KR20000035978A

KR20000035978A - 아버멕틴 및 밀베마이신의 주사가능한 제제

Info

Publication number: KR20000035978A
Application number: KR1019997001893A
Authority: KR
Inventors: 그로제-블레이미카엘; 쿠야넥리카르트
Original assignee: 빌프리더 하이더; 바이엘 악티엔게젤샤프트
Priority date: 1996-09-18
Filing date: 1997-09-08
Publication date: 2000-06-26
Also published as: AU750874B2; BRPI9715298B8; AU4621597A; HK1022845A1; US6617314B2; CN1230890A; JP2001503029A; NZ334673A; EP0939638B1; ES2184135T3; CN1130203C; WO1998011902A1; DK0939638T3; AR008844A1; CA2265952A1; US20020160967A1; ATE228845T1; ZA978352B; PL332137A1; DE59708905D1

Abstract

본 발명은 참깨유, 중-쇄 트리글리세리드, 글리콜 에스테르 또는 지방산 에스테르 및 일가 또는 다가 지방족 또는 방향족 알콜 및 그의 유도체(예, 사이클릭 카보네이트; 아세테이트; 아세탈; 케탈) 및 피마자유로 구성된 그룹으로부터 선택된 추가의 용매를 포함하는 용매 혼합물을 기초로한 아버멕틴 및 밀베마이신의 주사 제제에 관한 것이다. .

Description

아버멕틴 및 밀베마이신의 주사가능한 제제{Injectable formulations of avermectins and milbemycins}

이버멕틴(ivermectin)의 주사 제제가 EP-A 146 414에 개시되어 있다. 이 제제는 60:40 v/v 비의 프로필렌 글리콜과 글리세롤 포르말의 용매 혼합물을 함유한다. 프로필렌 글리콜은 특정 농도에서 국부적 불내성(intolerabilities)을 일으킬 수 있다고 알려져 있다(참조: review: B. Kruss, Acta Pharm. Technol. 35(4)(1989) 187-196). 수불용성 활성 화합물 이버멕틴의 침전은 또한 투여 부위 주변의 조직에서 일어날 수 있다. 따라서, 상응하는 제제를 사용할 때, 뚜렷한 팽창과 조직 불화합성이 주사 부위에서 관찰되고, 일부는 수주후 오직 감퇴될 뿐이다.

특정 아버멕틴의 주사 제제가 EP-A 393 890에 개시되어 있다. 이들은 90:10 v/v의 비의 참깨유 및 에틸 올리에이트에 기초한 오일 제제이다. 이들 제제는 내성이나, 아버멕틴/밀베마이신에 대한 용해도가 사용하기에 바람직한 1% m/v 또는 그이상의 농도를 달성하기에 종종 부적합하다는 단점을 갖는다. 대체로, 상승된 온도 조건(T≥80℃)하에서 과포화된 1% m/v 용액이 얻어지고, 이는 낮은 온도에서는 다시 영구적으로 결정화된다.

아버멕틴의 추가의 주사 제제가 EP-A 45 655에 개시되어 있다. 여기에 기술된 제제는 비교적 높은 양의 유화제를 함유하고 일부 경우에 매우 불내성이다.

트리아세틴(글리세롤 트리아세테이트)을 함유하는 아버멕틴의 주사 제제가 EP-A 413 538에 기술되어 있다. EP-A 535 734에는 트리아세틴 및 수소화 피마자유를 기초로한 아버멕틴의 주사 제제가 기술되어 있다.

추가의 밀베마이신과 아버멕틴 주사용 제제가 EP-A 525 307에 기술되어 있다. 이 제제는 글리세롤 트리스테아레이트를 활성 화합물과 융합하고, 오일성 중성 트리글리세리드와 혼합하며, 예를들어 메틸셀루로즈와 염을 사용하여 유화시켜 제조한다. 이렇게 얻어진 미세유제중의 평균 입자 크기는 25 내지 300 ㎛이어야 한다.

본 발명은 참깨유를 함유하는 용매 혼합물을 기초로한 아버멕틴(avermectins) 및 밀베마이신(milbemycins)의 신규의 주사 제제에 관한 것이다.

본 발명은 참깨유, 중-쇄 트리글리세리드 또는 글리콜 에스테르 또는 지방산 에스테르 및 추가의 용매를 함유하는 용매 혼합물을 기초로한 아버멕틴과 밀베마이신의 주사 제제에 관한 것이다.

본 제제는 바람직하게는

1. 활성 화합물 0.2 내지 5% m/v;

2. 참깨유 60 내지 90% v/v;

3. 중-쇄 트리글리세리드 또는 글리콜 에스테르 또는 지방산 에스테르 10 내지 30 부피%;

4. 벤질 알콜 또는 프로필렌 글리콜 또는 다른 적절한 지방족 또는 방향족 일가 또는 다가 알콜 및 그들의 유도체(예로, 사이클릭 카보네이트, 아세테이트, 아세탈/케탈) 또는 피마자유 1 내지 20 부피%;

5. 적합하다면 추가의 보조제를 함유한다.

본 발명에 따른 제제는 활성 화합물에 대해서 뛰어난 용해도를 갖는다.

참깨유의 고점도는 중-쇄 트리글리세리드 또는 프로필렌 글리콜 옥타노에이트/데카노에이트 또는 특히 에틸 올리에이트의 첨가에 의하여 원하는 낮은 값으로 조정할 수 있다. 또한, 활성 화합물의 용해도는 개선될 수 있고, 점도는 추가로 감소될 수 있으며, 활성 화합물의 생물학적 이용성은 단일-상 시스템을 유지하면서 비교적 작은 부피의 친수성 용매, 예를들어 벤질 알콜, 프로필렌 글리콜, 또는 프로필렌 카보네이트를 첨가하여 개선시킬 수 있다. 피마자유는 문제의 활성 화합물에 대해 높은 용매 잠재력(potential)을 갖는 유일한 트리글리세리드이다.

본 발명에 따른 제제에서 이용되는 활성 화합물은 공지되어 있다.

아버멕틴은 미생물 대사물로서 미생물 스트렙토마이세스 아버미틸리스(Streptomyces avermitilis)로 부터 분리되었고(미합중국 특허 제 4 310 519 호) 본질적으로 8개의 성분, A_1a, A_1b, A_2a, A_2b, B_1a, B_1b, B_2a, 및 B_2b로 구성되는 혼합물로서 존재할 수 있다(I. Putter et al. Expenrentia 37 (1981) p. 963, Birkhaeuser Verlag (Swizerland )). 또한, 합성 유도체, 특히 22,23-디하이드로아버멕틴 B₁(이버멕틴)이 흥미롭다(미합중국 특허 제 4 199 569 호). 밀베마이신 B-41 D는 발효에 의해 스트렙토마이세스 히그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)로부터 분리했다(참조, "Milbemycin: Discovery and Development", I. Junya et al., Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 45(1993), pp. 1-98; JP Pat. 8 378 549; GB 1 390 336).

체내 기생충으로서, 아버멕틴, 예로 22,23-디하이드로아버멕틴 B₁(이버멕틴) 및 밀베마이신의 사용이 알려져 있고, 다수의 특허출원 및 리뷰 아티클(review articles)(참조, biological actions in:"Ivermectin and Abamectin", W.C. Campbell, Ed., Springer Verlag, New York, N.Y., 1989; "Avermectins and Milbemycins Part II" H.G. Davies et al., Chem. Soc. Rev. 20(1991) pp. 271-339; chemical modifications in: G. Lukacs et al.(Eds.), Springer Verlag, New York, (1990), Chapter 3; Cydectin[moxidectin and derivatives]: G.T. Carter et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1987), pp. 402-404); EP 423 445-A1)"Doramectin - a potent novel endectocide" A.C. Goudie et al., Vet. Parasitol. 49(1993), pp. 5-15)의 주제이다.

특히 강조될 수 있는 아버멕틴과 그의 유도체는 하기 일반식(I)의 것이다:

상기 식에서,

라디칼 R¹내지 R⁴는 하기 표 1에 나타난 의미를 갖고,

X는 C₂₂- 와 C₂₃- 위치사이(-C₂₂R¹-X-C₂₃R²-)의 단일결합 또는 이중결합을 나타낼 수 있다.

이중결합이 있다면, C₂₂- 및 C₂₃- 위치에 치환체(R¹, R²)가 없다.

표 1

22,23-디하이드로아버멕틴 B₁은 이버멕틴이다;

2급-Bu = 2급 부틸; 이소-Pr = 이소프로필; Chx = 사이클로헥실; -Me = 메틸

대체로, 일반식(I)의 아버멕틴 및 22,23-디하이드로아버멕틴 B₁(이버멕틴)은 혼합물로서 이용된다. 이와 관련하여, 특히 관심있는 것은 아버멕틴 B₁을 함유하는 생성물 아바멕틴, 및 그의 수소화 생성물, 22,23-디하이드로아버멕틴 B₁(이버멕틴)이다.

C₂₅-위치에 이소-프로필 라디칼을 갖는 "b"로 표시되는 거대환상 락톤 화합물은 C₂₅-위치에 2급-부틸 그룹을 갖는 "a" 화합물로 부터 반드시 분리되어야 할 필요는 없다. 일반적으로, ＞80% 2급-부틸 유도체(B_1a) 및 ＜20% 이소-프로필 유도체(B_1b)로 구성된 양물질의 혼합물이 분리될 수 있고, 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 또한, 입체이성체에서, C₁₃- 및 C₂₃-위치에서의 치환체는 환시스템에서 α- 및 β-위치로 배열될 수 있다, 즉 분자의 평면 위 또는 아래로 재배치될 수 있다. 본 발명에 따르면 각 경우에 모든 입체이성체가 고려된다.

밀베마이신이 특히 언급될 수 있다. 밀베마이신은 위치 13에 치환체를 수반하지 않으나(즉, 올레안드로즈 디사카라이드 단편이 빠짐)(R⁵= 수소), 아버멕틴 또는 22,23-디하이드로아버멕틴 B₁(이버멕틴)과 같은 마크로라이드 환 구조를 갖는다.

거대환상 락톤류중의 밀베마이신의 예로서, 일반식(II)의 화합물이 언급될 수 있다:

상기 식에서,

라디칼 R¹내지 R⁴는 하기 표 2에 나타난 의미를 갖는다:

표 2

이소-Pr = 이소프로필

매우 특히 강조될 수 있는 활성 화합물은 아버멕틴 B_1a/B_1b(아바멕틴), 22,23-디하이드로아버멕틴 B_1a/B_1b(이버멕틴), 도라멕틴, 목시덱틴이다.

활성 화합물은 본 발명에 따른 제제에서 0.2 내지 5%, 바람직하게는 0.5 내지 2%, 특히 바람직하게는 1% m/v의 농도로 존재한다.

본 발명에 따른 제제에서 이용되는 참깨유(60 내지 90% v/v)는 공지되어 있다.

본 발명에 따른 제제에서 이용되는 점도 억제제(depressants), 특히 에틸 올리에이트가 공지되어 있다.

또한, 양호하고 주사용 제제의 구성 성분으로서 이용될 수 있는 추가의 용매는 특히 벤질 알콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 포르말, 프로필렌 카보네이트, 트리아세틴, Myvacete(Eastman의 상표명), 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 폴리에틸렌 글리콜 400, 테트라글리콜 및 피마자유이다. 벤질 알콜(1 내지 5% v/v) 및 피마자유(10 내지 20% v/v)가 특히 바람직하다.

벤질 알콜중의 이버멕틴의 용해도는 ＞40 중량%이고, 피마자유에서는 ∼4중량%이다.

본 발명에 따른 제제에 대한 추가의 첨가제는 총 1000 ppm이하의 부틸하이드록시아니솔(BHA), 부틸하이드록시톨루엔(BHT) 또는 프로필 갈레이트와 같은 안정화제이다. 특히 적절한 안정화제 배합 및 농도는 예를들어 BHA 100 ppm 또는 BHA 100 ppm 더하기 프로필 갈레이트 150 ppm 또는 BHA 200 ppm 더하기 프로필 갈레이트 100 ppm이다.

본 발명에 따른 제제의 점도는 20 내지 60 mPa.s(20℃), 바람직하게는 25 내지 55 mPa.s(20 ℃), 특히 바람직하게는 30 내지 51 mPa.s(20℃)이다.

하기 실시예는 본 발명을 예시한다.

노트:

v/v=부피/부피는 부피 퍼센트에 상응한다.

m/v=질량/부피

예를들어, 1% m/v는 용액 1 ml중의 활성 화합물 10 mg을 의미한다.

실시예 1

참깨유 100% v/v 만들기에 적당량

에틸 올리에이트 10% v/v

벤질 알콜 2% v/v

이버멕틴 1% m/v

부틸하이드록시아니솔(BHA) 100 ppm(약 0.01% m/v)

밀도: 0.922 g/ml

점도: 20℃에서 44 mPa.s

5℃에서 85 mPa.s

39℃에서 24 mPa.s

실시예 2

참깨유 100% v/v가 되기에 적당량

에틸 올리에이트 20% v/v

피마자유 10% v/v

이버멕틴 1% m/v

부틸하이드록시아니솔(BHA) 100 ppm(약 0.01% m/v)

밀도: 0.927 g/ml

점도: 20℃에서 38 mPa.s

5℃에서 83 mPa.s

주사용 멸균 용액으로서의 실시예 1 과 2를 제조하는 일반적인 방법

BHA 100 ppm과함께 참깨유 및 에틸 올리에이트를 중량을 재어 스텐인레스 스틸 용기에 넣어 교반하면서 균질화시킨다. 벤질 알콜 또는 피마자유에 용해시킨 또는 부분적으로 용해시킨 이버멕틴을 추가로 교반하면서 도입한다. 활성 화합물의 급속하고 완전한 용해를 보장하기 위하여 혼합물을 40 내지 60℃로 가온한다(모든 것은 질소를 통하게 하면서). 이어서, 혼합물을 동일한 온도에서 0.22 ㎛ 필터(대체로 0.45 ㎛ 또는 1㎛ 필터를 예비삽입시킨다)를 통해 멸균-여과한다. 갈색 유리병으로의 무균 분배가 이어진다.

이렇게 제조된 제제는 소에서 사용할 때 뛰어나게 내성이다. 이들은 또한 60℃의 온도에서 저장시 적어도 6주에 걸쳐 안정하다.

Claims

참깨유, 중-쇄 트리글리세리드, 글리콜 에스테르 또는 지방산 에스테르, 및 일가 또는 다가 지방족 또는 방향족 알콜 및 그의 유도체(예, 사이클릭 카보네이트; 아세테이트; 아세탈; 케탈) 및 피마자유로 구성된 그룹으로부터 선택된 추가의 용매를 포함하는 용매 혼합물을 기초로한 아버멕틴 및 밀베마이신의 주사 제제.
제 1 항에 있어서,

1. 활성 화합물 0.2 내지 5% m/v;

2. 참깨유 60 내지 90% v/v;

3. 중-쇄 트리글리세리드 또는 글리콜 에스테르 또는 지방산 에스테르 10 내지 30 부피%;

4. 일가 또는 다가 지방족 또는 방향족 알콜 및 그들의 유도체 및 피마자유로 구성된 그룹으로부터 선택된 공동용매 1 내지 20%;

5. 적합하다면 추가의 보조제를 함유함을 특징으로하는 제제.
제 1 항에 있어서, 참깨유 60 내지 90% v/v, 및 에틸 올리에이트 또는 미글리올(Miglyol)812 또는 미글리올 840 10 내지 30% v/v 및 벤질 알콜 1 내지 5% v/v 또는 피마자유 10 내지 20% v/v 및 임의로 안정화제 1000 ppm이하로 구성되는 용매 혼합물중의 아버멕틴 또는 밀베마이신 0.2 내지 5% m/v의 조성을 갖는 제제.
제 1 항에 있어서, 이버멕틴 1% m/v, 참깨유 65 내지 90% v/v, 에틸 올리에이트 10 내지 20% v/v 및 벤질 알콜 1 내지 3% v/v 또는 피마자유 10% v/v 및 임의로 안정화제 500 ppm이하의 조성을 갖는 제제.
활성 화합물을 피마자유 또는 벤질알콜에 (부분적으로) 용해시키고 나머지 용매를 첨가하거나 활성 화합물을 세개 모든 용매의 혼합물에 용해시킴을 특징으로하는 제 1 항에 따른 제제의 제조방법.
제 1 항에 따른 제제중의 가용화제로서의 피마자유 또는 벤질알콜의 용도.