KR20000023339A - 치환된 벤즈아미드 - Google Patents

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파퀘스, 파우쓰-베르구스
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Abstract

본 발명은 치환된 벤즈아미드 및 약물, 특히 면역조절제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

치환된 벤즈아미드{Substituted benzamides}
본 발명은 치환된 벤즈아미드 및 약물로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
자가 면역 질환은 내인성 구조에 대한 면역 시스템의 반응 결과로서 발생한다. 이러한 과정에서, 내인성 조직을 향한 정상적으로 존재하는 내성이 정지된다. 항체, 특히 T-임파구 및 단핵세포/대식세포는 각종 자가면역 질환의 병원론에 중요한 역할을 한다. 활성화된 단핵세포/대식세포는 자가면역 질환에 의해 감염된 조직의 분해에 직접 또는 간접적으로 관여하는 다수의 상이한 염증성 중간체를 분비한다. 단핵세포/대식세포의 활성화는 T-임파구와의 상호작용 또는 리포폴리사카라이드(LPS)와 같은 세균성 생성물을 통해 수행된다. 단핵세포/대식세포 및 각종 세균성 생성물로부터 유도되는 과립구의 활성화는 또한 일반적으로 염증성 반응을 특징으로 한다.
염증성 질환 및 자가면역 질환의 전개 및 진행을 위한 염증성(예를 들어, 인터류킨 IL-12) 및 항염증성 사이토킨(예를 들어, 인터류킨 IL-10) 사이의 평형의 중요성은 동물 및 초기 임상 실험에서의 다수의 실험때문에 명백하게 입증된다. IL-12의 병리생리학적 중요성은 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 진성 당뇨병 뿐만 아니라 피부 및 점막의 염증 질환과 같은 질환에 대한 각종 동물 모델에서 명백하다[참조: Immunol. Today 16/8: 383-387, 1995; J. Immunol. 155: 4661-4668, 1995; J. Exp. Med. 182: 1281-1290, 1995; J. Exp. Med. 187/4: 537-546, 1998]. 각각의 질환은 IL-12의 적용에 의해 일어나고, 동물의 회수로 확장되는 질환 과정의 경감은 내인성 IL-12의 중화 후에 명백하다.
염증성 장 질환에서, 병에 걸린 동물 및 크론 질환으로 고통받고 있는 환자 모두에서는 장의 염증 부분에서 뚜렷하게 증가된 T-세포 반응성이 있다. 이러한 T-세포 반응성은 병변에서 IL-12 및 IFN-γ의 증가된 발현을 특징으로 한다. 한편, 면역억제성 사이토킨 IL-10은 병변에서 명백하게 감소된다[참조: Immunity 3: 171-174, 1995; J. Exp. Med. 182: 1281-1290, 1995; Eur. J. Immunol. 26: 1156-1163; Eur. J. Immunol. 28: 379-389, 1998]. 염증성 위장 질환을 전개하기 위한 면역억제성 사이토킨 IL-10의 중요성은 또한 IL-10 녹아웃 마우스가 자발적인 대장염을 전개한다는 사실로부터 명백하다[참조: Immunity 3: 171-174, 1995]. 위장의 고유층에서 IFN-γ-생성 T-세포의 활성화는 실질적으로 IL-12의 국소적 형성에 의존한다. 알레르겐 유도된 대장염의 동물 모델에서, 존재하는 심한 대장염은 항체에 의해 IL-12가 부재할 수 있다는 것을 나타낼 수 있다. 항체에 의한 IL-12의 중화는 수일 내에 발견물의 임상적 및 조직병리학적 표준화를 유도한다. 추가의 어떠한 IFN-γ 형성도 항-IL-12 처리를 받는 마우스의 고유층으로부터의 T-세포 중에서 검출될 수 없다[참조: J. Exp. Med. 182: 1281-1290].
인간에게 재조합 IL-10의 초기 적용은 소염 특성을 확인한다. 건강한 대상에게 IL-10을 투여하면, LPS로 생체외 활성화된 단핵세포에 의한 염증성 사이토킨 TNF-α 및 IL-1의 형성은 65 내지 95% 감소된다[참조: J. Immunol. 154: 5492-5499, 1995]. 스테로이드 내성 크론 질환으로 고통받고 있는 환자에게 IL-10을 사용하면 임상적 증후가 향상된다[참조: Gastroenterology, 113: 383-389]. 최근에, 건선으로 고통받고 있는 3명의 환자에게 IL-10의 피하 적용도 또한 보고되었다. 질환의 증후가 향상된다. 또한, IL-12 및 TNF의 형성 뿐만 아니라 단핵세포 상에서 표면 분자의 발현도 또한 감소되었다[참조: J. Clin. Invest. 101: 783-794]. 사람에게 IL-12에 대한 항체의 사용은 현재 절박하다.
요약하면, IL-10의 결핍 또는 과량의 IL-12는 다수의 염증성 질환의 병리생리학을 결정한다고 언급할 수 있다. 따라서, IL-10/IL-12 균형을 표준화하려는 시도는 큰 치료학적 잠재력을 갖는다.
본 발명의 목적은 일반적인 면역억제를 유도하지 않음으로써 IL-10/IL-12 균형의 표준화에 영향을 주는 신규한 면역조절제를 개발하는 것이다.
본 발명에 이르러 상기한 요건이 특정의 치환된 벤즈아미드에 의해 충족된다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 화학식 1에 상응하는 치환된 벤즈아미드를 제공한다.
상기식에서,
R1은 화학식 COOR4에 상응하는 그룹(여기서, R4는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다) 또는 화학식 CONR5R6에 상응하는 그룹(여기서, R5및 R6은 동일하거나 상이하고, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹(직쇄 또는 직쇄)이거나, N 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 헥사메틸렌이민 또는 모르폴린 환을 나타낸다)이고,
R2는 염소, 불소, CF3, 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹 또는 수소이며,
R3은 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 알콕시 그룹(직쇄 또는 측쇄이고, 치환되지 않거나 OH-, 알콕시 그룹, 에스테르 그룹, 또는 탄소수 1 내지 6의 개환 또는 사이클릭 아미드 그룹으로 치환된다) 또는 그룹 CH2-NR5R6(여기서, R5및 R6은 상기 정의한 바와 같다)이다.
본 발명에 따르는 화합물은 라세미체 형태 또는 에난티오머성 순수 형태 또는 약제학적으로 혼화성인 산과의 염 형태일 수 있다.
그룹 R1이 화학식 COOR4에 상응하는 그룹(여기서, R4는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다) 또는 화학식 CONR5R6에 상응하는 그룹(여기서, R5및 R6은 N 원자와 함께 모르폴린 환을 나타낸다)이고; R2가 H이며; R3이 하이드록실 그룹 또는 그룹 CH2-NR5R6(여기서, R5및 R6은 N 원자와 함께 모르폴린 환을 나타낸다)인 치환된 벤즈아미드가 바람직하다.
2-(모르폴리노-4-카보닐)-N-(1-모르폴리노-4-일메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)벤즈아미드 및 N-(1-하이드록실-2,6-디옥소피페리딘-3-일)프탈암산-메틸 에스테르가 특히 바람직하다.
화학식 1에 상응하는 화합물은 첫째로 화학식 2a 또는 2b에 상응하는 카복실산을 공지된 방식으로 에스테르(R1=COOR4) 또는 아미드(R1=CONR5R6)로 전환시킴으로써 수득할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따르는 화합물은 화학식 2b의 카복실산으로부터 출발하여 이미 수득되었다. 이어서, 하이드록실 그룹을 나타내지 않는 그룹 R3은 화학식 2a의 카복실산으로부터 다시 공지된 방식으로, 예를 들어 파라포름알데히드와 화학식 HNR5R6에 상응하는 2급 아민과의 만니히 반응에 의해 상응하게 유도되는 상기 화합물 속에 도입될 수 있다.
본 발명은 또한 약물로서, 특히 면역조절제로서의 화학식 1에 상응하는 치환된 벤즈아미드의 용도를 제공한다. 본 발명에 따르는 물질은 LPS-활성화된 사람 단핵세포에 의해 염증성 사이토킨 IL-12의 형성을 명백하게 억제한다. 한편, 이러한 그룹의 물질은 LPS-활성화된 사람 단핵세포에 의해 항염증성 사이토킨 IL-10의 형성을 증가시킨다. 이는 신규한 물질을 스테로이드 및 포스포디에스테라제 억제제와 같은 공지된 면역조절제와 구별짓고, 이는 IL-12의 합성 뿐만 아니라 IL-10의 합성을 억제한다. 이들의 독특한 면역조절제 활성(IL-12의 억제, IL-10의 증가)으로 인하여, 본 발명에 따르는 물질은 염증, 특히 피부 및 점막의 염증 및 혈관 염증의 치료 및/또는 예방 뿐만 아니라 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
상기한 질환에는, 특히 피부의 염증(예를 들어, 과민성피부염, 건선, 습진), 기도의 염증[예를 들어, 기관지염, 폐렴, 기관지 천식, ARDS(성인 호흡 장애 증후군), 유육종증, 규폐증/섬유증], 위장관의 염증(예를 들어, 위십이지장 궤양, 크론병, 궤양성 대장염), 또한 간염, 췌장염, 중수염, 복막염, 신염, 아프타성 궤양, 결막염, 각막염, 포도막염 및 비염과 같은 질환이 포함된다.
자가면역 질환에는, 예를 들어 관절염 형태의 질환(예를 들어, 류마티스성 관절염, HLA-B27, 관련 질환) 및 또한 다발성 경화증, 유년 당뇨병 또는 낭창 홍반이 포함된다.
패혈증, 세균성 뇌막염, 악액질, 이식 거부 반응, 이식 조직-대-숙주 반응 뿐만 아니라 레퍼퓨전 증후군 및 아테롬성 동맥경화증이 추가의 증상이다.
본 발명에 따르는 약물은 화학식 1에 상응하는 화합물 하나 이상 및 또한 담체중에 충전제, 용매, 희석제, 염료 및/또는 결합제를 함유한다. 사용되는 보조제 물질 및 양의 선택은 약물이 경구, 정맥내, 복강내, 경피내, 근육내, 비내, 구강 또는 국소 투여되는지에 따른다. 경구 투여용으로 적합한 제제는 정제, 저작성 정제, 당의정, 캡슐제, 과립제, 비말, 쥬스 또는 시럽제의 형태이다. 액제, 현탁제, 서서히 재구성가능한 무수 제제 및 스프레이가 비경구 및 국소 투여 및 흡입에 적합하다. 임의로, 피부의 투과를 촉진시키는 제제의 첨가와 함께 지지체 필름 또는 플라스터 상에서 축적질에서 용해된 형태의 본 발명에 따르는 화합물은 적합한 경피 투여 제형의 예이다. 경구 또는 경피 투여가능한 제제의 형태로부터 본 발명에 따르는 화합물의 지연된 방출도 또한 가능하다.
환자에게 투여되는 활성 성분의 양은 환자의 중량, 투여 방법, 질환의 징후 및 중증도에 따라 달라진다. 일반적으로, 화학식 1에 상응하는 본 발명에 따르는 화합물 하나 이상의 1 내지 150mg/kg을 투여한다.
실시예
실시예 번호 화학식 1의 물질의 구조 명칭
1(비교 실시예) R1=COOHR2=HR3=CH2-NR5R6(여기서, R5및 R6은 N 원자와 함께 모르폴린 환을 나타낸다) N-(1-모르폴리노-4-일메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)프탈암산
2(비교 실시예) R1=HR2=HR3=CH2-NR5R6(여기서, R5및 R6은 N 원자와 함께 모르폴린 환을 나타낸다) N-(1-모르폴리노-4-일메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)벤즈아미드
3(본 발명에 따름) R1=CONR5R6(여기서, R5및 R6은 N 원자와 함께 모르폴린 환을 나타낸다)R2=HR3=CH2-NR5R6(여기서, R5및 R6은 N 원자와 함께 모르폴린 환을 나타낸다) 2-(모르폴리노-4-카보닐)-N-(1-모르폴리노-4-일메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)벤즈아미드
4(본 발명에 따름) R1=COOCH3R2=HR3=OH N-(1-하이드록시-2,6-디옥소피페리딘-3-일)프탈암산-메틸 에스테르
5(본 발명에 따름) R1=CONR5R6(여기서, R5및 R6은 N 원자와 함께 모르폴린 환을 나타낸다)R2=HR3=CH2-NR5R6(여기서, R5및 R6은 N 원자와 함께 피페리딘 환을 나타낸다) 2-(모르폴리노-4-카보닐)-N-(1-피페리딘-4-일메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)벤즈아미드
6(본 발명에 따름) R1=COOC2H5R2=HR3=CH2-NR5R6(여기서, R5및 R6은 N 원자와 함께 피페리딘 환을 나타낸다) N-(2,6-디옥소-1-피페리딘-1-일메틸-피페리딘-3-일)프탈암산-에틸 에스테르
표 1의 물질은1H-NMR 분광학으로 분석된다[장치: DPX 300 어드밴스(Advance), 공급원: 더 펌 부르커(the firm Bruker); 300MHz; 용매: DMSO-d6; 화학적 이동 상의 데이타(ppm)].
실시예 1
1.97-2.16(m, 2H, CH2); 2.52-2.86(m, 2H, CH2); 3.20-3.75(m, 8H, CH2); 4.50-4.65(m, 2H, NCH2N); 4.64-4.82(m, 1H, CH); 7.49-7.66(m, 3H, 방향족); 7.79-7.85(d, 1H, 방향족); 8.60-8.72(d, 1H, CONH).
실시예 2
1.94-2.20(m, 2H, CH2); 2.68-2.95(m, 2H, CH2); 3.28-3.70(m, 8H, CH2); 4.52-4.65(m, 2H, NCH2N); 4.83-4.96(m, 1H, CH); 7.42-7.58(m, 3H, 방향족); 7.85-7.92(m, 2H, 방향족); 8.85-8.89(d, 1H, CONH).
실시예 3
1.92-2.24(m, 2H, CH2); 2.69-3.02(m, 2H, CH2); 3.12(s, 2H, CH2); 3.35-3.77(m, 12H, CH2); 4.52-4.68(m, 2H, NCH2N); 4.74-4.98(m, 1H, CH); 7.28-7.32(d, 1H, 방향족); 7.45-7.59(m, 2H, 방향족); 7.74-7.80(d, 1H, 방향족); 8.78-8.88(d, 1H, CONH).
실시예 4
2.01-2.18(m, 2H, CH2); 2.58-2.88(m, 2H, CH2); 3.79(s, 3H, COOCH3); 4.70-4.80(m, 1H, CH); 7.54-7.72(m, 3H, 방향족); 7.77-7.81(d, 1H, 방향족); 8.77-8.82(d, 1H, CONH); 10.21(s, 1H, NOH).
실시예 5
1.38-1.46(m, 6H, CH2); 1.96-2.16(m, 2H, CH2); 2.20-2.32(m, 4H, CH2); 2.60-2.92(m, 2H, CH2); 3.26-3.75(m, 8H, CH2); 4.57-4.70(m, 2H, NCH2N); 4.72-4.88(m, 1H, CH); 7.28-7.30(d, 1H, 방향족); 7.43-7.57(m, 2H, 방향족); 7.70-7.74(m, 1H, 방향족); 8.75-8.78(d, 1H, CONH).
실시예 6
1.18-1.26(t, 3H, CH3); 1.36-1.48(m, 6H, CH2); 1.95-2.16(m, 2H, CH2); 2.22-2.34(m, 4H, CH2); 2.60-2.90(m, 2H, CH2); 4.08-4.18(q, 2H, OCH2); 4.55-4.68(m, 2H, NCH2N); 4.70-4.80(m, 1H, CH); 7.54-7.72(m, 3H, 방향족); 7.78-7.83(d, 1H, 방향족); 8.78-8.82(d, 1H, CONH).
면역조절제 활성의 조사
사람 단핵세포는 헤파린화 전혈 세포로부터 피콜 밀도-구배 원심분리(Ficoll density-gradient centrifugation)에 의해 수득되는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)로부터 단리된다. 상기 말단에, PBMC를 단핵세포 특이적 표면 분자 CD14에 대한 모노클로날 항체와 함께 항온처리하고, 초상자성 마이크로비드와 커플링시킨다(Miltenyi Biotech, Bergisch Gladbach). PBMC의 세포 혼합물로부터 표지된 단핵세포의 포지티브 선별을 수행하기 위해, 전체 세포 현탁액을 강자성 지지 매트릭스를 갖는 컬럼에 적용하고, 이를 자기장에 둔다. 이러한 수단에 의해, 마이크로비드로 적재한 세포를 지지 매트릭스와 결합하고, 표지되지 않은 세포를 컬럼을 통해 통과시켜 버린다. 자기장으로부터 매트릭스를 제거한 후, 항체가 적재된 세포를 완충액으로 소자화된 컬럼을 세정함으로써 용출시킨다. 이렇게 수득된 상기한 CD14-포지티브 단핵세포 집단의 순도는 약 95 내지 98%이다. 이러한 단핵세포는 DMSO에 용해된 시험 물질과 함께 37℃ 및 5% CO2에서 1시간 동안-106세포 밀도/배양 매질 ml(RPMI, 10% 태아 송아지 혈청으로 보충됨)에서- 항온처리한다. 이어서, E. coli로부터 20㎍/ml의 LPS를 여기에 가한다. 24시간 후, 세포 부재 배양 상청액을 회수하여 사이토킨 IL-12 및 IL-10의 함량을 측정한다.
세포 배양 상청액 중의 IL-12 및 IL-10의 농도는 2개의 항-IL-12 및 항-IL-10 모노클로날 항체(Biosource Europe, Fleurus, Belgium)를 사용하여 샌드위치-ELISA에 의해 측정한다. 사람 IL-12 및 IL-10에 대한 표준 참조 곡선이 각각 포함된다. IL-12 ELISA의 검출 한계치는 10pg/ml이고, IL-10 ELISA의 검출 한계치는 15pg/ml이다.
LPS-활성화된 단핵세포에 의한 IL-12 및 IL-10의 생성에 미치는 시험 물질의 영향
물질 농도 대조군의 IL-12 생성율(%)(=100%) 대조군의 IL-10 생성율(%)(=100%)
실시예 1로부터 10㎍/㎖2㎍/㎖0.4㎍/㎖ 767890 1098487
실시예 2로부터 6.0㎍/㎖2.0㎍/㎖0.66㎍/㎖0.22㎍/㎖ 10510410299 6999109114
실시예 3으로부터 10㎍/㎖2㎍/㎖0.4㎍/㎖ 304687 127121108
실시예 3으로부터(2차 시험) 6.0㎍/㎖2.0㎍/㎖0.66㎍/㎖0.22㎍/㎖ 49535964 131133123117
실시예 4로부터 10㎍/㎖2㎍/㎖0.4㎍/㎖ 234066 112189122
실시예 5로부터 6.0㎍/㎖2.0㎍/㎖0.66㎍/㎖0.22㎍/㎖ 47576788 134134122115
실시예 6으로부터 6.0㎍/㎖2.0㎍/㎖0.66㎍/㎖0.22㎍/㎖ 38476179 130124132102
덱사메타손 1μM0.1μM0.01μM0.001μM 662083 343564105
펜톡시필린 50㎍/㎖5㎍/㎖ 7472 7481
롤리프램 50μM0.5μM0.005μM 323058 287992
표 2에 나타낸 결과는 LPS-활성화된 단핵세포의 경우, 덱사메타손, 펜톡시필린 및 롤리프램과 같은 공지된 면역조절제가 IL-12 및 IL-10의 형성 모두를 억제한다는 것을 보여준다. 비교용으로, 카보닐 그룹에 의해 치환된 구조적으로 유사한 벤즈아미드(실시예 1)는 높은 투여량에서 단지 약간의 작용을 나타낸다.
놀랍게도, 본 발명에 따르는 에스테르(실시예 4 및 6) 및 본 발명에 따르는 치환된 벤즈아미드의 아미드(실시예 3 및 5)는 시험된 모델에서 면역조절제 활성을 나타낸다. 이러한 화합물은 LPS-활성화된 단핵세포에 의해 각각 10, 6 및 2㎍/㎖의 농도에서 IL-12의 합성을 강력하게 억제한다. 공지된 면역조절제와 달리, 이들은 또한 IL-10의 합성을 증가시킨다. 이러한 독특한 패턴(물질의 동일한 농도 범위에서 IL-12의 명백한 억제, Il-10의 증가)은 신규한 형태의 면역조절제를 구별한다.
본 발명에 따라 일반적인 면역억제를 유도하지 않음으로써 IL-10/IL-12 균형의 표준화에 영향을 주는 신규한 면역조절제를 개발할 수 있다.

Claims (4)

  1. 화학식 1에 상응하는 치환된 벤즈아미드.
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1은 화학식 COOR4에 상응하는 그룹(여기서, R4는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다) 또는 화학식 CONR5R6에 상응하는 그룹(여기서, R5및 R6은 동일하거나 상이하고, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹(직쇄 또는 직쇄)이거나, N 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 헥사메틸렌이민 또는 모르폴린 환을 나타낸다)이고,
    R2는 염소, 불소, CF3, 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹 또는 수소이며,
    R3은 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 알콕시 그룹(직쇄 또는 측쇄이고, 치환되지 않거나 OH-, 알콕시 그룹, 에스테르 그룹, 또는 탄소수 1 내지 6의 개환 또는 사이클릭 아미드 그룹으로 치환된다) 또는 그룹 CH2-NR5R6(여기서, R5및 R6은 상기 정의한 바와 같다)이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 화학식 COOR4에 상응하는 그룹(여기서, R4는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다) 또는 화학식 CONR5R6에 상응하는 그룹(여기서, R5및 R6은 N 원자와 함께 모르폴린 환을 나타낸다)이고; R2가 H이며; R3이 하이드록실 그룹 또는 그룹 CH2-NR5R6(여기서, R5및 R6은 N 원자와 함께 모르폴린 환을 나타낸다)인 화학식 1에 상응하는 치환된 벤즈아미드.
  3. 약물 중의 활성 성분으로서 제1항 또는 제2항에 따르는 화학식 1에 상응하는 치환된 벤즈아미드의 용도.
  4. 제3항에 있어서, 약물이 면역조절제인 용도.
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