CN111467356B - 含有l-阿拉伯糖的治疗便秘的药物组合物及其应用方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了含有L‑阿拉伯糖的治疗便秘的药物组合物及其应用方法，所述药物组合物由L‑阿拉伯糖和γ‑聚谷氨酸组成，其中，L‑阿拉伯糖和γ‑聚谷氨酸的重量比为90‑100：0.01‑10。本发明药物组合物中L‑阿拉伯糖进入大肠后，形成浓度差，在渗透压的作用下，肠周的水份吸入大肠，增加肠道含水量。同时，γ‑聚谷氨酸发挥锁住水分，软化宿便，增加肠腔容积的作用，防止进入肠道内的水分快速流失，延长水分在肠道内的停留时间，延长水分与粪便接触时间，充分软化宿便，增加内容物，促进蠕动。两者结合则可以达到增加粪便含水，软化粪便，促进肠道蠕动排出粪便的治疗便秘的效果，且效果显著。

Description

含有L-阿拉伯糖的治疗便秘的药物组合物及其应用方法

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体地说是涉及含有L-阿拉伯糖的治疗便秘的药物组合物及其应用方法。

背景技术

便秘是一种常见的肠道疾病，指的是排便次数减少，同时排便困难、粪便干结。正常人每日排便1-2次或1-2日排便1次，许多便秘患者的排便次数每周少于3次，严重者长达2-4周才排便一次，并且排便费力，粪质硬结、量少；有的患者排便时间可长达30分钟以上，或每日排便多次，但排出困难，粪便硬结如羊粪状，且数量很少。便秘是老年人常见的症状，约1/3的老年人出现便秘，严重影响老年人的生活质量。

通常治疗便秘的方式是药物治疗,目前常用治疗便秘的药物有:容积性泻药、刺激性泻药、润滑性泻药、渗透性缓泻药、促动力药等等。聚乙二醇、乳果糖、硫酸镁等是便秘药市场的常见药物，此类药物往往是化学合成药，作用机理是刺激肠黏膜和肠壁神经丛，促进结肠蠕动。这类药主要的缺点是口感差、作用弱、长期应用会形成药物依赖，不宜长期服用。因此有必要防止或避免过度使用治便秘的药品，不滥用泻药。

因此，开发一种既能有效改善便秘症状，对人体无副作用，不会形成药物依赖性又能长期服用且能从根本上治疗便秘的药物将是该领域一个十分重要的方向。

发明内容

本发明提供含有L-阿拉伯糖的治疗便秘的药物组合物，可以达到增加粪便含水，软化粪便，促进肠道蠕动排出粪便的治疗便秘的效果，且安全无毒，不会产生药物依赖性。本发明同时提供其应用方法。

本发明通过下述技术方案实现：

含有L-阿拉伯糖的治疗便秘的药物组合物，由L-阿拉伯糖和γ-聚谷氨酸组成，其中，L-阿拉伯糖和γ-聚谷氨酸的重量比为90-100：0.01-10。

优选地，所述L-阿拉伯糖和γ-聚谷氨酸的重量比为99.9：0.1。

进一步地，所述L-阿拉伯糖和γ-聚谷氨酸均采用生物发酵工艺生产而得。

优选地，所述L-阿拉伯糖的纯度≥99％，所述γ-聚谷氨酸分子量为110-200万Da。

上述含有L-阿拉伯糖的治疗便秘的药物组合物的应用方法，在于，所述药物组合物制成口服制剂，所述口服制剂为液体制剂或固体制剂，所述液体制剂为口服液或糖浆剂，所述固体制剂为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂或粉末剂。

进一步地，所述药物组合物需要用大量水送服，所述水重量与药物组合物的重量比比值不小于20。

优选地，所述药物组合物需要用大量水送服，所述水重量与药物组合物的重量比比值为20-50。

优选地，所述药物组合物首次服用量为3-21g，次日后为每日3-6g。

L-阿拉伯糖是自然界中天然存在的一种单糖，易溶于水，粘度低，对酸、热、碱稳定，不会被人体内的消化酶消化吸收。一定浓度的L-阿拉伯糖进入大肠后，形成浓度差，在渗透压的作用下，肠周的水份吸入大肠，增加粪便含水量，软化宿便同时增加肠道蠕动，产生便意，达到缓解以及治疗便秘的作用。

L-阿拉伯糖属于功能性糖醇类，不属于化学合成制剂，加上不被人体吸收，不增加人体血糖值，能够符合绝大多数的人服用，特别是糖尿病，肥胖患者服用还有潜在的益处，不存在服用过程的不良反应，也不会产生依赖性。

γ-聚谷氨酸是一种自然界中微生物发酵产生的水溶性多聚氨基酸，溶于水无味清洁透明，有粘性，可生物降解，不含毒性，使用微生物发酵法制得的生物高分子。其具有优良的水溶性、超强的吸附性和生物可降解性，降解产物为无公害的谷氨酸，是一种优良的环保型高分子材料。其可作为保水剂，通过其保湿性能锁住因L-阿拉伯糖的渗透压而进入大肠的水分，软化大便，增大肠腔容积，机械刺激肠壁，促使肠蠕动亢进，有利于大便排泄。

本发明的有益效果主要体现在以下：

(1)本发明药物组合物中L-阿拉伯糖进入大肠后，形成浓度差，在渗透压的作用下，肠周的水份吸入大肠，增加肠道含水量。同时，γ-聚谷氨酸发挥锁住水分，软化宿便，增加肠腔容积的作用，防止进入肠道内的水分快速流失，延长水分在肠道内的停留时间，延长水分与粪便接触时间，充分软化宿便，增加内容物，促进蠕动。两者结合则可以达到增加粪便含水，软化粪便，促进肠道蠕动排出粪便的治疗便秘的效果，且效果显著。

(2)本发明药物组合物在治疗便秘的同时，对人体无毒副作用，不会产生药物依赖性，可满足便秘患者长期服用。

具体实施方式

下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。

在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。

实施例

本发明药物组合物L-阿拉伯糖和γ-聚谷氨酸的重量比为90-100：0.01-10。将L-阿拉伯糖粉末和γ-聚谷氨酸粉末混合均匀即可，粉末细度优选为200目。

实验例1

药物组合物对便秘小鼠排便的影响实验如下：

取清洁级小鼠110只(实验小鼠购自厦门大学实验动物中心，许可证号SYXK(闽)2018-0010)，体重20±2g，雌雄各半，随机分11组，每组10只。具体分组为实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、普通对照组、模型对照组、对比例1、对比例2、对比例3、对比例4、对比例5。

其中，除普通对照组，其余10组采用复方地芬诺酯建立便秘小鼠模型，复方地芬诺酯用量为10mg/kg。

试验开始前12h禁食不禁水，实验依照表1灌胃，从灌胃后开始计时，每只小鼠单独放入小鼠笼，恢复进食、进水，分别记录并收集每只小鼠排出的黑便，记录数量以及重量，记录结果见表2。

表1灌胃物质成分

表2灌胃不同药物后6h内大鼠排便次数(

n＝10)

**p<0.01表示和模型对照组相比有极显著性差异；#p<0.05表示和普通对照组相比有显著性差异；★★p<0.01表示和模型对照组相比有极显著性差异；☆p<0.05表示和普通对照组相比有显著性差异。

从表2的数据可以看出，对便秘小鼠灌胃治疗便秘药物后，与模型对照组相比，除了单独灌胃γ-聚谷氨酸(对比例4)尽管有差异，但是并不显著，没有统计学意义外，给予治疗便秘药物乳果糖(对比例1)、聚乙二醇(对比例2)、L-阿拉伯糖(对比例3)以及L-阿拉伯糖99.9wt％+氨基酸保湿剂0.1wt％(对比例5)和不同配比的药物组合物(实施例1、实施例2和实施例3，实施例4)后，小鼠无论从首例排便时间和排便次数都有极显著的差异，表明本发明药物组合物(实施例1、实施例2、实施例3和实施例4)及L-阿拉伯糖99.9wt％+氨基酸保湿剂0.1wt％(对比例5，含有L-阿拉伯糖)，与乳果糖(对比例1)以及聚乙二醇(对比例2)一样能有效治疗小鼠便秘，是一种有效的治疗便秘的药物。

从排便时间以及排便量相比，单独L-阿拉伯糖(对比例3)与乳果糖(对比例1)以及聚乙二醇(对比例2)相比从数据上来讲有一定的改善，但没有显著的差异，没有统计学意义。但L-阿拉伯糖99.9wt％+氨基酸保湿剂0.1wt％(对比例5)与乳果糖(对比例1)以及聚乙二醇(对比例2)相比则未见有明显改善；γ-聚谷氨酸(对比例4)甚至还比不上普通对照组。

由此说明单独的γ-聚谷氨酸并不能发挥治疗便秘的作用。L-阿拉伯糖与其它保湿剂组合(L-阿拉伯糖99.9wt％+氨基酸保湿剂0.1wt％)也未能发挥协同增效的作用。

而不同配比的L-阿拉伯糖+γ-聚谷氨酸药物组合物(实施例1、实施例2、实施例3和实施例4)，则无论从排便次数和首次排便时间与普通对照组相比均有显著性差异(其中，实施例1的首次排便时间差异性不是特别明显p>0.05,其他实施例均为p<0.05)，表明本发明药物组合具有更为显著的促进排便效果。随着药物组合物中γ-聚谷氨酸剂量的提升，效果提升并不是特别明显(实施例3和实施例4)，因此，药物组合物中L-阿拉伯糖99.9wt％、γ-聚谷氨酸0.1wt％的配比较优。

由此可见，本发明药物组合物(L-阿拉伯糖+γ-聚谷氨酸)在治疗小鼠便秘的疗效比单独服用L-阿拉伯糖、乳果糖或聚乙二醇等治疗便秘药物更为有效。

表3灌胃不同药物对大鼠粪便总重量及性状的影响

**p<0.01表示和模型对照组相比有极显著性差异；#p<0.05表示和普通对照组有显著性差异；##p<0.01表示和普通对照组有极显著的差异。

从表3数据可以看出，和模型对照组相比，灌胃了本发明药物组合物(L-阿拉伯糖+γ-聚谷氨酸)、其他药物以及对比例的小鼠，排便总量以及排出的大便性状发生了极为显著的改变(除了对比例4的粪便偏硬外)，粪便的含水显著提高，说明本发明药物组合物以及其它药物均能发挥治疗小鼠便秘的显著作用。

结果还表明，单独灌胃乳果糖(对比例1)、聚乙二醇(对比例2)以及L-阿拉伯糖(对比例3)可以显著提高便秘小鼠的粪便含水至普通对照组的水平，粪便重量有少量增加，但差异不明显。单独的γ-聚谷氨酸(对比例4)尽管有所改善，但还未达到普通对照组的效果，所以单独的γ-聚谷氨酸对便秘小鼠的粪便含水量并未明显增加。L-阿拉伯糖99.9wt％+氨基酸保湿剂0.1wt％组合(对比例5)对便秘小鼠的粪便含水量也就相当于单独灌胃L-阿拉伯糖(对比例3)的增幅效果，也未能发挥协同增效的作用。

灌胃了本发明药物组合物(L-阿拉伯糖+γ-聚谷氨酸)的实验结果表明，不同配比实施例对于提高小鼠粪便重量与模型对照组相比均有极显著的差异，而且与普通对照组相比，也分别达到了显著性差异和极显著的差异(实施例1为显著性差异p<0.05；实施例2、3和4达到了极显著差异p<0.010)，表明本发明药物组合物(L-阿拉伯糖+γ-聚谷氨酸)具有比单独灌胃乳果糖(对比例1)、聚乙二醇(对比例2)和L-阿拉伯糖(对比例3)的治疗便秘更为显著的效果。随着药物组合物中γ-聚谷氨酸剂量的提升，效果提升并不是特别明显(实施例3、4)，再加上L-阿拉伯糖的市场售价仅为γ-聚谷氨酸(2500元/kg以上)的价格的十分之一左右，提高γ-聚谷氨酸的比例无疑会增加药物的成本，增加患者的负担，这是不可取的。因此，采用药物组合物中L-阿拉伯糖99.9wt％、γ-聚谷氨酸0.1wt％的配比较优。

值得一提的是，单独灌胃乳果糖(对比例1)、聚乙二醇(对比例2)以及L-阿拉伯糖(对比例3)的小鼠出现有部分稀便现象，总体来看灌胃乳果糖(对比例1)、聚乙二醇(对比例2)小鼠发生稀便现象的个体高于单独灌胃L-阿拉伯糖(对比例3)的小鼠个体，有可能是误差所致，但同样值得重视，因为小鼠之间也有个体差异以及对药物的耐受性。尽管这只是发生在小鼠身上，不一定就会在人体上体现一样的结果，而且发生稀便现象的个体只有一例，但同样值得我们关注。

令人庆幸的，在服用本发明的组合物药物之后，在3个实施例中，尽管灌胃的药量是一致的，但3个实施例均未出现稀便小鼠个体出现，究其原因，可能是单独灌胃L-阿拉伯糖时，由于个体差异，因为浓度差过大，瞬时进入肠道的水份量局部偏多，来不及充分和肠道中的大便混合就到达肛管部，快速排出体外，造成敏感人群有轻微腹泻的可能；而当L-阿拉伯糖和γ-聚谷氨酸以组合物药物的形式进入体内时，γ-聚谷氨酸发挥锁住水份的作用，使其充分软化硬便，不再以游离水的形式存在，因而发挥改善腹泻的功效。

由此可知，对比例由于乳果糖(对比例1)和聚乙二醇(对比例2)作为容积性泻药，所以小鼠排出的粪便有少量稀便(均为3例)，而单独服用L-阿拉伯糖(对比例3)则有一例发生稀便现象，但服用本发明药物组合物(L-阿拉伯糖+γ-聚谷氨酸)的小鼠，则是粪便软化，说明本发明药物组合物(L-阿拉伯糖+γ-聚谷氨酸)在治疗便秘过程中，在合适的服药量下，不会发生致泻的副作用，因此，以本发明药物组合物(L-阿拉伯糖+γ-聚谷氨酸)作为治疗便秘的药物有着其特有的优势。

实验例2

本发明药物组合物制成3g/袋的粉末剂(其中L-阿拉伯糖99.9wt％、γ-聚谷氨酸0.1wt％)，用于便秘人群试用，试用人群共42例，为自愿试用便秘患者。

表4.试验患者基本情况(年龄范围27-65岁)

便秘患者便秘程度划分标准如下：

轻度便秘：隔天排一便，大便干燥；排便费力；

中度便秘：一般2-3天排便一次，大便干燥，排便过程偶尔带血；

重度便秘：一般4-5天甚至一个星期才排便一次，且排便量少而排便过程痛苦，往往需要依靠润滑剂如开塞露等才能完成排便；

实验过程：

重度便秘患者，第一次服用5-7袋，即15-21g/次/人，中度便秘患者第一次服用3-4袋，即9-12g/次/人；轻度便秘患者第一次服用1-2袋，即3-6g/次/人，服用前用少量水溶解后，一次性服用，然后伴服300-500ml水；第二日开始，所有便秘患者均每日两次，每次一袋，早晚分服，每次伴服200-300ml水。服用7天为一个观察疗程，连续服用一个月。服用后详细记录服用后的过程反应、首次排便时间、排便性状、每日排便次数。

疗效判断标准，一个月疗程内：

轻度便秘人群：一天一便，或者隔天一便，排软便；排便轻松，视为有效。

中度便秘人群：一般一天一便，最多两天排便一次，排软便，排便过程顺畅，视为有效。

重度便秘人群：一般2天排便一次，最少一周内排便2次，而排便过程痛苦明显减少，无需外用物即能完成排便，视为有效。

试验结果记录如表5-表8。

表5首次排便时间及排便性状

由于第一次服用量按不同的便秘程度相应有调整，所以在第一次的服用剂量下，当天内除了4名重度便秘患者以及1名中度便秘患者没有排便外，其他患者均表现出排便现象，另有4例患者出现排稀便现象。

第二天只统计第一天未排便的患者(共5例)是否排便。统计结果表明，第一天未排便的5名患者中，有3名排便，仍有2名重度便秘患者未实现排便，这2例暂定为无效，将视服用完一个月后再综合评定。

表6第一个疗程(7天)用药后排便次数

从表6数据可知，服用一个疗程的本发明药物后，重症便秘患者组由于男女各有一名患者7天内只排便一次，因此排便次数均值较低；而服用药物一个疗程对中度便秘患者和轻度便秘患者而言，排便次数相对正常；特别是轻度便秘患者一周内的排便次数基本达到6-7次，显现出良好的治疗便秘效果。

表7用药一个月后排便次数

从表7可知，服用一个月的本发明药物组合物后，重度便秘患者中仅剩余1人便秘效果没有明显改善，而其他便秘患者在后期服用过程中基本达到每天一排便，最多两天也肯定有一次排便，说明服用药物后对中度和轻度便秘患者效果显著；对重度便秘患者则有一定的个体差异。

表8用药一个月后治疗便秘效果

从表8可以看出，服用本发明药物组合物一个月后，在本次试验中对重度便秘患者的有效率为80％；对中度和轻度便秘患者的有效率达到100％；本发明药物组合物治疗便秘的总体有效率达97.6％，说明本发明药物组合物作为治疗便秘药物效果显著。

本发明药物组合物应用时，可制成口服制剂，所述口服制剂为液体制剂或固体制剂，所述液体制剂可以为口服液、糖浆剂或其它形式的液体制剂，所述固体制剂可以为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末剂或其它形式的固体制剂。

若本发明药物组合物制成固体制剂，适宜溶解后使用，优选的是在第一次服用过程中，需根据便秘程度选择合适的起始药物浓度，服用量为3-21g/次/人，同时更佳的是服用后伴服大量饮水(300-500ml，水重量与药物组合物的重量比比值为20-50)。如此，便秘患者摄入充足的水，可更好发挥本发明药物组合物的功效。

本发明药物组合物中，L-阿拉伯糖来自唐传生物科技(厦门)有限公司(即申请人)，其纯度≥99％，是通过天然植物提取的通过微生物发酵后分离、结晶获得的单糖，属于单一化合物，化学结构清晰，安全性高。

所述γ-聚谷氨酸分子量为110-200万Da，符合药品级使用要求，γ-聚谷氨酸来自西安拉维亚生物科技有限公司，采用生物发酵工艺生产而得。

尽管发明人已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举，应当理解，对于本领域一个熟练的技术人员来说，对上述实施例做出修改或者采用等同的替代方案，这对本领域的技术人员而言是显而易见，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (7)

1.含有L-阿拉伯糖的治疗便秘的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物由L-阿拉伯糖和γ-聚谷氨酸组成，其中，L-阿拉伯糖和γ-聚谷氨酸的重量比为90-99.95：0.05-10；

所述L-阿拉伯糖的纯度≥99%，所述γ-聚谷氨酸分子量为110-200万Da。

2.如权利要求1所述的含有L-阿拉伯糖的治疗便秘的药物组合物，其特征在于：所述L-阿拉伯糖和γ-聚谷氨酸的重量比为99.9：0.1。

3.如权利要求1或2所述的含有L-阿拉伯糖的治疗便秘的药物组合物，其特征在于：所述L-阿拉伯糖和γ-聚谷氨酸均采用生物发酵工艺生产而得。

4.如权利要求1所述的药物组合物的用途，其特征在于：用于制备治疗便秘的口服制剂，所述口服制剂为液体制剂或固体制剂，所述液体制剂为口服液或糖浆剂，所述固体制剂为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂或粉末剂。

5.如权利要求4所述的用途，其特征在于：所述药物组合物需要用大量水送服，所述水重量与药物组合物的重量比比值不小于20。

6.如权利要求5所述的用途，其特征在于：所述药物组合物需要用大量水送服，所述水重量与药物组合物的重量比比值为20-50。

7.如权利要求6所述的用途，其特征在于：所述药物组合物首次服用量为3-21g，次日后为每日3-6g。