KR19990074426A - 푸시딘산 소디움염의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 푸시딘산으로부터 이의 소디움염을 제조하는 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 푸시딘산을 단일 또는 혼합용매 중에서 소디움 2-에틸 헥사노에이트와 반응시켜 푸시딘산 소디움염을 고수율 및 고순도로 분리 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

푸시딘산 소디움염의 제조방법
본 발명은 항생물질로 유용한 하기 화학식 1로 표시되는 푸시딘산 소디움염의 신규하고 개선된 제조방법에 관한 것이다.
푸시딘산(Fusidic acid)은 화학명이 (17Z)-16β-아세톡시-3α, 11α-디하이드록시푸시다-17(20),24-디엔-21-오익 에시드인 공지의 항생물질로서, 푸시디움 콕시늄 (Fusidium coccineum) 균주를 배양하여 얻을 수 있으며[Nature, 193, 987(1962)], 광범위한 생물학적 항균활성을 갖는 물질로 알려져 있다. 또한, 푸시딘산 화합물 및 이의 염을 여러 가지의 약학적 제제형태로 사용할 수 있으며, 제제의 방법은 통상의 약학적 형태, 즉, 크림제, 시럽제, 현탁제, 연고제, 캅셀제, 정제, 점안제 및 부착제, 첨부제 등의 형태로 사용할 수 있고, 농피증, 화상, 외상, 여드름, 봉합창, 식피창에 의한 2차 감염 등에 효과적인 약물로 알려져 있다.
푸시딘산 소디움염의 제조방법에 관한 선행기술은 거의 알려져 있지 않으나, 이와 유사한 화합물에 대한 소디움염의 제조방법이 몇몇 문헌에 소개되어 있다.
예를 들면, 일본특허공개 소51-54,543에서는 푸시딘산 유도체인 3-O-아세틸-16-에피데아세틸 푸시딘산, 3-O-프로피오닐-16-에피데아세틸 푸시딘산, 3-O-아세틸-16-에피-24,25-디히드로 푸시딘산 등의 화합물에 대한 소디움염을 얻는 제조방법이 개시되어 있다.
또한, 미합중국 특허 제4,315,004호에는 3α,11α-디하이드록시-16β-페닐티오푸시다-13(17),24-디엔-21-오익 에시드 및 3α,11α-디하이드록시-16β-이소프로필티오푸시다-13(17),24-디엔-21-오익 에시드 등의 푸시딘산 유도체 들에 대한 소디움염의 제조방법이 기재되어 있다.
상기 문헌들에 따르면, 푸시딘산 유도체는 수용성 또는 메탄올성의 수산화나트륨 용액과 반응하여 소디움염으로 전환되는 데, 이러한 과정에는 가열시키거나 또는 감압증류하는 등의 복잡한 공정을 거치고, 새로운 용매를 가하는 등의 불편하고 효율적이지 못한 점이 있다. 또한, 실질적으로 강한 염기의 사용 또는 온화하지 못한 반응조건 등으로 인해서 가수분해 등의 부반응을 초래함으로써 목적물질의 수율이 감소하거나 부산물로 인해 순도가 낮아지는 등의 문제가 발생하게 된다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기에서 제시된 문제점들을 해결하여 보다 개선된 푸시딘산 소디움염의 제조방법을 제공하는 데 있다.
이에 본 발명자들은 오랫동안 지속적인 연구를 수행한 결과, 상기의 복잡한 공정이나 부반응 등이 없는 새로운 소디움염의 제조방법을 찾아내어, 이 방법으로부터 수율 및 순도에 있어서 만족할 수 있는 결과를 얻었으며, 공업적으로 특히 이용가치가 높은 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 방법은 하기 화학식 2로 나타낸 푸시딘산을 단일 또는 혼합용매 중에서 소디움 2-에틸 헥사노이트와 반응시켜 화학식 1의 푸시딘산 소디움염을 생성시키고, 이를 고수율 및 고순도로 분리하여 제조하는 것을 특징으로 한다.
화학식 1
화학식 2
이하 본 발명을 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 방법에서 출발물질로 사용하는 푸시딘산은 공지의 화합물이며, 이는 적당한 정제 과정을 거친 다음 사용할 수 있다.
용매로는 아세톤, 아세토니트릴, 클로로포름, 다이옥산, 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤 등의 용매 중의 어느 하나를 사용하거나, 또는 이중 둘 이상의 용매를 혼합하여 사용할 수 있다. 특히, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸아세테이트 중의 어느 하나를 사용하거나 또는 이들의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하다.
소디움염을 얻기 위해 사용하는 소디움이온을 함유한 염으로는 소디움 2-에틸 헥사노에이트를 사용하는 것이 바람직하다. 소디움 2-에틸 헥사노에이트는 상기의 용매 등에 손쉽게 용해되는 이점이 있고, 본 발명에서 출발물질로 사용되는 푸시딘산과의 반응성이 매우 우수하다. 이 반응에서 사용되는 소디움 2-에틸 헥사노에이트는 출발물질인 화학식 1의 화합물에 대해 1 당량 내지 4 당량을 사용할 수 있으며, 1 당량 내지 2 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
한편, 반응은 통상 -10℃ 내지 80℃에서 수행하며, 0℃ 내지 40℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명은 푸시딘산 소디움염을 제조하는 간편하고 매우 용이한 제조방법을 제공하며, 부산물의 생성을 억제함으로써 90% 이상의 고수율 및 99.5% 이상의 고순도로 목적 물질을 얻을 수 있고, 일반적으로 소디움염을 얻기 위해 장시간이 소요되는 방법이나 과량의 유기용매를 사용하는 방법에 비해 보다 짧은 시간내에 또한 적은 량의 용매만으로도 용이하게 목적 물질을 제조할 수 있다.
다음에 본 발명의 실시예를 기재한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명의 이해를 보다 용이하게 하기 위하여 제공되는 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
소디움 2-에틸 헥사노에티트 216.1g(1.3몰)을 아세톤 8ℓ 및 에틸아세테이트 4ℓ의 혼합 용매에 가한 후, 20분간 교반하여 용해시켰다. 생성된 용액에 푸시딘산 516.7g(1몰)을 가한 후 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반한 후, 생성된 결정을 여과하고 아세톤 500㎖로 2회 세척한 후 감압건조시켜, 목적물질인 소디움(17Z)-16β-아세톡시-3α,11α-디하이드록시푸시다-17(20),24-디엔-21-오 에이트(푸시딘산 소디움염) 491.3g(수율: 91.2%)을 백색결정으로 수득하였다.
1) 융점 : 219℃ -223.6℃(분해)
2) [α]D 20: 7.26。 (묽은 암모니아액 수적을 넣은 3% 수용액)
3) 순도(HPLC) : 99.6%
4) 소디움 함량(전위차 적정법) : 4.23%
5)1H-NMR(DMSO-d6) : δ, ppm 0.78(s,3H;CH3-18), 0.82(d,3H;CH3-30), 0.91(s,3H;CH3-19), 1.30(s,3H;CH3-32), 1.55(s,3H;CH3-26), 1.64(s,3H;CH3-27), 1.84(s,3H;CH3COO-16), 2.85(m,1H;CH-13), 3.55(s,1H;CH-3), 4.15(m,1H;CH-11), 5.10(m,1H;CH-24), 5.75(d,1H;CH-16).
실시예 2
소디움 2-에틸 헥사노에이트 2.57kg(15.48몰)을 에틸 아세테이트 85ℓ에 가한 후, 30분간 교반하여 완전히 용해시켰다. 생성된 용액에 푸시딘산 5.0kg(9.68몰)을 가한 후, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 1시간 30분 동안 교반하여 생성된 결정을 여과하였다. 3ℓ의 에틸아세테이트로 2회 세척한 후, 감압건조시켜 목적물질인 상기의 실시예 1과 동일한 화합물 4.98kg(수율 : 95.5%)을 백색결정으로 수득하였다.
1) 융점 : 219.2 -223.7 (분해)
2) [α]D 20: 7.33。 (묽은 암모니아시액 수적을 넣은 3% 수용액)
3) 순도(HPLC) : 99.7%
4) 소디움 함량(전위차 적정법) : 4.22%
생성물의1H-NMR 데이터는 실시예 1과 동일하였다.
본 발명에 의하면 푸시딘산 소디움염을 제조하는 간편하고 매우 용이한 제조방법이 제공되며, 부산물의 생성을 억제함으로써 90% 이상의 고수율 및 99.5% 이상의 고순도로 목적물질을 얻을 수 있고, 일반적으로 소디움염을 얻기 위한 시간소비형 수득방법이나 과량의 유기용매를 사용하는 방법에 비해 보다 짧은 시간내에 또한 적은 양의 용매만으로도 용이하게 목적 물질을 제조할 수 있다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 2로 나타낸 푸시딘산을 용매 중에서 소디움 2-에틸 헥사노에이트와 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 소디움 (17Z)-16β-아세톡시-3α,11α-디하이드록시푸시다-17(20),24-디엔-21-오 에이트(푸시딘산 소디움염)의 제조 방법.
    화학식 1
    화학식 2
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 용매가 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 중에서 선택된 어느 하나 또는 이중 둘 이상의 혼합물임을 특징으로 하는 푸시딘산 소디움염의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 소디움 2-에틸 헥사노에이트는 상기 화학식 2의 푸시딘산에 대하여 1 내지 2 당량 사용하는 것을 특징으로 하는 푸시딘산 소디움염의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    0℃ 내지 40℃에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 푸시딘산 소디움염의 제조방법.
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