HU226120B1 - Injection formulations of avermectins or milbemycins based on castor oil - Google Patents
Injection formulations of avermectins or milbemycins based on castor oil Download PDFInfo
- Publication number
- HU226120B1 HU226120B1 HU9903596A HUP9903596A HU226120B1 HU 226120 B1 HU226120 B1 HU 226120B1 HU 9903596 A HU9903596 A HU 9903596A HU P9903596 A HUP9903596 A HU P9903596A HU 226120 B1 HU226120 B1 HU 226120B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- castor oil
- vol
- avermectin
- propylene glycol
- milbemycin
- Prior art date
Links
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 title claims abstract description 37
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 title claims abstract description 33
- FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N milbemycin Natural products COC1C2OCC3=C/C=C/C(C)CC(=CCC4CC(CC5(O4)OC(C)C(C)C(OC(=O)C(C)CC(C)C)C5O)OC(=O)C(C=C1C)C23O)C FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 12
- ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N milbemycin A3 Chemical class O1[C@H](C)[C@@H](C)CC[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N 0.000 title abstract description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 12
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 claims abstract description 10
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims abstract 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 claims description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 10
- GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)O GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 abstract 1
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 29
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 28
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 9
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 7
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 7
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 5
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- YZBLFMPOMVTDJY-CBYMMZEQSA-N moxidectin Chemical compound O1[C@H](C(\C)=C\C(C)C)[C@@H](C)C(=N/OC)\C[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 YZBLFMPOMVTDJY-CBYMMZEQSA-N 0.000 description 4
- IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 5u8924t11h Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 0.000 description 3
- 229950008167 abamectin Drugs 0.000 description 3
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 3
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- QLFZZSKTJWDQOS-YDBLARSUSA-N doramectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C3CCCCC3)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C QLFZZSKTJWDQOS-YDBLARSUSA-N 0.000 description 3
- 229960003997 doramectin Drugs 0.000 description 3
- 229960004816 moxidectin Drugs 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 3
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 3
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 1-monopalmitoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VARHUCVRRNANBD-PVVXTEPVSA-N 22,23-dihydroavermectin B1b Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C VARHUCVRRNANBD-PVVXTEPVSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N caprylic acid monoglyceride Natural products CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- OURWLMNRUGYRSC-UHFFFAOYSA-N 12-(1-hydroxypropan-2-yloxy)octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(OC(C)CO)CCCCCCCCCCC(O)=O OURWLMNRUGYRSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZUNUACWCJJERC-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(hydroxymethyl)butyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CC)(CO)CO WZUNUACWCJJERC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFRLRGJQKQUFHK-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;phthalic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)CO.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O BFRLRGJQKQUFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WITKSCOBOCOGSC-UHFFFAOYSA-N 2-dodecanoyloxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCCCC WITKSCOBOCOGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSCJHTSDLYVCQC-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 4-[[4-[4-(tert-butylcarbamoyl)anilino]-6-[4-(2-ethylhexoxycarbonyl)anilino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC(CC)CCCC)=CC=C1NC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC(C)(C)C)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)OCC(CC)CCCC)=N1 OSCJHTSDLYVCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZSMZIOJUHECHW-GTJZZHROSA-N 2-hydroxypropyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C)O JZSMZIOJUHECHW-GTJZZHROSA-N 0.000 description 1
- BJRXGOFKVBOFCO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BJRXGOFKVBOFCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N Capric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- DBDJCJKVEBFXHG-UHFFFAOYSA-N L-Oleandrose Natural products COC1CC(O)OC(C)C1O DBDJCJKVEBFXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- DBDJCJKVEBFXHG-BNHYGAARSA-N Oleandrose Natural products O(C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](C)O[C@H](O)C1 DBDJCJKVEBFXHG-BNHYGAARSA-N 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 description 1
- ZJLATTXAOOPYRU-UHFFFAOYSA-N [3-hydroxy-2,2-bis(hydroxymethyl)propyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)(CO)CO ZJLATTXAOOPYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940000188 cydectin Drugs 0.000 description 1
- STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCC(O)=O LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- HBOQXIRUPVQLKX-UHFFFAOYSA-N linoleic acid triglyceride Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC HBOQXIRUPVQLKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- YNFMRVVYUVPIAN-AQUURSMBSA-N nemadectin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](C(/C)=C/C(C)C)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 YNFMRVVYUVPIAN-AQUURSMBSA-N 0.000 description 1
- 229950009729 nemadectin Drugs 0.000 description 1
- YNFMRVVYUVPIAN-UHFFFAOYSA-N nemadectin alpha Natural products C1C(O)C(C)C(C(C)=CC(C)C)OC11OC(CC=C(C)CC(C)C=CC=C2C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC2)O)CC4C1 YNFMRVVYUVPIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229920001521 polyalkylene glycol ether Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 1 lap ábra)The scope of the description is 8 pages (including 1 page figure)
HU 226 120 Β122 226 120 Β1
A találmány tárgya avermektint és milbemicint tartalmazó, ricinusolaj-alapú, állatoknak adagolható injekciós készítmény.Field of the Invention The present invention relates to a castor oil-based injectable preparation for animals containing avermectin and milbemycin.
Az ivermektin injekciós készítménye ismert az EP 146 414 számú iratból. A készítmény propilénglikol és glicerin 60:40 térfogatarányú elegyét tartalmazza oldószerként. A propilénglikolról ismert, hogy bizonyos koncentráció felett lokálisan nem viselhető el [Review: B. Kruse, Acta Pharm. Technoi. 35(4), 187-196 (1989)]. Előfordulhat, hogy a vízben oldhatatlan ivermektin hatóanyag az adagolás helyén a szövetekben kicsapódik. Ezért a készítmény alkalmazása esetén az injekció beadásának helyén jelentős duzzadások és szöveti elviselhetetlenségek figyelhetők meg, amelyek részben csak több hét elteltével szűnnek meg.The ivermectin injection formulation is known from EP 146,414. The composition contains a 60:40 mixture of propylene glycol and glycerol as solvent. Propylene glycol is known not to be topically applied over certain concentrations [Review: B. Kruse, Acta Pharm. Technol. 35 (4): 187-196 (1989). The water-insoluble ivermectin drug may be precipitated in the tissues at the site of administration. Therefore, significant swelling and intolerance to the injection site at the injection site may occur, which will only be eliminated after several weeks.
Az avermektin injekciós készítménye ismert az EP 393 890 számú iratból. Szezámolaj és etil-oleát 90:10 térfogatarányú elegyén alapuló olajos készítményről van szó. Ez a készítmény elviselhető, hátránya azonban, hogy hűtőszekrényben 4 °C hőmérsékleten tárolva néhány nap elteltével már ködszerű csapadék képződik.The injectable formulation of avermectin is known from EP 393,890. It is an oily preparation based on a 90:10 volume mixture of sesame oil and ethyl oleate. This formulation is tolerable, but has the disadvantage that after a few days of storage in a refrigerator at 4 ° C, a misty precipitate is formed.
Az avermektin egy másik injekciós készítménye ismert az EP 45 655 számú iratból. Az itt ismertetett készítmény viszonylag nagy mennyiségű emulgeátort tartalmaz, és részben nehezen viselhető el.Another formulation of avermectin is known from EP 45 655. The composition described herein contains a relatively large amount of emulsifier and is partially difficult to wear.
Az avermektin triacetint (glicerin-triacetátot) tartalmazó injekciós készítménye ismert az EP 413 538 számú iratból. Az EP 535 734 számú irat az avermektin triacetinon és hidrogénezett ricinusolajon alapú készítményét ismerteti.An injection formulation of avermectin containing triacetin (glycerol triacetate) is known from EP 413,538. EP 535 734 describes a preparation of avermectin based on triacetin and hydrogenated castor oil.
További, milbemicint és avermektint tartalmazó injekciós készítményeket ismertet az EP 525 307 számú irat. A készítmények előállításához glicerin-trisztearátot olvasztanak meg a hatóanyaggal, és olajos, semleges trigliceriddel keverik, majd például metil-cellulóz és só alkalmazásával emulgeálják. Az így kapott mikroemulzió átlagos szemcsemérete 25-300 μίτι.Further formulations containing milbemycin and avermectin are described in EP 525 307. For the preparation of the compositions, glycerol tristearate is melted with the active ingredient and mixed with an oily, neutral triglyceride, and then emulsified using, for example, methylcellulose and salt. The average particle size of the microemulsion thus obtained is 25-300 microns.
A találmány feladata avermektint és milbemicint tartalmazó, ricinusolaj-alapú injekciós készítmény kidolgozása.It is an object of the present invention to provide a castor oil injection preparation comprising avermectin and milbemycin.
A találmány szerinti készítmény összetétele:Composition of the composition according to the invention:
1) 0,1-10 tömeg% hatóanyag,1) 0.1 to 10% by weight of active ingredient,
2) 15-50 tömeg% ricinusolaj,2) 15-50% castor oil,
3) egy- vagy többértékű alkoholok növényi vagy szintetikus zsírsav-észtere, alifás vagy aromás alkohol és ciklikus karbonát közül megválasztott segédoldószer legalább 30 tömeg% koncentrációban,3) auxiliary solvent selected from the group consisting of plant or synthetic fatty acid esters of aliphatic or polyhydric alcohols, aliphatic or aromatic alcohol and cyclic carbonate at a concentration of at least 30% by weight;
4) adott esetben további segédanyag.4) optionally auxiliary material.
Előnyösek azok a készítmények, amelyek összetétele:Preference is given to formulations comprising:
0,1-10 vegyes% avermektin vagy milbemicin egy oldószerben, melynek összetétele 15-50 térfogat% ricinusolaj, valamint legalább 30 térfogat% közepes lánchosszúságú triglicerid és/vagy propilénglikol-oktanoát/dekanoát és/vagy etil-oleát és 0-30 térfogat% oldószer elegy benzil-alkoholból, propllénglikolból vagy propilén-karbonátból, valamint adott esetben legfeljebb 1000 ppm stabilizátor.0.1 to 10% (w / v) avermectin or milbemycin in a solvent consisting of 15 to 50% (v / v) castor oil and at least 30% medium chain triglyceride and / or propylene glycol octanoate / decanoate and / or ethyl oleate to 0-30% v / v a solvent mixture of benzyl alcohol, propylene glycol or propylene carbonate, and optionally a stabilizer of up to 1000 ppm.
Különösen előnyösek azok a készítmények, amelyek összetétele:Particularly preferred are compositions comprising:
0,1-10 tömeg% avermektin vagy milbemicin, 20-45 térfogat% ricinusolaj, legalább 45 térfogat% közepes lánchosszúságú triglicerid és/vagy propilénglikol-oktanoát/dekanoát és/vagy etil-oleát és 0-20 térfogat% benzil-alkohol, 0-10 térfogat% propilénglikol vagy propilén-karbonát, valamint adott esetben legfeljebb 500 ppm stabilizátor.0.1-10% avermectin or milbemycin, 20-45% castor oil, at least 45% medium chain triglyceride and / or propylene glycol octanoate / decanoate and / or ethyl oleate and 0-20% v / v benzyl alcohol, 0 -10% by volume propylene glycol or propylene carbonate, and optionally up to 500 ppm stabilizer.
A találmány szerinti készítmény a hatóanyagokat kiválóan oldja.The composition of the present invention provides excellent dissolution of the active ingredients.
A ricinusolaj nagy viszkozitása közepes lánchosszúságú triglicerid vagy propilénglikol-oktanoát/dekanoát vagy etil-oleát alkalmazásával egy kívánt alacsony szintre állítható be. Ezenkívül, kis térfogatnyi hidrofil oldószer, így benzil-alkohol, propilénglikol vagy propilén-karbonát hozzáadásával és az egyfázisú rendszer megtartásával javítható a hatóanyag oldékonysága, ami a viszkozitást tovább csökkenti, és javítja a hatóanyag biológiai hozzáférhetőségét. Az új készítmények különösen jól elviselhetők, és nagy biológiai hozzáférhetőséget mutatnak.High viscosity of castor oil can be adjusted to a desired low level using medium chain triglyceride or propylene glycol octanoate / decanoate or ethyl oleate. In addition, by adding a small volume of hydrophilic solvent such as benzyl alcohol, propylene glycol or propylene carbonate and maintaining the single-phase system, the solubility of the active ingredient can be improved, further reducing the viscosity and improving the bioavailability of the active ingredient. The new formulations are particularly well tolerated and exhibit high bioavailability.
A találmány szerinti készítményben alkalmazott hatóanyagok ismertek.The active ingredients used in the present invention are known.
Az avermektint a Steptomyces avermitilis nevű mikroorganizmusból izolálták mikrobiológiai metabolit formájában (US 4 310 519 számú irat), és lényegében keverék formájában, 8 komponens, az Aia, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a és B2b komponensek keveréke formájában fordul elő [I. Putter és munkatársai: Experientia 37, 963 (1981), Birkháuser Verlag (Svájc)]. Ezenkívül érdekesek a szintetikus származékok, elsősorban a 22,23dlhidro-avermektin B1 (ivermektin) (US 4 199 569 számú irat). A milbemicin B-41 D fermentatív úton izolálható a Streptomyces hygroscopicus nevű mikroorganizmusból [I. Junya és munkatársai: Anno, Rep. Sankyo Rés. Láb. 45, 1-98 (1993); JP 8 378 549 és GB 1 390 336 számú irat].Avermectin was isolated from the microorganism metabolite Steptomyces avermitilis (U.S. Pat. No. 4,310,519) and essentially in the form of a mixture of 8 components Ai a , A 1b , A 2a , A 2b , B 1a , B 1b , B 2a and B 2b is a mixture of components [I. Putter et al., Experientia 37, 963 (1981), Birkhauser Verlag (Switzerland)]. In addition, synthetic derivatives, particularly 22,23 dlhydro-avermectin B 1 (ivermectin), are of interest (US 4 199 569). Milbemycin B-41 D can be isolated enzymatically from the microorganism Streptomyces hygroscopicus [I. Junya et al., Anno, Rep. Sankyo Rés. Foot. 45, 1-98 (1993); JP 8 378 549 and GB 1 390 336].
Az avermektin, például 22,23-dihidro-avermektin Bt (ivermektin) és a milbemicin endoparazita elleni szerként történő alkalmazása ismert, és számos szabadalmi leírás és összefoglaló cikk tárgyát képezi (például a biológiai hatás vonatkozásában lásd W. C. Campbell: „Ivermectin and Abamectin”, Springer Verlag, New York (1989); H. G. Davies és munkatársai: „Avermectins and Milbemyclns, Chem. Soc. Rév. 20, 271-339 (1991); a kémiai módosítások vonatkozásában lásd G. Lukács és munkatársai, Springer Verlag, New York, (1990), 3. fejezet; Cydectin (moxidektin és származékai): G. T. Carter és munkatársai: J. Chem. Soc. Chem. Commun (1987) 402-404; EP 423 445 számú irat; „Doramectin - a potent növel endectozide”, A. C. Goudie és munkatársai: Vet. Parasitol.49 5-15 (1993).The use of avermectin such as 22,23-dihydro-avermectin B (ivermectin) and milbemycin as an endoparasiticide is well known and is the subject of numerous patents and summary articles (e.g., for the biological effect, see WC Campbell, "Ivermectin and Abamectin"). Springer Verlag, New York (1989), HG Davies et al., "Avermectins and Milbemyclns, Chem. Soc. Rev. 20: 271-339 (1991); for chemical modifications, see G. Lukács et al., Springer Verlag, New York , (1990), Chapter 3. Cydectin (moxidectin and its derivatives): GT Carter et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun (1987) 402-404; EP 423,445; "Doramectin - Potent Enhances Endectozide , ”AC Goudie et al., Vet Parasitol.49 5-15 (1993).
Különösen előnyös az avermektin és ennek (I) általános képletű származékai, a képletben R1-R4 jelentése az 1. táblázatban megadott,Especially preferred are avermectin and its derivatives of formula I wherein R 1 -R 4 are as defined in Table 1,
X jelentése a 22- és 23-helyzetű szénatomok közötti egyszeres vagy kettős kötés (- C22R1-X-C23R2).X is a single or double bond between the carbon atoms 22 and 23 (- C 22 R 1 -XC 23 R 2).
Kettős kötés esetében a C22- és C23-pozícióban szubsztituens (R1, R2) nem található.In the case of a double bond, the substituent (R 1 , R 2 ) was not present at C 22 and C 23 .
HU 226 120 Β122 226 120 Β1
1. táblázatTable 1
22,23-dihidro-avermektin B^ivermektin, szek-Bu=szekunder butilcsoport, izo-Pr=izopropilcsoport, Chx=ciklohexilcsoport, Me=metilcsoport.22,23-dihydro-avermectin B-ivermectin, sec-Bu = secondary butyl, iso-Pr = isopropyl, Chx = cyclohexyl, Me = methyl.
Az (I) általános képletű avermektint és 22,23-dihidro-avermektin Bi vegyületet (ivermektin) általában ke- 25 verék formájában alkalmazzuk. Ebből a szempontból különösen előnyös az abamektin, amely lényegében avermektin Bi komponenst és ennek hidrogénezett termékét, 22,23-dihidro-avermektin B.| komponenst (ivermektin) tartalmaz. 30Avermectin (I) and 22,23-dihydro-avermectin Bi (ivermectin) are generally used in the form of a mixture. In this respect, abamectin is a particularly preferred component of avermectin Bi and its hydrogenated product, 22,23-dihydro-avermectin B. | component (ivermectin). 30
A makrociklusos laktonszármazék „b” jelű vegyületeit, amelyek a C25-pozícióban izopropilcsoportot tartalmaznak, nem kell feltétlenül elválasztani az „a” jelű vegyietektől, amelyek a C25-pozícióban szek-butil-csoportot tartalmaznak. Általában a két anyag elegyét al- 35 kalmazzuk, amely legalább 80% szek-butil-származékot (B1a) és legfeljebb 20% izopropilszármazékot (B1b) tartalmaz, és a találmány értelmében felhasználható.The "b" compounds of the macrocyclic lactone derivative containing the isopropyl group at C 25 need not necessarily be separated from the "a" compounds containing the sec-butyl group at the C 25 position. In general, a mixture of the two materials containing at least 80% sec-butyl derivative (B 1a ) and up to 20% isopropyl derivative (B 1b ) is used and can be used according to the invention.
Ezenkívül a Ci3- és C23-pozíciókban kapcsolódó szubsztituensek tetszőlegesen akár α-, akár β-állásban állhatnak a gyűrűrendszerhez viszonyítva, vagyis a molekulasík felett vagy alatt helyezkedhetnek el. A találmány értelmében bármely sztereoizomer felhasználható.In addition, the substituents at the C 13 and C 23 positions may be at either the α or the β position at any point relative to the ring system, i.e., above or below the molecular plane. Any stereoisomer may be used according to the invention.
Különösen előnyösen alkalmazható a milbemícin. A milbemícin hasonló makrolid gyűrüszerkezettel rendelkezik, mint az avermektin vagy 22,23-dihidro-avermektin Bi (ivermektin), de a C13-pozícióban nem hordoz szubsztituenst (vagyis hiányzik az oleandróz-diszacharid fragmens, vagyis R5 jelentése=hidrogénatom).Particularly preferred is milbemycin. The milbemycins have similar macrolide gyűrüszerkezettel as avermectins or 22,23-dihydro-avermectin Bi (ivermectin), but C 13 -pozícióban bears no substituents (i.e., lacking the oleandrose disaccharide fragment, i.e. R5 = hydrogen).
A milbemicinre példaként említhetők a (II) általános képletű makrociklusos laktonszármazékok, a képletben R1-R5 jelentése a 2. táblázatban megadott.Examples of milbemycin include macrocyclic lactone derivatives of formula II wherein R 1 -R 5 are as defined in Table 2.
2. táblázatTable 2
izo-Pr=izopropilcsoport.iPr = isopropyl.
Különösen előnyösek a következő hatóanyagok: Avermektin B1a/B-tb (abamektin), 22,23-dihidro-avermektin B1a/B1b (ivermektin), doramektin, moxidektin, 55Particularly preferred are the following agents: Avermectin B 1a / Bt b (abamectin), 22,23-dihydro-avermectin B 1a / B 1b (ivermectin), doramectin, moxidectin, 55
A találmány szerinti készítmények hatóanyag-tartalma általában 0,1-10 tömeg%, előnyösen 0,5-5 tömeg%, különösen előnyösen 1-2 tömeg%.The compositions according to the invention generally contain from 0.1 to 10% by weight, preferably from 0.5 to 5% by weight, particularly preferably from 1 to 2% by weight.
A találmány szerinti készítményben alkalmazott ricinusolaj ismert. Ennek koncentrációja 15-50 tömeg%. 60The castor oil used in the present invention is known. Its concentration is 15-50% by weight. 60
A találmány szerinti készítményben alkalmazott segéd oldószerek ismertek.The auxiliary solvents used in the present invention are known.
Többértékű alkoholok növényi vagy szintetikus zsírsav-észtereként (olaj) alkalmazhatók zsírsav-trigliceridek, előnyösen közepes lánchosszúságú zsírsav-trigliceridek. Különösen előnyösek a semleges olajok, így semleges növényi olajok, elsősorban frakcionált kókuszdióolaj, például a kereskedelmi forgalomban Mlglyol néven kapható termék [Fiedler: Lexikon dér Hilfsstoffe, 3. kiadás, 808-809. oldal (1989)]. Példaként em3Fatty acid triglycerides, preferably medium chain fatty acid triglycerides, may be used as vegetable or synthetic fatty acid esters of multivalent alcohols (oil). Particularly preferred are neutral oils, such as neutral vegetable oils, in particular fractionated coconut oil, e.g., commercially available as Mlglyol [Fiedler: Lexikon Dér Hilfsstoffe, 3rd ed., 808-809. (1989)]. As an example, em3
HU 226 120 Β1 líthető a Miglyol 810, amely olyan frakcionált kókuszdióolaj, amely kaprilsav és kaprinsav-trigliceridet tartalmaz, és móltömege mintegy 520. Zsírsavösszetétele: Cg legfeljebb 2%, C8 mintegy 65-75%, C10 mintegy 25-35%, C12 legfeljebb 2%, savszáma mintegy 0,1, elszappanosítási száma mintegy 340-360, jódszáma legfeljebb 1. Miglyol 812, amely olyan frakcionált kókuszdióolaj, amely kaprilsav- és kaprinsav-trigliceridet tartalmaz, móltömege mintegy 520. Zsírsavösszetétele: C6 legfeljebb 3%, C8 mintegy 50-65%, Ci0 mintegy 30-45%, C12 legfeljebb 5%, savszáma mintegy 0,1, elszappanosítási száma mintegy 330-345, és jódszáma legfeljebb 1. Migliol 818, amely kaprilsav, kaprinsav és linolénsav trigliceridje, móltömege mintegy 510. Zsírsavösszetétele: C6 legfeljebb 3%, C8 mintegy 45-60%, C10 mintegy 25-40%, Ci2 mintegy 2-5%, és C-|8:i mintegy 4-6%, savszáma mintegy 0,2, elszappanosítási száma mintegy 315-335, jódszáma legfeljebb 10. Captex 355C), amely kaprilsav- és kaprinsav-triglicerid. Ennek zsírsavösszetétele: kapronsav mintegy 2%, kaprilsav mintegy 55%, kaprinsav mintegy 42%, savszáma legfeljebb 0,1, elszappanosítási száma mintegy 235-340, jódszáma legfeljebb 0,5. Kaprilsav és kaprinsav trigliceridként alkalmazható továbbá a kereskedelmi forgalomban Myritol néven kapható termék (Fiedler: Lexikon dér Hilfsstoffe, 3, 834. oldal 1989), ezen belül a Myritol 813, melynek savszáma legfeljebb 1, elszappanosítási száma mintegy 340-350, jódszáma mintegy 0,5.GB 226,120 Β1 examples of which include Miglyol 810, which is a fractionated coconut oil comprising caprylic and capric acid triglyceride, fatty acid composition and molecular mass of about 520: Cg up to 2%, C8 approximately 65-75%, C10 approximately 25-35% C 12 up to 2%, about 0.1, saponification number an acid number of about 340-360, an iodine number of at most 1. Miglyol 812 is a fractionated coconut oil comprising caprylic and capric acid triglyceride, a molecular weight of about 520. Fatty acid composition: C6 maximum 3 %, C8 about 50-65%, about 30-45% C 0, C 12 up to 5%, about 0.1, saponification number an acid number of about 330-345 and an iodine number of at most 1. Miglyol 818 consisting of caprylic acid, capric acid and linoleic acid triglyceride with a molecular weight of about 510. Fatty acid composition: C 6 up to 3%, C 8 about 45-60%, C 10 about 25-40%, C 1-2 about 2-5%, and C- | 8: about 4-6%, acid number about 0.2, saponification number about 315-335, iodine number up to 10. Captex 355C) which is caprylic acid and capric acid triglyceride. It has a fatty acid composition of about 2% capric acid, about 55% caprylic acid, about 42% capric acid, a maximum acidity of 0.1, saponification number of about 235-340, and an iodine number of up to 0.5. A commercially available product called Myritol (Fiedler: Lexikon Dér Hilfsstoffe, 3, p. 834, 1989), including Myritol 813 having an acid number of up to 1, can also be used as the triglyceride of commercially available triglycerides with a saponification number of about 340-350, iodine number of about 0, 5th
Alkalmazhatók továbbá monogliceridek, digliceridek és mono/digliceridek, elsősorban a kaprilsav vagy kaprinsav glicerinnel képzett észterezett termékei. Ebbe a csoportba tartozó előnyös termékek például a kaprilsav/kaprinsav monogliceridet és digliceridet tartalmazó vagy lényegében és gyakorlatilag ezekből álló termékek, például a kereskedelmi forgalomban Imwitor néven kapható termék (Fiedler: Lexikon dér Hilfsstoffe, 3. kiadás, 645. oldal, 1989). Ebből a csoportból a találmány szerinti készítményben különösen előnyösen alkalmazható az Imwitor 742 nevű termék, amely mintegy 60 tömegrész kaprilsav és mintegy 40 tömegrész kaprinsav elegyének glicerinnel képzett észterezett terméke. Az Imwitor 742 általában sárga kristályos massza, amely mintegy 26 °C hőmérsékleten folyékony. Savszáma legfeljebb 2, jódszáma legfeljebb 1, elszappanosítási száma mintegy 235-275, monogliceridtartalma mintegy 40-50%, szabad glicerintartalma legfeljebb 2%, olvadáspontja mintegy 24-26 °C, nem észterezhető tartalom legfeljebb 0,3%, peroxidszám legfeljebb 1.Also suitable are monoglycerides, diglycerides and mono / diglycerides, in particular esterified products of glycerol with caprylic acid or capric acid. Preferred products in this group include products containing or essentially consisting of caprylic acid / capric acid monoglyceride and diglyceride, such as those commercially available under the trade name Imwitor (Fiedler: Lexikon Dér Hilfsstoffe, 3rd ed., 645, 1989). Of this group, the product of the present invention is particularly preferably Imwitor 742, which is an esterified product of a mixture of about 60 parts by weight of caprylic acid and about 40 parts by weight of capric acid with glycerin. Imwitor 742 is usually a yellow crystalline mass which is liquid at about 26 ° C. Acid number up to 2, iodine number up to 1, saponification number about 235-275, monoglyceride content about 40-50%, free glycerol content up to 2%, melting point about 24-26 ° C, non-esterified content up to 0.3%, peroxide content up to 1%.
Alkalmazhatók továbbá különböző szorbitán-észterek, például a kereskedelmi forgalomban Span néven kapható termékek, így szorbitán-monolauril-észter, szorbitán-monopalmitil-észter, szorbitán-monosztearilészter, szorbitán-trisztearil-észter, szorbitán-monooleilészter és szorbitán-trioleil-észter (Fiedler: Lexikon dér Hilfsstoffe, 3. kiadás, 1139-1140. oldal 1989).Also suitable are various sorbitan esters, such as commercially available products, such as sorbitan monolauryl ester, sorbitan monopalmityl ester, sorbitan monostearyl ester, sorbitan tristearyl ester, sorbitan monooleyl ester, and sorbitan trioleyl ester (Fiedler : Lexikon Dre Hilfsstoffe, 3rd Edition, 1139-1140 (1989).
Alkalmazhatók továbbá pentaeritrit-zsírsav és polialkilénglikol-éter termékei, így pentaeritrit-díoleát, pentaeritrit-disztearát, pentaeritrit-monolaurát, pentaeritrit-poliglikol-éter és pentaeritrit-monosztearát, valamint pentaeritrit-zsírsav-észter (Fiedler: Lexikon dér Hilfsstoffe,Also suitable are pentaerythritol fatty acid and polyalkylene glycol ether products, such as pentaerythritol phthalate, pentaerythrit distearate, pentaerythritol monolaurate, pentaerythritol polyglycol ether and pentaerythritol monostearate, as well as pentaerythritol fatty acid ester (Fiedler: Lexikon hoar Hilfsstoffe,
3. kiadás, 923-924. oldal, 1989).Edition 3, 923-924. page, 1989).
Alkalmazhatók továbbá monogliceridek, így glicerin-monooleát, glicerin-monopalmitát és glicerin-monosztearát, így a kereskedelmi forgalomban Myvatex, Myvaplex és Myverol néven kapható termékek (Fiedler: Lexikon dér Hilfsstoffe, 3. kiadás, 836. oldal, 1989), valamint acetilezett, például monoacetilezett és diacetilezett monogliceridek, így a kereskedelmi forgalomban Myvacet néven kapható termék (Fiedler: Lexikon dér Hilfsstoffe, 3. kiadás, 835. oldal, 1989).Also suitable are monoglycerides such as glycerol monooleate, glycerol monopalmitate and glycerol monostearate, such as commercially available products known as Myvatex, Myvaplex and Myverol (Fiedler: Lexikon Dér Hilfsstoffe, 3rd ed., 836, 1989), and acetylated, for example, monoacetylated and diacetylated monoglycerides, such as commercially available as Myvacet (Fiedler: Lexikon hoar Hilfsstoffe, 3rd ed., 835, 1989).
Alkalmazhatók továbbá propilénglikol mono- és dizsírsav-észterei, így propilénglikol-dikaprilát, propilénglikol-dilaurát, propilénglikol-hidroxi-sztearát, propilénglikol-izosztearát, propilénglikol-laurát, propilénglikolricinoleát, propilénglikol-sztearát és hasonló vegyületek (Fiedler: Lexikon dér Hilfsstoffe, 3. kiadás, 1013. oldal, 1989). Különösen előnyös a propilénglikol-kaprilsav-kaprinsav-diészter, amely Mygliol 840 néven ismert, és a kereskedelmi forgalomban kapható (Fiedler: Lexikon dér Hilfsstoffe, 3. kiadás, 809. oldal, 1989). A Mygliol 840 zsírsavtartalma: C6 legfeljebb mintegy 3%, C8 mintegy 65-80%, Ci0 mintegy 15-30%, C12 legfeljebb 3%, savszáma legfeljebb 0,1, elszappanosítási száma mintegy 320-340, jódszáma legfeljebb 1.Also suitable are propylene glycol mono- and diacid esters such as propylene glycol dicaprilate, propylene glycol dilaurate, propylene glycol hydroxy stearate, propylene glycol isostearate, propylene glycol laurate, propylene glycolricinoleate, propylene glycol stearate, and the like (Fiedler, Lexikon et al. Hilfsstoffe, 3. , 1013, 1989). Particularly preferred is the propylene glycol caprylic acid capric acid diester, known as Mygliol 840 and commercially available (Fiedler, Lexikon, Hilfsstoffe, 3rd ed., 809, 1989). Mygliol 840 fatty acid content: C 6 up to about 3%, C 8 about 65-80%, C 10 about 15-30%, C 12 up to 3%, acid number up to 0.1, saponification number about 320-340, iodine number up to 1 .
Ebből a csoportból előnyösek továbbá a Capmul MCT(1>, Captex 300<1\ Captex 800(1>, Neobee M5(2\ Mazol 1400(3) és Imwitori4) nevű termékek.Capmul MCT ( 1 >, Captex 300 < 1 Captex 800 ( 1 >, Neobee M5 ( 2 Mazol 1400 ( 3 ) and Imwitori 4 ) are also preferred.
C)=Capital City Products, Columbus, OH, USA (2) =Stepan, PVO Dept, Maywood, NJ, USA (3) =Mazer Chemicals, Gumee, IL, USA (4) =Hüls AG, Mari, Németország.C) = Capital City Products, Columbus, OH, USA (2) = Stepan, PVO Dept., Maywood, NJ, USA ( 3 ) = Mazer Chemicals, Gumee, IL, USA ( 4 ) = Hüls AG, Mari, Germany.
Segédoldószerként alkalmazható továbbá benzilalkohol, amely egyidejűleg konzerválószerként is szolgálhat, valamint alkohol, így etanol, glikol, glicerin, ciklikus karbonát, így propilén-karbonát. A segédoldószer koncentrációja általában legalább 30 tömeg %.Benzyl alcohol, which can also serve as a preservative, as well as alcohol such as ethanol, glycol, glycerol, cyclic carbonate, such as propylene carbonate, can also be used as auxiliary solvent. The concentration of the auxiliary solvent is generally at least 30% by weight.
További adalék anyagként alkalmazhatók stabilizátorok, így butil-hidroxi-anizol (BHA), butil-hidroxi-toluol (BHT) vagy propil-gallát, melyek mennyisége összesen legfeljebb 1000 ppm. Különösen előnyös stabilizátorkombináció és -koncentráció például 100 ppm BHA vagy 100 ppm BHA és 150 ppm propil-gallát, vagy 200 ppm BHA és 100 ppm propil-gallát.Additional additives include stabilizers such as butylhydroxyanisole (BHA), butylhydroxytoluene (BHT), or propyl gallate, in total up to 1000 ppm. A particularly preferred stabilizer combination and concentration are, for example, 100 ppm BHA or 100 ppm BHA and 150 ppm propyl gallate, or 200 ppm BHA and 100 ppm propyl gallate.
A találmány szerinti készítmény viszkozitása 25-60 mPa s (20 °C), előnyösen 30-55 mPa-s (20 °C), különösen előnyösen 35-51 mPa s (20 °C).The composition of the present invention has a viscosity of 25-60 mPas (20 ° C), preferably 30-55 mPas (20 ° C), particularly preferably 35-51 mPa.s (20 ° C).
Az avermektin vagy milbemicin ricinusolajon alapuló injekciós készítményei előállíthatók, ha a hatóanyagot rlcinusolajjal elkeverjük, és hozzáadjuk a segédoldószert, vagy a hatóanyagot feloldjuk a ricinusolaj és a segédoldószer elegyében.Formulations based on castor oil of avermectin or milbemycin may be prepared by mixing the active ingredient with ricin oil and adding the auxiliary solvent or dissolving the active ingredient in a mixture of castor oil and auxiliary solvent.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.The following examples illustrate the invention without limiting the scope to the Examples.
Megjegyzés: az 1 vegyes% jelentése például 10 mg hatóanyag 1 ml oldatban.Note: 1% by weight is for example 10 mg of active ingredient in 1 ml of solution.
HU 226 120 Β122 226 120 Β1
HU 226 120 Β122 226 120 Β1
mPa-s (5 ’C).mPa-s (5 'C).
Az Imwitor nevű termék gyártója a Hüls AG. Az Imwitor 408 1,2-propándiol-monodikaprilát [INCI (CTFA) megjelölés]. A termékismertető szerint az Imwitor 408 mintegy 10% szabad propilénglikolt és mintegy 50% monogliceridet tartalmaz. Kiválóan oldja az ivermektint (20 vegyes% felett).Imwitor is a manufacturer of Hüls AG. Imwitor 408 is 1,2-propanediol monodicaprilate [INCI (CTFA)]. According to the product information, Imwitor 408 contains about 10% free propylene glycol and about 50% monoglyceride. Excellent solution for ivermectin (above 20% w / v).
Általános előírás az 1-10. példa szerinti, injekciós célra alkalmas steril oldatok előállítására A formulációs segédanyagokat egy rozsdamentes acéltartályba bemérjük, és keveréssel homogenizáljuk. További keverés mellett hozzáadjuk az ivermektint. A keveréket 40-50 ’C hőmérsékletre melegítjük a hatóanyag oldódásának elősegítése érdekében (lehetőleg nitrogénatmoszférában). Teljes feloldódás után ugyanezen a hőmérsékleten 0,22 pm szűrőn sterilre szűrjük (általában egy 0,45 pm vagy 1 pm szűrőt kapcsolunk eléje). Ezután aszeptikus körülmények között barna üvegpalackokba töltjük. Az így kapott készítmény szarvasmarháknál kiváló elviselhetőséggel alkalmazható. Ezenkívül, 6 héten keresztül 4-60 °C közötti hőmérsékleten stabilan tárolható.A general rule is set forth in Figures 1-10. Formulation auxiliaries are weighed into a stainless steel container and homogenized by stirring. With further stirring, ivermectin is added. The mixture is heated to 40-50 ° C to facilitate dissolution of the active ingredient (preferably under nitrogen). After complete dissolution, the same temperature was filtered through a 0.22 µm filter (usually with a 0.45 µm or 1 µm filter attached). It is then filled into brown glass bottles under aseptic conditions. The composition thus prepared can be used with excellent tolerance in cattle. In addition, it can be stored stable for 6 weeks at 4-60 ° C.
Claims (4)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19613972A DE19613972A1 (en) | 1996-04-09 | 1996-04-09 | Injection formulations of avermectins and milbemycins based on castor oil |
| PCT/EP1997/001569 WO1997037653A1 (en) | 1996-04-09 | 1997-03-27 | Injection formulations of avermectins and milbemycins based on castor oil |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9903596A2 HUP9903596A2 (en) | 2000-03-28 |
| HUP9903596A3 HUP9903596A3 (en) | 2001-12-28 |
| HU226120B1 true HU226120B1 (en) | 2008-04-28 |
Family
ID=26024588
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9903596A HU226120B1 (en) | 1996-04-09 | 1997-03-27 | Injection formulations of avermectins or milbemycins based on castor oil |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU226120B1 (en) |
-
1997
- 1997-03-27 HU HU9903596A patent/HU226120B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9903596A3 (en) | 2001-12-28 |
| HUP9903596A2 (en) | 2000-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4257870B2 (en) | Avermectin-containing and milbemycin-containing preparations based on castor oil | |
| US5589455A (en) | Cyclosporin-containing soft capsule compositions | |
| US4711902A (en) | Medicament formulation | |
| US8343945B2 (en) | Carriers, formulations, methods for formulating unstable active agents for external application and uses thereof | |
| KR101391020B1 (en) | Pharmaceutical composition containing hardly water soluble medicament | |
| CA2494762C (en) | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporin for oral administration | |
| AU750874B2 (en) | Injectable formulations of avermectins and milbemycins | |
| HU222833B1 (en) | Injectable medicaments containing taxane derivatives | |
| CZ301724B6 (en) | Liquid pharmaceutical composition with a medicament dissolved in a liquid vehicle and capsule containing thereof | |
| US6403122B1 (en) | Immunomodulatory pharmaceutical composition adopted to form lyotrophic liquid crystals in contact with an aqueous phase | |
| US20040048789A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| CA2056445A1 (en) | Injectable clarithromycin composition | |
| SK283216B6 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations | |
| JPH047722B2 (en) | ||
| HU226120B1 (en) | Injection formulations of avermectins or milbemycins based on castor oil | |
| KR100483912B1 (en) | Injection formulations of avermectin and milbamycin based on castor oil | |
| US20180228723A1 (en) | Oil-in-water emulsion of mometasone | |
| SK123299A3 (en) | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin | |
| AU2809501A (en) | Injection formulations of avermectins and milbemycins | |
| JP2000229878A (en) | Cyclosporine capsule | |
| MXPA99002566A (en) | Injectable formulations of avermectins and milbemycins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE Free format text: FORMER OWNER(S): BAYER AG., DE; BAYER ANIMAL HEALTH GMBH, DE |