JP4822196B2 - アベルメクチンおよびミルベマイシンの注射製剤 - Google Patents
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Description
イベルメクチンの注射製剤は欧州特許出願公開第146414号明細書に開示されている。製剤はプロピレングリコールおよびグリセロールホルマールの比率60:40v/vの溶媒混合物を含有する。プロピレングリコールについては一定の濃度において局所不耐性症を起こすことがあることが知られている(総説:B.Kruss,Acta Pharm.Technol.35(4)(1989)187−196を参照)。水不溶性の活性化合物イベルメクチンの沈殿もまた投与部位の周辺の組織中に起こる可能性がある。従って、対応する製剤を使用する場合、著しい膨化および組織不適合が注射部位に観察された。その幾つかだけが数週間後引っ込んだ。
特定のアベルメクチンの注射製剤は欧州特許出願公開第393890号明細書に開示されている。それらは比率90:10v/vのゴマ油およびオレイン酸エチルを基材とする油製剤である。これらの製剤は耐性であるが、アベルメクチン/ミルベマイシンについての溶解度が、使用のために望まれる1%m/vまたはそれ超える濃度に達するには不十分であることが多いという欠点を有する。一般に、高温条件下(T≧80℃)では、過飽和の1%m/v溶液が得られ、それはより低い温度で再び永続的に晶出する。
アベルメクチンのさらなる注射製剤は欧州特許出願公開第45655号明細書に開示されている。そこに記載の製剤は比較的に大量の乳化剤を含有しそして幾つかの場合著しくは耐性でない。
トリアセチン(グリセロールトリアセテート)を含有するアベルメクチンの注射製剤は欧州特許出願公開第413538号明細書に開示されている。欧州特許出願公開第535734号明細書では、トリアセチンおよび水素化ヒマシ油を基材とするアベルメクチンの注射製剤が記載されている。
ミルベマイシンおよびアベルメクチンのさらなる注射用製剤は欧州特許出願公開第525307号明細書に開示されている。製剤は、トリステアリン酸グリセロールを活性化合物と融合させ、そして油状の中性トリグリセリドと混合し、そして例えば、メチルセルロースおよび塩を使用して乳化することによって製造される。かくして得られるマイクロエマルションの平均粒径は25〜300μmであるべきである。
本発明は、ゴマ油、中長鎖(medium−chain)のトリグリセリドまたはグリコールエステルまたは脂肪酸エステルおよびさらなる溶媒を含んでなる溶媒混合物を基材とするアベルメクチンおよびミルベマイシンの注射製剤に関する。
製剤は好適には、
1.活性化合物0.2〜5%m/v;
2.ゴマ油60〜90%v/v;
3.中長鎖のトリグリセリドまたはグリコールエステルまたは脂肪酸エステル10〜30容積%;
4.ベンジルアルコールまたはプロピレングリコールまたは他の適当な脂肪族もしくは芳香族の一価もしくは多価アルコールおよびそれらの誘導体(例えば、環状カーボネート、アセテート、アセタール/ケタール)またはヒマシ油1〜20容積%;
5.適当ならば、さらなる補助剤、
を含有する。
本発明による製剤は活性化合物について顕著な溶解度を有する。
ゴマ油の高粘度は、中長鎖のトリグリセリドまたはオクタン酸/デカン酸プロピレングリコールまたは特にオレイン酸エチルの添加によって,所望の低い数値に調節することができる。追加的に、ベンジルアルコール、プロピレングリコールまたはプロピレンカーボネートのような親水性溶媒の相対的に少量を単相系を保持しながら添加することよって、活性化合物の溶解度を改善し、粘度をさらに低下させそして活性化合物の生物学的利用率を改善することができる。ヒマシ油は、問題の活性化合物について高い溶媒潜在能力を有する唯一のトリグリセリドである。
本発明による製剤中に使用される活性化合物は既知である。
アベルメクチンは微生物ストレプトミセス・アベルミチリス(Streptomyces avermitilis)から微生物代謝産物として単離され(米国特許第4310519号明細書)そして実質的に8種の成分A1a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2aおよびB2bよりなる混合物として存在することができる(I.Putter et al.,Experentia 37(1981),第963頁,Birkhauser Verlag(Switzerland))。さらに、合成誘導体、特に22,23−ジヒドロアベルメクチンB1(イベルメクチン)もまた興味を起こさせる(米国特許第499569号明細書)。ミルベマイシンB−41Dはストレプトミセス・ヒグロスコピクス(Streptomyces hygroscopicus)から発酵によって単離された(「ミルベマイシン:発見と開発」(“Milbemycin:Discovery and Development”),I.Junya et al.,Ann.Rep.Sankyo Res.Lab.45(1993),第1〜98頁;JP Pat.8378549;英国特許第1390336号明細書を参照)。
アベルメクチン、例えば、22,23−ジヒドロアベルメクチンB1(イベルメクチン)およびミルベマイシンの内部寄生生物防除剤としての使用は既知でありそして数多くの特許出願および総説の主題である(例えば、生物学的作用(biological actions):「イベルメクチンおよびアバメクチン」(“Ivermectin and Abamectin”)中、W.C.Campbell編,Springer Verlag,New York,N.Y.,1989年;「アベルメクチンおよびミルベマイシン第2部」(“Avermectins and Milbemycins Part II”),H.G.Davies et al.,Chem.Soc.Rev.20(1991),第271〜339頁;化学修飾(chemical modifications):G.Lukacs et al.(編),Springer Verlag,New York,(1990),第3章中;Cydectin(商標)[モキシデクチン(moxidectin)および誘導体]:G.T.Carter et al.,J.Chem.Soc.Chem.Commun.(1987),第402〜404頁;欧州特許出願公開第423445号明細書,「ドラメクチン−効能のある新規なエンデクトサイド」(“Doramectin−a potent novel endectocide”),A.C.Goudie et al.,Vet.Parasitol.,49(1993),第5〜15頁)。
特に強調されてもよいアベルメクチンおよびそれらの誘導体は、一般式(I)
式中、
基R1〜R4は以下の表1で示した意味を有しそしてXはC22−位置とC23−位置との間の単結合または二重結合を表すことができる(−C22R1−X−C23R2−)、
で示されるそれらである。
二重結合がある場合、C22−位置およびC23−位置には置換基(R1、R2)はない。
一般に、一般式(I)で示されるアベルメクチンおよび22,23−ジヒドロアベルメクチンB1(イベルメクチン)は混合物として使用される。アベルメクチンB1およびそれらの水素化生成物22,23−ジヒドロアベルメクチンB1(イベルメクチン)を含有する製品アバメクチンはこの点において特に興味を起こさせる。
C25−位置にiso−プロピル基を有する「b」記号を付けた大環状ラクトンの化合物は、C25−位置にsec−ブチル基を有する「a」化合物から必ずしも分離される必要はない。一般的に、>80%sec−ブチル誘導体(B1a)および<20%iso−プロピル誘導体(B1b)よりなる両物質の混合物を単離し、そして本発明に従って使用することができる。追加的に、立体異性体では、C13−位置およびC23−位置の置換基は、環系上でα−位置およびβ−位置の両方に配置される、即ち、分子の平面の上方または下方に配置されることができる。各場合、すべての立体異性体が本発明に従って考慮される。
ミルベマイシンは特に挙げられてもよい。ミルベマイシンは、アベルメクチンまたは22,23−ジヒドロアベルメクチンB1(イベルメクチン)と同一のマクロライド環構造を有するが、位置13(R5=水素)に置換基(例えば、失われたオレアンドロース二糖類フラグメント)を有しない。
大環状ラクトンのクラスからのミルベマイシンの例として、一般式(II)
式中、
基R1〜R4は以下の表2で示した意味を有する、
を有する化合物が挙げられてもよい。
極めて特に強調されてもよい活性化合物はアベルメクチンB1a/B1b(アバメクチン)、22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1b(イベルメクチン)、ドラメクチン、モキシデクチンである。
活性化合物は本発明による製剤中で0.2〜5%、好適には0.5〜2%、特に好適には1%m/vの濃度で存在する。
本発明による製剤中で使用されるゴマ油(60〜90%v/v)は既知である。
本発明による製剤中で使用される粘度低下剤、特にオレイン酸エチルは既知である。
注射用製剤の成分として良好でありそして使用することができるさらなる溶媒は、特別にベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、プロピレンカーボネート、トリアセチン、MYvacete(商標)(Eastmanの商標)、プロピレングリコールジアセテート、プロピレングリコール400、テトラグリコールおよびヒマシ油である。ベンジルアルコール(1〜5%v/v)およびヒマシ油(10〜20%v/v)は特に好適である。
イベルメクチンの溶解度は、ベンジルアルコール中で>40重量%でありそしてヒマシ油中で〜4重量%である。
本発明による製剤へのさらなる添加物は、全量1000ppmまでのブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)または没食子酸プロピルのような安定剤である。特に適当な安定剤の組合せおよび濃度は、例えば、100ppmのBHAまたは100ppmのBHAプラス150ppmの没食子酸プロピルまたは200ppmのBHAプラス100ppmの没食子酸プロピルである。
本発明による製剤の粘度は20〜60mPa.s(20℃)、好適には25〜55mPa.s(20℃)、特に好適には30〜51mPa.s(20℃)である。
以下の実施例は本発明を説明する。
ノート:
v/v=容積/容積は容積%に相当する。
m/v=質量/容積
1%m/vは、例えば、1mlの溶液中の10mgの活性化合物を意味する。
実施例1
ゴマ油 全量100%v/v
オレイン酸エチル 10%v/v
ベンジルアルコール 2%v/v
イベルメクチン 1%m/v
ブチルヒドロキシ 100ppm(Δ0.01%m/v)
アニソール(BHA)
密度:0.922g/ml
粘度:44mPa.s(20℃)
85mPa.s(5℃)
24mPa.s(39℃)
実施例2
ゴマ油 全量100%v/v
オレイン酸エチル 20%v/v
ヒマシ油 10%v/v
イベルメクチン 1%m/v
ブチルヒドロキシ 100ppm(Δ0.01%m/v)
アニソール(BHA)
密度:0.927g/ml
粘度:38mPa.s(20℃)
83mPa.s(5℃)
注射用無菌溶液としての実施例1および実施例2のための一般的製造操作法
100ppmのBHAを添加したゴマ油およびオレイン酸エチルをステンレススチール製容器中に秤量し、撹拌して均質化する。さらに撹拌しながら、ベンジルアルコールまたはヒマシ油中に溶解または部分的に溶解させたイベルメクチンを導入する。混合物を、活性化合物の迅速で完全な溶解(すべて窒素による通気下)を保証するために、40〜60℃に加温する。次いで混合物を同一温度で0.22μmフィルター(一般に0.45μmまたは1μmフィルターを前挿入する)を通して無菌濾過する。次いで褐色のガラス瓶中に無菌的に分注する。
この様に製造した製剤はウシに使用した場合極めて耐性である。追加的に、それらは60℃の温度で少なくとも6週間を超える貯蔵において安定である。
本発明の主要な態様は次のとおりである。
1.ゴマ油、中長鎖(medium−chain)のトリグリセリド、グリコールエステルまたは脂肪酸エステルを含んでなる溶媒混合物並びに一価もしくは多価の脂肪族もしくは芳香族アルコールおよびそれらの誘導体(例えば、環状カーボネート;アセテート;アセタール;ケタール)またはヒマシ油よりなる群からのさらなる溶媒を基材とするアベルメクチン(avermectin)およびミルベマイシン(milbemycin)の注射製剤。
2.以下の組成:
(i)活性化合物0.2〜5%m/v;
(ii)ゴマ油60〜90%v/v;
(iii)10〜30容積%の中長鎖のトリグリセリドまたはグリコールエステルまたは脂肪酸エステル;
(iv)一価もしくは多価の脂肪族もしくは芳香族アルコールおよびそれらの誘導体またはヒマシ油よりなる群からの1〜20%補助溶媒;
(v)適当ならば、さらなる補助剤、
を有することを特徴とするに態様1に載の製剤。
3.60〜90%v/vのゴマ油、および10〜30%v/vのオレイン酸エチルまたはMiglyol(商標)812またはMiglyol(商標)840、および1〜5%v/vのベンジルアルコールまたは10〜20%v/vのヒマシ油、および場合により1000ppmまでの安定剤よりなる溶媒混合物中の0.2〜5%m/vのアベルメクチンまたはミルベマイシン、
の態様1に記載の製剤。
4.イベルメクチン1(m/V)%と、ゴマ油65〜90(V/V)%と、オレイン酸エチル10〜20(V/V)%と、ベンジルアルコール1〜3(V/V)%と、ヒマシ油10(V/V)%と、適当ならば500ppmまでの安定剤との組成物である態様1に記載の製剤。
5.活性化合物をヒマシ油またはベンジルアルコール中に(部分的に)溶解しそして残余の溶媒を添加するか或いは活性化合物をすべての3種の溶媒の混合物中に溶媒することを特徴とする態様1に記載の製剤の製造方法。
6.態様1に記載の製剤中の溶解化剤としてのヒマシ油またはベンジルアルコールの使用。
Claims (3)
- ゴマ油60〜90(V/V)%と、
オレイン酸エチルまたはオクタン酸/デカン酸トリグリセリド〔Miglyol(商標)812〕またはプロピレングリコールジオクタン酸/ジデカン酸エステル〔Miglyo(商標)840〕10〜30(V/V)%と、
ベンジルアルコール1〜5(V/V)%またはヒマシ油10〜20(V/V)%と、
適当ならば1000ppmまでの安定剤
とよりなる溶媒混合物中のアベルメクチン、イベルメクチンまたはミルベマイシン0.2〜5(m/V)%の注射製剤。 - イベルメクチン1(m/V)%と、ゴマ油65〜90(V/V)%と、オレイン酸エチル10〜20(V/V)%と、ベンジルアルコール1〜3(V/V)%と、ヒマシ油10(V/V)%と、適当ならば500ppmまでの安定剤との組成物である請求項1に記載の注射製剤。
- 請求項1に記載の注射製剤の調製方法であって、アベルメクチン、イベルメクチンまたはミルベマイシンをゴマ油またはベンジルアルコールに部分的にまたは完全に溶解し、次いで請求項1に記載の他の成分を加えることを特徴とするか、或は、アベルメクチン、イベルメクチンまたはミルベマイシンを請求項1に記載の溶媒混合物中で溶解することを特徴とする、調製方法。
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