KR20000032629A - 페닐옥사졸리디논 유도체 및 그의 제조방법 및그를 함유하는항균제 조성물 - Google Patents

페닐옥사졸리디논 유도체 및 그의 제조방법 및그를 함유하는항균제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 그람양성균 및 내성균에 우수한 항균활성을 나타내는 하기 화학식(I)의 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 염 및 수화물에 관한 것이다.
(I)
상기식에서,
R1은 (i)수소, (ii)불소, 염소, 히드록시, C1~C3알킬, C1~C6알콕시 및 C1~C6아실옥시 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6알킬 또는 (iii) C3~C6시클로알킬이며;
R2는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 메톡시이고;
X는 산소 또는 황이고;
R3는
i)
ii)
iii)
iv)
v)또는
vi)
이다.

Description

페닐옥사졸리디논 유도체 및 그의 제조방법 및 그를 함유하는 항균제 조성물(Phenyloxazolidinone derivatives and process for producing the same and antibacterial composition containing the same)
본 발명은 신규한 페닐옥사졸리디논 유도체 및 이를 제조하는 방법 및 그를 함유하는 항균제 조성물에 관한 것이다.
국제 특허 공개 제WO 93/23384호 및 제WO 95/07271호는 항균활성을 갖는 옥사졸리디논 유도체를 기술하고 있다. 이들 화합물중 일부 화합물은 스타필로코쿠스아우레우스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아등 일부 그람양성균에 대해 반코마이신과 비교하여 동등하거나 다소 열등하지만 유효한 약효를 나타냄을 알 수 있다.
또한, 바이엘사의 독일특허 제DE19604223호에서는 기존 옥사졸리디논 치환체인 아세트아미드기를(EP 0738726A) 티오아미드 유도체로 변형하여 아세트아미드보다 약효가 약 1배이상 증가된 티오아미드 유도체를 기술하고 있다.
본 발명자들은 그람 양성균에 대하여 반코마이신과 비교하여 동등 이상 약효를 갖는 옥사졸리디논 항균제를 찾기 위해 오랫동안 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과로 기존 페닐 치환체에 헤테로아세틸 그룹을 도입시킴으로써, 여러 종의 그람 양성균에 대해 강력한 항균 활성을 나타낼 뿐만 아니라 물에 대한 용해도가 증가함을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 하기 화학식(I)로 표시되는 신규한 옥사졸리디논 유도체, 이의 염 또는 수화물을 제공한다:
[화학식I]
(I)
상기식에서
R1은 (i)수소, (ii)불소, 염소, 히드록시, C1~C3알킬, C1~C6알콕시 및 C1~C6아실옥시 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6알킬 또는 (iii) C3~C6시클로알킬이며;
R2는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 메톡시이고;
X는 산소 또는 황이고;
R3는
i)
ii)
iii)
iv)
v)또는
vi)
이다.
본 발명의 화합물은 항생항균제로서 유용하게 사용될 수 있다. 항생항균제로서 사용가능한 본 발명의 화합물은 기존 항생항균제에 내성을 가지는 스타필로코카이, 스트렙토코카이, 엔테로코카이 같은 그람양성 호기성 박테리아뿐만 아니라, 박테로이데스종, 클로스티리디아종 같은 혐기성 미생물과 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 마이코박테리움 아비움 등의 마이코박테리움종 같은 항산성 미생물을 포함한 사람이나 동물 병원균에 효과적이다.
화학식(I)에서 사용되어진 용어가운데 예로서 C1~C6는 탄소수가 1개 내지 6개의 탄화수소골격구조로 이루어진 것을 의미하고, 다른 예로서 C1~5는 탄소수가 1개 내지 5개를 의미하고 또한 그것의 구조이성질체형태를 가질 수 있다. 여러 가지 탄소그룹은 다음과 같이 정의할 수 있다. 알킬기는 지방족 탄화수소기라 일컫고 여기에서는 직쇄형(unbranched)과 측쇄형(branched)이 가능하다. 예로서 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, neo-펜틸기 등을 들 수 있다. 아실기는 예로서 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 등과 그들의 이성체를 일컫는다.
R2치환체는 페닐기의 양쪽에 H나 F가 될 수 있다. 특히, 바람직하게는 한쪽에는 수소원자로 치환되고 다른 쪽에는 F로 치환되는 것이다.
R1치환체는 바람직하게는 수소, 메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 히드록시메틸이나 메톡시가 될 수 있고, 가장 좋은 효과를 주는 R1은 메틸기이다.
본 발명에 있어서 옥사졸리디논 환의 C-5탄소의 가장 바람직한 절대배치(absolute configuration)은 Cahn-Ingold-Prelog명명법 하에서 (S)-에난티오머를 가지는 것이다. 약리적으로 항균활성을 지니는 것은 (S)-에난티오머이다. 라세믹체도 항생항균제로서 사용될 수 있는데, 그것의 항균력은 순수한 (S)-에난티오머의 절반 정도이다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 유효한 양의 상기 화학식(I)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하여 항생항균제로 유용한 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물을 유효성분으로 함유하는 항균제 조성물은 사람 또는 동물을 대상으로 사용할 수 있을 뿐만 아니라, 어병약, 농약, 식품의 보존제 등으로도 사용가능하다.
또한, 본 발명은 또한 상기 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화학식(I)의 화합물은 하기 도식 1에 나타낸 것과 같이 화학식(II)의 아민화합물을 구조식(III)의 헤테로아세트산 유도체와 반응시켜 얻을 수 있다.
[도식 1]
상기식에서, R1, R2, R3 및 X는 상기 정의한 바와 같다.
도식 1에서 화학식(II)와 (III)화합물의 아실화반응은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민과 같은 염기 존재하에 축합시약으로 디시클로헥실 카보디이미드/1-히드록시벤조트리아졸, o-벤조트리아졸-N, N, N', N'-테트라메틸유로니움-헥사플루오르-포스페이트 등을 사용하여 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 용매하에 수행된다. 이때 반응온도는 0℃에서 50℃ 범위가 바람직하다. t-부톡시카르보닐기의 제거는 디클로로메탄 용매하에 -10℃ 내지 10℃ 온도 범위에서 트리플루오르아세트산을 서서히 가하여 쉽게 행할 수 있다.
상기 도식1의 화학식(II)에서 X가 산소인 아민 화합물(II-1)는 국제 특허 WO 93/23384에 기술된 방법에 따라 쉽게 제조할 수 있다. 또한, 화학식(II)에서 X가 황인 아민 화합물(II-2)는 하기 도식 2에 나타낸 방법으로 제조된다.
[도식 2]
국제 특허 WO 93/23384에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있는 t-부톡시카르보닐기로 보호된 아민 화합물(IV)의 아미드기를 로손시약(Lawesson's Reagent), 즉 2, 4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-다이싸이아-2,4-다이포스페탄-2,4-다이설파이드를 사용하여 티오 아미드기로 전환 할 수 있다. 반응용매로는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 피리딘 등을 사용하고, 반응온도는 0℃ 내지 150℃가 바람직하다. t-부톡시카르보닐기의 제거는 디클로로메탄 용매하에 -10℃ 내지 10℃의 온도 범위에서 트라이플루오르아세트산을 서서히 가하여 쉽게 행할 수 있다.
헤테로아세트산(III)중 2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)아세트산은 상업적으로 쉽게 구입할 수 있으며, 나머지 화합물들은 하기 도식 3에 나타낸 것과 같이 이미다졸과 같은 헤테로 화합물, R3-H를 t-부틸 브로모아세테이트로 알킬화시킨 후, 부틸에스터를 트라이플루오르아세트산 등으로 제거하여 쉽게 제조된다. 알킬화 반응은 염화나트륨과 같은 염기를 사용하여 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 용매하에 수행된다. 이때 반응온도는 0℃ 내지 50℃가 바람직하다.
[도식 3]
(Ⅲ)
또한, 옥사졸리디논 유도체는 유기산과 무기산이 결합되어서 독성이 없는 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이때의 유기 및 무기산은 황산, 질산, 인산, 염산, 브롬산, 초산, 젖산, 타르타릭산, 파모익산, 숙시닉산, 에탄디설포닉산, 설파믹산, 벤조익산 등이 가능하다.
본 발명에 따른 화합물은 그대로 사용해도 좋으나, 제제용 담체와 화학식(I)의 화합물을 배합하여 경구, 비경구 및 국소투여에 적합한 액체, 고체 또는 반고체 형태로 제형화시켜 투여할 수 있다. 이러한 목적에 적합한 담체는 고체이거나 액체인데, 일반적으로 정제, 액제, 캅셀제, 과립제, 세립제, 산제, 시럽제, 주사제 및 연고제 등이 가능하다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 구성성분으로는 약제학적으로 허용된 고체나 액체의 전달매개체(carrier), 보조제(adjuvants), 첨가제(excipients) 등이 혼합될 수 있는데, 혼합방법으로는 표준방법이거나 편리한 기술적 방법으로서 적용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 사람이나 동물에 미생물감염치료에 사용될 수있고 투여경로는 경구제나 주사제로서 가능하다. 바람직하게는 약제학적 조성물은 본 발명의 항균활성 화합물의 효과적이거나 적절한 투여량이 포함된 단위복용량을 통상의 방법으로 적용하는 것이라 하겠다.
사람이나 동물의 미생물감염에 대한 치료에 있어서, 항균활성을 갖는 본 발명의 화합물이나 이를 함유한 약제학적 조성물은 경구나 주사제로서 가능하고, 항균활성을 주기 위한 혈중농도를 유지하기 위해 투여량 및 투여횟수를 조절할 수 있다.
주사제로서 가능한 투여경로는 정맥주사, 근육주사나 기타 다른 종래의 투여경로가 가능하다. 주사제로서의 약제학적으로 가능한 구성성분은 화합물 그 자체뿐아니라 화합물들의 약제학적으로 허용되는 물에 녹을 수 있는 염이 가능하다. 이때 염은 산염이나 염기염이 가능하다.
항균활성을 지닌 화합물이나 그의 약제학적으로 유용한 염은 약제학적으로 유용한 액체 전달 매개체를 사용하여 용액으로서 사용할 수 있는데, 그 예로서, 주사제로서 허용된 물, 생리식염수와 pH를 약 3~7 까지 줄 수 있는 적당한 버퍼등장용액이 가능하다. 적당한 버퍼물질은 예로서 소듐 올소 포스포네이트, 소듐 바이카보네이트, 소듐 시트레이트, N-메틸 글루카민, L(+)-라이신, L(+)-아르기닌 뿐아니라 그외에 약제학적으로 통용되는 버퍼물질들이 가능하다,
상기 반응들에 관련된 반응이나 반응 조건은 Greene, T.W. "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition; John Wiley ＆ Sons; New York, 1991., Francis A. Carey "Advanced Organic Chemistry" 3rd edition; Plenum Press, March J. "Advanced Organic Chemistry" 4th edition, John Wiley ＆sons; New York, 1992 등의 문헌 및 문헌에 인용된 논문이나 특허에서 얻을 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명의 화합물의 제조방법 및 약효를 구체적으로 설명하는 것이다.
참고예 1
(S)-N-[[3-[3-플루오르-4-[N-1-(4-tert-부틸옥시카르보닐)피페라지닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]아세트아미드
표제의 화합물은 국제 특허 WO 93/23384에서 기술되었던 참고예 및 실시예에 의거하여 얻을 수 있다.
참고예 2
(S)-N-[[3-[3-플루오르-4-(N-1-피페라지닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]아세트아미드
표제의 화합물은 국제 특허 WO 93/23384에서 기술되었던 참고예 및 실시예에 의거하여 얻을 수 있다.
실시예 1
(S)-N-[[3-[3-플루오르-4-[N-1-(4-tert-부틸옥시카르보닐)피페라지닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]티오아세트아미드
(S)-N-[[3-[3-플루오르-4-[N-1-(4-tert-부틸옥시카르보닐)피페라지닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]아세트아미드 10g을 톨루엔 100ml에 현탁시키고 피리딘 20ml를 가한다. 로손 시약을 9.52g을 가한 후 90℃에서 3시간동안 교반한다. 25℃로 냉각하고 2N-염산용액 50ml를 가하여 pH=1~2로 조절한다. 에칠아세테이트 100ml를 가하고 10분간 교반한 후 층분리하여 수층을 분리하고 에칠아세테이트 100ml로 재추출한다. 유기층을 모아서 2N-염산용액 50ml로 세척하고 다시 포화된 소금물 50ml로 세척한다. 무수 마그네슘설페이트 5g을 가하여 30분간 교반하고 여과한 후 여액을 감압증류하여 용매를 제거한다. 에칠에테르 30ml가하여 고체화한다. 5℃에서 30분간 교반한 후 여과한 후 에칠에테르 30ml로 세척한다.
1H-NMR (DMSO-d6)
10.3(1H, br t, J=5.2Hz), 7.49(1H, dd, J=14.7, 2.5Hz), 7.18(1H, m), 7.08(1H, t, J=9.0Hz), 4.93(1H, m), 4.13(1H, dd, J=9.1, 9.1Hz), 3.90(2H, m), 3.79(1H, dd, J=9.2, 6.6Hz), 3.47(4H, m), 2.92(4H, t, J=5.0Hz), 2.44(3H, s), 1.42(9H, s).
실시예 2
(S)-N-[[3-[3-플루오르-4-(N-1-피페라지닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]티오아세트아미드
(S)-N-[[3-[3-플루오르-4-[N-1-(4-tert-부틸옥시카르보닐)피페라지닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]티오아세트아미드 10g을 무수 디클로로메탄 100ml에 녹이고 트리플로로메탄설포닉 산 20ml를 가한다. 25℃에서 2시간동안 교반한다. 물 50ml를 가하고 10분간 교반하고 포화 소듐바이카보네이트 용액 약 56ml을 적가하여 pH=7.5~8.0으로 조절한다. 유기층을 분리하고 수층을 디클로로메탄 100ml로 4회 더 추출한다. 유기층을 모은 후 무수 소듐설페이트 5g을 가하고 30분간 교반한다. 여과하고 감압증류하여 용매를 제거한다. 에칠에테르 50ml로 결정화하여 여과한 후 에칠에테르 50ml로 세척한다.
1H-NMR (DMSO-d6)
10.3(1H, br s), 7.46(1H, dd, J=15.0, 2.6Hz), 7.17(1H, m), 7.04(1H, t, J=9.0Hz), 4.93(1H, m), 4.12(1H, dd, J=9.1, 9.1Hz), 3.91(2H, br s), 3.79(1H, dd, J=9.2, 6.5Hz), 2.89-2.83(8H, m), 2.44(3H, s).
실시예 3
2-(1H-1, 2, 3-트리아졸-1-일)아세트산
1H-1, 2, 3-트리아졸 500mg을 아세토니트릴 10ml에 녹이고 0℃로 낮춘 다음 60% 염화나트륨 347mg을 가하여 15분간 교반하였다. tert-부틸 브로모아세테이트 1.2ml을 가하여 1일간 교반하였다. 위 반응액에 에칠아세테이트 50ml와 물 50ml 을 가하여 추출한 다음 유기액층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 다음 감압농축하여 t- 부틸에스터 화합물 450mg을 얻었다. 위 화합물 230mg을 디클로로메탄 15ml 에 녹이고 0℃에서 트리플루오르아세트산 10ml 를 가하여 2시간동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 목적화합물 130mg 을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ8.11(1H, d, J=1.0Hz), 7.74(1H, d, J=1.0Hz), 5.29(2H, s).
실시예 4
2-(1H-1-이미다졸일)아세트산
이미다졸 493mg 을 실시예3과 같은 방법으로 처리하여 트리플루오르아세트산염 형태의 목적화합물 400mg을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ9.00(1H, d, J=1.2Hz), 7.69(1H, t, J=1.7Hz), 7.64(1H, t, J=1.6Hz), 5.12(2H, s).
실시예 5
2-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)아세트산
이미다졸 500 mg을 실시예3과 같은 방법으로 처리하여 목적화합물 200mg을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ8.50(1H, s), 7.97(1H, s), 5.07(2H, s).
실시예 6
(S)-N-[[3-[3-플루오르-4-[N-1-[4-[2-(1H-1, 2, 3, 4-테트라졸-1-일)아세틸]]피페라지닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]아세트아미드
(S)-N-[[3-[3-플루오르-4-(N-1-피페라지닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]아세트아미드 100mg, 1H-1, 2, 3, 4-테트라졸아세트산 38mg, o-벤조트리아졸-N, N, N', N'-테트라메틸유로니움-헥사플루오르-포스페이트 110g, 1-히드록시벤조트리아졸 40mg, 트리에틸아민 0.08ml을 디메틸포름아미드 3ml에 녹이고 실온에서 1일간 교반하였다. 위 반응액에 에틸아세테이트 30ml 과 물 30ml을 가하여 추출한 다음 수용액층을 에틸아세테이트 30ml 로 2회 추출하였다. 에틸아세테이트 층을 모아 포화 탄산수소나트륨용액 30ml, 포화 소금물 30ml로 차례로 씻어준 후 무수 황산 마그네슘으로 건조한 다음 감압농축하여 목적화합물 50mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)
9.31(1H, s), 8.22(1H, t, J=6.0Hz), 7.51(1H, dd, J=14.8, 2.6Hz), 7.20(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 7.10(1H, t, J=9.1Hz), 5.70(2H, s), 4.71(1H, m), 4.09(1H, dd, J=9.0, 9.0Hz), 3.71(1H, dd, J=9.2, 6.4Hz), 3.68(2H, br t, J=5.4Hz), 3.64(2H, br t, J=5.0Hz), 3.39(2H, m), 3.08(2H, br t, J=4.5Hz), 2.99(2H, br t, J=5.0Hz), 1.83(3H, s).
실시예 7
(S)-N-[[3-[3-플루오르-4-[N-1-[4-[2-(1H-1, 2, 3, 4-테트라졸-1-일)아세틸]]피페라지닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]티오아세트아미드
실시예 2의 화합물 (S)-N-[[3-[3-플루오르-4-(N-1-피페라지닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]티오아세트아미드 50mg과 2-(1H-1, 2, 3, 4-테트라졸일)아세트산 18mg을 실시예 6과 같이 처리하여 목적화합물 30mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)
10.3(1H, t, J=5.1Hz), 9.31(1H, s), 7.52(1H, dd, J=14.8, 2.6Hz), 7.21(1H, dd, J=8.7, 1.8Hz), 7.11(1H, t, J=9.0Hz), 5.69(2H, s), 4.94(1H, m), 4.14(1H, dd, J=9.0, 9.0Hz), 3.91(2H, m), 3.80(1H, dd, J=9.1, 6.5Hz), 3.69(2H, br t, J=5.3Hz), 3.64(2H, br t, J=5.4Hz), 3.09(2H, br t, J=5.1Hz), 2.99(2H, br t, J=5.0Hz), 2.44(3H, s).
실시예 8
(S)-N-[[3-[3-플루오르-4-[N-1-[4-[2-(1H-1, 2, 3-트리아졸-1-일)아세틸]]피페라지닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]아세트아미드
화합물 (S)-N-[[3-[3-플루오르-4-(N- 1-피페라지닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]아세트아미드 100mg과 2-(1H-1, 2, 3-트리아졸-1-일)아세트산 38mg을 실시예 6과 같이 처리하여 목적화합물 40mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)
8.23(1H, br t, J=5.7Hz), 8.04(1H, d, J=1.0Hz), 7.75(1H, d, J=1.0Hz), 7.52(1H, dd, J=14.8, 2.5Hz), 7.21(1H, m), 7.11(1H, t, J=9.6Hz), 5.55(2H, s), 4.72(1H, m), 4.10(1H, dd, J=9.0, 9.0Hz), 3.72(1H, dd, J=9.2, 6.5Hz), 3.70(2H, br t, J=3.6Hz), 3.65(2H, br t, J=4.8Hz), 3.42(2H, t, J=5.5Hz), 3.08(2H, br t, J=4.4Hz), 2.99(2H, br t, J=4.6Hz), 1.85(3H, s).
실시예 9
(S)-N-[[3-[3-플루오르-4-[N-1-[4-[2-(1H-1-이미다졸일)아세틸]]피페라지닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]아세트아미드
화합물 (S)-N-[[3-[3-플루오르-4-(N-1-피페라지닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]아세트아미드 100mg과 2-(1H-1-이미다졸일)아세트산 71mg을 실시예 6과 같이 처리하여 목적화합물 25mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)
8.22(1H, br t, J=6.0Hz), 7.61(1H, s) 7.51(1H, dd, J=14.8, 2.5Hz), 7.20(1H, m), 7.09(1H, t, J=9.6Hz), 7.07(1H, t, J=1.2Hz), 6.89(1H, t, J=1.0Hz), 5.06(2H, s), 4.71(1H, m), 4.09(1H, dd, J=9.0, 9.0Hz), 3.71(1H, dd, J=9.2, 6.4Hz), 3.3(4H, br s), 3.43-3.38(2H, m), 3.04(2H, br s), 2.97(2H, br s), 1.83(3H, s).
실시예10
(S)-N-[[3-[3-플루오르-4-[N-1-[4-[2-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)아세틸]]피페라지닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]아세트아미드
화합물 (S)-N-[[3-[3-플루오르-4-(N-1-피페라지닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]아세트아미드 100mg 과 2-(1H-1, 2, 4-트리아졸일)아세트산 38mg을 실시예 6과 같이 처리하여 목적화합물 35mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)
8.45(1H, s), 8.22(1H, t, J=5.7Hz), 7.96(1H, s), 7.51(1H, dd, J=14.8, 2.5Hz), 7.20(1H, dd, J=9.0, 2.3Hz), 7.09(1H, t, J=9.0Hz), 5.32(2H, s), 4.71(1H, m), 4.09(1H, dd, J=9.0, 9.0Hz), 3.71(1H, dd, J=9.1, 6.5Hz), 3.67(2H, br t, J=5.0Hz), 3.63(2H, br t, J=5.0Hz), 3.41(2H, m), 3.05(2H, br t, J=4.5Hz), 2.97(2H, br t, J=4.9Hz), 1.84(3H, s).
[실험예]
시험관내 항균활성측정
문헌 (Chemotheraphy, 29(1), 76, (1981))에 기재된 방법에 따라 실시예 6에서 실시예 10까지의 화합물에 대해 한천희석법(agar dilution)에 의한 최소발육저지농도 (MIC: mcg/㎖)를 구하였으며, 이때 반코마이신(Vancomycin)과 Phamacia ＆
Upjhon 화합물인 U-100766(linezolid)을 대조군으로 하여 비교하였다. 측정결과는 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.
실시예균주 6 7 8 9 10 반코마이신 U-100766
A 8 2 8 8 8 1 2
B 4 1 4 4 4 1 1
C 2 0.5 2 1 4 1 1
D 4 1 4 4 4 1 1
E 4 2 4 4 4 2 2
F 0.5 0.25 1 1 1 0.5 0.5
A : 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 29213
B : MRSA C6068
C : 스타필로코쿠스 에피더미디스 ATCC 12228
D : 엔테로코쿠스 훼시움 C 2252
E : 엔테로코쿠스 훼칼리스 ATCC 29212
F : 스트렙토코쿠스 파이오제니스 ATCC 8668
상기 표 1의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물은 우수한 항균활성을 나타내고 있다.
본 발명에 의하여 제공되는 화학식(I)의 신규한 옥사졸리디논 유도체는 대부분의 그람양성균 및 내성균에 대해서 탁월한 항균활성을 나타내고 있으므로 그람양성균 및 내성균에 대한 항균제로서 유용하게 사용할 수 있을 것으로 기대된다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식(I)의 페닐옥사졸리디논 유도체, 그의 염 또는 수화물:
    (I)
    상기식에서,
    R1은 (i)수소, (ii)불소, 염소, 히드록시, C1~C3알킬, C1~C6알콕시 및 C1~C6아실옥시 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6알킬 또는 (iii) C3~C6시클로알킬이며;
    R2는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 메톡시이고;
    X는 산소 또는 황이고;
    R3는
    i)
    ii)
    iii)
    iv)
    v)또는
    vi)
    이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    (S)-N-[[3-[3-플루오르-4-[N-1-[4-[2-(1H-1, 2, 3, 4-테트라졸-1-일)아세틸]]피페라지닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]아세트아미드,
    (S)-N-[[3-[3-플루오르-4-[N-1-[4-[2-(1H-1, 2, 3, 4-테트라졸-1-일)아세틸]]피페라지닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]티오아세트아미드,
    (S)-N-[[3-[3-플루오르-4-[N-1-[4-[2-(1H-1, 2, 3-트리아졸-1-일)아세틸]]피페라지닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]아세트아미드,
    (S)-N-[[3-[3-플루오르-4-[N-1-[4-[2-(1H-1-이미다졸일)아세틸]]피페라지닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]아세트아미드 또는
    (S)-N-[[3-[3-플루오르-4-[N-1-[4-[2-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)아세틸]]피페라지닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]아세트아미드, 또는 이의 염 또는 수화물인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R2중의 하나는 불소이고 다른 하나는 수소인 화합물.
  4. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 함유함을 특징으로 하는 항균제 약제조성물.
  5. 하기 화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(III)의 화합물과 아실화반응시킴을 특징으로 하여 하기 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    (I)
    (II)
    (III)
    상기식에서,
    R1은 (i)수소, (ii)불소, 염소, 히드록시, C1~C3알킬, C1~C6알콕시 및 C1~C6아실옥시 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6알킬 또는 (iii) C3~C6시클로알킬이며;
    R2는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 메톡시이고;
    X는 산소 또는 황이고;
    R3는
    i)
    ii)
    iii)
    iv)
    v)또는
    vi)
    이다.
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