KR20000035693A

KR20000035693A - 사하제

Info

Publication number: KR20000035693A
Application number: KR1019990052727A
Authority: KR
Inventors: 이노우에란코; 이노우에다케시; 야마기와세이이치
Original assignee: 이노우에 란코; 후직스 가부시키가이샤
Priority date: 1998-11-26
Filing date: 1999-11-25
Publication date: 2000-06-26
Also published as: KR100644149B1; AU6063599A; AU777206B2; CA2291391A1; DE69919963D1; US6436447B1; DE69919963T2; EP1004311A1; CN1263464C; CA2291391C; ATE275407T1; JP2001048792A; TW550078B; CN1255335A; EP1004311B1

Abstract

본 발명은 제형이 정제로서도 액제로서도 복용하기 쉽고, 게다가 소량의 복용으로 장의 자극도 거의 동반하지 않고 충분한 사하작용을 발휘하는 동시에, 배출된 분변에서의 냄새가 억제된 사하제에 관한 것이다.

이 사하제는 BET(㎡/g)가 21 이상, 바람직하게는 21 내지 50, 더욱더 바람직하게는 30 내지 40인 산반응성이 우수한 활성산화마그네슘을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 것이고, 이것에는 유산균, 특히 유포자 유산균과 효모엑스의 혼합물 및/또는 올리고당을 더 배합하는 것이 바람직하다.

제형으로서는 액제, 과립제, 정제, 캅셀제가 바람직하다.

Description

사하제{AN EVACUANT}

본 발명은 변비증상 또는 장내용물의 배출에 사용되는 사하제에 관한 것이고, 보다 상세히는 종래 복용량을 많게 하지 않으면 사하작용이 얻어지지 않는 마그네슘계의 사하제를 소량의 복용으로 장의 자극도 거의 동반하지 않고 충분한 사하작용을 발휘할 수 있는 사하제에 관한 것이다.

종래부터, 산화마그네슘이나 수산화마그네슘을 주약으로 하고, 결합제, 붕괴제 등을 배합한 정제 또는 반용해상태의 액제로 이루어지는 사하제가 알려져 있어 왔다. 그런데, 이 종류의 사하제로 충분한 사하작용을 얻기 위해서는 총중량을 많은 정도로 복용할 필요가 있기 때문에 복용하기 어려운 결점이 있었다. 또 종래의 사하제는 장을 자극하여 연동을 일으켜서 사하작용을 촉진하는 것이었기 때문에 복통을 동반하고, 장기간의 연용에 의하여 장벽을 아프게 하는 등의 부작용이 있어, 안전하게 복용할 수 있다고는 말할 수 없다.

본 발명자들은 이와 같은 문제를 해결하기 위하여, 산화마그네슘과 사하작용을 발휘할 수 있는 결합제와, 사하작용을 발휘할 수 있는 붕괴제로 이루어지는 사하제를 개발하고, 이미 특허출원을 하고 있다(일본특개평 9-40561호 공보).

그 후, 상기 특허출원을 추시하여 더욱더 총중량을 적게 하여 복용하기 쉽고 효과적인 사하제를 바라고 연구를 거듭한 결과, 특정의 BET(단위: ㎡/g, 이하 간단히 BET라 함)를 갖는 산화마그네슘을 유효성분으로 하는 것이 산반응성이 우수하고 선택적으로 우수한 사하효과를 나타내고, 게다가 종래부터 사하제로서 일반적으로 범용되고 있는 제제와 같이 직접 장을 자극하지 않고, 또한 장기간 연용하더라도 부작용을 동반하지 않고 사하작용을 촉진하는 작용이 있는 것을 밝혀내고, 이 식견을 근거로 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명의 목적은 복용하기 쉬운 동시에 소량의 복용량으로 장을 자극하지 않고 사하작용을 충분히 발휘할 수 있는 사하제를 제공하는 것에 있다.

또, 본 발명의 다른 목적은 상기 특정의 산화마그네슘에 유산균, 특히 유포자 유산균과 효모엑스의 혼합물을 첨가함으로써 장의 선옥균(善玉菌)을 우세하게 하여 장내의 환경을 좋게 하고 배변에 있어서 냄새가 현저히 억제된 사하제를 제공하는 것에 있다.

도 1은 실시예 1의 시험결과에 있어서, 설사변 배설 동물수를 스코어 2 이상의 변을 배설한 동물을 설사변 배설동물로 하여 각 관찰시간(0∼2, 2∼4, 4∼6 및 6∼8시간)마다 집계한 결과를 나타내는 것이다.

도 2는 실시예 1과 비교예 1에 있어서, 각 관찰시간마다 채취한 분변의 습중량을 가리키는 것이다.

도 2에 있어서 실선은 시료 A(실시예 1)의 결과이고 점선은 시료 B(비교예 1)의 결과이다.

본 발명은 상기 목적을 달성하기 위하여 제안된 것이고, 사하제의 유효성분으로서 특정의 표면적(BET)을 갖는 산화마그네슘을 채택한 점에 중요한 특징을 갖는다.

즉, 본 발명에 의하면, 표면적(BET)이 21 이상인 산화마그네슘을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 사하제가 제공된다.

상기 산화마그네슘의 표면적(BET)은 특히 21 내지 50의 범위에 있는 것이 바람직하다.

또, 상기 산화마그네슘의 BET는 30 내지 40인 것이 특히 바람직하다.

또, 본 발명에 의하면 유산균을 더 포함하는 상기 사하제가 제공된다.

또, 본 발명에 의하면 유산균이 롱금균, 아드레센티스균, 덴티움균, 슈도카테뉴라텀균, 카테뉴라텀균으로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 비피더스균, 아시드필러스균, 사리발리우스균 및 퍼멘텀균으로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 유산도균(乳酸棹菌)의 단독 또는 병용 및/또는 이들의 유포자 유산균인 상기 사하제가 제공된다.

또, 본 발명에 의하면, 유포자 유산균이 효모엑스와의 혼합물인 상기 사하제가 제공된다.

또, 본 발명에 의하면 올리고당을 더 포함하는 상기 사하제가 제공된다.

또, 본 발명에 의하면 제형이 L형 발효유산에 용해시킨 액제인 상기 사하제가 제공된다.

또, 본 발명에 의하면 제형이 분말, 또는 건식제제 또는 습식조립에 의하여 얻어진 과립, 또는 추가로 이것을 타정화한 정제인 상기 사하제가 제공된다.

또, 본 발명에 의하면 제형이 분말, 또는 건식제제 또는 습식조립에 의하여 얻어진 과립을 캅셀에 충전시킨 캅셀제인 상기 사하제가 제공된다.

또, 본 발명에 의하면, 상기 습식조립이 알코올을 사용한 방법에 의한 것인 상기 사하제가 제공된다.

또, 본 발명에 의하면, 추가로 구중청량제의 풍미가 배합되어 이루어지는 상기 사하제가 제공된다.

이하, 본 발명의 실시형태를 설명한다.

본 발명의 최대의 기술적 특징은 사하제의 유효성분으로서 BET가 21 이상인 산화마그네슘을 채택한 점이다.

본 발명에 있어서, 산화마그네슘은 BET가 21 이상인 것이면 되고, 통상 150정도까지의 BET의 것이 사용가능하지만, 그 중에서도 21 내지 50의 범위의 것이 바람직하고, 30 내지 40의 것이 특히 바람직하다.

본 발명에서 말하는 BET가 21 이상인 산화마그네슘은 후술하는 실시예에 의하여 확인된 바와 같이, 산반응성이 우수한 활성을 갖고 있음으로써 우수한 사하작용을 초래하는 것이다.

본 출원의 명세서에 있어서는 이를 활성산화마그네슘이라 한다.

종래부터, 산화마그네슘이나 수산화마그네슘을 주성분으로 하는 사하제는 알려져 있어 왔고, 특히 수산화마그네슘을 주체로 하는 사하제가 가장 많이 복용되고 있다.

산화마그네슘은 MgO함량으로 비교하면 수산화마그네슘의 70%정도의 양으로 같은 효과가 얻어지지만, 흡습성이 강하기 때문에 제제화의 단계에서 불안정하게되고 균일한 제제화가 어렵다는 문제가 있다.

산화마그네슘은 해수로부터의 간수와 석회를 반응시켜 하기와 같이 우선 수산화마그네슘을 제조하고, 이것을 소성함으로써 얻어진다.

즉, MgCl₂+Ca(OH)₂=Mg(OH)₂+CaCl₂

Mg(OH)₂→(소성)→MgO

산화마그네슘의 BET는 제조과정에 있어서 수산화마그네슘 또는 탄산마그네슘의 소성온도로 거의 결정되는 것이고, 소성온도가 800℃정도에서는 BET가 50을 초과하고, 1000℃이상, 예를 들면 1200℃정도에서는 BET가 20이하의 것으로 된다(Chem. Pharm. Bull. 24(2)330-336(1976), 특히 제 1표 참조).

이 수산화마그네슘을 소성할 때의 온도가 낮으면, 다공성으로 표면적이 큰 경질산화마그네슘이 되고, 이것이 본 발명에 있어서 사용되는 산화마그네슘이다. 덧붙여서, 1000℃이상의 고온으로 소성한 경우는 MgO가 응결하여 치밀구조인 표면적이 작은 중질산화마그네슘이 되고, 산반응성이 낮아 사하작용도 낮게 된다.

산화마그네슘이 사하제로서의 작용을 나타내는 것은 다음의 메커니즘에 의한것으로 생각된다.

즉, 산화마그네슘을 경구로 복용하면 우선 위산과 반응하여 염화마그네슘으로 된다.

MgO+2HCl=MgCl₂+H₂O

MgCl₂로 된 MgO는 십이지장후부에서 췌장으로부터 분비되는 중조를 포함하는 췌액으로 중화되어 pH는 상승하고, 중탄산마그네슘으로 변한다.

MgCl₂+2NaHCO₃→Mg(HCO₃)₂+2NaCl

이 변화에 있어서, 최초는 중성의 중탄산마그네슘(Mg(HCO₃)₂)이지만, 소장에서 대장으로 이동함에 따라 염기성의 탄산마그네슘으로 변화하여 간다. 염기성의 탄산마그네슘으로 되는 것으로 분자중에 물을 갖는 구조로 변하고, 장에서 수분이 유출되는 것을 방지하는 작용을 갖게 된다. 이 변화에 의하여, 변을 부드럽게 함과 동시에 용량도 증가시키고 복통을 동반하지 않는 사하효과를 나타내는 것으로 생각된다.

이와 같은 작용을 감안하면, 산화마그네슘이 장내에서 중조와 반응하여 물 분자를 갖는 염기성의 탄산마그네슘이 얼마나 많이 만들어지는가하는 것이 사하효과를 좌우하는 것이 된다. 따라서, 위내에서 산화마그네슘이 염화마그네슘으로 신속히, 또한 많이 변화하는 것이 중요하다. 이와 같은 사실로부터 본 발명의 활성산화마그네슘은 BET가 크기 때문에, 위산과의 산반응성이 신속하게 되고, 상기의 이유로부터 사하제로서 최적한 것으로 된다.

일반적으로 산화마그네슘의 활성도는 BET에 비례하여 커진다. 활성도가 커지는 것은 그만큼 사하작용이 우수하다는 것을 의미하지만 MgO함량이 지나치게 높으면, 의약용으로서 부적당한 점에서 BET가 21 내지 50까지의 것이 바람직하게 사용된다. 한편 BET가 20 이하인 것은 산화마그네슘의 결정의 소결이 진행하면 단단하게 되고, 또한 산반응성도 낮아, 후술하는 비교예 1에서도 알 수 있는 바와 같이, 변의 습중량이 적은 것으로부터 사하작용이 낮다.

본 발명에 있어서 채택되는 BET가 21 이상인 산화마그네슘은 표면이 약간 다공 내지 다공성이고, 이 표면특성이 산반응성을 현저히 하고, 산화마그네슘에 활성을 초래하는 것으로 생각된다.

BET가 21 이상 특히 25 이상으로 되면, 산화마그네슘의 표면적이 커지고 미분말로 되어 흡습성이 크게 되고 제제화가 곤란하게 되지만, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 결정셀룰로오스 등의 붕괴제 및 결합제를 배합함으로써 제제화의 곤란성은 해결할 수 있다.

본 발명의 활성산화마그네슘이 사하제로서 우수한 효과를 나타내는 것은 장기간에 걸친 래트에 대한 실험 및 그 실험결과를 근거로 한 인체에 대한 투여를 반복하여 행한 결과로서 확인된 것이지만, 그 원리는 상술한 바와 같이 장내에서 마그네슘이 불용성의 염기성 탄산마그네슘으로 되어 장관의 침투압을 상승시켜 장내에 수분을 저류시킴으로써 사하효과를 나타내는 것이라고 생각된다.

본 발명에 있어서 활성산화마그네슘의 BET는 후술하는 실시예 등에 근거하여 제제장해, 국방으로서의 순도, 사하효과, 흡습성 등의 사하제로서의 알맞는 특성을 구하고, 그 결과에 의거하여 정해진 것이다.

또, 본 발명의 사하제는 제제중에 유산균, 특히 내산성, 내알칼리성으로 장의 선옥균을 우세하게 하여 장내의 환경을 좋게 하는 유포자 유산균과 효모엑스의 혼합물을 사용함으로써 사하효과에 영향을 미치지 않고 장내의 환경을 개선하고 배설된 분변의 냄새를 현저하게 억제시킨다.

일반적으로, 위장의 상태를 조정하기 위하여 유산균을 복용하는 것은 알려져 있지만, 통상의 유산균은 위내의 산에 의하여 상당한 비율로 사멸하는 것이 알려져 있고 복용된 유산균이 장에 겨우 다다르는 비율에서 상당한 감소는 어쩔수 없는 것이다. 또, 이와 같은 사태를 방지하기 위하여 유산균을 캅셀로 코팅한 것 등이 제안되어 있지만 경비적으로 비싸고 또한 양적으로도 캅셀 분만큼 증량되게 된다.

따라서, 유산균을 그대로 위장에 취입하는 것은 곤란하다.

그러나, 본 발명의 사하제의 주성분인 활성산화마그네슘은 위산을 중화하여 pH를 올리는 작용이 있기 때문에, 활성산화마그네슘에 배합된 선옥유산균은 도중에 사멸되지 않고 복용된 것이 그대로 장까지 안정하게 도달할 수 있다. 게다가, 이 선옥유산균이 분비하는 산에 의하여 변의 악취의 근원인 인돌이나 스카톨을 만드는 원인인 악옥균(惡玉菌)을 사멸함으로써 배설된 분변의 냄새는 현저히 억제된다.

배합되는 유산균은 선옥균이라 불리우는 것이면 특히 제한되는 것은 아니지만 롱금균, 아드레센티스균, 덴티움균, 슈도카테뉴라텀균, 카테뉴라텀균으로이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 비피더스균 및/또는 아시드필러스균, 사리발리우스균 및 퍼멘텀균으로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 유산도균, 더욱더 이들의 유포자 유산균, 특히 유포자 유산균과 효모엑스의 혼합물을 바람직하게 사용할 수 있다.

유포자 유산균이란, 유산균 둘레에 포자가 형성된 것으로 일반적으로 균이 활발하게 성장하고 있을 때에는 포자가 형성되지 않고 영양분이 적어져서 영양세포균이 대수증식기를 지나면 포자로의 분화가 시작된다고 되어 있다. 이 유포자 유산균은 열, 자외선, 전리방사선, 많은 독성화합물에 대하여 높은 저항을 나타내는 외에 내산성, 내알칼리성도 우수하다.

유포자 유산균 둘레에 형성된 아포는 30℃이상, pH 6.8정도의 조건을 벗어나야 비로소 유산균의 활동을 시작하는 것이다.

따라서, 유포자 유산균을 포함하는 활성산화마그네슘으로 이루어지는 본 발명의 사하제는 복용하여 장에 도달하기까지는 안정하고, 장내의 pH가 산화마그네슘에 의하여 대략 중성으로 되었을 때 체온의 영향을 받아 아포가 벗어지고, 1g당 1억개라 이야기되고 있는 유산균으로서 활동을 개시하는 것으로 된다.

유포자 유산균은 유산균의 발육을 조장하기 위하여, 그의 먹이로서 효모엑스와의 혼합물로 사용되는 것이 바람직하다.

유포자 유산균과 효모엑스의 혼합물에는 유포자 유산균이 약 1%정도 포함되어 있으면 되고, 나머지는 거의 유당이나 올리고당이고, 그 중에 콜라겐이나 당근 등이 포함되어 있는 것도 있다.

상기 유포자 유산균과 효모엑스의 혼합물은 내산성, 내알칼리성이기 때문에 활성산화마그네슘과 병용을 하더라도 그 작용이 감소되지 않고, 또한 장의 선옥균을 우세하게 하고 장내의 환경을 개선할 수 있다.

더욱이, 이후 점점 노령화 사회로 되고, 선옥균이 감소하기 쉬운 것을 고려하면, 유포자 유산균과 효모엑스의 혼합물을 적정한 BET를 갖는 사하제인 산화마그네슘과 병용하는 것은 일상생활에 있어서도 바람직한 일이라 할 수 있다.

유산균의 사하제에 대한 배합량은 10 내지 40중량%이고, 특히 20 내지 30중량%의 범위가 바람직하다.

본 발명의 사하제에 있어서는 추가로 올리고당을 배합하는 것이 바람직하다.

올리고당은 그 자체로 사하효과가 있기 때문에 이를 타정할 때의 부형제로서 사용함으로써, 그만큼 복용하기 힘든 성분인 산화마그네슘을 감량할 수 있고 복용비용을 적게 할 수 있다.

또한, 올리고당은 사람의 소화관에서는 소화되지 않고 장에서 선옥균의 먹이가 되어 비피더스 균 등을 증가시키는 작용이 있음과 동시에 악옥균을 감소시키는 상승효과를 갖는 식물(食物)섬유의 일종이다. 따라서 상술한 유산균과 동일하게 장내의 환경을 좋게 할 수 있다.

사하제에 대한 올리고당의 배합량은 5 내지 20중량%, 바람직하게는 10 내지 15중량%이다.

본 발명의 사하제의 제제화에 있어서는 사하작용을 발휘할 수 있는 붕괴제와 결합제가 첨가된다.

붕괴제로서는 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 칼루메로스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등을 예시할 수 있고, 그 중에서도 칼루메로스는 약사법에서 사하제로서 공인되어 있어, 약사법에 합치하는 것이다. 붕괴제는 상기 예시한 것을 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 조합하여 사용하여도 좋다. 붕괴제의 배합량은 산화마그네슘의 위내에서 위산과의 반응성을 촉진시키는 관점에서 1정중에 5 내지 20중량%, 특히 5 내지 10중량%를 함유시키는 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서 사용할 수 있는 결합제로서는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 결정셀룰로오스 등을 예시할 수 있고, 그 중에서도 카르복시메틸셀룰로오스나트륨은 약사법에서 사하제로서 공인되어 있어 약사법에 합치하는 것이다.

결합제는 상기 예시한 것을 단독으로 사용하여도 되고, 2종이상 조합하여 사용하여도 된다.

또, 결합제는 양호한 과립성형에 필요하고 양호한 정제를 얻는 점에서 사하제 1정중에 1 내지 10중량%, 특히 1 내지 5중량%로 함유시키는 것이 바람직하다.

또, 본 발명의 다른 양태의 기술적 특징은 상기의 사하제에 페노발린 또는 페놀프탈레인 또는 페노발린 및 페놀프탈레인이 배합되어 있는 점에 있고, 이로써 사하제가 핑크색으로 되고 시각적인 면에서 복용자에 호감을 부여할 수 있다. 게다가 페노발린 및 페놀프탈레인은 상기와 같이 사하작용을 발휘할 수 있으므로, 사하제의 사하작용을 향상시킬 수 있다.

본 발명에 있어서, 페노발린 또는 페놀프탈레인, 또는 페노발린 및 페놀프탈레인의 배합량은 사하작용의 관점 및 시각적으로 바람직한 핑크 내지 적색으로 착색시키는 점에서 사하제 1정중에 0.01 내지 1중량%, 특히 0.01 내지 0.05중량%로 배합하는 것이 바람직하다.

또, 본 발명의 다른 양태의 기술적 특징은 상기의 사하제에 구중청량제의 풍미를 배합한 점에 있고, 이로써 입안을 풍미의 향기로 채울 수 있고 복용자를 상쾌한 기분으로 만들 수 있다.

본 발명에 있어서, 배합하는 구중청량제로서는 인단향, 페퍼민트 등을 예시할 수 있다. 또 구중청량제의 풍미는 사하제 1정중에 0.01 내지 0.1중량%, 특히 0.01 내지 0.05중량%로 배합하는 것이 바람직하다.

본 발명의 사하제는 자체 공지의 임의의 제형으로 조제할 수 있지만, 특히 액제, 과립제, 정제, 캅셀제의 형태로 공급되는 것이 바람직하다.

본 발명의 사하제를 액제로 하는 경우는 활성산화마그네슘을 포함하는 사하제를 용해할 수 있는 산에 용해하면 좋다. 산으로서 L형의 발효유산에 용해시킨 액제로 하는 것이 가장 바람직하다. L형의 발효유산은 DL형의 발효유산 등에 비하여 활성산화마그네슘을 완전히 용해시킬 수 있기 때문에 투명한 액제로 되고, 또한 복용시의 미감각에 우수하기 때문에 정제나 캅셀제로서는 복용하기 어려운 노인에 대하여도 복용하기 쉽게 된다. 게다가 이 활성산화마그네슘은 산반응성이 빠르기 때문에 제조시간을 단축할 수 있고, DL형의 유산을 사용하였을 경우와 같이 시간경과에 동반하는 침전도 생기지 않는 우수한 이점이 있다.

또, 본 발명에 있어서, 액제형태의 사하제에 올리고당을 배합함으로써, 사하효과가 보다 높아짐과 동시에 그것의 온화한 단맛이 복용하기 쉽도록 조장하여 준다는 우수한 이점을 향수할 수 있다. 종래의 음료형태의 사하제는 수산화마그네슘을 주성분으로 하는 걸쭉걸쭉한 백탁한 것이므로 복용하기 어려운 것이었지만, 본 발명에 있어서는 상기 발효유산에 가하여 올리고당을 배합함으로써 복용하기 쉬운것과 사하효과가 한층 더 우수한 것으로 된다.

또, 본 발명의 사하제를 제제화 하는 경우는 산화마그네슘이 초미분말로 흡습성이 높아 직타는 할 수 없지만, 건식조립에 의하여 타정할 수 있다. 습식조립의 경우는 알코올을 사용함으로서 습식조립이 가능하게 된다. 또, 정제는 이 과립을 타정화함으로써 얻을 수 있다.

더욱이, 본 발명의 사하제의 제형으로 알맞는 것으로서는 캅셀제를 들 수 있다. 캅셀제란, 젤라틴 등의 캅셀에 산화마그네슘을 포함하는 분말상 또는 과립상의 사하제를 충전한 것을 말하지만, 과립상의 것을 충전하는 것이 작업성의 관점 등에서 적당하다.

캅셀에의 충전방식은 그 외에도 나선상의 스크류에 의하여 분말을 압입하는 오거(Auger)방식, 압축플런저에 의하여 가압충전하는 콤프레스(Compress)방식, 분말의 유동성을 이용하여 자연유하 또는 강제진동에 의하여 압축하는 디스크(Disk)방식 등의 임의의 충전방법을 사용할 수 있다.

현재, 병원약국용으로서 사용되고 있는 산화마그네슘의 BET는 약 20이지만 이 BET 20의 산화마그네슘과 함께, 그것보다도 산반응성이 더 큰 BET 약 40의 활성산화마그네슘의 사하효과에 착안하여 이들 시료에 대하여 래트를 사용하여 사하효과를 시험하였다.

후술하는 실시예 1에 있어서는 BET 40의 활성산화마그네슘을 사용하여 래트에 대한 실험을 행하고, 비교예 1로서 BET 20의 산화마그네슘을 사용한 같은 실험을 행하였다.

이하, 실시예·비교예에 의거하여 본 발명을 설명한다.

실시예 1

배합처방

활성산화마그네슘(BET 40) 86.5중량%

카르복시메틸셀룰로오스칼슘 10.0중량%

카르복시메틸셀룰로오스나트륨 1.0중량%

스테아르산마그네슘(활택제) 2.5중량%

〈제제방법〉

상기 처방에 있어서, 스테아르산마그네슘 이외의 분말을 압출하고, 교반조립기를 사용하여 99% 알코올에서 연합하고, 0.7mm의 철망으로 압출하여 조립한 후, 80℃에서 하루밤 건조하고, 얻어진 과립을 20∼80메시로 정립하고, 여기에 스테아르산마르네슘을 첨가하여 혼합하고, 로터리타정기로 정정(整錠)한 즉, 외관이 검은 빛을 띠지 않는 백색의 정제를 얻었다.

얻어진 정제를 시료 A라 한다.

타정조건:

저경(杵徑): 8mm, 타정압: 예압 300Kg, 본압 600Kg, 중량: 318mg, 경도: 11kg, 붕괴시간: 22초

비교예 1

활성산화마그네슘을 대신하여 BET 20의 산화마그네슘을 사용한 외에는 실시예 1와 동일하게 수행하였다. 얻어진 정제를 시료 B라 한다.

〈사하효과의 확인〉

피검물질의 조제

시료 A,B를 분쇄하여 이것들을 주사용수(오츠카세이야쿠 고교 가부시키가이샤제 Lot No. K6E83)에 현탁시켜 시료를 조제하였다.

사용동물

9주된 Slc: Wistar계 수컷 래트(니혼에스에즈시 주식회사)를 사용하여, 이들에게 고형사료(라보 MR스톡, 니혼노우산고교 주식회사)및 수돗물을 자유로이 섭취시켜, 온도 22±2℃, 습도 55±15%, 조명시간 8:00∼20:00 및 환기회수 13∼17회/시간의 환경하에 검역기간을 포함하는 1주간 이상을 예비사육한 후, 일반상태에서 이상이 인정되지 않았던 래트를 사용동물로 하였다.

시험방법

시험전일부터 당일까지의 하룻밤의 배변회수를 관찰하여, 설사변 배설동물이 없는 것을 확인하였다. 10주된 동물(체중 218∼252g)에 피험물질을 하기의 군구성표에 따라 10ml/kg의 비율로 경구투여한 후, 래트를 한마리씩 케이지에 되돌리고 미리 건조중량을 측정한 여과지(26×20cm)를 케이지하의 오물받침접시위에 깔고, 2시간마다 8시간까지 여과지상에 배설된 분변에 대하여, 설사의 증상, 분변의 개수, 그것의 외관형상관찰 및 분변중의 수분율의 측정을 행하였다. 분변의 외관형상관찰은 이하에 나타내는 표에 따라 스코어를 붙였다. 분변중의 수분율의 측정은 각 관찰시점마다 분변을 여과지마다 채취하고, 그 중량을 측정하여 습중량(W)으로 하고, 중량측정후, 50℃에서 3일간 여과지를 건조시켜 건조중량(D)을 측정하고, 이하에 나타내는 식에 의하여 수분율을 산출하였다.

또 스코어 2이상의 변을 설사변으로 하고 각 관찰시간마다 설사변 배설동물을 구하고, Litchfield-Wilcoxon법에 의하여 50% 설사유효량(ED₅₀) 및 80% 설사유효량(ED₈₀)을 산출하였다.

또한, 동물은 피험물질 투여후 시험종료까지 절수하고, 먹이의 섭취는 자유로이 하였다. 대조군에는 주사용수를 동용량 투여하였다.

군구성표

군	투여량(mg/kg)	동물수(마리)
대조	0	5
시료 A	50010002000	555
시료 B	50010002000	555

분변의 외관형상 관찰에서의 스코어 표

스코어	판정기준 및 내용
0	정상변: 모양·경도 모두 정상
1	유형연변: 모양은 보존되나 부드럽다
2	연변: 모양이 붕괴되나 한군데에 멈추는 정도
3	점액변: 모양이 붕괴된 점액성변
4	액상변: 물같은 변

통계처리

얻어진 계량치로 각군마다 평균치 및 표준오차를 산출하였다. 검정은 Bartlett법(5%)에 의하여 분산 검정을 행하고, 분산이 동일하였기 때문에 Tykey형의 다중비교검정을 행하였다. 계수치는 Fisher의 직접확률계산법에 의하여 검정하였다.

5% 미만을 유의로 하였다.

시험결과

설사변 배설동물수에 대하여 스코어 2이상의 변을 배설한 동물을 설사변 배설동물로서 각 관찰시간(0∼2, 2∼4, 4∼6 및 6∼8시간)마다 집계하고, 결과를 도 1에 도시한다.

또, 각 관찰시간마다 채취한 분변의 습중량을 도 2에 도시하다.

도 2에 있어서 시료 A(본 발명의 실시예)의 결과를 실선으로 도시하고, 시료 B(비교예)의 결과를 점선으로 도시한다.

시험결과의 고찰

1. 설사변 배설동물수

대조군에서는 8시간까지의 전체예로, 시료 A 및 시료 B는 2시간까지는 스코어 1이상의 변을 배설한 동물은 관찰되지 않았다.

2∼4시간에서는 시료 A 500mg/kg군에서 5예중 1예, 1000 및 2000mg/kg군에서 전체예에 설사변을 볼 수 있고, 1000 및 2000mg/kg군에서는 대조군에 비하여 유의하였다.

또, 시료 B에서는 500, 1000 및 2000mg/kg군에서 5예중 각각 2, 4 및 5예에서 볼 수 있고, 1000 및 2000mg/kg군에서는 대조군에 비하여 유의하였다. ED₅₀및 ED₈₀값은 각각 587 및 1102mg/kg(95% 신뢰한계 338∼1019mg/kg)으로 산출되었다.

4∼6시간에서는 시료 A의 500, 1000 및 2000mg/kg군에서 5예중 각각 2, 4 및 3예에서 볼 수 있고, 1000mg/kg군에서는 대조군에 비하여 유의하였다. ED₅₀및 ED₈₀값은 각각 464 및 7052mg/kg(95% 신뢰한계 66∼3249mg/kg)으로 산출되었다. 시료 B의 500, 1000 및 2000mg/kg군에서는 5예중 각각 3, 4 및 5예중에서 볼 수 있고, 1000 및 2000mg/kg군에서는 대조군에 비하여 유의한 높은 값을 나타내었다. ED₅₀및 ED₈₀값은 각각 371 및 1197mg/kg(95% 신뢰한계 133∼1035mg/kg)으로 산출되었다.

시료 A의 값을 1로 하였을 때, 시료 B에서는 ED₅₀값이 0.8, ED₈₀값이 0.2이었다. 또, 0∼6시간을 누적하면, 시료 A의 500, 1000 및 2000mg/kg군에서 5예중 각각 2, 5 및 5예중에서 볼 수 있고, 1000 및 2000mg/kg군에서는 대조군에 비하여 유의한 높은 값을 나타내었다.

시료 B의 500, 1000 및 2000mg/kg군에서는, 각각 5예중 3, 5 및 5예중에서 볼 수 있고, 1000 및 2000mg/kg군에서는 대조군에 비하여 유의한 높은 값을 나타내었다.

6∼8시간에서는 시료 A의 500, 1000 및 2000mg/kg군에서 5예중 각각 4, 3 및 1예에서 볼 수 있고, 500mg/kg군에서는 대조군에 비하여 유의한 높은 값을 나타내었다.

시표 B의 500, 1000 및 2000mg/kg군에서는 각각 5, 4 및 3예에서 볼 수 있고, 500 및 1000mg/kg군에서는 대조군에 비하여 유의한 높은 값을 나타내었다.

0∼8시간에서는 시료 A 및 시료 B 모두 각군예에서 볼 수 있고, 대조군에 비하여 유의한 높은 값을 나타내었다.

2. 분변습중량

각 관찰시간에 채취한 분변의 습중량에 대하여, 0∼2시간에서는 대조군의 1060mg에 대하여 시료 A의 500, 1000 및 2000mg/kg군에서는 각각 854, 840 및 784mg, 시료 B의 500, 1000 및 2000mg/kg군에서는 각각 717, 695 및 749mg과 거의 동일한 습중량을 나타내었다.

2∼4시간에서는 대조군에서 830mg이었다. 시료 A의 500, 1000 및 2000mg/kg군에서는 각각 1490, 2574 및 4573mg과 용량에 상관한 습중량의 증가를 볼 수 있고, 2000mg/kg군에서는 대조군에 비하여 유의하였다. 시료 B의 500, 1000 및 2000mg/kg군에서는 각각 1607, 2280 및 2265mg로 증가를 볼 수 있었지만, 용량에 상관한 증가는 아니고 유의차도 볼 수 없었다.

4∼6시간에서는 대조군에서 886mg이고, 시료 A의 500, 1000 및 2000mg/kg군에서는 각각 741, 676 및 215mg, 시료 B의 500, 1000 및 2000mg/kg군에서는 각각 832, 869 및 562mg으로 거의 동일한 습중량을 나타내었다.

6∼8시간에서는 대조군에서 522mg으로, 시료 A의 500, 1000 및 2000mg/kg군에서는 각각 766, 423 및 702mg, 시료 B의 500, 1000 및 2000mg/kg군에서는 각각 451, 391 및 556mg으로 거의 동일한 습중량을 나타내었다.

3. 분변수분율

각 관찰시간에 채취한 분변의 습중량에 대하여 0∼2시간에서는 대조군의 58.1%에 대하여 시료 A의 500, 1000 및 2000mg/kg군에서는 각각 59.7, 60.2 및 61.9%, 시료 B의 500, 1000 및 2000mg/kg군에서는 각각 57.7, 60.4 및 59.1%로 거의 동일한 수분율을 나타내었다.

2∼4시간에서는 대조군의 58.4%에 대하여 시료 A의 500, 1000 및 2000mg/kg군에서는 각각 54.8, 64.7 및 73.4%로 용량에 상관한 수분율의 증가를 볼 수 있고, 2000mg/kg군에서는 대조군에 비하여 유의하였다. 시료 B의 500, 1000 및 2000mg/kg군에서는 각각 58.7, 62.8 및 66.3%로 증가를 보였다고는 하지만 유의한 증가는 아니었다.

실시예 2

배합처방

산화마그네슘(BET 30) 66.5중량%

카르복시메틸셀룰로오스칼슘 8.0중량%

카르복시메틸셀룰로오스나트륨 0.8중량%

스테아르산마그네슘(활택제) 2.0중량%

유포자 유산균과 효모엑스의 혼합물^*22.7중량%

*: 유포자 유산균으로서 유포자 아시드필러스균을 1% 포함하는 효모엑스와의 혼합물을 사용하였다.

상기의 배합물을 실시예 1과 동일하게 하여 과립을 조제하고, 타정기에 의하여 정제(440mg/1정)을 성형하였다.

얻어진 정제를 23세, 28세, 42세, 45세, 60세의 변비증상의 여성에게, 밤, 취침전에 8정 복용하도록 하고, 이튿날 아침의 분변의 배설상태 및 취기에 대하여 청취조사하였다.

그 결과, 45세의 여성을 제외하고는 복용한 후 약 10시간후에 배의 통증을 동반하지 않는 완화한 배변이 있고 취기도 거의 느낄수 없었음이 보고되었다.

더욱이, 효과를 볼수 없었던 45세의 여성에는 재차, 당일의 밤 취침전에 6정을 복용하도록 한 즉, 약 10시간후에 완화한 배변이 있고, 취기도 거의 느낄 수 없었음이 보고되었다.

실시예 3

실시예 2에서 사용한 유포자 아시드필러스균과 효모엑스를 대신하여, 롱금균, 아드레센티스균, 덴티움균, 슈도카테뉴라텀균, 카테뉴라텀균, 사리발리우스균 및 퍼멘텀균을 각각 배합한 것으로부터 동일하게 정제를 성형하고, 상기 5명의 모니터에 같은 조사를 한 즉, 5명 모두 복통을 동반하지 않는 완화한 배변이 행해지고 취기도 거의 느낄 수 없었음이 보고되었다.

실시예 4

더욱이, 5명의 모니터에는 상기한 것 중에서 1종류를 선택하도록 하고, 복용량을 6정으로 감소시켜 1개월 연속복용하도록 하고, 1개월 후의 상태를 보고 받았다. 그 결과, 복통을 동반하지 않는 완화한 배변과 취기가 완전하다고 할 정도로 느낄 수 없었음이 보고되었다.

실시예 5

산화마그네슘(BET 30) 2.4g을 물 85밀리리터에 가한 것에 90발효유산 15밀리리터를 첨가하였다. 산화마그네슘은 발효유산과의 산 반응이 빠르기 때문에 극히 용해하기 쉽고, 용이하게 활성산화마그네슘 용액을 얻을 수 있었다. 얻어진 활성산화마그네슘 용액을 실시예 2에 나타낸 5명의 모니터에 70밀리리터/1일을 복용하도록 한 즉, 실시예 2와 동일하게 사하제의 효과가 보고되었다. 또 이 액제는 복용하기 쉬운 것도 아울러 보고되었다.

실시예 6

실시예 5에서 얻어진 활성산화마그네슘 용액 100밀리리터에 올리고당액 100밀리리터와 자두음료수 40밀리리터를 가한 액제를 조제하였다. 이 액제에 대하여도 실시예 5와 동일하게 5명의 모니터에 150밀리리터/1일을 복용하도록 하고, 전원에게 실시예 5의 액제보다도 더욱더 완화한 사하효과가 얻어지고 복용하기 쉬움이 보다 나은 것도 보고되었다.

본 발명에 의하면 소량으로 게다가 복용하기 쉬움과 동시에 장을 자극하지 않는 완화한 사하작용을 충분히 발휘할 수 있는 사하제를 제공할 수 있다.

게다가, 본 발명의 사하제는 산반응성이 빠르기 때문에, 통상 취침전에 단 1회 복용하는 것만으로 충분한 사하작용을 초래할 수 있을 뿐만 아니라, 복용에 의하여 장의 연동을 일으키지 않기 때문에, 고령화에 의하여 장의 기능이 저하된 사람에 대하여도 부작용을 동반하지 않는 유효한 사하작용을 초래할 수 있고, 종래의 장의 연동을 동반하는 사하제에 비교하여 고령자에게도 유효하게 이용할 수 있는 점에서도 우수하다.

또, 선옥균인 유산균, 특히 유포자 유산균과 효모엑스의 혼합물을 배합한 경우는 산화마그네슘의 중화작용에 의하여, 유산균이 위내에서 사멸되지 않고 장까지 효율좋게 도달하고 동시에 유산균의 분비하는 산에 의하여 산에 약한 악옥균을 사멸시킬 수 있기 때문에 배설되는 분변에서 악취를 거의 느낄 수 없는 효과가 있다.

더욱더, 본 발명의 사하제에 올리고당을 배합한 경우는 복용량을 적게할 수 있고, 더욱이 액제의 경우는 사하제 효과가 높아짐과 동시에 복용하기 쉬운 정도가 조장되고 장내환경의 개선에도 기여할 수 있다.

Claims

표면적(BET)이 21㎡/g 이상인 산화마그네슘을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 사하제.
제 1 항에 있어서, 산화마그네슘의 BET가 21 내지 50㎡/g인 것을 특징으로 하는 사하제.
제 1 항에 있어서, 산화마그네슘의 BET가 30 내지 40㎡/g인 것을 특징으로 하는 사하제.
제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한항에 있어서, 유산균을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 사하제.
제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한항에 있어서, 유산균이 롱금균, 아드레센티스균, 덴티움균, 슈도카테뉴라텀균, 카테뉴라텀균으로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 비피더스균, 아시드필러스균, 사리발리우스균 및 퍼멘텀균으로 이루어지는 군에서 선택된 1종의 유산도균 및/또는 이들의 유포자 유산균인 것을 특징으로 하는 사하제.
제 5 항에 있어서, 유포자 유산균이 효모엑스와의 혼합물인 것을 특징으로 하는 사하제.
제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한항에 있어서, 올리고당을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 사하제.
제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한항에 있어서, 제형이 L형 발효유산에 용해시킨 액제인 것을 특징으로 하는 사하제.
제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한항에 있어서, 제형이 분말, 또는 건식조립 또는 습식조립에 의하여 얻어진 과립, 또는 추가로 이것을 타정화한 정제인 것을 특징으로 하는 사하제.
제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한항에 있어서, 제형이 분말, 또는 건식조립 또는 습식조립에 의하여 얻어진 과립을 캅셀에 충전시킨 캅셀제인 것을 특징으로 하는 사하제.
제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 상기 습식조립이 알코올을 사용한 방법에 의한 것임을 특징으로 하는 사하제.
제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한항에 있어서, 구중청량제의 풍미가 배합되어 이루어지는 것을 특징으로 하는 사하제.