세트산 에스테르의 제조 방법이 밝혀졌다.
식 중, R은 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C3-C7-시클로알킬, C6-C10-아릴 또는 C1-C6-할로게노알킬이고,
R'는 C1-C4-알킬이고,
X는 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C6-C10-아릴 또는 C1-C4-알콕시 및 니트로로 이루어진 군 중에서의 동일하거나 상이한 치환기이고,
n은 0이거나, 1 내지 3인 정수이다.
식 중, R, X 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 동일하고, M+는 알칼리 금속 이온이다.
R이 C1-C6-할로게노알킬인 경우, 예를 들어, 플루오르, 염소 및 브롬으로 구성되는 군 중에서의 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환기를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있다.
R로는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 또는 1 내지 5개의 플루오르 및(또는) 염소 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬이 바람직하다. R로는 메틸 또는 에틸이 특히 바람직하다.
R'는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다. 메틸이 바람직하다.
X는 메틸, 염소, 브롬, 에테닐, 페닐 및 니트로로 구성되는 군 중에서의 동일하거나 상이한 치환체가 바람직하다.
n은 0, 1 또는 2가 바람직하고, 특히 0이다.
본 발명의 방법에 따라 사용될 수 있는 화학식 II의 케토 에스테르는 예를 들어, 시판되고 있거나 또는 공지된 방법이나 그와 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
트리플루오로메틸-트리메틸실란은 시판되고 있다.
화학식 II의 케토 에스테르 대 트리플루오로메틸-트리메틸실란의 몰비는 예를 들어, 1:1 내지 1:2일 수 있다. 1:1 내지 1:1.5가 바람직하다.
이런 반응의 적당한 용매의 예로는 에테르류, 염화 알킬류, (고리형 아미드를 포함하는) 아미드류, 니트릴류 및 방향족 탄화수소류와 같은 비양성자성 용매이다. 테트라히드로푸란, 화학식 CH3O-(CH2-CH2-O)m-CH3(식중, m은 1 내지 4임)의 폴리에테르, 염화 메틸렌, 클로로포름, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 아세토니트릴 및 톨루엔이 바람직하다.
이 반응은 대개 무수 용매 및 반응물을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
반응 혼합물 중에 적어도 약간 용해성이고 촉매로 적당한 플루오라이드의 예로는 알칼리 금속 플루오라이드, 알칼리 금속 비플루오라이드, 4급 오늄 플루오라이드, 비대칭성 플루오라이드 및 트리스-(디메틸아미노)-술포늄 디플루오로트리메틸실리케이트가 있다. 언급될 수 있는 다른 개별 화합물로는 칼륨 플루오라이드, 세슘 플루오라이드, 칼륨 수소비플루오라이드, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 수소비플루오라이드, 테트라부틸암모늄 이수소트리플루오라이드, 테트라메틸암모늄 플루오라이드 및 테트라에틸암모늄 플루오라이드, 테트라알킬포스포늄 플루오라이드 및 테트라페닐포스포늄 플루오라이드 및 N-벤질신코늄 플루오라이드가 있다. 유기 플루오라이드인 경우에, 플루오라이드 촉매는 경우에 따라서 수화된 물을 포함한다.
적당하다면, 크라운 에테르, 예를 들면 18-크라운-6 또는 칼륨 플루오라이드와의 부가물을 사용하는 것도 가능하다. 크라운 에테르의 양은 예를 들어, 플루오라이드 촉매를 기준으로 1 내지 20 몰%일 수 있다. 유기기를 함유하는 플루오라이드를 사용할 때는, 크라운 에테르의 사용이 일반적으로 임의의 잇점을 주지 않는다.
바람직하게는, 칼륨 플루오라이드, 세슘 플루오라이드 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 수소플루오라이드 또는 테트라부틸암모늄 이수소트리플루오라이드를 사용한다.
플루오라이드 촉매가 반응에 적당한 용매 중에서 용해성이라면, 용해된 형태, 예를 들면 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드×3H2O의 용액으로 사용하는 것도 가능하다.
플루오라이드 촉매의 양은 예를 들어, 화학식 II의 케토 에스테르를 기준으로 0.05 내지 30 몰%, 바람직하게는 0.1 내지 20 몰%일 수 있다.
트리플루오로메틸-트리메틸실란과 함께 화학식 II의 케토 에스테르의 반응은 예를 들어, -40 내지 120 ℃, 바람직하게는 0 내지 80 ℃에서 수행될 수 있다. 이 방법은 대기압, 승압 또는 감압하에서 수행될 수 있다. 이 방법은 대기압, 또는 반응 온도에 따라 자체적으로 결정되는 압력의 밀폐 용기에서 수행되는 것이 바람직하다.
트리플루오로메틸-트리메틸실란과 화학식 II의 케토 에스테르의 반응은 예를 들어, 용매, 케토 에스테르 및 촉매를 먼저 충전하고 실란을 칭량 투입하거나, 또는 용매, 케토 에스테르 및 실란을 먼저 충전하고 촉매를 칭량 투입함으로써 수행될 수 있다. 이 반응을 수행하는 다른 가능한 방법도 가능하다.
반응이 완료되면, 원한다면 용매를 예를 들어 증류에 의해 제거할 수 있다. 그러나, 완전히 반응이 이루어진 반응 혼합물 형태로 생성된 화학식 III의 트리메틸 실릴 에테르를 알콕시드 또는 알칼리성이 된 알콜과 반응시키는 것이 바람직하다.
적당한 알콕시드의 예로는 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 및 칼륨 t-부톡시드와 같은 알칼리 금속의 지방족 C1-C4-알콕시드가 있다. 알콕시드는 상응하는 알콜 중에 용해된 형태로, 즉 예를 들면 메탄올 중에 용해된 나트륨 메톡시드를 사용하는 것이 바람직하다.
알칼리성이 된 적당한 알콜의 예로는 수산화 알칼리 금속 및(또는) 탄산 알칼리 금속을 사용하여 알칼리성이 된 지방족 C1-C4-알콜이 있다. 언급될 수 있는 예로는 수산화 나트륨 및 메탄올의 혼합물 및 탄산 칼륨 및 에탄올의 혼합물이 있다.
알콕시드 및 알칼리성이 된 알콜은 가능하다면 무수 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 알콕시드기는 사용된 화학식 II의 케토 에스테르에서의 OR'기와 동일한 알칼리 금속 알콕시드를 사용하는 것이 바람직하다.
알콕시드 또는 알칼리성이 된 알콜의 양은 예를 들어, 화학식 III의 트리메틸 실릴 에테르를 기준으로 알콕시드 당량% 또는 알칼리성이 된 알콜의 알칼리 당량%를 1 내지 5 당량% 사용한다. 이 양은 1 내지 1.5 당량%의 알콕시드 또는 알칼리가 바람직하다.
알콕시드와 함께 또는 알칼리성이 된 알콜 형태로, 불충분한 알콜을 반응 혼합물로 투입하거나, 용매가 전단계 반응에서부터 불충분하게 존재했다면, 용이하게 취급할 수 있는 반응 혼합물을 얻기 위해 용매로서 추가의 알콜을 첨가하는 것이 이롭다. 알콜의 OR'기가, 사용된 화학식 II의 케토 에스테르와 유사한 알콜을 사용하는 것이 바람직하다.
알콕시드 또는 알칼리성이 된 알콜과의 반응은 예를 들어, -20 내지 +120 ℃, 바람직하게는 0 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 여기서도 압력은 중요하지 않다. 이 방법은 대기압, 승압 또는 감압하에서 수행될 수 있다. 이 방법은 대기압, 또는 반응 온도에 따라 자체적으로 결정되는 압력의 밀폐 용기에서 수행된다.
알콕시드 또는 알칼리성이 된 알콜과의 반응은 알콜 또는 알칼리성이 된 알콜 중의 알콕시드 용액을 전단계 반응의 반응이 완전히 이루어진 반응 혼합물로 칭량 투입함으로써 수행될 수 있다. 이 반응을 수행하는 다른 방법도 가능하다.
반응이 완료되면, 존재하는 용매를 예를 들어, 감압하에서 스트리핑 (striping)함으로써 제거하는 것이 바람직하다. 그러나, 더 전환시키기 위해 반응 혼합물 전체를 사용하는 것도 가능하다.
얻어진 화학식 IV의 히드록실 화합물의 염을 알킬화제와 함께 반응시키기 위해, 예를 들어, 공지된 알킬화제, 예를 들면 디메틸 술페이트, 요오드화 메틸, 브롬화 메틸, 염화 메틸 또는 메틸 툴루엔술포네이트와 같은 메틸화제, 또는 요오드화 에틸 또는 에틸 툴루엔술포네이트와 같은 에틸화제를 사용하는 것이 가능하다. 사용된 화학식 IV의 히드록실 화합물을 기준으로, 예를 들어, 알킬화제 1 내지 5 당량을 사용할 수 있다. 이 양은 1 내지 2 당량이 바람직하다.
반응 중에, 온도는 예를 들어, 0 내지 100 ℃일 수 있고, 5 내지 80 ℃가 바람직하다. 반응 온도에서 기체상인 알킬화제를 사용한다면, 가압하에서, 예를 들어 10 bar이하의 압력에서 수행할 필요가 있다. 기체상이 아니라면, 압력은 중요하지 않다. 이 방법은 대기압, 감압 또는 승압에서 수행될 수 있다. 알킬화제로 디메틸 술페이트를 사용하고, 공정을 대기압에서 수행하는 것이 특히 바람직하다.
알킬화 중에, 용매를 첨가하는 것이 반드시 필요한 것은 아니며, 특히 전단계 반응에 이미 첨가된 경우에 특히 그렇다. 원한다면, 불활성 용매, 예를 들면 메틸 tert-부틸 에테르와 같은 에테르 또는 톨루엔 또는 헥산과 같은 탄화수소를 첨가하는 것이 가능하다.
상기 반응은 예를 들어, 임의로는 제조 중에 얻어진 완전히 반응이 이루어진 반응 혼합물 형태인, 먼저 충전된 화학식 IV의 히드록실 화합물 염 및 임의로는 용매에 알킬화제를 칭량 투입함으로써 수행될 수 있다. 이 반응의 다른 수행 방법도 가능하다. 화학식 IV의 히드록실 화합물 염의 반응은 필요하다면 이후에 염기를 첨가하여 완료시킬 수 있다. 적당한 염기의 예로는 상기 언급된 알콕시드 및 수산화 알칼리 금속의 수용액이 있다.
이 반응 혼합물을 후처리해서 제조된 화학식 I의 α-알콕시-α-트리플루오로메틸-아릴아세트산 에스테르를 증류에 의해 단리할 수 있다. 반응 혼합물을 물로 토출시키고, 필요하다면 산을 사용하여 (예를 들면 6 내지 8 범위의 pH로) 중화하고, 화학식 I의 화합물을 예를 들어, 메틸 tert-메틸 에테르와 같은 적당한 추출제로 추출하고, 추출제를 스트립핑함으로써 이를 단리하는 것도 가능하다. 화학식 I의 단리된 생성물은 간단한 방법, 예를 들면 증류에 의해 추가로 정제할 수 있다. 여기서, 종래 기술과는 다르게, 2차 성분으로 형성되는 벤조산으로 인한 문제점이 전혀 없을 수 있다. 그런데, 본 발명의 방법의 경우는, 2차 성분으로 벤조산 에스테르가 형성될 수 있으나, 이는 벤조산과는 다르게 승화성을 갖지 않기 때문에 증류에 의해 용이하게 제거될 수 있다.
본 발명에 따라서, 하기 화학식 V의 α-알콕시-α-트리플루오로메틸-아릴아세트산를 제조하는 것도 가능하다.
식 중, R', X 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 동일하다. 이를 위해, 화학식 I의 α-알콕시-α-트리플루오로메틸-아릴아세트산 에스테르를 우선 상기에서 설명된 대로 제조하고, 이를 가수분해 또는 산으로 개열해서 화학식 V의 산으로 전환시킨다.
가수분해에 있어서, 알칼리성 또는 산성 수용액, 예를 들면 수산화 알칼리 금속 또는 광산의 수용액을 사용하는 것이 가능하다. 에스테르 가수분해의 통상의 방법을 여기에서 사용할 수 있다.
적당하다면, 희석제, 예를 들면 메탄올과 같은 알콜의 존재하에서 이 방법을 수행하는 것이 가능하다.
산을 사용하는 개열은 예를 들어, 문헌 [Org. Synth. Coll. Vol. III, 33 (1955)]에 설명된 방법에 의해 포름산을 사용하여 수행될 수 있다.
모셔 산 (화학식 V; R'=CH3, n=0)을 제조하는데 본 발명에 따른 방법을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법으로 α-알콕시-α-트리플루오로메틸-아릴아세트산 에스테르 및 -아릴아세트산을 매우 유리한 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 반응 시간이 짧고, 필요한 시약이 용이하게 입수 가능하고, 유독성 시안화 나트륨을 취급할 필요가 없고, 제거가 곤란한 2차 성분 벤조산을 형성하지 않아서 생성물의 수율 및 순도가 훨씬 향상된다. 화학식 I의 에스테르는 화학식 II의 케토 에스테르로부터 예를 들어 이론치의 85 %를 초과하는 수율로 수득 가능하고, 화학식 V의 산은 화학식 I의 에스테르로부터 예를 들어, 이론치의 90 %를 초과하는 수율로 수득 가능하다. 이에 덧붙여서 화학식 I의 에스테르가 화학식 III 및 IV의 화합물의 분리없이 단일-반응기 (one-pot) 방법으로 제조될 수 있고, 이는 기기에 있어서 저비용이 든다는 것을 의미한다.
앞에서 설명된 종래 기술의 관점에서, 본 발명에 따른 방법을 사용하여 달성될 수 있는 긍정적인 효과는 엄청나게 놀라운 것이다.
<실시예 1>
테트라히드로푸란 50 ml 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 × 3H2O 1 g 용액을 테트라히드로푸란 400 ml 중에 용해된 메틸 페닐글리콕실레이트 (화학식 II; R=CH3, n=0) 164 g 및 트리플루오로메틸 트리메틸실란 156 g의 초기 충전물에 질소하의 실온에서 적가하였다. 3 시간 후, 메탄올 중의 30 중량% 나트륨 메톡시드 용액 216 g을 결과의 반응 용액에 적가하였고, 이어서 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 무색 고체가 침전되었다. 존재하는 용매를 감압하에서 제거한 다음, 메틸 tert-부틸 에테르 500 ml를 남아 있는 고체에 첨가하였고, 이어서 디메틸 술페이트 170 g을 25 ℃에서 적가하였다. 마지막으로, 20 중량% 수산화 나트륨 수용액 25 ml를 첨가하였다. 3 시간 후에, 물 500 ml를 첨가하고, 유기층은 분리하고, 수용액층은 메틸 tert-부틸 에테르를 사용하여 추출하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 증류시켰다. 메틸 α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세테이트 211 g을 (이론치의 90 %)로 분리하였다 (비점: 62 ℃/0.03 mm).
<실시예 2>
(실시예 1에 따라 얻어진) 메틸 α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세테이트 210 g을 25 ℃에서 메탄올 600 ml와 함께 혼합하고, 1N 수산화 나트륨 수용액 860 ml를 천천히 적가하였다. 이 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서, pH를 1로 조정하기 위해 묽은 염산 수용액을 사용하고, 염화 메틸렌 200 ml를 2회 사용하여 추출을 하고, 유기층은 황산 나트륨으로 건조하고, 마지막으로 용매를 제거하였다. α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산을 96 % 수율 (=190 g)로 얻었다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 II의 케토 에스테르를 용매 및 촉매로 반응 혼합물에 적어도 약간은 용해성인 플루오라이드의 존재하에서 트리플루오로메틸-트리메틸실란과 반응시켜 하기 화학식 III의 트리메틸 실릴 에테르를 얻고, 이 화학식 III의 화합물을 알콕시드, 또는 알칼리성으로 된 알콜과 반응시켜 하기 화학식 IV의 상응하는 히드록실 화합물의 염을 얻고, 이 화학식 IV의 염을 알킬화제와 반응시켜서, O-M+기를 OR'기로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I의 α-메톡시-α-트리플루오로메틸-아릴아세트산 에스테르의 제조 방법.
    <화학식 I>
    식 중, R은 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C3-C7-시클로알킬, C6-C10-아릴 또는 C1-C6-할로게노알킬이고,
    R'는 C1-C4-알킬이고,
    X는 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C6-C10-아릴 또는 C1-C4-알콕시 및 니트로로 구성되는 군 중에서의 동일하거나 상이한 치환체이고,
    n은 0이거나, 1 내지 3인 정수이다.
    <화학식 2>
    <화학식 3>
    <화학식 4>
    식 중, R, X 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 동일하고, M+는 알칼리 금속 이온이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 중에서
    R은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 또는 1 내지 5개의 플루오르 또는 염소 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬이고,
    R'는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고,
    X는 메틸, 염소, 브롬, 에테닐, 페닐 및 니트로로 구성되는 군 중에서의 동일하거나 상이한 치환체이고,
    n은 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 II의 케토 화합물 대 트리플루오로메틸-트리메틸실란의 몰비가 1:1 내지 1:2이고, 트리플루오로메틸-트리메틸실란과 화학식 II의 케토 화합물의 반응에 사용된 용매는 비양성자성 용매이고, 사용된 플루오라이드 촉매는 화학식 II의 케토 에스테르를 기준으로 0.05 내지 30 몰%의 알칼리 플루오라이드, 알칼리 금속 비플루오라이드, 4급 오늄 플루오라이드, 비대칭성 플루오라이드 또는 트리스(디메틸아미노)-술포늄 디플루오로트리메틸실리케이트이고, 트리플루오로메틸-트리메틸실란과 화학식 II의 케토 에스테르의 반응은 -40 내지 +120 ℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 사용된 알콕시드가 알칼리 금속의 지방족 C1-C4-알콕시드이거나, 또는 알칼리성이 된 알콜이 수산화 알칼리 금속 및(또는) 탄산 알칼리 금속을 사용하여 알칼리성이 된 지방족 C1-C4-알콜이고, 알콕시드 또는 알칼리성이 된 알콜은 화학식 III의 트리메틸 실릴 에테르를 기준으로 1 내지 5 당량%의 양으로 사용되고, 알콕시드 또는 알칼리성이 된 알콜과의 반응은 0 내지 80 ℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 사용된 알킬화제는 화학식 IV의 히드록실 화합물 염을 기준으로 1 내지 5 당량의 공지된 메틸화제 또는 에틸화제이고, 알킬화가 0 내지 100 ℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 제조된 α-알콕시-α-트리플루오로메틸-아릴아세트산 에스테르를 얻기 위해, 알킬화 후에 생성된 반응 혼합물을 증류 또는 물로의 토출, 산으로의 중화, 적당한 용매로의 추출 및 추출제의 제거에 의해 분리하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 알킬화 반응 혼합물로부터 분리된 화학식 I의 α-알콕시-α-트리플루오로메틸-아릴아세트산 에스테르를 증류에 의해 더 정제하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 화학식 I의 α-알콕시-α-트리플루오로메틸-아릴아세트산 에스테르를 제1항 내지 제8항에 따라 제조하고, 이를 가수분해 또는 산으로 개열시켜 화학식 V의 α-알콕시-α-트리플루오로에틸-아릴아세트산으로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 V의 α-알콕시-α-트리플루오로메틸-아릴아세트산의 제조 방법.
    <화학식 V>
    식 중, R', X 및 n은 청구항 1의 화학식 I에서 정의된 바와 동일하다.
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