KR20000035619A - 피토스테롤 및/또는 피토스타놀 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 혈청 콜레스테롤 및 혈청 트리글리세라이드 둘다를 감소시키는데 효과적인, 탄소수가 18 내지 22이고 탄소-탄소 이중 결합이 3개 이상인 다중불포화 지방산과 피토스테롤 및/또는 피토스타놀의 에스테르에 관한 것이다.

Description

피토스테롤 및/또는 피토스타놀 유도체{PHYTOSTEROL AND/OR PHYTOSTANOL DERIVATIVES}
본 발명은 피토스테롤 및/또는 피토스타놀의 다중불포화 지방산 에스테르 및 이들의 용도에 관한 것이다.
피토스테롤은, 예를들면 옥수수, 대두 또는 다른 식물의 오일과 같은 식물성 오일에서 소량으로 발견되는 식물 스테롤이며, 이러한 식물내에서 유리 스테롤, 지방산 에스테르 및 글리코사이드로서 발생한다. 피토스테롤은 구조적으로는 콜레스테롤과 유사한데, 둘 사이의 주된 차이점은 그들의 측쇄의 탄소 골격에 있다. 다수의 상이한 피토스테롤 구조가 자연 상태에서 발견된다. 가장 통상적인 피토스테롤은 캄페스테롤, β-시토스테롤 및 스티그마스테롤이다. 피토스테롤이 환원되면 피토스타놀이라고 일컬어지는 포화된 피토스테롤(예컨대, 캄페스타놀 또는 시토스타놀)이 수득되는데, 이 또한 소량으로 자연적으로 발생된다. 정상적인 인간의 식이는 전형적으로 다양한 형태의 상기 물질을 1일당 0.5g 미만으로 섭취하게 된다.
피토스테롤 및/또는 피토스타놀을 한정된 양으로, 예를 들면 1일 이상 동안 수 그램(g) 섭취하는 것은 혈청 콜레스테롤 농도를 감소시킬 수 있는 것으로 공지되어 있다. 유리 피토스테롤 및 피토스타놀은 콜레스테롤을 대체시켜 식이성 콜레스테롤 및 담즙성 콜레스테롤의 흡수를 억제한다. 그러나, 일반적으로 혈청 콜레스테롤 농도의 어느 정도만의 감소는 유리 피토스테롤 또는 피토스타놀을 식이에 첨가함으로써 관찰되었다.
동맥경화증은 서방 세계의 많은 지역에서 사망의 주요 원인이다. 저밀도 지질단백질(LDL) 콜레스테롤은 심혈관계 질환의 발생과 직접적으로 관련되지만, 고밀도 지질단백질(HDL) 콜레스테롤은 심혈관계 질환의 발생과 역관계에 있다. 지방과다혈증을 함께 갖는 사람들은 심장 질환에 걸릴 위험이 보다 높다. 증진된 혈청 콜레스테롤 농도 및 증진된 트리글리세라이드의 농도는 심혈관계 질환의 원인으로서 및 그 질환의 진행상태의 표시물로서 통상 받아들여진다. 따라서, 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 농도를 저하시키는 것은 요망되는 목표이자 개입의 주 전략으로서 여겨진다. 혈청 콜레스테롤 농도를 저하시키려는 많은 방법이 제안되어 왔고, 그 중에 특정 약제의 사용과 다양한 형태의 피토스테롤의 섭취가 있다. 역시, 혈청 트리글리세라이드 농도를 저하시키려는 많은 방법이 제안되어 왔고, 그 중에 다양한 형태의 다중불포화 지방산(PUFA)의 섭취가 있다.
식품 용도에 있어서 물성은 특히 중요하다. 구성성분의 성질은 제품, 예컨대 오일 또는 버터 등에 전달될 수 있는 형태를 허용하고 한정한다. 또한, 용해도 및 융점과 같은 성질은 텍스쳐(texture), 입안에서의 감촉, 또는 미감을 복잡하고 예측할수 없는 방식으로 변화시킴으로써 식품의 허용도에 영향을 줄 수 있다. 유리 피토스테롤의 사용과 관련된 문제점은 이들이 결정질이라는 것과 오일중에서 한정된 용해도를 갖는다는 것이다. 일반적으로, 콜레스테롤 농도에 영향을 주기위해서 다량의 피토스테롤이 사용되었지만, 물성에 문제점을 나타내었다. 따라서, 다른 형태가 요구되었다.
국제공개특허공보 제 WO 96/38047호에는 혈중 콜레스테롤 저하 효과를 갖고, 토코트리에놀, 오리자놀 및 피토스테롤중 하나 이상의 성분이 바람직하게는 하나 이상의 PUFA-트리글리세라이드 성분과 물리적으로 혼합되어 존재하는, 천연 지방 성분을 포함하는 지방계 식품이 개시되어 있다. 피토스테롤은 낮은 한정된 농도로 유리 피토스테롤 형태로서 주로 존재하고, 이는 비교적 불용성이다. 생성된 제품은 반 고체이다. 피토스테롤에 비해 비례적으로 보다 많은 양의 PUFA 트리글리세라이드가 사용된다. 트리글리세라이드 농도에 미치는 혼합물의 효과는 설명되어 있지 않다.
미국 특허 제 4,588,717호에는 비타민 보충물 또는 식이 환제로서 피토스테롤의 지방산 에스테르가 개시되어 있는데, 상기 에스테르는 피토스테롤 및 C18-C20지방산으로 제조되었다. 상기 지방산으로서 또한 불포화된 리놀렌산, 리놀레산 및 아라키돈산이 포함된다. 이들 산은 트리글리세라이드의 농도에 거의 영향을 주지 않는 것으로 통상 공지되어 있다.
국제공개특허공보 제 WO 97/42830호에는 낮은 농도의 스테롤과 스테롤 에스테르(특히 시토스테롤 및 오리자놀)를 갖는 천연 식품 오일의 부분적으로 결정화된 혼합물, 및 선택적으로, 식용 액상 지방을 굳히기 위한 수단으로서의 한정된 비율의 모노글리세라이드로 이루어진 겔의 제조 방법 및 그러한 겔의 용도가 개시되어 있다. 스테롤과 스테롤 에스테르의 함량이 낮기 때문에, 이러한 필수 제품은 콜레스테롤을 효과적으로 감소시키는 양으로 피토스테롤과 피토스테롤 에스테르를 전달하기 위해 상당한 부피 및 추가의 칼로리 함량을 필요로 한다.
국제공개특허공보 제 WO 98/06405호에는 β-시토스타놀을 식물성 오일로부터 유도된 지방산 에스테르로서의 한정된 비율의 캄페스타놀과 함께 투여함으로써 혈류에서 콜레스테롤을 감소시키는 방법이 개시되어 있다.
미국 특허 제 5,502,045호에는 식물성 오일로부터 유도된 C2-C22산의 β-시토스타놀 에스테르를 투여함으로써 혈류내로의 콜레스테롤의 흡수를 감소시킴이 기술되어 있다.
문헌[Journal of Lipid Research, 1993, 34, 1535-1544]에는, 평지씨유 지방산으로부터 제조된 시토스타놀 에스테르의 혼합물이 공급된 인간을 대상으로 한 실험에 대해서 기술되고 참조되어 있다. 피토스타놀 에스테르는 장을 통과하는 동안에 가수분해될 지라도 유리 피토스테롤에 비해서는 보다 효과적으로 혈청 LDL 콜레스테롤을 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
유럽의 문헌[Clinical Nutrition, 1998, 52, 334-343]에는 피토스테롤과 피토스테롤 에스테르가 풍부한 마아가린으로 인간을 시험한 결과가 제시되어 있다. 혈장의 총 콜레스테롤 농도와 LDL 농도는 유사한 지방산 프로필을 갖는 대조군에 비해서 마아가린과 혼합된 스테롤 에스테르에 의해 감소된 것으로 나타났다. 모든 물질은 불포화 지방산 에스테르, 특히 올레산, 리놀레산 또는 리놀렌산으로부터의 불포화 지방산 에스테르를 함유하였다. 스테롤이 풍부한 마아가린이 혈장 트리글리세라이드의 농도에 어떠한 효과도 미치지 않는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에서는 혈청 콜레스테롤 및 혈청 트리글리세라이드 둘다를 효과적으로 감소시킬 수 있는 신규한 피토스테롤 및/또는 피토스타놀 유도체를 제공하고자 한다.
이제, 놀랍게도 특정 ω-3-폴리-불포화 지방산(n-3 지방산)과 피토스테롤 및/또는 피토스타놀로 제조된 피토스테롤 및/또는 피토스타놀 에스테르가 혈청 콜레스테롤 및 혈청 트리글리세라이드 둘 다를 감소시키는데 효과적임이 발견되었다. 이러한 다중불포화 지방산은 예를 들면 5개의 불포화된 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 에이코사펜타에노산(EPA) 또는 6개의 불포화된 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 도코사헥사에노산(DHA)이다. 식물성 오일과 배합된 피토스테롤은 단지 혈장 콜레스테롤 농도만을 저하시키지만, 상기 에스테르는 혈장 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 농도 둘 다를 상당히 저하시킨다. 따라서, 이들 에스테르는 조합된 콜레스테롤 감소제 및 트리글리세라이드 저하제로서 사용될 수 있고, 따라서 심혈관계 질환의 두 개의 주된 위험 인자에 긍적적인 작용을 한다.
상기 논의된 효과들이 래트에서 나타났고, 사용된 방법 및 수득된 결과를 하기에 설명하고 요약한다.
동물 시험
177±14g 체중의 30마리의 수컷 피셔(Fisher) 래트를 2주간의 예비처리 기간 동안 고 지방 식이(표 1) 상태로 유지시켰다.
래트를 위한 고지방 식이a조성물
구성성분 100g의 무수 혼합물중의 g수
단백질 18.7
섬유 6.6
지방 18.3
탄수화물 39.2
식이 에너지(MJ/Kg) 16
지방중 대사 에너지(%) 42
식이에는 0.5중량%의 콜레스테롤, 1중량%의 소듐 콜레이트 및 래트에 대한 요구조건에 따른 표준 비타민과 무기질 믹스가 함유되었다.a주요 지방은 코코넛 커넬(18중량%), 코코넛유(2.5중량%) 및 옥수수유(2.5중량%)로 이루어졌다.
이들을 각각 6마리로 이루어진 5개의 실험군으로 무작위적으로 나누었다. 대조군(제 1 군)을 2주간의 예비처리 기간 동안 사용된 고 지방 식이 상태로 계속 유지시켰다. 다른 실험적 식이의 경우, 모든 실험적 식이가 동일한 열량의 식이 및 동량의 지방을 갖도록 하기 위해서, 2%(중량/중량)의 지방 함량의 대조 식이(1% 코코넛유 및 1% 옥수수유)를 2%(중량/중량)의 하기 지질로 대체하였다:
제 2 군 2% 시토스테롤 믹스(mix)/고 올레산 해바리기씨유[트리선(TRISUN) 80](1:1 비)
제 3 군 2% 시토스타놀-DHA 에스테르
제 4 군 2% 스티그마스테롤-EPA 에스테르
제 5 군 2% 시토스테롤 믹스+EPA/DHA 에스테르(1:1 비율)
실험적 식이의 지방산 조성이 하기 표 2에 나타나 있다. 래트를 물과 식이에 자유롭게 접근할 수 있도록 하고, 이들을 12시간의 명암 주기로 유지시켰다. 우리 속의 식이를 매일 교체하였고, 모든 소비되지 않은 물질을 폐기하고 식품 섭취량을 측정하였다. 혈액 샘플(1㎖)을 실험 기간의 시작시(0주), 및 처리한지 2주 후(2주)에 안와(眼窩)후(retroorbital) 천공에 의해 채취하였다. 4주후에, 동물을 이소플루란 마취하에 대정맥으로부터 혈액을 뽑아내어 죽였다. 혈액을 응고방지제로서 EDTA가 함유된 튜브내에 수집하였다.
실험용 식이의 지방산 조성(몰%)
지방산 제 1 군 제 2 군 제 3 군 제 4 군 제 5 군
대조군 2%(시토스테롤 믹스+트리선) 2% 시토스타놀-DHA 에스테르 2% 스티그마스테롤-EPA 에스테르 2% 시토스테롤 믹스-EPA/DHA 에스테르
포화 지방산 57.73 56.57 57.62 56.41 56.86
모노엔 18.84 25.35 15.59 15.62 16.34
PUFA 23.43 18.08 26.79 27.98 26.81
Sum n-6 22.08 16.76 16.85 16.92 17.47
Sum n-3 1.21 1.15 9.91 10.89 9.20
C14 33.91 33.63 34.99 34.05 34.04
C16 17.84 16.64 16.76 16.58 16.66
C18 5.38 5.64 5.33 5.26 5.42
C18:1-9 17.99 24.39 15.08 15.02 15.16
C18:1-7 0.55 0.67 0.41 0.42 0.56
C18:2-6 21.91 16.54 16.31 16.56 16.74
C18:3-3 1.21 1.15 1.17 1.21 1.25
C20:5-3 0.00 0.00 0.11 9.52 4.56
C22:6-3 0.00 0.00 8.58 0.13 2.76
결과는 지방산 메틸 에스테르의 백분율(몰%)로 나타낸다.
지질 분석
혈장을 헤파린화된 혈액으로부터 4℃에서 10분 동안 1600g하의 직접 원심분리에 의해 제조하였다. 혈장 콜레스테롤, 트리글리세라이드 및 HDL-콜레스테롤의 검정(침전 방법)을 코바스파라(COBASFARA) 분석기[스위스 소재의 로슈 다이애그노스티카(Roche Diagnostica) 제품] 상에서 효소적으로 결정하였다. 식이의 시방산 조성을 기체 크로마토그래피에 의해 분석하였다.
통계적 분석
모든 자료를 각각의 식이조절 군에서의 동물에 대해 평균±SD로서 표시하였다. 식이조절 군들 사이의 평균 차이를 공분산의 원-웨이(one-way) 분석(ANCOVA)을 수행하고, 이어 대조군(제 1 군 및/또는 제 2 군)에 대한 다중 비교를 위한 듀넷(Dunnet) 시험을 수행하여 분석하였다. 조정된 공변량은 처리를 시작할 때(0주) 상응하는 파라미터의 값이었다. 모든 시험을 5% 수준으로 수행하였고, 95% 신뢰 구간을 계산하였다.
결과
래트의 성장은 4주의 공급 기간 동안 모든 식이조절된 군에서 유사하였다. 5가지 식이 섭생의 4주 기간 동안의 평균 식품 섭취량은 래트당 12g/일이었다. 식이조절 처리는 체중 및 식품 소비에 유의성있는 효과를 미치지 못하였다.
혈장 콜레스테롤은 피토스테롤로 처리된 4가지 군 모두에서 대조군에 비해서는 28 내지 46%로, 예비처리 기간(0주)에 비해서는 46 내지 66%로 유의성있게 감소하였다(표 3).
래트에서 총 혈장 콜레스테롤 농도에 미치는 피토스테롤 에스테르의 효과
제 0 주 제 2 주 제 4 주
실험군 평균±SD 평균±SD 변화율%a 평균±SD 변화율%a
제 1 군 2.69±0.42 2.48±0.44 -8 2.24±0.47c -17
제 2 군 3.25±0.80 2.10±0.31 -35 1.23±0.20b -62
제 3 군 2.90±0.58 1.79±0.37b -38 1.23±0.26b -58
제 4 군 2.97±0.49 1.94±0.12b -35 1.61±0.25b -46
제 5 군 3.58±0.52 1.73±0.26b -52 1.22±0.21b -66
a예비처리로부터의 변화율b제 2 주 또는 제 4 주째 대조군과 유의성있게 상이함(P〈0.05).c제 2 주 또는 제 4주째 제 2 군(시토스테롤 믹스 + 트리선)과 유의성있게 상이함(P〈0.05).
HDL 콜레스테롤 농도는 피토스테롤의 처리에 거의 영향을 받지 않았다(표 4). 따라서, 비-HDL 콜레스테롤(VLDL-콜레스테롤 + LDL 콜레스테롤)은 주로 피토스테롤 처리에 의해 감소하였다.
래트에서 지질단백질에 미치는 피토스테롤 에스테르의 효과
HDL 콜레스테롤 비 HDL 콜레스테롤
평균 평균
제 1 군 0.60±0.09 1.64±0.47b
제 2 군 0.71±0.08 0.52±0.14a
제 3 군 0.49±0.10b 0.75±0.21a
제 4 군 0.53±0.08 1.07±0.26a,b
제 5 군 0.68±0.19 0.54±0.10a
a제 2 주 또는 제 4 주째 대조군과 유의성있게 상의함(P〈0.05).b제 2 주 또는 제 4 주째 제 2 군(시토스테롤 믹스 + 트리선)과 유의성있게 상의함(P〈0.05).
혈장 트리글리세라이드 농도는 n-3-지방산과 조합된 피토스테롤로 처리된 군에서 대조군에 비해서는 18 내지 39%로, 예비처리 기간(0주)에 비해서는 15 내지 41%로 유의성있게 감소하였지만, 식물성 오일과 함께 피토스테롤로 처리한 경우(제 2 군)는 혈장 트리글리세라이드를 유의성있게 감소시키지 않았다.
래트에서 혈장 트리글리세라이드에 미치는 피토스테롤 에스테르의 효과
제 0 주 제 2 주 제 4 주
실험군 평균±SD 평균±SD 변화율%a 평균±SD 변화율%a
제 1 군 1.08±0.23 1.09±0.21 1 1.22±0.13 13
제 2 군 1.00±0.17 1.04±0.17 4 1.08±0.15 7
제 3 군 1.25±0.26 0.83±0.13b -34 0.74±0.15b,c -41
제 4 군 0.98±0.15 0.81±0.19b -17 0.83±0.13b,c -15
제 5 군 1.59±0.51 0.94±0.16 -41 1.00±0.13b -37
a예비처리로부터의 변화율b제 2 주 또는 제 4 주째 대조군과 유의성있게 상이함(P〈0.05).c제 2 주 또는 제 4주째 제 2 군(시토스테롤 믹스 + 트리선)과 유의성있게 상이함(P〈0.05).
유기 화합물의 물리적 성질, 예를 들면 물리적 상태, 융점 및 용해도는 화학적 구조로부터 신뢰할만하게 예견될 수는 없다. 이러한 동일한 성질은 텍스쳐, 입안에서의 감촉 또는 미감에 복잡하고 예측할 수 없는 방식으로 영향을 미침으로써 식품에 대한 허용성을 크게 좌우한다. 본 발명의 기본 구조에는, 순수한 형태의 시토스테롤, 시토스타놀 및 스티그마스테롤, 및 이들 스테롤과 다른 스테롤의 혼합물과 EAP 및 DHA의 합성 에스테르, 및 상기 산과 다른 지방산의 혼합물과 상기 스테롤과의 합성 에스테르가 존재하였다. 몇몇 화합물 및 혼합물은 액체이고, 다른 몇몇 화합물 및 혼합물은 실온 이하에서 부분적으로 고체였다. 이들 모두는 상응하는 피토스테롤 또는 피토스타놀에 비해 식품 오일에 보다 매우 잘 용해되었다. 비교를 위하여, 평지씨로부터 수득되는 C16-C20불포화 지방산, 특히 리놀렌산을 상당량으로 함유하는 혼합된 지방산과 시토스타놀의 합성된 에스테르가 존재하였고, 생성된 혼합물은 실온 이하에서 매우 결정질이었다. 상기 에스테르를 완전히 용해시키기 위해 EPA 또는 DHA로 제조된 에스테르에 비해 보다 많은 식품 오일이 요구되었다.
본 발명에 따른 화합물이 특별한 물리적 이점을 제공하는 것이 추가로 밝혀졌다. 이 화합물은 이제까지 기술되었던 다른 피토스테롤 에스테르에 비해 식품 오일에서 보다 높은 용해도를 나타내는데, 이는 다양한 식품내로 혼입될 수 있으므로 유리하다. 이들 물질은 단위 부피당 가능한 높은 농도로 피토스테롤 및/또는 피토스타놀 및 선택된 PUFA를 에스테르 형태로 동시에 전달할 수 있도록 한다. 이는 예컨대 수분산성 제형물에서와 같이 보다 작은 부피가 중요하거나, 추가의 비-필수 식품 오일이 요망되지 않는 경우 생성물에 혼입된다는 점에서 유리하다. 이는 다른 피토스테롤/피토스타놀 및/또는 PUFA와의 이들의 지방산 에스테르 및 통상 이용가능한 이들의 에스테르 또는 트리글리세라이드 형태의 제형물 또는 간단한 혼합물 이상으로 물리적인 이점을 제공한다.
따라서, 본 발명의 목적은 탄소수가 18 내지 22이고 불포화된 탄소-탄소 이중 결합이 3개 이상인 다중불포화 지방산과 피토스테롤 및/또는 피토스타놀로부터 제조된 피토스테롤 및/또는 피토스타놀 에스테르이다. 본 발명의 추가의 목적은 인간에서 혈청 콜레스테롤 농도와 혈청 트리글리세라이드 농도를 저하시킬 목적으로 인간 식이 및 다이어트 식품에서의, 상기의 피토스테롤 및/또는 피토스타놀 에스테르 또는 이들의 혼합물의 용도이다. 본 발명에 따른 화합물은 1일 기준으로 피토스테롤 에스테르 및/또는 피토스타놀 에스테르 함량이 총 1 내지 10g으로 사용되는 것이 바람직하다. 본 발명의 추가의 목적은 적합한 물리적 형태, 예컨대 캡슐 등의 형태의 제형물에서, 식이 보충물로서 또는 식품의 구성성분으로서의 상기 피토스테롤 및/또는 피토스타놀 에스테르 또는 이들의 혼합물의 용도 뿐만 아니라 그러한 제형물 자체이다.
바람직한 피토스테롤은 β-시토스테롤 또는 스티그마스테롤 및 캄페스테롤 또는 이들의 혼합물이다. β-시토스테롤 및 스티그마스테롤 또는 이들의 혼합물이 보다 바람직하다. β-시토스테롤이 가장 바람직하다. 바람직한 피토스타놀은 β-시토스타놀과 캄페스타놀 또는 이들의 혼합물이다. β-시토스타놀이 보다 바람직하다. 바람직한 PUFA는 EPA 및 DHA이다.
본 발명의 에스테르는 순수한 상태로 사용될 필요가 없음을 쉽게 이해할 것이다. 이들 에스테르의 혼합물이 사용될 수도 있다. 또한, 피토스테롤/피토스타놀의 다른 지방산 에스테르와 이들 에스테르의 혼합물이 사용될 수 있다. 사용된 피토스테롤 및/또는 피토스타놀의 비는 이들 원료에 따라 달라질 수 있다. 또한, PUFA와 다른 지방산의 비도 다양할 수 있다. 생성물이 유리 피토스테롤/피토스타놀 및/또는 PUFA 글리세라이드 또는 에스테르를 함유할 수 있음을 쉽게 이해할 것이다. 따라서, 물리적 성질은 식품 오일에서 잘 용해될 수 있는 액상의 다중불포화된 피토스테롤/피토스타놀 에스테르를 높은 비율로 갖는 혼합물의 물성으로부터 반고체 또는 왁스형의 불포화 비율이 보다 적은 혼합물의 물성에 이르기까지 다양할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, 이들은 공지된 방법으로 피토스테롤/피토스타놀을 n-3 PUFA와 에스테르화시킴으로써 수득될 수 있다. 다르게는, 이들은 바람직하게는 에스테르교환반응 촉매의 존재하에 유리 피토스테롤/피토스타놀을 n-3 PUFA의 에스테르와 함께 가열하여 에스테르교환시킴으로써 제조될 수 있는데, 이 때 (i) 에스테르교환반응은 용매없이 수행되고, (ii) 지방산 에스테르는 적합하고 단순한 C1-C4에스테르와 트리글리세라이드를 포함하고, (iii) 촉매는 C1-C4알콜의 소듐 알콕사이드이다. 이 반응은 80 내지 140℃에서 133 내지 6650Pa의 압력하에 가열함으로써 수행되는 것이 적절하고, 과량의 PUFA 에스테르에 대해 화학양론적 양으로 수행되는 것이 바람직하다. 하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시한다.
실시예 1
도코사헥사노산(순도: 90%) 0.91g, 스티그마스테롤(순도: 95%) 1.03g 및 무수 디클로로메탄 18㎖중 디메틸아미노피리딘(50mg)의 혼합물에 디클로로메탄 5㎖중 디사이클로헥실카보디이미드(0.63g) 용액을 첨가하였다. 실온에서 4시간 교반한 후에, 반응을 종결시켰다. 이어, 메탄올(0.5g) 및 아세트산(0.25g)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여과하고, 고형분을 헥산(25㎖)으로 3회 세정하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 무색 오일로서 스티그마스테롤 도코사헥사에노에이트 1.0g의 순수한 분획을 수득하였고, 이는 NMR과 IR 데이터와 일치하였다. 상기 물질을 수 주 동안 실온에서 저장하고 수 주 동안 -20℃에서 냉각하였을 때 오일로 남아있었다.
실시예 2
실시예 1과 유사하게, 스티그마스테롤 에이코사펜타에노에이트를 에이코사펜타에노산(순도: 90%) 및 스티그마스테롤로부터 제조하였다. 스티그마스테롤 에이코사펜타에노에이트(1.46g)를, 20 내지 -20℃의 온도 범위에서 액체로 남아있는 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 3
실시예 1과 유사하게, 스티그마스테롤의 에이코사펜타에노산-도코사헥사에노산과의 에스테르 혼합물을 49%의 에이코사펜타에노산과 27%의 도코사헥사에노산의 혼합물 및 스티그마스테롤로부터 제조하였다. 스티그마스테롤의 에스테르의 혼합물을 20 내지 -20℃의 온도 범위에서 액체로 남아있는 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 4
실시예 1과 유사하게, 스티그마스타놀 도코사헥사에노에이트를 스티그마스타놀(순도: 95%) 및 도코사헥사에노산(순도: 90%)으로부터 제조하였다. 스티그마스타놀 도코사헥사에노에이트를 20 내지 -20℃의 온도 범위에서 액체로 남아있는 약간 착색된 오일로서 수득하였다.
실시예 5
실시예 1과 유사하게, 스티그마스타놀 에이코사펜타에노에이트를 스티그마스타놀 및 에이코사펜타에노산으로부터 제조하였다. 스티그마스타놀 에이코사펜타에노에이트를 20 내지 -20℃의 온도 범위에서 액체로 남아있는 약하게 황색을 띈 오일로서 수득하였다.
실시예 6
실시예 1과 유사하게, 스티그마스타놀의 에이코사펜타에노산-도코사헥사에노산과의 에스테르의 혼합물을, 49%의 에이코사펜타에노산과 27%의 도코사헥사에노산의 혼합물 및 스티그마스타놀로부터 제조하였다. 스티그마스타놀 에이코사펜타에노산 및 도코사헥사에노산 에스테르의 혼합물을 20℃에서 저장할 때에는 혼탁해지고 -20℃에서는 부분적으로 고체인 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 7
실시예 1과 유사하게, 스테롤 PUFA 에스테르의 혼합물을 β-시토스테롤, 캄페스테롤 및 스티그마스테롤의 혼합물, 및 49%의 에이코사펜타에노산과 27% 도코사헥사에노산의 혼합물로부터 제조하였다. 스테롤 PUFA-에스테르의 혼합물을 20℃에서 저장할 때에는 혼탁해지고 -20℃에서는 부분적으로 고체인 혼탁한 오일로서 수득하였다.
실시예 8
실시예 1과 유사하게, 스티그마스타놀 불포화 지방산 에스테르의 혼합물을, 스위스산 평지씨유의 시판중인 식품 샘플을 염기성 가수분해하여 수득된 지방산의 혼합물(9% 포화 트리글리세라이드, 61% 일포화된 트리글리세라이드, 30%의 다중포화된 트리글리세라이드) 및 스티그마스타놀로부터 제조하였다. 스티그마스타놀 불포화 지방산 에스테르의 혼합물을 실온에서 천천히 결정화되는 무색 오일로서 수득하였다. 이 물질은 -20℃에서 본질적으로 고체였다.
실시예 9
피토스테롤(43%의 시토스테롤, 23%의 스티그마스테롤, 24%의 캄페스테롤과 기타 소량의 스테롤의 시판중인 혼합물 20.6g) 및 75% DHA-EPA 에틸 에스테르(43%의 에틸 도코사헥사에노에이트 및 32%의 에틸 에이코사펜타에노에이트와 기타 지방산 에스테르의 시판중인 혼합물 16.8g)의 혼합물을 불활성 기체 스트림으로 스파징(sparging)하면서 120℃에서 건조시켰다. 용융된 혼합물에 소듐 에톡사이드(에탄올중 21% 용액 1.03㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 15밀리바의 진공하에 2시간 동안 교반하였다. 담갈색 혼합물을 80℃로 냉각하고, 촉매를 묽은 산으로 급냉시켰다. 분리된 오일 상을 감압하에 불활성 기체 스트림으로 스파징하면서 가열하여 탈수시켰다. 조질의 피토스테롤 에스테르 35.0g이 혼탁한 담황색 오일로서 수득되었고, 이는 실온에서 유체 상태로 남아있었다. HPLC 결과 스테롤 에스테르로의 전환율은 95%였다.
실시예 10
피토스테롤(43%의 시토스테롤, 23%의 스티그마스테롤, 24%의 캄페스테롤과 기타 소량의 스테롤의 시판중인 혼합물 148g) 및 생선기름의 글리세라이드(17%의 EPA 및 11%의 DHA의 지방산 조성물과 글리세라이드의 시판중인 혼합물 141g)의 혼합물을 불활성 기체 스트림으로 스파징하면서 120℃에서 탈수시켰다. 용융된 혼합물에 소듐 에톡사이드(에탄올중 21% 용액 11.9㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 15밀리바의 진공하에 1시간 동안 교반하였다. 담갈색 혼합물을 묽은 산으로 급냉시키고, 분리된 오일 상을 감압하에 탈수시켜 반고체 덩어리로 천천히 결정화되는 담갈색 오일 249g을 수득하였다. HPLC 결과 전환율은 93%였다.
실시예 11
모(parent) 스테롤 뿐만 아니라 실시예 1 내지 8에 기술된 절차에 따라 제조된 물질의 용해도를 스위스산 평지씨유의 시판중인 샘플중에서 실온하에 오일의 소량의 증분량을 칭량된 양의 스테롤 에스테르에 교대로 첨가하고 용액이 수득될 때까지 5분 동안 교반함으로써 평가하였다. 최소 출발비는 약 1:1이었고, 10:1의 비율이 넘으면 시도를 중단하였다.
물질 오일(g)중 물질(g)의 용해도
스티그마스테롤 도코사헥사에노에이트 혼화성〉1
스티그마스테롤 에이코사펜타에노에이트 혼화성〉1
스티그마스테롤 EPA-DHA 에스테르 혼합물 혼화성〉1
스티그마스타놀 도코사헥사에노에이트 혼화성〉1
스티그마스타놀 에이코사펜타에노에이트 혼화성〉1
스티그마스타놀 EPA-DHA 에스테르 혼합물 가용성〉4
시토스테롤 스테롤 믹스 EPA-DHA 에스테르 혼합물 혼화성〉1
스티그마스타놀 평지씨 에스테르 혼합물 불용성〉10
스티그마스테롤 불용성〉10
스티그마스타놀 불용성〉10
도코사헥사에노산 에틸 에스테르 90% 혼화성〉1
EPA 에틸 에스테르 90% 혼화성〉1
본 발명에 의해서, 탄소수가 18 내지 22이고 불포화된 탄소-탄소 이중 결합이 3개 이상인 다중불포화 지방산과 피토스테롤 및/또는 피토스타놀의 에스테르를 사용하여 인간에서 혈청 콜레스테롤 농도 및 혈청 트리글리세라이드 농도 둘다를 감소시킬 수 있었고, 또한 그러한 에스테르는 오일에 대한 용해도가 높아 다양한 식품에 첨가될 수 있었다.

Claims (10)

  1. 탄소수가 18 내지 22이고 불포화된 탄소-탄소 이중 결합이 3개 이상임을 특징으로 하는 다중불포화 지방산과 피토스테롤 및/또는 피토스타놀로부터 제조된 피토스테롤 및/또는 피토스타놀 에스테르.
  2. 제 1 항에 있어서,
    피토스테롤이 β-시토스테롤, 스티그마스테롤 또는 캄페스테롤 또는 이들의 혼합물이고, 바람직하게는 β-시토스테롤 또는 스티그마스테롤 또는 이들의 혼합물이고, 가장 바람직하게는 β-시토스테롤인 에스테르.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    피토스타놀이 캄페스타놀 또는 β-시토스타놀 또는 이들의 혼합물이고, 바람직하게는 β-시토스타놀인 에스테르.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    다중불포화 지방산이 에이코사펜타에노산 또는 도코사헥사에노산인 에스테르.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 1 항 또는 제 4 항에 규정된 다중불포화 지방산 외의 지방산과 피토스테롤 및/또는 피토스타놀의 에스테르를 함께 혼합물로서 추가로 포함하고/하거나 유리 피토스테롤/피토스타놀 및/또는 다중불포화 지방산 글리세라이드 또는 에스테르를 함께 혼합물로서 추가로 포함하는 에스테르.
  6. 인간에서 혈청 콜레스테롤 농도 및 혈청 트리글리세라이드 농도를 저하시키기 위한, 인간의 식이 및 다이어트 식품에서의 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 에스테르의 용도.
  7. 적합한 물리적 형태, 바람직하게는 캡슐 형태의 제형물에서, 식이 보충물로서 또는 식품의 구성성분으로서의 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 에스테르의 용도.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에서 청구된 에스테르를 함유하는, 적합한 물리적 형태, 바람직하게는 캡슐 형태의 제형물, 식이 보충물 또는 식품.
  9. 유리 피토스테롤/피토스타놀 또는 이들의 혼합물을 탄소수가 18 내지 22이고 불포화된 탄소-탄소 이중 결합이 3개 이상인 n-3 다중불포화 지방산 또는 이들의 혼합물로 공지된 방식으로 에스테르화시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 에스테르를 제조하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    유리 피토스테롤/피토스타놀을 n-3 다중불포화 지방산의 지방산 에스테르와 함께 에스테르교환반응 촉매의 존재하에 가열하여 에스테르교환시킴(이 때 (i) 에스테르교환반응은 용매없이 수행되고, (ii) 지방산 에스테르는 적합하고 단순한 C1-C4에스테르와 트리글리세라이드를 포함하고, (iii) 촉매는 C1-C4알콜의 소듐 알콕사이드이며, 이 반응은 80 내지 140℃에서 133 내지 6650Pa의 압력하에 가열함으로써 수행되는 것이 적합하고, 과량의 다중불포화 지방산 에스테르에 대해 화학양론적 양으로 수행된다)으로써 제조될 수 있음을 특징으로 하는 에스테르.
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