ES2251143T3 - Benzamidas sustituidas y su utilizacion como inmunomoduladores. - Google Patents
Benzamidas sustituidas y su utilizacion como inmunomoduladores.Info
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Abstract
Nuevos derivados de N-{(}2,6-dioxo-piperidin-3-il{-benzamida, que se utilizan como inmunomoduladores, por ejemplo, para tratar trastornos cutáneos, respiratorios o gastrointestinales inflamatorios o enfermedad autoinmune. Las 2-{(}alcoxicarbonil o aminocarbonil{-N-{(}1-sustituido-2,6-dioxo-piperidín-3-il{-benzamidas (I) son nuevas. Las benzamidas sustituidas de fórmula (I) son nuevas. R{sup,1} = COOR{sup,4} o CONR{sup,5}R{sup,6}; R{sup,2} = Cl, F, CF{sub,3}, alquilo C{sub,1-3} o H; R{sup,3} = H, alquilo C{sub,1-6} o alcoxi C{sub,1-6} (ambos opcionalmente sustituido por OH o un alcoxi, éster o un grupo amido cíclico o acíclico de 1-6 C); o CH{sub,2}NR{sup,5}R{sup,6}; R{sup,4}-R{sup,6} = alquilo C{sub,1-6} o NR{sup,5}R{sup,6} = pirrolidino, piperidino, hexametilenimino o morfolino.
Description
Benzamidas sustituidas y su utilización como
inmunomoduladores.
La invención se refiere a benzamidas sustituidas
de fórmula general I
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y a su utilización en
medicamentos.
Las enfermedades autoinmunes se producen debido a
la reactividad del sistema inmunológico frente a estructuras
endógenas. La tolerancia normalmente existente frente a tejido
endógeno se anula. En la patogénesis de las diferentes enfermedades
autoinmunes, además de los anticuerpos, principalmente los
linfocitos T y los monocitos/macrófagos desempeñan un papel
decisivo. Los monocitos/macrófagos activados segregan numerosos
mediadores inductores de inflamación diferentes que son causa
directa o indirecta de la necrosis del tejido afectado por la
enfermedad autoinmune. La activación de monocitos/macrófagos tiene
lugar bien por la interacción con linfocitos T, bien a través de
productos bacterianos como lipopolisacárido (LPS). Además, la
activación de monocitos/macrófagos y granulocitos inducida por
diferentes productos bacterianos es característica de las
reacciones inflamatorias en general.
La importancia del equilibrio entre citoquinas
inductoras de la inflamación (por ejemplo interleuquina
IL-12) y citoquinas antiinflamatorias (por ejemplo
interleuquina IL-10) para el desarrollo y la
evolución de la inflamación o de enfermedades autoinmunes está
claramente documentada en base a numerosas investigaciones con
experimentación animal y primeras investigaciones clínicas. La
importancia fisiopatológica de la IL-12 en
diferentes modelos animales de enfermedades, como artritis
reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes mellitus y enfermedades
inflamatorias de la piel y las mucosas (Immunol. Today 16/8:
383-387, 1995; J. Immunol. 155:
4661-4668, 1995; J. Exp. Med. 182:
1281-1290, 1995; J. Exp. Med. 187/4:
537-546, 1998). La enfermedad correspondiente se
pudo provocar mediante administración de IL-12 y,
después de neutralizar IL-12 endógena, se observó
una debilitación de la evolución de la enfermedad hasta la curación
de los animales.
En el caso de enfermedades intestinales
inflamatorias, tanto en animales enfermos como en pacientes con
enfermedad de Crohn se observa una reactividad de las células T
claramente mayor en las secciones intestinales inflamadas. Esta
reactividad se caracteriza por el aumento de la expresión de
IL-12 e IFN-\gamma en las
lesiones. En cambio, la citoquina inmunosupresora
IL-10 está claramente reducida en las lesiones
(Immunity 3: 171-174, 1995; J. Exp. Med. 182:
1281-1290, 1995; Eur. J. Immunol. 26:
1156-1163; Eur. J. Immunol. 28:
379-389, 1998). La importancia de la citoquina
inmunosupresora IL-10 para el desarrollo de
enfermedades intestinales inflamatorias también se demuestra por el
hecho de que ratones "bloqueados" de IL-10
desarrollan una colitis espontánea (Immunity 3:
171-174, 1995). La activación de las células T
productoras de IFN-\gamma en la lámina propia del
intestino se basa esencialmente en la formación local de
IL-12. En el modelo animal de una colitis inducida
por alergeno se pudo demostrar que una colitis grave existente se
ha de tratar con anticuerpos contra IL-12. La
neutralización de IL-12 con anticuerpos condujo a
una normalización clínica e histopatológica de los diagnósticos en
un plazo de unos pocos días. En las células T de la lámina propia
de ratones tratados con anti-IL-12
ya no se pudo detectar ninguna formación de
IFN-\gamma (J. Exp. Med. 182:
1281-1290).
Las primeras utilizaciones de
IL-10 recombinante en humanos confirman las
propiedades antiinflamatorias. Después de administrar
IL-10 a voluntarios sanos, la formación de las
citoquinas inductoras de la inflamación TNF-\alpha
e IL-1 se reduce entre un 65 y un 95% ex
vivo con monocitos activados por LPS (J. Immunol. 154:
5492-5499, 1995). La utilización de
IL-10 en pacientes con enfermedad de Crohn
refractaria a los esteroides resulta en una mejoría de los síntomas
clínicos (Gastroenterology, 113: 383-389).
Recientemente se ha informado de la administración subcutánea de
IL-10 a 3 pacientes con psoriasis. Se ha producido
una mejoría de los síntomas de la enfermedad. Además se ha reducido
la formación de IL-12 y TNF y también la expresión
de moléculas superficiales sobre monocitos (J. Clin. Invest. 101:
783-794). La administración de anticuerpos contra
IL-12 a humanos es inminente.
En resumen se puede constatar que una falta de
IL-12 o un exceso de IL-12
condicionan la fisiopatología de numerosas enfermedades
inflamatorias. Por consiguiente, las fórmulas para normalizar el
equilibrio IL-10/IL-12 tienen un
gran potencial terapéutico.
La talidomida es una sustancia con el principio
activo inmunomodulador de inhibición de IL-12 y el
aumento de IL-10 (J. Immunol. 159(10),
5157-5161 (1997)). Sin embargo, la talidomida
también provoca una serie de efectos secundarios entre los que se
cuentan sedación, teratogenicidad y neuropatía.
Por consiguiente, el objetivo en que se basó la
invención consistía en el desarrollo de nuevos inmunomoduladores
que no condujeran a una inmunosupresión general y sí produjeran una
normalización del equilibrio
IL-10/IL-12.
Se comprobó que determinadas benzamidas
sustituidas cumplen los requisitos impuestos a las sustancias a
desarrollar. En consecuencia, un objeto de la invención consiste en
benzamidas sustituidas de fórmula I
donde
- R^{1}
- es un grupo de fórmula COOR^{4}, en la que R^{4} representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado de 1-6 átomos de C, o un grupo de fórmula CONR^{5}R^{6}, en la que R^{5} y R^{6}, iguales o diferentes, representan un grupo alquilo de 1-6 átomos de C (de cadena lineal o ramificado) o junto con el átomo N representan un anillo pirrolidina, piperidina, hexametilenimina o morfolina;
- R^{2}
- es cloro, flúor, CF_{3}, un grupo alquilo de 1-3 átomos de C o hidrógeno; y
- R^{3}
- es un grupo hidroxilo, alquilo o alcoxi de 1-6 átomos de C (de cadena lineal o ramificado y en caso dado sustituido con un grupo OH, alcoxi, éster o un grupo amida de cadena abierta o cíclico de 1-6 átomos de C) o un grupo CH_{2}-NR^{5}R^{6}, teniendo R^{5} y R^{6} los significados arriba definidos.
Los compuestos según la invención se pueden
encontrar tanto en forma racémica como en forma enantiomérica pura,
o también en forma de sales con ácidos farmacéuticamente
compatibles.
Son preferentes las benzamidas sustituidas en las
que el grupo R^{1} es un grupo de fórmula COOR^{4} donde
R^{4} representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado
de 1-6 átomos de C o un grupo de fórmula
CONR^{5}R^{6} donde R^{5} y R^{6} junto con el átomo N
representan un anillo morfolina; R^{2} es H y R^{3} es el grupo
hidroxilo o un grupo CH_{2}-NR^{5}R^{6},
representando R^{5} y R^{6} junto con el átomo N un anillo
morfolina.
Son especialmente preferentes
2-(morfolin-4-carbonil)-N-(1-morfolin-4-ilmetil-2,6-dioxopiperidin-3-il)benzamida
y metil éster de ácido
N-(1-hidroxi-2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalamídico.
Los compuestos de fórmula general I se pueden
obtener transformando de forma conocida, en primer lugar, un ácido
carboxílico de fórmula IIa o IIb
en un éster (R^{1} = COOR^{4})
o en una amida (R^{1} = CONR^{5}R^{6}). De este modo, si se
parte del ácido carboxílico IIb ya se obtienen compuestos según la
invención. En los compuestos así derivados del ácido carboxílico
IIa se puede incorporar después el grupo R^{3}, que es diferente
de un grupo hidroxilo, también de forma conocida en sí, por ejemplo
mediante reacción de Mannich con paraformaldehído y una amina
secundaria de fórmula
HNR^{5}R^{6}.
Otro objeto de la invención consiste en
benzamidas sustituidas de fórmula I que se utilizan como principio
activo en medicamentos, en particular en inmunomoduladores. Las
sustancias según la invención inhiben claramente la formación de la
citoquina inductora de la inflamación IL-12 por
monocitos humanos activados por LPS. Por otra parte, las sustancias
de este grupo aumentan la formación de la citoquina antiinflamatoria
IL-10 por monocitos humanos activados por LPS. Esto
diferencia a las nuevas sustancias de los inmunomoduladores
conocidos, como los esteroides de inhibidores de fosfodiesterasa,
que suprimen la síntesis tanto de IL-12 como de
IL-10. Debido a su efecto inmunomodulador
característico (inhibición de IL-12, aumento de
IL-10), las sustancias según la invención son
adecuadas para el tratamiento y/o la profilaxis de inflamaciones, en
particular inflamaciones de la piel y las mucosas, inflamaciones de
los vasos, y también para el tratamiento y/o la profilaxis de
enfermedades autoinmunes.
Entre estas enfermedades se cuentan, entre otras,
inflamaciones de la piel (por ejemplo dermatitis atópica,
psoriasis, eccemas), inflamaciones de las vías respiratorias (por
ejemplo bronquitis, neumonía, asma bronquial, SRDA (síndrome de
distrés respiratorio del adulto), sarcoidosis, silicosis/fibrosis),
inflamaciones del tracto gastrointestinal (por ejemplo úlcera
gastroduodenal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa) y también
enfermedades como hepatitis, pancreatitis, apendicitis, peritonitis,
nefritis, aftosis, conjuntivitis, queratitis, uveítis, rinitis.
Las enfermedades autoinmunes incluyen, por
ejemplo, enfermedades de tipo artrítico (por ejemplo artritis
reumatoide, enfermedades asociadas con HLA-B27),
también esclerosis múltiple, diabetes de comienzo en la juventud o
lupus eritematoso.
Otras indicaciones son sepsis, meningitis
bacteriana, caquexia, reacciones de rechazo de trasplantes,
reacciones de injerto contra huésped y también el síndrome de
reperfusión y aterosclerosis.
Los medicamentos según la invención, además de
como mínimo un compuesto de fórmula general I, contienen materiales
de soporte, materiales de carga, disolventes, diluyentes,
colorantes y/o aglutinantes. La elección de las sustancias
auxiliares y la cantidad a utilizar de las mismas dependen de si el
medicamento se ha de administrar por vía oral, intravenosa,
intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal o
local. Para la administración por vía oral son adecuados los
preparados en forma de pastillas, pastillas masticables, grageas,
cápsulas, granulados, gotas, jugos o jarabes; y para la
administración parenteral, tópica y por inhalación son adecuadas las
soluciones, suspensiones, preparados secos fácilmente
reconstituibles y aerosoles. Los compuestos según la invención en
un depósito en forma disuelta, una lámina de soporte o un emplasto,
dado el caso añadiendo agentes promotores de la penetración en la
piel, son ejemplos de formas de administración percutánea
adecuadas. Los preparados a utilizar por vía oral o percutánea
pueden liberar los compuestos según la invención de forma
retardada.
La cantidad de principio activo a administrar a
los pacientes varía en función del peso del paciente, el tipo de
administración, la indicación y la gravedad de la afección.
Normalmente se administran entre 1 y 150 mg/kg de como mínimo un
compuesto de fórmula I según la invención.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Las sustancias de la Tabla 1 se caracterizaron
por espectrometría ^{1}H-NMR (aparato: DPX 300
Avance de la firma Brucker; 300 MHz; disolvente:
DMSO-d_{6}; indicación del desplazamiento químico
en ppm).
1,97 - 2,16 (m, 2H, CH_{2}); 2,52 - 2,86 (m,
2H, CH_{2}); 3,20 - 3,75 (m, 8H, CH_{2}); 4,50 - 4,65 (m, 2H,
NCH_{2}N); 4,64 - 4,82 (m, 1H, CH); 7,49 - 7,66 (m, 3H, aromat.);
7,79 - 7,85 (d, 1H, aromat.); 8,60 - 8,72 (d, 1H, CONH).
1,94 - 2,20 (m, 2H, CH_{2}); 2,68 - 2,95 (m,
2H, CH_{2}); 3,28 - 3,70 (m, 8H, CH_{2}); 4,52 - 4,65 (m, 2H,
NCH_{2}N); 4,83 - 4,96 (m, 1H, CH); 7,42 - 7,58 (m, 3H, aromat.);
7,85 - 7,92 (m, 2H, aromat.); 8,85 - 8,89 (d, 1H, CONH).
1,92 - 2,24 (m, 2H, CH_{2}); 2,69 - 3,02 (m,
2H, CH_{2}); 3,12 (s, 2H, CH_{2}); 3,35 - 3,77 (m, 12H,
CH_{2}); 4,52 - 4,68 (m, 2H, NCH_{2}N); 4,74 - 4,98 (m, 1H, CH);
7,28 - 7,32 (d, 1H, aromat.); 7,45 - 7,59 (m, 2H, aromat.); 7,74 -
7,80 (d, 1H, aromat.); 8,78 - 8,88 (d, 1H, CONH).
2,01 - 2,18 (m, 2H, CH_{2}); 2,58 - 2,88 (m,
2H, CH_{2}); 3,79 (s, 3H, COOCH_{3}); 4,70 - 4,80 (m, 1H, CH);
7,54 - 7,72 (m, 3H, aromat.); 7,77 - 7,81 (d, 1H, aromat.); 8,77 -
8,82 (d, 1H, CONH); 10,21 (s, 1H, NOH).
1,38 - 1,46 (m, 6H, CH_{2}); 1,96 - 2,16 (m,
2H, CH_{2}); 2,20 - 2,32 (m, 4H, CH_{2}); 2,60 - 2,92 (m, 2H,
CH_{2}); 3,26 - 3,75 (m, 8H, CH_{2}); 4,57 - 4,70 (m, 2H,
NCH_{2}N); 4,72 - 4,88 (m, 1H, CH); 7,28 - 7,30 (d, 1H, aromat.);
7,43 - 7,57 (m, 2H, aromat.); 7,70 - 7,74 (m, 1H, aromat.); 8,75 -
8,78 (d, 1H, CONH).
1,18 - 1,26 (t, 3H, CH_{3}); 1,36 - 1,48 (m,
6H, CH_{2}); 1,95 - 2,16 (m, 2H, CH_{2}); 2,22 - 2,34 (m, 4H,
CH_{2}); 2,60 - 2,90 (m, 2H, CH_{2}); 4,08 - 4,18 (q, 2H,
OCH_{2}); 4,55 - 4,68 (m, 2H, NCH_{2}N); 4,70 - 4,80 (m, 1H,
CH); 7,54 - 7,72 (m, 3H, aromat.); 7,78 - 7,83 (d, 1H, aromat.);
8,78 - 8,82 (d, 1H, CONH).
Se aislaron monocitos humanos de células
mononucleares sanguíneas (PBMC) obtenidas mediante centrifugación de
gradiente de densidad Ficoll de sangre completa heparinizada. Para
ello, las PBMC se incuban con un anticuerpo monoclonal que está
dirigido contra la molécula superficial CD14 específica de monocitos
y que tiene acopladas microperlas superparamagnéticas (Miltenyi
Biotech, Bergisch Gladbach). Para seleccionar de forma positiva los
monocitos marcados de la mezcla celular de las PBMC, la suspensión
celular completa se introdujo en una columna con matriz de soporte
ferromagnética, y ésta se dispuso en un campo magnético. De este
modo, las células cargadas con microperlas se unieron a la matriz
de soporte, las células no marcadas pasaron la columna y fueron
desechadas. Después de sacar la matriz del campo magnético, las
células cargadas con anticuerpos se sometieron a elución con tampón
mediante lavado de la columna ya desmagnetizada. La pureza de esta
población de monocitos CD14-positiva así obtenida
era del 95 al 98%. Estos monocitos se incubaron en una densidad de
10^{6} células/ml de medio de cultivo (RPMI, complementado con
suero bovino fetal) con las sustancias de ensayo disueltas en DMSO
durante una hora a 37ºC y 5% CO_{2}. A continuación se añadieron
20 \mug/ml LPS de E. coli. Veinticuatro horas después se
recogieron los sobrenadantes de cultivo libres de células y se
ensayaron en cuanto al contenido de citoquinas
IL-12 e IL-10.
La concentración de IL-12 e
IL-10 en los sobrenadantes de cultivo celular se
determinó mediante ELISA de fase doble (sandwich) utilizando los dos
anticuerpos monoclonales anti-IL-12
y anti-IL-10, respectivamente
(Biosource Europe, Fleurus, Bélgica). Se incluyó una curva estándar
de referencia con IL-12 e IL-10
humanas. El límite de detección del ELISA IL-12 era
de 10 pg/ml, el del ELISA IL-10 15 pg/ml.
\newpage
Los resultados expuestos en la Tabla 2 muestran
que los inmunomoduladores conocidos, como dexametasona,
pentoxifilina y rolipram, inhiben tanto la formación de
IL-12 como la formación de IL-10 en
monocitos activados por LPS. En comparación, benzamidas sustituidas
con grupos carboxi de estructura similar (Ejemplo 1) sólo muestran
un efecto insignificante con dosis altas.
Sorprendentemente, los ésteres según la invención
(Ejemplos 4 y 6) y las amidas según la invención (Ejemplos 3 y 5) de
las benzamidas sustituidas tienen efecto inmunomodulador en el
modelo ensayado. Estos compuestos inhiben de forma potente la
síntesis de IL-12 por monocidos activados por LPS en
concentraciones de 10, 6 y 2 \mug/ml. Pero, a diferencia de los
inmunomoduladores conocidos, también aumentan la síntesis de
IL-10. Este patrón característico (clara inhibición
de IL-12, aumento de IL-10 en el
mismo intervalo de concentraciones de las sustancias) representa un
nuevo tipo de inmunomodulador.
Claims (4)
1. Benzamidas sustituidas de fórmula general
I
donde
- R^{1}
- es un grupo de fórmula COOR^{4}, en la que R^{4} representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado de 1-6 átomos de C, o un grupo de fórmula CONR^{5}R^{6}, en la que R^{5} y R^{6}, iguales o diferentes, representan un grupo alquilo de 1-6 átomos de C (de cadena lineal o ramificado) o junto con el átomo N representan un anillo pirrolidina, piperidina, hexametilenimina o morfolina;
- R^{2}
- es cloro, flúor, CF_{3}, un grupo alquilo de 1-3 átomos de C o hidrógeno; y
- R^{3}
- es un grupo hidroxilo, alquilo o alcoxi de 1-6 átomos de C (de cadena lineal o ramificado y en caso dado sustituido con un grupo OH, alcoxi, éster o un grupo amida de cadena abierta o cíclico de 1-6 átomos de C) o un grupo CH_{2}-NR^{5}R^{6}, teniendo R^{5} y R^{6} los significados arriba definidos.
2. Benzamida sustituida de fórmula I según la
reivindicación 1, caracterizada porque
- R^{1}
- es un grupo de fórmula COOR^{4}, en la que R^{4} representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado de 1-6 átomos de C, o un grupo de fórmula CONR^{5}R^{6}, en la que R^{5} y R^{6} junto con el átomo N representan un anillo morfolina;
- R^{2}
- es H; y
- R^{3}
- es un grupo hidroxilo o un grupo CH_{2}-NR^{5}R^{6}, representando R^{5} y R^{6} junto con el átomo N un anillo morfolina.
3. Benzamidas sustituidas de fórmula I según la
reivindicación 1 ó 2 que se utilizan como principio activo en un
medicamento.
4. Benzamidas sustituidas de fórmula I según la
reivindicación 1 ó 2 de utilización según la reivindicación 3,
caracterizadas porque el medicamento es un
inmunomodulador.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843793A DE19843793C2 (de) | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Substituierte Benzamide |
| DE19843793 | 1998-09-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2251143T3 true ES2251143T3 (es) | 2006-04-16 |
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