KR19990069021A - 신규한 페니실리움 그리세오플범 생산균주와 콜레스테롤 대사억제제의 생산 - Google Patents

신규한 페니실리움 그리세오플범 생산균주와 콜레스테롤 대사억제제의 생산 Download PDF

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Abstract

본 발명은 콜레스테롤 대사억제를 필요로 하는 치료분야에서의 약물로서 이용될 수 있는 피리피로펜 에이를 생산하는 페니실린 그리세오플범의 생산균주 및 콜레스테롤대사억제제의 생산에 관한 것이다.
본 발명에 의해 안전성이 규명된 페니실리움 그리세오플범이 생산하는 피리피로펜 에이가 ACAT 저해활성을 갖고 있으므로 장내의 콜레스테롤 흡수를 저해하여 혈중콜레스테롤 농도를 저하시키는데 유효하여 고콜레스테롤증에 기인하는 고지혈증, 동맥경화 등 각종 심혈관계질환을 예방 또는 치료할 수 있는 뛰어난 효과가 있다.

Description

신규한 페니실리움 그리세오플범 생산균주와 콜레스테롤 대사억제제의 생산
본 발명은 콜레스테롤아실트란스퍼라제(ACAT) 활성저해제를 생산하는 신규한 페니실리움 그리세오플범(Penicillium griseofulvum F1959)의 생산균주와 ACAT 활성저해제의 생산에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 콜레스테롤 대사억제를 필요로 하는 치료분야에서 약물로 이용될 수 있는 피리피로펜 에이(Pyripyropene A)를 생산하는 페니실린 그리세오플범의 생산균주 및 ACAT 활성저해제의 제조방법에 관한 것이다.
보건위생의 여건이 좋아지면서 전염성 질환은 줄어들었으나, 순환기 질환과 암의 발병률은 계속 증가하는 추세에 있다. 순환기 질환은 고지혈증에 의하여 발병되며 이 질환에 의한 사망률은 전체 사망률 중에서 상위를 차지하고 있어, 그에 따른 의약품의 개발이 요구되고 있다. 현재 고지혈증 치료제로는 콜레스테롤 생합성 저해제와 음이온 교환체가 임상적으로 사용되고는 있으나, 사용에 제한사항이 없고, 작용기작이 확실하며 부작용이 적은 새로운 고지혈증 치료제의 개발이 요구되고 있다.
Heider에 의하면, 생체가 필요로 하는 콜레스테롤은 음식물의 섭취에 의한 외인성 콜레스테롤과 생체내 합성(주로 간장)에 의한 내인성 콜레스테롤이 있다고 보고된 바 있다. 그러나, 중성지방과 콜레스테롤의 체내축적이 지나쳐 고지혈증이 되면 혈중에 콜레스테롤이나 triglyceride가 과다하게 높아지고, 이는 동맥경화증을 일으키는 주된 요인인 것으로 알려져 있다. 이런 증상은 lipoprotein의 형성, 운반, 분해 과정중에 이상이 생겨 lipoprotein의 대사가 비정상적으로 이루어지기 때문에 나타난다. 역학적 조사에 의하면, 허혈성 심장질환의 대부분은 관상동맥의 아테로마성 동맥경화증이 주된 원인이고, 혈청 콜레스테롤의 상승이 병의 발생과 진전에 중요한 인자라고 알려져 있다. Goldstein등과 Komai에 의하면, 혈청 콜레스테롤을 저하시키기 위한 방법으로는 소장에서 콜레스테롤의 흡수 저해, 간에서 콜레스테롤의 생합성 저해, 담즙산의 배설을 촉진시키는 방법등이 제시되고 있다. 현재 혈청 콜레스테롤 농도를 낮추기 위해 사용되는 의약품은 간에서 합성되는 콜레스테롤 합성을 저해하는 것으로 일본의 삼공과 미국의 Merck사 제품이 있다. 이들 의약품은 compactin의 생물학적 변형 유도체인 pravastatin과 simva statin이 가장 높은 점유율과 신장률을 보이고 있다. 이들 의약품의 작용기작은 간에서 콜레스테롤의 생합성 과정중 중간단계인 3-hydroxy-3-methyl glutaryl Co-A 환원효소를 저해하는 것이다. 그러나 Grunler에 의하면, 작용 기작상 HMG Co-A환원 저해제를 장기간 사용하면 mevalonate 이후 콜레스테롤 합성 중간단계의 부경로에서 생성되는 coenzyme A(ubiquinone), dolichol, haem A, farnesylated protein(Ras, lamin B) 및 콜레스테롤에서 생성되는 스테로이드 호르몬, 비타민 D, 담즙산, lipoprotein의 생산에 영향을 줄 것으로 판단된다. 특히, Willis에 의하면 지속적으로 사용할 경우에 심장기능과 면역기능에 중요한 역할을 하는 coenzyme Q의 합성을 감소시키는 것으로 나타나 동맥경화증 환자나 심장질환 환자에게는 악영향을 줄 수 있다고 보고된 바 있다. 그러므로, 새로운 기작을 갖는 콜레스테롤 대사 저해제의 개발이 요구되고 있다. Sliskovic에 의하면, 고지혈증 예방과 치료에 효과를 나타내고 특히, 동맥경화 발생기작에 관련되어 있는 새로운 작용기작을 갖는 고지혈증 치료제 개발의 일환으로 ACAT 저해제의 개발이 추천되고 있다. ACAT는 콜레스테롤의 ester화에 관여하여 소장에서 콜레스테롤의 흡수, 간장에서 very low density lipoprotein(VLDL)의 합성, 지방세포와 혈관내벽에 cholesterol ester의 축적에 관여하는 효소로 알려져 있다.
지금까지 연구되어진 ACAT 저해제들은 화학합성품이 주로 연구대상이었으며 urea, amide, phenol계의 화합물이 주종을 이루고 있다. 그 중에서는 in vivo 활성시험을 마치고 전임상단계 시험중인 의약품 후보물질은 있으나, 아직까지 ACAT저해제로 임상에 사용되고 있는 것은 없으며 새로운 구조를 갖는 선도물질을 개발하기 위하여 미생물 자원을 대상으로 탐색연구가 활발히 이루어져서 일본 Kitasato연구소의 purpactin(10)을 시작으로 일본 Sankyo사의 epi-cohliquinoneA(11), 동경농공대의 acatelin(12), helmintosporol(13), lateritin(14), gypsetin(15), 일본 Kitasato 연구소의 enniatins(16), glisoprenins(17), pyripyropenes(18,19), terpendols(20), 일본 Kyowa Hakko사의 AS-183(21), AS-186(22). 한국과학기술연구소, 생명공학연구소의 GERI-BP-001(23), GERI-BP-002(24)등이 보고되었다. 그중에 Kitasato 연구소의 pyripyropenes은 인체에 유해한 Aspegillus fumigatus가생산하므로 이균주로는 산업적으로 이용하기에 어려운 문제가 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 콜레스테롤 대사억제를 필요로 하는 치료분야에서 고지혈증 치료약물로서 피리피로펜 에이를 이용하는데 있다. 본 발명의 다른 목적은 콜레스테롤 대사억제시료로서 피리피로펜 에이를 이용하는데 있다. 본 발명의 또다른 목적은 피리피로펜 에이를 콜레스테롤 대사억제를 필요로 하는 질환의 기초기전연구에 이용하는데 있다.
본 발명은 상기의 목적을 달성하기 위해 대한민국 토양에서 분리한 페니실리움속 미생물인 페니실리움 그리세오플범 (Penicillium griseofulvum F1959)을 분리하였으며, 이 미생물에서 피리피로펜을 분리하고 콜레스테롤 대사억제효과를 규명하였다.
이하, 본 발명의 구성과 작용을 설명한다.
도 1은 페니실리움 그리세오플범의 광학현미경 사진을 나타낸 것이다.
도 2은 피리피로펜 에이(Pyripyropene A)의 구조식을 나타낸 것이다.
도 3은 피리피로펜 에이의 수소핵자기공명 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 4는 피리피로펜 에이의 탄소핵자기공명 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 5는 피리피로펜 에이의 수소-탄소핵자기공명 스펙트럼을 나타낸 것이다.
본 발명은 생산균주를 선발하는 단계; 상기 균주를 이용하여 콜레스테롤 대사억제물질을 생산하는 단계; 활성물질을 분리 정제하는 단계; ACAT 활성물질의 구조를 결정하는 단계; ACAT 활성저해물질의 활성 측정 단계; 활성물질의 급성 독성을 시험하는 단계로 구성되어 있다.
이하, 본 발명의 구체적인 구성과 작용을 실시예를 들어 설명하지만 본 발명의 권리범위가 하기 실시예에만 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 생산균주의 선발
본 발명에 사용된 생산균주 F1959는 대한민국 경상북도 울산에서 채취한 토양에서 분리한 균으로 균학적 연구는 Samson의 방법에 따라 수행하였다. 균주의 동정은 Czapek배지와 MEA배지에 접종하여 25℃배양기에서 배양하면서 관찰하였다.
실험결과, 형태적 관찰은 배율 400배의 광학현미경을 이용하였는데 그 결과는 도 1에서 보는 바와 같다. ISCC-NBC채색도감을 기준으로 하여 색채를 비교한 결과, Czapek배지에서 7일간 배양한 균체는 직경이 15-20mm이고 균체뒷면의 색깔은 황색에서 홍갈색으로 관찰되었다. MEA배지에서 7일간 배양한 균체는 생육이 왕성하여 직경이 20~25mm이고 황녹색으로 고밀도의 군락을 보였다. 분생포자는 일렬로 붙어있으나 가끔은 옆으로 나온것도 관찰되었다. 특히 균총의 가장자리는 부드럽고, 투명하였다. 분생자경은 두쪽가지에 부정형의 이중 또는 사중으로 연결되어 있었다. 가지는 다른 균들의 가지보다 특히 짧아 4.5~6.5μm 정도였다. 포자는 달걀형으로 그 크기는 3.0~3.5 x 2.2~2.5μm 정도로 측정되었다. 이상의 결과로부터, 생산균주 F1959는 페니실린 그리세오플범으로 판명되었다.
본 발명자들은 생산균주 페니실린 그리세오플범 F1959를 한국과학기술원 부설 생명공학연구소 유전자은행에 1997년 9월 25일자로 기탁번호 KCTC 0387BP로 기탁하였다.
실시예 2 : 페니실린 그리세오플범 F1959의콜레스테롤 대사억제물질의 생합성
냉동보관된 F1959 균주 (10 %글리세롤, -80℃)를 baffle이 있는 1L 삼각플라스크에 100ml 종균배지(포도당 0.5%, 이스트 익스트렉트 0.2%, 폴리펩톤 0.5%, 인산칼륨 0.1%, 황산마그네슘 칠배결정수 0.05%, pH 5.8로 조정후 멸균)에 접종하여 29℃에서 18시간 진탕배양하였다. 배양된 종균 20ml를 baffle이 있는 5L 삼각플라스크에 1L 생산배지(가용성전분 2%, 소이톤 0.4%, 파마미디아 0.3%, 인산칼륨 0.1%, 황산마그네슘 칠배결정수 0.05%, 탄산칼슘0.3%, 소디움크로라이드 0.2%, pH 5.8로 조정후 멸균)에 접종하여 29℃에서 120시간 진탕배양하였다.
실시예 3: 활성물질의 분리 정제
120시간 배양한 발효액에 동량의 에틸 아세테이트로 교반추출, 감압농축하고 유상의 갈색의 조추출물을 얻어 실리카겔(Merck사, 9385) 컬럼크로마토그라피를 사용하여 클로로포름-메탄올액(99:1, 98:2, 97:3, 95:5, 90:10 V/V%, 실리카겔의 4배량)을 흘려 분액하여 활성이 있는 분액의 유기용매층을 감압농축하여 유상의 황갈색 물질을 얻었다. 최종적으로 고속액체크로마토그라피를 사용하여 본 발명의 피리피로펜 에이를 정제하였는데 고속액체크로마토그라피 칼럼으로는 와이엠씨(YMC)사의 ODS(20 x 250mm)를 사용하였으며, 검출기는 자외선검출기를 사용하여 322nm에서 검출하였다. 활성성분은 아세토나이트릴/물(45:55)을 용매로 하여 용출시켰고 활성물질은 11분에 용출되었다. 분액을 감압농축하여 완전히 정제된 활성물질은 무색의 결정이다. 활성물질의 생산량은 120시간 배양한 발효액 1L당 13mg이 생산되었다.
실시예 4: 기기분석 및 구조결정
ACAT활성저해물질의 구조를 결정하기 위하여 다음과 같은 기기분석을 행하였다.
실험예 1. 자외선-가시광선 흡광도분석
완전히 분리정제된 활성물질을 100% 메탄올에 녹여 자외선-가시광선 분광기 (Shimazu사, UV-265)를 이용하여 흡수파장을 분석한 결과 UV 232와 322nm에서 극대흡광치를 나타냈다.
실험예 2. 적외선(IR) 흡광도 분석
활성물질 시료 2mg을 클로로포름에 녹여 AgBr창에 바른 후 건조하여 비율기록 적외선 분광기(Bio-Rad Digilab Division, FTS-80)로 분석하였다.분광결과 3550 cm-1에서 분자내에 OH그룹의 존재와 1740cm-1와 1702cm-1에서 COO그룹의 존재를 나타내는 흡수피크를 관찰 할수 있었다.
실험예 3. 분자량 분석
VGZAB-7070 질량분석기를 이용 고분해능 질량분석을 한 결과 분리정제된 활성물질의 분자량은 583에, 분자식은 C31H37NO4로 추정되었고 도 2와 같은 구조식을 가진 것으로 판명되었다.
실험예 4. 핵자기공명(NMR) 분석
활성물질 시료 10mg을 완전건조하여 CDCl3에 녹여 5mm NMR 튜브에 넣고Varian Unity-500기종으로 NMR 분석하였으며1H-NMR은 500.13 MHz로,13C-NMR은 125.75MHz로 측정하였다. 그리고, 수소-탄소연결 핵자기공명 스펙트럼을 측정하여 물질의 구조를 결정하였다. 그 결과는 도 3, 도 4 및 도 5에서 보는 바와 같다.
실시예 5: ACAT 활성 저해물질의 활성 측정
ACAT 활성저해물질의 활성측정은 Ericson방법을 약간 수정하여 사용하였다. ACAT 효소와 기질로서 콜레스테롤과 방사능으로 표식된 oleoyl Co-A를 반응시켜 반응생성물인 cholesterol ester에 포함된 방사능의 량으로 반응정도를 측정하는 방법이다. 즉, 아세톤에 용해시킨 콜레스테롤과 아세톤에 용해시킨 Triton WR-1339를 물에 현탁시켜 아세톤을 질소가스로 제거한 후 K-phosphate buffer(pH 7.4, 최종농도 0.1 M)를 넣었다. 효소반응을 안정화시키기 위하여 bovine serum albumin을 최종농도로 30㎛을 넣고, DMSO 또는 MeOH로 녹인 시료를 적정량 넣어 37℃에서 30분간 전반응시켰다. 그 다음에, 기질인 [1-14C]oleoyl-Coenzyme A를 0.04μCi가 되게 넣고 37℃에서 30분간 반응시키고, isopropanol-heptane 1㎖를 넣어 반응을 정지시켰다. 그 다음에, n-heptane 0.6㎖와 KPB buffer 0.4㎖ 를 넣고 잘 섞은 후 2분간 방치하여 분액되면 상등액 200㎕를 취하여 scintillation vial에 넣고, scintillation cocktail(Lipoluma, Lumac Co.) 4㎖를 넣어 scintillation counter(Packard Delta-200)에서 생성된 cholesteryl oleate의 양을 측정하였다. 저해활성은 다음식에 따라 계산하였다.
저해활성(％) = 〔 1 - (T-B/C1-B) 〕×100
여기서, T는 효소반응액에 시료를 넣어 시험구의 cpm값, C는 효소반응액에 시료를 넣지않은 대조구의 cpm값, B는 효소원을 넣지 않고 시료를 넣은 대조구의 cpm값을 나타낸다.
이 화합물의 ACAT 저해율을 측정한 결과, 효소의 활성을 50 % 저해하는 농도 즉 IC50가 35 ng/ml로 분자량이 583이므로 60nM로 계산되었다.
실시예 6: 활성물질의 급성독성 시험
활성물질을 체중이 25 g 정도의 ddY 마우스의 복강에 200 mg/Kg용량으로 주사한 결과, 투여후 30분 후 활동량이 조금 줄어 들었으나, 투여 2시간 후 이런증상이 나타나지 않았고, 투여후 7 일 후까지 사망하지 않았으므로, 이 물질에 대한 급성독성은 200 mg/Kg 용량까지는 없는 것으로 판단되었다.
이상 설명한 실험예 및 실시예에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명은 본 발명에 의해 안전성이 규명된 페니실리움 그리세오플범이 생산하는 피리피로펜 에이(Pyripyropene A)가 ACAT 저해활성을 갖고 있으므로 장내의 콜레스테롤 흡수를 저해하여 혈중 콜레스테롤 농도를 저하시키는데 유효하여 고콜레스테롤증에 기인하는 고지혈증, 동맥경화 등 각종 심혈관계질환의 예방할 수 있어 생물의약산업상 매우 유용한 발명인 것이다.

Claims (3)

  1. 콜레스테롤아실트란스퍼라제(ACAT) 활성 저해제를 생산하는 신규한 생산균인 페니실리움 그리세오플범 (Penicillium griseofulvum F1959) 균주.
  2. 냉동보관된 F1959 균주를 종균배지에 접종하여 29℃, 18시간 진탕배양하고, 배양된 종균을 생산배지에 접종하여 29℃, 120 시간 진탕배양한 후, 배양된 발효액에 동량의 에틸 아세테이트로 교반 추출, 감압농축하고 유상의 갈색 조추출물을 얻어 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 이용하여 클로로포름-메탄올을 흘려 분액한 후 활성이 있는 분액의 유기용매층을 감압농축하여 유상의 황갈색물질을 얻은 다음, 최종적으로 고속액체크로마토그라피를 사용하여 분리 정제됨을 특징으로 하는 콜레스테롤 아실트란스퍼라제(ACAT) 활성 저해제의 제조방법
  3. 장내의 콜레스테롤 흡수를 저해하여 혈중 콜레스테롤 농도를 저하시킴으로써 고지혈증, 동맥경화등 각종 심혈관계질환의 예방 및 치료용 피리피로펜 에이(Pyripyropene A)의 콜레스테롤 아실트란스퍼라제의 활성 저해제로서의 용도.
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KR100443265B1 (ko) * 2002-04-30 2004-08-04 한국생명공학연구원 신규 화합물 페닐피로펜 α와 페닐피로펜 β, 이의생산방법 및 이를 포함하는 약제 조성물

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