KR19990062786A - 치환된 사이클로프로필 페녹시메틸 페닐 카바메이트 및 살진균제로서 그들의 용도 - Google Patents

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로날드 로스
테드 츠토모 후지모토
스티븐 하워드 샤버
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마크 에스. 아들러
롬 앤드 하스 캄파니
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Abstract

본 발명은 식를 갖는 살진균성을 갖는 화합물에 관한 것으로 여기에서 m과 n은 0또는 1; X는 수소, 할로, (C1-C4)알킬 또는 알콕시; Z는 (C1-C12)알킬 또는 할로알킬; R, R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 보다 낮은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 아릴사이클로알킬 또는 임의적으로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 헤테로사이클릴이다.

Description

치환된 사이클로프로필 페녹시메틸 페닐 카바메이트 및 살진균제로서 그들의 용도
본 발명은 벤질옥시 치환된 페닐 화합물, 이들 화합물을 포함하는 조성물 및 이들 화합물의 진균 독성량을 사용하므로써 진균류를 방제하기 위한 방법에 관한 것이다.
특정 벤질옥시 치환된 페닐 화합물의 카바메이트는 살진균제로서 유용한 것으로 알려져 있다. 페닐 고리의 치환은 본 기술분야에 알려져 있다(예를들면WO9315046 참조). 이들 화합물은 살진균제로서 그들의 사용시에 성공적으로 충족되어 왔다. 더욱이, 진균류 균주는 특정 살진균제에 대해 내성이 있을 수 있다. 그 결과, 새롭고 효과적인 살진균제에 대한 끊임없는 요구가 있다. 본 발명에 의해 추가적인 살진균화합물 제공의 문제가 본 발명에 의해 언급된다.
본 발명자들은 치환된 사이클로프로필 분자를 소유하는 페닐 유도체를 발견했다. 이들 신규 유도체는 살진균특성을 갖는다.
본 발명의 신규한 벤질옥시 치환된 페닐 화합물은 식(I)을 갖는다.
여기에서,
m + n이 1이라면 m과 n은 정수 0과 1이고;
X는 독립적으로 수소, 할로, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 선택되고;
Z는 독립적으로 (C1-C12)알킬과 할로(C1-C12)알킬로부터 선택되고;
R은 독립적으로 수소, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, 할로(C1-C12)알킬, 할로(C1-C12)알콕시 , (C2-C12)알케닐 , 할로(C2-C12)알케닐 , (C2-C12)알키닐, 할로(C2-C12)알키닐, (C1-C12)알콕시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시(C2-C12)알케닐, (C1-C12) 알콕시 (C2-C12)알키닐, (C2-C12)알케닐(C1-C12)알콕시, (C2-C12)알키닐(C1-C12)알콕시, (C2-C12)알키닐(C2-C12)알케닐, (C2-C12)알케닐(C2-C12)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, 할로(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C12)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C2-C12)알케닐, (C3-C7)사이클로알킬(C2-C12)알키닐, (C1-C12)알킬(C3-C7)사이클로알킬, (C1-C12)알콕시(C3-C7)사이클로알킬, (C2-C12)알케닐(C3-C7)사이클로알킬, (C2-C12)알키닐(C3-C7)사이클로알킬, 할로(C1-C12)알킬(C3-C7)사이클로알킬, 할로(C1-C12)알콕시(C3-C7)사이클로알킬, 할로(C2-C12)알케닐(C3-C7)사이클로알킬, 할로(C2-C12)알키닐(C3-C7)사이클로알킬, 할로(C3-C7)사이클로알킬(C3-C7)사이클로알킬, (C1-C12)알콕시(C1-C12)알킬(C3-C7)사이클로알킬, (C1-C12)알콕시(C2-C12)알케닐(C3-C7)사이클로알킬, (C2-C12)알케닐(C1-C12)알콕시(C3-C7)사이클로알킬, (C1-C12)알콕시(C2-C12)알키(C3-C7)사이클로알킬, (C2-C12)알키닐(C1-C12)알콕시(C3-C7)사이클로알킬, (C2-C12)알케닐(C2-C12)알키닐(C3-C7)사이클로알킬, (C2-C12)알키닐(C2-C12)알케닐(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C3-C7)사이클로알킬, (C1-C12)알킬(C3-C7)사이클로알킬(C3-C7)사이클로알킬, (C2-C12)알케닐(C3-C7)사이클로알킬(C3-C7)사이클로알킬, (C2-C12)알키닐(C3-C7)사이클로알킬(C3-C7)사이클로알킬, (C1-C12)알콕시(C3-C7)사이클로알킬(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C12)알킬(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C2-C12)알케닐(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C2-C12)알키닐(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C12)알콕시(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C3-C7)사이클로알킬(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C12)알콕시(C1-C12)알킬(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C12)알콕시(C2-C12)알케닐(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C12)알콕시(C2-C12)알키닐(C3-C7)사이클로알킬, 아릴, 아랄킬, 아릴(C1-C12)알콕시, 아릴(C2-C12)알케닐, 아릴(C2-C12)알키닐, 아릴(C3-C7)사이클로알킬, 아릴옥시(C1-C12)알킬, 아릴옥시(C2-C12)알키닐, 아릴옥시(C2-C12)알케닐, 아릴(C1-C12)알콕시(C3-C7)사이클로알킬, 아릴(C2-C12)알케닐(C3-C7)사이클로알킬, 아릴(C2-C12)알키닐(C3-C7)사이클로알킬, 아릴(C3-C7)사이클로알킬(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬아릴, 아릴(C1-C4)알킬(C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 아릴(C1-C4)알킬헤테로사이클릭, 아릴(C2-C4)알케닐헤테로사이클릭, 아릴(C2-C4)알키닐헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭(C1-C4)알킬 및 헤테로사이클릭(C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되고;
R1,R2,R3및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, 할로(C2-C12)알킬, (C2-C12)알케닐 , (C2-C12)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, 시아노, 카르복시, (C1-C4)알콕시카보닐 및 아릴로부터 선택되고(추가적으로, m=0이고 R과 R1이 모두 수소가 아니라면 R2와 R3를 함께 가졌을 때 (C3-C7)사이클로알킬 고리를 형성하도록 R2와 R3가 선택될 수 있다);
R5와 R6은 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 할로(C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐,(C2-C8)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, 시아노, 카르복시, (C1-C4)카르복시카보닐 및 아릴로부터 선택된다.
상기 언급된 (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐 및 (C3-C7)사이클로알킬기는 니트로, 트리할로메틸 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 알킬은 1-12개의 탄소원자를 갖는 가지 및 직쇄 알킬기를 포함한다.
전형적인 알키기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, n-헵틸, 이소옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등이다. 용어 할로알킬은 1-3개의 할로겐으로 치환된 알킬기를 말한다.
용어 알콕시는 최소한 하나의 산소원자를 함유하는 1-12개의 탄소원자를갖는 가지 및 직쇄 알킬기를 포함한다. 전형적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, n-헥소시, n-헵톡시등이다. 용어 할로알콕시는 1-3개의 할로겐으로 치환된 알콕시기를 말한다.
용어 알케닐은 2-12개 탄소원자의 쇄길이와 1 또는 2개의 에틸렌 결합을 갖는 직선 또는 가지형의 에틸렌적으로 불포화된 탄화수소기를 말한다. 용어 할로알키닐 은 1-3개의 할로겐 원자로 치환된 알키닐기를 말한다.
용어 알키닐 은 2-12개 탄소원자의 쇄 길이와 1 또는 2개의 아세틸렌 결합을 갖는 직선 또는 가지형의 불포화된 탄화수소기를 말한다. 용어 할로알케닐은 1-3개의 할로겐 원자로 치환된 알케닐기를 말한다.
용어 사이클로알킬은 3-7개의 탄소원자를 갖는 포화된 고리시스템을 말한다.
용어 아릴은 할로겐, 시아노, 니트로, 페닐, 페녹시, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬설폭사이드, (C1-C6)알콕시 및 할로(C1-C4)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸을 포함한다.
전형적인 아릴치환체로는 제한되지는 않지만 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2,4-디브로모페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 4-메톡시페닐, 2-클로로나프틸, 2,4-디메톡시페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐 및 2-아이오도-4-메틸페닐을 포함한다.
용어 헤테로 사이클릭은 산소, 질소와 황으로부터 선택된 1,2 또는 3개의 헤테로원자, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 비치환된 5 또는 6개로 구성된 불포화된 고리 또는 산소, 질소와 황으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 포함하는 10개 이하의 원자를 함유하는 바이사이클릭 불포화 고리 시스템을 말한다. 헤테로사이클의 예로는 제한되지는 않지만 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 피라지닐, 2-, 4- 또는 5- 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 2-또는 3-티에닐, 2- 또는 3-퓨릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀릴 및 이소퀴놀릴을 포함한다. 헤테로사이클릭 고리는 (C1-C2)알킬, 할로겐, 시아노, 니트로 및 트리할로메틸로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 아랄킬은 알킬 쇄가 1-10개의 탄소원자이고 아랄킬 분자의 말단 부분을 형성하는 상기 정의된 바와같은 아릴 부분을 갖는 가지쇄 또는 직쇄, 바람직하게는 직쇄일 수 있는 기를 설명하는데 사용된다. 전형적인 아랄킬 분자는 임의적으로 치환된 벤질, 펜에틸, 펜프로필 및 펜부틸분자이다. 전형적인 벤질 분자는 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 2,4-디클로로벤질, 2,4-디브로모벤질, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질 및 4-메틸벤질이다. 전형적인 펜에틸 분자는 2-(2-클로로페닐)에틸, 2-(3-클로로페닐)에틸, 2-(4-클로로페닐)에틸, 2-(2-플루오로페닐)에틸, 2-(3-플루오로페닐)에틸, 2-(4-플로로페닐)에틸, 2-(2-메틸페닐)에틸, 2-(3-페닐)에틸, 2-(4-메틸페닐)에틸, 2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸, 2-(2-메톡시페닐)에틸, 2-(3-메톡시페닐)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 2-(2,4-디클로로페닐)에틸, 2-(3,5-디메톡시페닐)에틸이다. 전형적인 펜프로필분자는 3-페닐프로필, 3-(2-클로페닐)프로필, 3-(3-클로로페닐)프로필, 3-(4-클로로페닐)프로필, 3-(2, 4-디클로로페닐)프로필, 3-(2-플루오로페닐)프로필, 3-(3-플루오로페 닐)프로필, 3-(4-플루오로페닐)프로필, 3-(2-메틸페닐)프로필, 3-(3-메틸페닐)프로필, 3-(4-메틸페닐)에틸, 3-(2-메톡시페닐)프로필, 3-(3-메톡시페닐)프로필, 3-(4-메톡시페닐)프로필,3-(4-트리플루오로메틸페닐)프로필, 3-(2,4-디클로페닐)프로필 및 3-(3,5-디메톡시페닐)프로필이다.
전형적인 펜부틸 분자는 4-페닐부필, 4-(2-클로로페닐)부틸, 4-(3-클로로페닐)부틸, 4-(4-클로로페닐)부틸, 4-(2-플루오로페닐)부틸, 4-(3-플루오로페 닐)부틸, 4-(4-플루오로페닐)부틸, 4-(2-메틸페닐)부틸, 4-(3-메틸페닐)부틸, 4-(4-메틸페닐)부틸, 4-(2,4-디클로로페닐)부틸, 4-(2-메톡시페닐)부틸, 4-(3-메 톡시페닐)부틸 및 4-(4-메톡시페닐)부틸이다.
할로겐 또는 할로는 아이오도, 플루오로, 브로모 및 클로로 분자를 포함하는것을 의미한다.
본 발명은 또한 식(I)의 염과 복합체를 포함하는데 이들의 제조는 본 기술분야에 통상의 지식을 가진자에게 명백하다. 식(I)의 사이클로프로판은 통상적인 방법에 의해 개별적인 성분으로 분리될 수 있는 입체이성질체 혼합물로서 제조시에얻어질 수 있다. 더욱이, 본 기술분야에 통상의 지식을 가진자들은 식(I)의 사이클로프로판에 특정 치환체의 첨가가 시스와 트랜스 이성질체를 생성할 것이고 이 역시 통상적인 방법에 의해 분리될 수 있다는 것을 인정할 것이다. 치환체는 단독 또는 식(I)의 나머지와 조합하여 하나이상의 비대칭 탄소원자를 포함하는 식(I)에 도시된 화합물에 첨가될 수 있다. 개별적인 이성질체 화합물(시스와 트랜스,입체이성질체 및 다른 광학 이성질체)과 이들의 혼합물 모두 본 발명의 주제를 형성하고 살진균제로서 사용될 수 있다.
본 발명에 걸쳐 사용된 바와같이 이 구조는 시스/트랜스 및 E/Z 이성질체 혼합물 뿐만 아니라 광학이성질체를 포함하는 것으로 정의된다.
본 발명의 바람직한 실시예는 식(I)의 화합물, 에난티오모르프 및 염으로서, 여기에서 X는 수소이고 R은 (C1-C12)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C12)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C2-C12)알케닐, (C1-C12)알킬(C3-C7)사이클로알킬, (C2-C12)알케닐(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C3-C7)사이클로알킬, 또는 할로, 트리할로메틸, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알콕시 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 바람직하게1개 또는 2개 치환체로 치환된 페닐이고 OCH2(2-N(OZ)CO2CH3-아릴)은 식(I')에 도시된 바와같은 페닐고리의 (CO)n사이클로프로필 치환체의 메타위치에 결합된다.
특히 바람직한 것은 R이 (C1-C12)알킬, 할로(C1-C12)알킬, 헤테로사이클릭, 할로 치환된 페닐, (C1-C4)알킬 치환된 페닐, 트리할로치환된 페닐, (C3-C7)사이클로알킬, 할로(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C12)알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C2-C12)알케닐, (C1-C12)알킬(C3-C7)사이클로알킬 및 (C2-Cl2)알케닐(C3-C7)사이클로알킬로부터 선택된 화합물이다. 보다 바람직한 것은 R이 (C5-C12)알킬, 2-할로페닐, 3-할로페 닐, 4-할로페닐, 2-(C1-C4)알킬페닐, 3-(C1-C4)알킬페닐, 4-(C1-C4)알킬페닐, 사이클로프로필, 사이클로프로필(C1-C4)알킬, 사이클로프로필(C2-C4)알케닐, (C1-C4)알킬사이클로프로필, (C2-C4)알케닐사이클로프로필, 1-사이클로프로필사이클로프로필 및 2-사이클로프로필사이클로프로필로부터 선택된 화합물이다.
본 발명의 보다 더 바람직한 실시예는 식(I')의 화합물, 에난티오모르프, 염 및 복합체로서 여기에서 n은 0, m은 0 또는 1이고, R은 할로 또는 트리할로메틸로부터 독립적으로 선택된 바람직하게 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬 또는 페닐이며 R1, R2, R3및 R4는 식(I)에 도시된 바와같이 수소이다. 가장 바람직한 것은 R이 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 2-티에닐, 2-퓨릴, 사이클로프로필 및 1-사이클로프로필-1-프로페닐로부터 선택된 것이다.
식(I)의 본 발명에 의해 포함된 전형적인 화합물은 식Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ의 표 1에 제시된 화합물들을 포함하고 여기에서 X=H, R1=R2=L3=R4=H 이며 n과 m은 0이다.
*화합물 1.02, 1.05 및 1.08은 식Ⅲ을 말하고 화합물 1.03과 1.06은 식Ⅳ, 화합물의 나머지는 식Ⅱ를 말한다. 분자의 나머지에 대한 각각의 치환체의 부착점(명백하지 않은 경우)은 밑줄로 표시했다.
식(I)의 본 발명에 의해 포함된 전형적인 화합물은 식V, Ⅵ 및 Ⅶ의 표Ⅱ에 제시된 화합물들을 포함하고 여기에서 X=H, R1=R2=R3=R4=H 이며 n=0이며 m=1이다.
Ⅴ Ⅵ Ⅶ
*화합물 2.02, 2.05 및 2.08은 식Ⅵ를 말하고 화합물 2.03과 2.06은 식Ⅶ, 화합물의 나머지는 식Ⅴ를 말한다. 분자의 나머지에 대한 각각의 치환체의 부착점(명백하지 않은 경우)은 밑줄로 표시했다.
식(I)의 본 발명에 의해 포함된 전형적인 화합물은 식Ⅷ, Ⅸ 및 Ⅹ의 표Ⅲ에 제시된 화합물들을 포함하고 여기에서 X=H, R1=R2=R3=R4=H 이며, n=1, m=0이다.
*화합물 3.02, 3.05 및 3.08은 식Ⅸ을 말하고 화합물 3.03과 3.06은 식X, 화합물의 나머지는 식Ⅷ를 말한다. 분자의 나머지에 대한 각각의 치환체의 부착점(명백하지 않은 경우)은 밑줄로 표시했다.
식(I)의 본 발명에 의해 포함된 전형적인 화합물은 식ⅩⅠ,ⅩⅡ및 ⅩⅢ의 표 Ⅳ에 제시된 화합물들을 포함하고 여기에서 X=H, R1, R2, R3, 또는 R4중 하나는 H 아니고, n=0 또는 1이고 m=0 또는 1이며, n+m=0 또는 1이다.
표 I-Ⅳ에 사용된 바와같이 Ph는 페닐로 이해된다.
식 I 의 화합물은 다양한 합성 경로에 의해 제조될 수 있다. 사이클로프로판합성방법의 일반적인 개요는 마치(March),Advanced Orgaric Chemistry, 4판, pp866-873와 거기에 있는 참고문헌에 기술되어 있다.
n과 m이 모두 0이고 R1 과 R4가 수소이며, R2또는 R3중 최소한 하나가 수소일 때 식(I)의 화합물은 구성 A에 도시된 4단계 순서로 제조된다.
구성 A
R2가 H일 때,
치환된 사이클로프로필 페놀(XIV)은 α,β불포화된 화합물(XIV)로부터 제조된 피라졸린(XV)로부터 제조된다. 이들 에논(enone)은 통상적인 축합기술에 의해 제조될 수 있다. 예를들면Organic Reaction, 16권에는 일반적인 알돌 축합과 특히 케톤과 벤즈알데하이드의 축합이 기술되어 있다. 하이드록시벤즈알데하이드는 R2=H가 메틸케톤일 때 불포화 중간체(XIV')를 제공하는 케톤 RCOCH2R2와 축합된다. 오르토, 메타 또는 파라-하이드록시벤즈알데하이드와 같은 치환된 하이드록시벤즈알데하이드는 3개에 해당하는 레지오이성질체 중간체(XIV, XIV')를 제공한다.
Organic Reaction, 16권 pp.69-85에 기술된 다양한 반응조건이 에논 (XIV, XIV')을 제조하는데 사용될 수 있다. 예를들면, 케톤은 메탄올, 에탄올등과 같은 하이드록실 용매(즉, 하이드록사이드함유 친수성 용매)에 용해되고 거기에 수성 염기성 용액에 있는 하이드록시벤즈알데하이드 용액이 적하첨가된다. 사용된 염기는 포타슘 또는 소듐 하이드록사이드와 같은 알칼리 금속 하이드록사이드일 수 있고 적하첨가는 0℃-35℃, 바람직하게는 상온에서 수행된다.
중간체 에논(XIV,XIV')은 중간체 XV 및 XV' 피라졸린을 생성하도록 하이드라진과 반응된다. 하이드라진으로의 처리에 의한, 불포화된 에논으로부터 피라졸린을 제조하는 일반적 사항은Synthetic Commun,25(12), 1877-1883(1995) ; JACS 73,3340(1951) ;Indian J. Chem Soc. Sect B89-104(1992) 및 J. Indian Chem Soc. 643-644(1993)에 기술되어 있다.
예를들면, JACS 73,3840(1951)에서 스티릴사이클로프로필 케톤은 95% 에탄올에서 수성 하이드라진과 반응되고 증기조에서 1시간동안 교반되는데 이것은 증류 후 86%수율의 피라졸린을 제공한다. 유사하게Synthetic Commun,25(12), 1877-1883(1995)에서는 칼콘(chalcones)이 하이드라진 모노하이드레이트로 처리되고 에탄올에서 환류기에서 교반되는데 이것은 ＞90%수율의 피라졸린을 제공한다. 중간체 피라졸린(XV')는 사이클로프로필 페놀(XVI')를 제공하기 위해Synthetic Commun,25(12), 및JACS73,3840(1951)에 기술된 바와같이 250℃에서 부식제(NaOH)와 함께 가열된다.
표Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ의 표 1의 화합물은 구성A에 도시된 바와같이 적당하게 치환된 벤질 브로마이드와 중간체 사이클로프로필 페놀(XVI')의 알킬화에 의해 제조된다. 메타-하이드록시벤즈알데히드로부터 유도된 사이클로프로필 페놀 중간체(XVI')의 알킬화는 식Ⅱ의 표 1 화합물을 제공한다. 오르토-하이드록시벤즈알데히드로부터 유도된 중간체(XIV')의 알킬화는 식Ⅲ의 표1의 화합물을 제공하고 파라-하이드록시벤즈알데히드로부터 유도된 중간체(XVI')의 알킬화는 식IV의 표1 화합물을 제공한다.
2-N(OZ)CO2CH3-벤질브로마이드, 메틸 N-(2-브로모메틸페닐)-N-알콕시카바메 이트는 구성 B에 도시된 바와같이 4단계 순서로 EP619301과 EP704430에 기술된 바와같이 제조된다. 상기 언급된 유럽 특허출원에 기술된 바와같이 O-니트로톨루엔은 아연 존재하에서 암모늄 클로라이드와 반응하여 Organic Synthesis Collective Volume Ⅲ, p668에 기술된 바와같이 N-2-메틸 페닐 하이드록실아민 (XI)을 제공한다. 하이드록실아민은 메틸 클로로포르메이트와 아세틸화하여 메틸 페닐 N-하이드록시카바메이트(XⅡ)를 제공하고 이것은 예를들면 디메틸설페이트(R이 메틸)와 알킬화하여 (XⅡ)을 제공하고 이것은 벤조일 퍼옥사이드와 같은 촉매 존재하에서 카본 테트라클로라이드에 있는 N-브로모석신이미드와 같은 표준 조건하에서 브롬화하여 중간체 벤질브로마이드(XⅣ)를 제공한다.
구성 B
구성 C는 R1과 R4가 수소이고 R2와 R3중 최소한 하나가 수소인 식(I)의 화합물의 제조를 기술하고 있다. α,β불포화된 화합물(XVII)는 통상적인 축합기술에 의해 제조될 수 있다. 예를들면 Organic Reactions, 16권은 일반적인 알돌축합, 특히 케톤과 알데히드의 축합을 기술하고 있다. 알데히드, 예를들면 치환된 벤즈알데히드는 R2=H일 때 메틸케톤인 하이드록시페닐케톤, (OH)PhCOCH2R2와 축합하여 불포화된 중간체(XVII')를 제공한다.
구성 C
R2가 H일 때,
불포화된 하이드록시페닐케톤은 3개의 레지오이성질체 중간체(XVⅡ)(R2는 수소가 아님)를 제공하고 오르토, 메타 또는 파라-하이드록시아세토페논과 같은 치환된 하이드록시페닐케톤은 R2=H인 3개의 레지오이성질체 중간체(XVⅡ')를 제공한다. 중간체 에논(XVⅡ, XVⅡ')은 중간체(XIV, XVI')와 같은 방법(구성A)으로 구성 C에 기술된 바와같이 하이드라진과 반응하여 사이클로프로필 페놀(XVI, XVI')을 만든다. 사이클로프로필페놀(XVI')은 구성 A에 기술된 바와같이 식Ⅱ,Ⅲ 및 IV의 표 1의 화합물을 제조하는데 사용된다.
n이 0이고 m=1일 때 식(I)의 화합물은 구성 D에 도시된 3단계 순서로 제조된다. RCOCH2R1와 하이드록시벤즈알데히드로부터 통상적인 축합기술에 의해 제조된 불포화된 중간체(XIV)(구성D)는 염기 존재하에서 디메틸설폭소늄 염으로부터 제조된 설퍼 일리드와 반응하여 불포화된 아실 사이클로프로필 페놀(XIX)을 만든다. 설퍼 일리드의 화학물질은 트로스트와 멜빈의,Sulfur Ylide,뉴욕 1975, 뉴욕, Academic Press과 블록의Reactions of Organosulfur ComDounds,pp.91-123, 뉴욕 1978, 뉴욕, Academic Press에 기술된다. 디메틸설폭소늄염으로부터 설퍼일리드형성을 위한 전형적인 반응조건은 사용된 염기에 따라 디메톡시에탄, 디메틸설폭사이드 및 물과 같은 용매에서 하이드록사이드, 금속 하이드라이드 및 알콕사이드와 같은 염기를 사용한다. 반응은 0-20℃, 바람직하게는 10-15℃에서 디메틸설폭사이드에 있는 알칼리 금속 하이드록사이드와 수행된다.
구성 D
R2가 H일 때,
적당히 치환된 아실 사이클로프로필 페놀(XIX')은 구성 A의 벤질브로마이드와 알킬화되어 표 2의 식 V, Ⅵ 및 Ⅶ 화합물을 제공하고 유사하게 치환된 아실 클로로프로필 페놀(XIX)은 n=0이고 m=1인 표 Ⅳ의 식 XI, XII, XIII의 화합물을 제공한다.
n=1 1이고 m이 0일 때 식(I)의 화합물은 구성 E에 도시된 3단계 순서로 제조된다. 치환된 사이클로프로필 페놀(XX)은 α,β불포화된 화합물(XVⅡ')로부터 제조된다. 이들 에논은 염기의 존재하에서 디메틸설폭소늄으로부터 제조된 설퍼일리드와 반응하여 치환된 아실 사이클로프로필 페놀(XX)을 제공한다.
구성 E
R2, R3및 R4가 H일 때,
치환된 아실 사이클로프로필 페놀(XX')은 구성 A의 벤질브로마이드로 알킬화되어 표 3의 식 VⅢ, Ⅸ 및 Ⅹ 화합물을 제공하고 유사하게 치환된 아실 사이클로프로필 페놀(XX)은 n=1이고 m=0인 표 IV의 식 XI, XⅡ, XⅢ 화합물을 제공한다.
n과 m이 모두 0이고 R이 알케닐 함유 분자일 때 알케닐 치환된 사이클로프로필페놀은 구성 F에 도시된 바와같이 아실사이클로프로판 페놀의 위티그 올레핀화에 의해 중간체(XIX)로부터 제조될 수 있다.
구성 F
위티그 올레핀화의 개요는 마치(March), Advanced Organic Chemistry, 4판 pp. 956-963 및 거기에 있는 참고문헌을 참조하라. 위티그 올레핀화의 일반적인 검토는 카도간(Cadogan) Organophosphorus Reagents in Organic Synthesis, 1979년과 존슨(Johnson)의 Ylid Chemirtry, 1966년을 참조하시오. 포스포늄염으로부터 위티그 반응을 위한 전형적인 반응조건은 사용되는 염기에 따라 톨루엔, THF, 에테르, 디메톡시에탄 및 에탄올과 같은 용매에 있는 금속 하이드라이드와 알콕사이드와 같은 염기를 사용한다. 반응은 20-120℃, 바람직하게는 75-120℃하에서 그리고 바람직하게는 THF에 있는 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 알콕사이드와 함께 수행된다. 올레핀성 중간체(XXI')는 표 1의 식Ⅱ, Ⅲ 및 IV의 화합물을 제공하기 위해 구성 A의 적당한 벤질브로마이드와 알킬화된다.
R2또는 R3가 수소가 아니고 n+m=1이 되도록 n은 0또는 1이고 m은 0 또는 1일 경우 식(I)의 화합물은 구성 G에 도시된 3단계 과정으로 제조된다. 치환된 사이클로프로필 페놀(XXⅢ 및 XXⅣ)는 구성 D 와 E에 기술된 바와같이 α,β불포화 화합물로부터 제조된다.
구성 G
R1가 H일 때,
R4가 H일 때,
치환된 아실 사이클로프로필 페놀(XXⅢ, XXⅣ)은 적당한 벤질브로마이드와 알킬화되어 표 4의 식 XI, XⅡ 및 XⅢ의 화합물을 제공한다.
R1또는 R4가 수소와 다른 식(I)의 화합물은 또한 구성 H에서와 같이 제조될수 있고 여기에서 R1과 R4과 시아노와 알콕시카르보닐과 같은 전자 회수 치환체이다. 구성 H에 도시된 바와같이 아크릴로니트릴과 아크릴레이트 출발물질은 마치, Advanced Organic Chemistry, 4판에 기술된 바와같이 통상적인 합성방법에 의해 제조될 수 있다. 아크릴로니트릴(XXV, XXⅦ)는 구성 H(R1또는 R4는 시아노이다)에 도시된 바와같이 사이클로프로필 페놀(XXⅥ, XXVⅢ)을 제공하기 위해 설퍼일드로 구성 C와 D에서와 같이 처리된다. 치환된 아실 사이클로프로필 페놀(XXVI, XXVⅢ)은 적당한 벤질브로마이드와 알킬화하여 n+m=0인 표Ⅳ의 식 X I, XⅡ 및 XⅢ 화합물을 제공한다.
구성 H
n과 m이 0이고 R2또는 R3가 수소와 다른 식(I)의 화합물은 또한 구성 I에서와 같이 제조될 수 있다. 올레핀과 카벤을 사용하는 사이클로프로판 합성 방법의 일반적인 개요는 마치, Advanced Organic Chcmistry, 4판, pp.866-872와 거기 있는 많은 참고문헌에 기술된다.
구성 I
치환된 아실 사이클로프로필 페놀(XIX)은 적당한 벤질브로마이드와 알킬화하여 n+m=0인 표 Ⅳ의 식 Ⅸ, X Ⅱ 및 X Ⅲ 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 하기 과정을 따라 제조될 수 있다.
실시예
실시예 1
메틸 N-메톡시-N-[2-(3-(2-페닐사이클로프로필)페녹시메털)페닐]카바메이트(화합물 1.01, 표1)의 제조
마그네틱 교반 막대기가 장치된 25㎖ 유리 바이알에 0.35g(0.00165몰)의 1-(3-하이드록시페닐)-2-페닐-사이클로프로판, 10㎖의 건조한 N,N-디메틸포름아미드 및 0.07g(0.00165몰)의 분말 소듐 하이드록사이드를 채웠다. 이 용액에 0.6g(0.00165몰)의 메틸 N-2-(브로모메틸페닐-N-메톡시카바메이트(75%순도)를 한부분 첨가했다. 바이알 뚜껑을 덮고 상온에서 밤새 교반했다. 그 후 반응 혼합물을 100㎖의 물에 붓고 3×100㎖의 에틸에테르로 추출했다. 에테르추출물을 2×100㎖의 물과 100㎖의 포화된 수성 염화나트륨 용액으로 세척했다. 에테르추출물을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과한 후 45℃에서 회전 증발기로 감압하에서 농축시켜 어두운 밤색 오일과 같은 0.5g의 조(crude)생성물을 제공했다. 이물질을 50% 에틸 아세테이트, 50% 헥산을 갖는 중성 알루미나와 실리카 겔의 혼합된 상에서 크로마토그래프했다. 순수한 프랙션들은 조합하고 회전 증발기로 감압하에서 농축하여 37% 분리된 수율로 점성 담황색 오일과 같은 0.25g의 표제 화합물, 메틸 N-메톡시-N-[2-(3-(2-페닐사이클로프로필)페녹시) 메틸페닐]카바메이트를 제공했다.
1H NMR(CDCl3, tms=0 ppm) 1.2(m,2H) ; 2.1(m,2H) ; 3.7(s,3H) ; 3.8(s,3H) ; 5.1(s,2H) ; 6.7(m,3H) ; 7.1-7.4(m,6H) ; 7.5(m,3H) ; 7.7(m,1H)
1-(3-하이드륵시페닐)-2-페닐사이클로프로판의 제조
질소 주입구, 온도계 및 환류응축기가 장착된 250㎖ 둥근바닥 플라스틱에 3.5g(0.0147몰)의 5-(3-하이드록시페닐)-3-페닐-2-피라졸린과 2.2g(0.1몰)의 분말 수산화나트륨으로 채웠다. 두 고체를 완전히 혼합한 후 질소의 빠른 흐름하에서 250℃로 천천히 가열했다. 반응 혼합물을 총 2시간동안 약 250℃에서 계속 가열한후 상온으로 냉각시켰다. 결과로 생긴 잔류물을 200㎖의 물에 용해시키고 1N 수성염산으로 pH2로 산성화했다. 산성용액을 3×100㎖의 에틸 에테르로 추출하고 에테르 추출물을 2×100㎖의 물과 100㎖의 포화된 수성 염화나트륨 용액으로 세척했다.
에테르 추출물을 무수 마그네슘 설페이트상에서 건조하고 여과한 후 45℃에서 회전증발기로 감압하에서 건조물로 농축시켰다. 결과로 생긴 조 생성물을 15% 에틸아세테이트, 85% 헥산 이동상을 갖는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프했다. 순수한 프랙션들을 조합하고 회전 증발기로 감압하에서 농축시켜 58% 수율의 담황색 액체로서 1.8g의 표제 화합물 1-(3-하이드록시페닐)-2-페닐-사이클로프로판을 제공했다.
1H NMR(CDCl3, tms=0 ppm) 1.4(t,2H) ; 2.2(m,2H) ; 5.5(s,1H) ; 6.5-6.8 (m,3H) ; 3.1-3.4(m,6H)
5-(3-하이드록시페닐)-3-페닐-2-피라졸린의 제조
마그네틱교반기와 환류 응축기가 장착된 250㎖ 둥근바닥 플라스크에 3.2g(0.0143몰)의 3-하이드록시칼콘, 50㎖의 에틴올 및 0.7g(0.0143몰)의 하이드라진 모노하이드레이트로 채웠다. 반응물을 총 2시간동안 환류하고 그 후 이를 상온으로 냉각했다. 결과로 생긴 고체를 진공여과에 의해 수집하고 헥산으로 세척한다음 진공속에서 밤새 40℃로 건조시켜 99% 분리된 수율로 황갈색 고체의 3.4g의 표제 화합물, 3-페닐-5-(3-하이드록시페닐)-2-피라졸린을제공했다.
1H NMR(CDCl3, tms=0 ppm) 3.0(dd,1H) ; 3.5(dd,1H) ; 2.9(t,1H) ; 6.5-3.0(m,3H) ; 3.1(m,1H) ; 3.3-3.5(m,3H) ; 3.6(m,2H) ; 9.0(bs,1H)
실시예 2
메틸 N-메톡시-N-[2-(3-(2- 사이클로프로필사이클로로프로필)페녹시메틸)페닐]카바메이트(화합물 1.34, 표 1)의 제조
마그네틱 교반 막대기가 장착된 25㎖ 유리 바이알에 0.30g(0.00165몰)의 1-(3-하이드록시페닐)-2-사이클로프로필사이클로프로판, 10㎖의 건조한 N,N-디메틸포름아미드 및 0.07g(0.0165몰)의 분말 수산화나트륨을 채웠다. 이 용액에 0.6g(0.00165몰)의 메틸N-2-브로모메틸페닐-N-메톡시카바메이트(75%순도)를 일부분으로 첨가했다. 바이알 뚜껑을 덮고 밤새 상온에서 교반했다. 그 후 반응 혼합물을 100㎖의 물에 붓고 3×100㎖의 에틸 에테르로 추출했다. 그후 에테르 추출물을 2×100㎖의 물과 100㎖의 포화수성 염화 나트륨용액으로 세척했다. 에테르 추출물을 무수 마그네슘 설페이트상에서 건조하고 여과한 후 45℃에서 회전 증발기로 감압하에서 농축시켜 어두운 밤색 오일과 같은 0.6g의 조생성물을 제공했다. 이 물질을 50% 에틸 아세테이트, 50% 헥산을 갖는 중성 알루미나와 실라카 젤의 혼합상에서 크로마토그래프했다. 순수한 프랙션들을 조합하고 회전증발기로 감압하에서 농축시켜 41%의 분리된 수율로 점성 노란색 오일과 같은 0.25%의 표제 화합물, 메틸 N-메톡시-N-[2-(3-(2-사이클로프로필사이클로프로필)페녹시메틸-페닐]카바메이트를 제공했다.
300MHz1H NMR(CDCl3, tms=0 ppm) 0.2(m,2H) ; 0.4(m,1H) ; 0.7(m,2H) ; 0.8-0.9(m,2H) ; 1.0(m.1H) ; 1.2(m,1H) ; 3.7(s,3H) ; 3.8(m,3H) ; 5.1(s,2H) ; 6.6-7.0(m,4H) ; 7.2(m,1H) ; 7.6(s,2H) ; 7.7(m,1H)
2-사이클로프로필-1-(3-하이드록시페닐)사이클로프로판의 제조
질소주입구, 온도계 및 환류 응축기가 장치된 250㎖ 둥근바닥 플라스크에 5.0g(0.0247몰)의 3-사이클로프로필-5-(3-하이드록시페닐)-2-피라졸린과 5.0g의 분말 수산화나트륨(0.125몰)을 채웠다. 두 고체를 완전히 혼합한 후 빠른 질소 흐름하에서 250℃로 천천히 가열했다. 반응 혼합물을 총 2시간 동안 250℃에서 연속적으로 가열한 후 상온으로 냉각시켰다. 결과로 생긴 잔류물을 200㎖의 물에 용해시키고 1N 수성염산으로 pH2로 산성화했다. 산성용액을 3×100㎖의 에틸 에테르로 추출하고 에테르 추출물을 2×100㎖의 물, 100㎖의 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척했다. 에테르 추출물을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 45℃에서 회전 증발기로 감압하에서 건조물로 농축시켰다. 결과로 생긴 조 생성물을 15% 에틸 아세테이트 ; 85% 헥산 이동상을 갖는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프했다.
순수한 프랙션들을 조합하고 회전 증발기에서 감압하에서 농축시켜 68%수율로 담황색 액체로서 2.9g의 표제 화합물 1-(3-하이드록시페닐)-2-사이클로프로필 사이클로프로판을 제공했다.
200MHz1H NMR(CDCl3, tms=0 ppm) 0.2(m,2H) ; 0.4(m,2H) ; 0.7(m,2H) ; 0.8-1.0(m,2H) ; 1.5(m,1H) ; 5.4(bs,1H) ; 6.5(m,1H) ; 6.7(m,2H) ; 7.1(t,1H)
3-사이클로프로필-5-(3-하이드록시페닐)-2-피라졸린의 제조
마그네틱 교반기와 환류응축기가 장치된 500㎖ 둥근바닥 플라스크에 150㎖물에 있는 13.2g(0.0702몰)의 사이클로프로필 3-하이드록시스티릴케톤과 3.5g(0,0702몰)의 하이드라진 모노하이드레이트를 채웠다. 반응물을 총 2시간 동안 환류하고 그 후 이를 냉각하고 추가 200㎖의 물로 희석했다. 결과로 생긴 고체를 진공 여과에 의해 수집하고 물, 헥산으로 세척하고 40℃에서 밤새 진공속에서 건조시켜 68%의 분리된 수율로 황갈색 고체로서 9.6g의 3-클로로프로필-5-(3-하이드록시페닐)-2-피라졸린을 제공했다.
사이클로프로필 3-하이드록시스티릴케톤의 제조
마그네틱 교반기와 측부 아암 첨가 깔대기가 장치된 500㎖ 둥근 바닥 플라스크에 6.8g(0.08몰)의 사이클로프로필메틸 케톤과 100㎖의 순수에탄올을 채웠다.
3-하이드록시벤즈알데히드 (9.8g, 0.08몰)과 6.4g의 86% 포타슘 하이드록사이드(0.1몰)을 100㎖의 물에 용해시키고 이것을 실온에서 교반되는 사이클로프로필메틸 케톤용액에 적하첨가했다. 반응물을 상온에서 밤새 교반하고 250㎖의 물에 붓고 1N수성염산으로 pH2로 산성화시키고 3×100㎖의 에틸 에테르로 추출했다. 에테르 추출물을 2×100㎖의 물과 100㎖의 포화된 수성 염화 나트륨 용액으로 세척했다. 에테르 추출물을 무수 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고 여과한 후 45℃에서 회전증발기로 감압하에서 농축시켜 호박색 오일로서 13.7g(91% 수율)의 생성물, 사이클로프로필 3-하이드록시스티릴 케톤을 제공했다.
실시예 3
메틸 N-메톡시-N-[2-(3-2-벤조일클로로프로필)페녹시메틸)페닐]카바메이트의 제조(화합물 2.01 표 4)
마그네틱 교반 막대기가 장치된 25㎖ 유리 바이알에 1.0g(0.00504몰)의 2-벤조일-1-(3-하이드록시페닐 사이클로프로판, 20㎖의 건조한 N,N-디메틸포름아미드 및 0.2g(0.00504몰)의 분말 수산화나트륨을 채웠다. 이 용액에 2.0g(0.00504몰)의 메틸 N-(2-브로모메틸페닐)-N-알콕시카바메이트(75%순도)를 한 부분으로 첨가했다.
바이알 뚜껑을 덮고 상온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 100㎖의 물에 붓고 3×100㎖의 에틸에테르로 추출했다. 에테르 추출물을 2×100㎖의 물과 100㎖의 포화된 수성 염화나트륨 용액으로 세척했다. 에테르 추출물을 무수 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고 여과한 후 45℃에서 회전 증발기로 감압하에서 농축시켜 진한 밤색오일로서 2.5g의 조 생성물을 제공했다. 이 물질을 50% 에틸 아세테이트, 50% 헥산을 갖는 중성 알루미나와 실리카 겔의 혼합된 상에서 크로마토그래프했다. 순수한 프랙션을 조합하고 회전 증발기로 감압하에서 농축시켜 점성 담황색오일로서 1.2g(55%수율)의 표제 화합물, 메틸 N-메톡시-N-[2-(3-(2-벤조일사이클로프로필)페녹시메틸)페닐]카바메이트를 제공했다.
300MHz1H NMR(CDCl3, tms=0 ppm) 1.6(m,1H) ; 1.9(m,1H) ; 2.7(m,1H) ; 2.9(m,1H) ; 3.7(s,3H) ; 3.8(s,3H) ; 5.1(s,2H) ; 6.7(m,3H) ; 7.2(m,2H) ; 7.3-7.7(m,6H) ; 8.8(m,2H)
2-벤조일-1-(3-하이드록시페닐)사이클로프로판의 제조
마그네틱 교반기, 질소 입구, 온도계 및 첨가 깔대기가 장치된 250㎖ 둥근바닥 플라스크에 0.71g(0.0178몰)의 60% 수산화나트륨(오일 현탁액)과 50㎖의 무수 DMSO를 채웠다. 교반하면서 질소분위기하에서 트리메틸설포옥소늄 아이오다이드(3.9g, 0.0178몰)을 한 부분으로 첨가하고 반응물을 상온에서 30분 동안 교반했다.
그 후 혼합물을 15℃로 냉각하고 3-하이드록시칼콘(2.0g, 0.0089몰)의 용액 10㎖의 DMSO에 적하첨가했다. 반응물을 15℃에서 1시간동안 교반한 후 상온으로 따뜻하게 하고 추가 16시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 100㎖의 물에 붓고 0.1N HC1로 식히고 3×100㎖의 에틸 에테르로 추출했다. 조합된 에테르 추출물을 연속적으로 2×100㎖의 물과 100㎖의 포화된 수성 염화나트륨 용액으로 세척했다. 에테르 추출물을 무수 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고 여과한 후 45℃에서 회전 증발기로 감압하에서 건조물로 농축시켜 진한 노란색 오일로서 2.1g의 표제 화합물, 2-벤조일-1-(3-하이드록시페닐)사이클로프로판을 제공했다. 100% 조수율.
300MHz1H NMR(CDCl3, tms=0 ppm) 1.5(m,1H) ; 1.9(m,1H) ; 2.6(m,1H) ; 2.9(m,1H) ; 5.7(bs,1H) ; 6.8(m,3H) ; 3.1(t,1H) ; 3.4(m,2H) ; 3.5(d.1H) ; 8.0(d,2H)
실시예 4
본 발명의 많은 화합물에 대하여 하기 기술된 질병에 대한 생체내 살진균 활성도를 시험했다. 화합물을 물, 아세톤 및 메탄올의 2:1:1 (부피로) 혼합물에 용해하고 식물에 스프레이하여 건조(2시간)시킨 후 그 식물에 진균포자를 접종했다.
각각의 시험은 물, 아세톤 및 메탄올 혼합물을 스프레이하고 접종된 대조식물을 사용했다. 각 시험의 나머지 기술은 헥타르당 300g의 분량의 다양한 진균류에 대해 화합물 #로 여기에 기술된 다양한 화합물 결과와 함께 하기에 기술되었다. 결과를 대조군과 비교하여 질병 방제 퍼센트로서 보고했는데 여기에서 100은 총 질병 방제로 평가되고 0은 질병 방제가 없음으로 평가된다. 시험 식물에 대한 진균류의 적용은 하기와 같다.
밀 잎 녹병균 (WLR)
Puccinia recondita(f.sp.tritici)를 온실에서 12일이상 7일된 밀(cultivar Fielder)에서 배양했다. 포자를 알루미늄 호일상에 놓으므로서 잎으로부터 수집했다. 포자를 250μ개구망을 통해 체질하여 깨끗하게 하고 신선하게 저장 또는 사용했다. 저장은 울트라로우(Ultralow) 냉동장치에서 밀봉된 백을 사용했다. 포자 현탁액을 솔트롤(Soltro1) 오일 ㎖ 당 20mg(9백50만 포자)를 첨가하여 건조한 우레디아(uredia)로부터 제조했다. 이 현탁액을 오일 분무기에 부착된 젤라틴 캡슐(0.7㎖ 용량)에 분배했다. 한 캡슐을 7일된 Fielder 밀의 편평한 20개의 2평방인치 포트당 사용했다. 오일을 밀 잎으로부터 증발시키기 위해 최소한 15분동안 기다린 후 식물을 어두운 안개챔버(18-20℃와 100% 상대습도)에 24시간동안 위치시켰다. 식물을 잠복기동안 온실에 두고 질병수준에 대하여 12일 후 기록했다.
보호시험을 위해 식물에 살진균제 화합물을 스프레이 하고 하루 후에 접종했다.
밀 잎 검버섯 (SNW)
Spetoria nodorum배양균을 3주 동안 12시간 빛과 12시간의 어둠을 교차시키면서 20℃에서 세균 배양기내에서 Czapek-Dox V-8 즙 한천 플레이트 상에서 유지시켰다. 포자의 물 현탁액을 탈이온화된 물에 진균류 물질을 갖는 플레이트 부분을 흔들고 무명(cheesecloth)을 통해 여과하여 얻었다. 포자함유 물 현탁액을 ㎖당 3.0×106포자의 포자 농도로 희석했다. 접종물을 살진균제 화합물이 이미 스프레이된, 일주이상된 Fielder 밀 식물에 DeVilbiss 분무기로 분사했다. 접종된 식물을 7일동안 12시간의 빚과 12시간의 어둠을 교차시키면서 20℃에서 습도 캐비넷에 위치시켰다. 접종된 것을 접종 2일 동안 20℃의 조절된 환경실로 이동시켰다. 질병방제 값을 방제 퍼센트로 기록했다
밀 분말 곰팡이 (WPM)
Erysiphe graminis(f. sp. tritici)를 18℃로 조절된 온실에서 밀 묘목에서 배양했다. 곰팡이 포자를 배양 식물로부터 살진균제 화합물이 이미 살포된 7일된 밀 묘목으로 흔들었다. 접종된 묘목을 18℃로 조절된 온실에서 유지하고 지하관개 했다. 질병 방제 퍼센트를 접종 7일 후 평가했다.
오이 분말 곰팡이 (CPM)
Sphaerotheca fulginea을 온실에서 오이식물인 Bush Champion에 유지했다.
접종물을 100㎖당 1방울의 Tween 80을 갖는 물로 잎으로부터 포자를 세척하므로서 제조했다. 식물을 흔든 후, 접종물을 무명을 통해 여과하고 분출병 안개장치로 식물에 뿜었다. 포자수는 100,000포자/㎖였다. 식물을 감염과 접종을 위해 온실에 위치시켰다. 식물을 접종 7일 후에 기록했다. 질병방제 값을 방제 퍼센트로서 기록했다.
토마토 만성 마름병 (TLB)
Phytophthora infestans의 배양균을 2,3,4주 동안 녹색 완두콩이 보정된 한천상에 유지했다. 포자를 한천으로부터 물로 세척하고 실험적인 살진균제로 미리 스프레이된, 3주된 Pixie 토마토 식물의 잎에 DeVilbiss 분무기로 분사했다. 접종된 식물을 감염을 위해 24시간 동안 20℃의 습도 캐비넷에 위치시켰다. 식물을 20℃로 조절된 환경실로 이동시켰다. 식물을 5일 후 질병 방제에 대하여 기록했다.
포도 노균병 (GDM)
Plasmopara viticola을 7-8일 동안 조절된 빛 세기로 축축한 공기에서 20℃로 온도 조절된 챔버내에서 살아있는 포도식물, Delaware의 잎상에 유지했다. 포자가 만연된 잎으로부터 포자의 물 현탁액을 얻고 포자 농도를 물 ㎖당 약 3×105로 방제했다. Delaware 품종의 포도를 작은 방울이 잎에서 관찰될 때까지 DeVilbiss 분무기로 잎의 하부쪽에 분사하여 접종했다. 접종된 식물을 20℃에서 24시간 동안 안개챔버에서 배양했다. 식물을 20℃로 조절된 환경실로 옮겼다. 질병방제 값을 접종 7일 후에 방제 퍼센트로 기록했다.
헥타르당 300g의 분량으로 오이 분말 곰팡이에 대해서 시험시 화합물 1.01과 1.34는 99% 또는 그 이상의 조건을 나타냈다.
헥타르당 300g으로 septoria nodorum에 대해서 시험시 화합물 1.01, 1.34 및 2.01은 85% 또는 그 이상의 방제를 나타냈다.
헥타르당 300g으로 밀 잎 녹병균에 대한 시험시 화합물 1.01, 1.34 및 2.01은 99% 또는 그 이상의 방제를 나타냈다.
헥타르당 300g의 밀 분말 곰팡이에 대한 시험시 화합물 1.01은 95% 또는 그 이상의 방제를 나타냈다.
300g/헥타르로 포도 노균병에 대한 시험시 화합물 1.01과 1.34는 99% 또는 그 이상의 방제를 나타냈다.
300g/헥타르로 토마토 만성 마름병에 대한 시험시 화합물 1.01과 1.34는 75% 또는 그 이상의 방제를 나타냈다.
본 발명의 화합물은 종자, 토양 또는 잎과 같은 다양한 활동반경에 살포될 수 있는, 농업용 살진균제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 통상적인 고부피의 유압 스프레이, 저부피의 스프레이, 공기-발진 스프레이, 공기 스프레이 및 더스트와 같은, 일반적으로 사용되는 방법에 의해 살진균성 스프레이로서 살포될 수 있다. 희석과 살포 비율은 사용된 장치형태, 살포방법, 처리되는 식물 및 방제되는 질병에 좌우된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 헥타르당 활성성분 약 0.005-50kg, 바람직하게는 약 0.025-25kg의 양으로 살포된다.
종자 보호제로서 종자에 코팅된 독물의 양은 보통 종자 100kg당 약 0.05-20, 바람직하게는 약 0.05-4, 보다 바람직하게는 약 0.1-1g의 용량 비율이다. 이 화학약품은 토양 살진균제로서 토양에 도입될 수 있는데 보통 헥타르당 0.02-20, 바람직하게는 0.05-10, 보다 바람직하게는 0.1-5kg의 비율로서 표면에 살포될 수 있다.
독물은 잎 살진균제로서 보통 헥타르당 약 0.01-10, 바람직하게는 약 0.02-5, 보다 바람직하게는 약 0.25-1kg의 비율로 성장 식물에 살포된다.
본 발명의 화합물이 살진균 활성도를 나타내므로 이들 화합물은 광범위한 스펙트럼 활성도를 제공하기 위해 다른 알려진 살진균제와 조합될 수 있다. 적당한 살진균제로는 제한되지는 않지만 미국 특허 제 5,252,594호 (특히 칼럼 14와 15를 참조)에 기재된 화합물들을 포함한다.
본 발명의 화합물은 유익하게 다양한 방법으로 사용될 수 있다. 이들 화합물은 광범위한 스펙트럼 살진균 활성도를 소유하기 때문에 그들은 곡식 낟알 저장소에 사용될 수 있다. 이들 화합물은 밀, 보리와 호밀을 포함하는 곡식에, 쌀, 땅콩, 콩 및 포도에, 잔디위, 과일, 견과 및 과수원에 및 골프코스에 살포하기 위한 살진균제로서 또한 사용될 수 있다.
본 발명 화합물이 유용한 질병의 예로는 옥수수와 보리의helminthosporium, 밀과 보리 분말 곰팡이, 밀잎과 줄기 녹병균, 토마토 초기 마름병, 땅콩 초기 잎반점, 포도 분말 곰팡이, 포도 블랙 부패병, 사과 반점병, 사과 분말 곰팡이, 오이 분말 곰팡이, 과일의 갈색 부패병, 사상균 콩 분말 곰팡이, 오이 탄저병, 밀Septorianodurum, 쌀 잎집 마름병 및 쌀 동고병을 포함한다.
본 발명의 화합물은 조성물 또는 제형의 형태로 사용될 수 있다. 조성물과 제형의 제조예로는 American Chemical Society 출판 Pesticidal Formulation Research, (1969), 웨드 반 발켄브르그 (Wade Van Valkenburg)에 의해 쓰여진 Advances in Chemistry 시리즈 제 86 ; 및 웨드 반 발켄브르그에 의해 편집된 Marcel Dekker, Inc. 출판 Pesticide Formulations(1973)에서 알 수 있다. 이 러한 조성물과 제형에 있어서, 활성물질은 통상적인 살충제 조성물 또는 제형에 유용한 형태의 고체 캐리어 물질 또는 액체 캐리어 물질과 같은, 통상적인 불활성의 농경적으로 수용가능한(즉, 식물에 적합하고 및/또는 살충적으로 불활성인) 살충제 희석제 또는 증량제와 혼합된다. 농경적으로 수용가능한 캐리어는 활성성분효능을 손상시키지 않는, 조성물에 있는 활성 성분의 용해, 분산 또는 확산시키는데 사용될 수 있고 자체가 토양, 장치, 소정의 식물 또는 농경환경에 어떤 중요한 방해효과를 갖지 않는 물질을 의미한다. 원한다면, 계면활성제, 안정제, 항거품제 및 항표류제와 같은 보조제도 조합될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물과 제형의 예는 수성 용액과 분산액, 오일성 용액과 오일 분산액, 풀, 더스팅 분말, 습윤가능한 분말, 유화가능한 농축액, 유동액, 그래뉼, 유인물, 전환 에멀젼 및 에어로졸 조성물 및 가연성 초이다. 습윤가능한 분말, 풀, 유동물 및 유화가능한 농축물은 사용전 또는 사용 중에 물로 희석한 농축제제이다. 이러한 제형에서, 화합물은 액체 또는 고체 캐리어와 혼합되고 원할 때 적당한 계면활성제가 도입된다. 유인물은 일반적으로 최소한 하나의 본 발명 화합물을 포함하는, 곤충을 유혹하는 식품 또는 다른 물질을 포함하는 제제이다.
특히 잎 스프레이 제형의 경우 농업적 실시에 따라 습윤제, 전착제, 분산제, 스티커, 접착제 등과 같은 보조제를 포함하는 것이 일반적으로 바람직하다. 본 기술분야에 일반적으로 사용되는 이러한 보조제와 보조제의 설명은 존 더블유. 맥커체온, 인코포레이티드 출판 Detergents and Emulsifiers, Annual과 같은 많은 참고문헌에서 발견될 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 단독 또는 다른 것 및/또는 이러한 고체 및/또는 액체 분산가능한 캐리어 운반체 및/또는 다른 알려진 적당한 활성제, 특히 다른 살충제, 살절지동물제, 살네마틱제, 살진균제, 살균제, 살설치류제, 제초제, 비료, 성장조절제, 상승제와 같은 특히 식물 보호제와의 혼합물의 형태로 사용될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 아세톤, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 피리딘 또는 디메틸 설폭사이드와 같은 특정 용매에 용해될 수 있고 이러한 용액은 물로 희석될 수 있다. 용액의 농도는 약 1-90%, 바람직하게는 약 5-50% 범위이다.
유화가능한 농축물 제제의 경우, 화합물은 물에 화합물의 분산을 강화하기 위한 유화제와 함께 적당한 유기용매 또는 용매 혼합물에 용해될 수 있다. 유화가능한 농축물에 있는 활성 성분의 농도는 보통 약 10-90%이고 유동가능한 에멀젼 농축물에서는 약 75% 정도일 수 있다.
스프레이하기에 적당한 습윤가능한 분말은 점토, 무기 실리케이트와 카보네이트와 같은 미세하게 분쇄된 고형물 및 실리카와 화합물을 혼합하고 이러한 혼합물에 습윤제, 부착제 및/또는 분산제를 도입하므로서 제조될 수 있다. 이러한 제형에 있는 활성 성분의 농도는 보통 약 20-99%, 바람직하게는 약 40-75%의 범위이다. 전형적인 습윤가능한 분말은 50부의 화합물 식I, 45부의 상표명 Hi-SilRR로 판매되는 것과 같은 합성 침전된 가수분해 실리콘 디옥사이드 및 5부의 소듐 리그노설포네이트를 혼합하므로서 제조된다. 또 다른 제제에서 카올린형(Barden)점토는 상기 습윤가능한 분말에서 Hi-Sil 대신에 사용되고 또다른 제제에서는 25%의 Hi-Sil가 상표명 ZeolexR3으로 판매되는 합성 소듐 실리코알루미네이트로 대체된다.
더스트는 본래 유기물 또는 무기물일 수 있는 미세하게 분쇄된 불활성 고체와 식 I 의 화합물 또는 이들의 에난티오모르프, 염 및 복합체를 혼합하므로서 제조된다. 본 목적에 유용한 물질로는 식물가루, 실리카스, 실리케이트, 카보네이트 및 점토를 포함한다. 더스트를 제조하는 통상적인 방법은 미세하게 분쇄된 캐리어로 습윤가능한 분말을 희석하는 것이다. 약 20-80%의 활성성분을 함유하는 더스트 농축물이 제조되고 이어서 약 1-10% 사용농도로 희석된다.
활성 화합물은 통상적인 고-갤런양의 수력 스프레이, 저 갤런양의 스프레이, 초 저 부피 스프레이, 공기 발진 스프레이, 공기 스프레이 및 더스트와 같은, 일반적으로 사용되는 방법에 의해 살충제 스프레이로서 살포될 수 있다.
본 발명은 또한 상기한 바와같이 최소한 본 발명의 한 활성 화합물 단독 또는 캐리어 운반체(조성물 또는 제제)와 함께 박멸 또는 독성 양(즉, 살충적으로 효과적인 양)으로 해충과 접촉하는 것을 포함하는 살충, 박멸 또는 방제방법을 시도한다. 명세서와 청구범위에 사용된 바와같이 접촉이란 용어는 (a)이러한 해충과 (b)이들의 해당하는 습관(즉, 예를들면 성장하는 농작물 또는 농작물이 성장하는 지역)중 최소한 하나에 본 발명에 활성 화합물을 단독으로 살포하거나 또는 조성물 또는 제형의 구성성분으로서 살포하는 것을 의미한다.
상기 언급된 성분에 추가로 본 발명에 따른 제제는 이 종류의 제제에 일반적으로 사용되는 다른 물질을 또한 함유할 수 있다. 예를들면, 칼슘 스테아레이트 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제는 습윤 가능한 분말 또는 그래뉼될 혼합물에 첨가될 수 있다. 더욱이 예를들면 폴리비닐알콜-셀룰로오스 유도체와 같은 접착제 또는 카세인과 같은 다른 콜로이드 물질이 보호될 표면에 살충제의 접착성을 개선시키기 위해 첨가될 수 있다.

Claims (11)

  1. 하기식을 갖는 화합물.
    여기에서 m+n이 0 또는 1이라면 m과 n은 0과 1로부터 선택된 정수이고;
    X는 수소, 할로, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Z는 (C1-C12)알킬과 할로(C1-C12)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R은 수소, (C1-C12)알킬,(C1-C12)알콕시, 할로(C1-C12)알킬, 할로(C1-C12)알콕시, (C2-C12)알케닐, 할로(C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, 할로(C2-C12)알키닐, (C1-C12)알콕시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시(C2-C12)알케닐, (C1-C12)알콕시(C2-C12)알키닐, (C2-C12)알케닐(C1-C12)알콕시, (C2-C12)알키닐(C1-C12)알콕시, (C2-C12)알키닐(C2-C12)알케닐, (C2-C12)알케닐(C2-C12)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, 할로(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C12)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C2-C12)알케닐, (C3-C7)사이클로알킬(C2-C12)알키닐, (C1-C12)알킬(C3-C7)사이클로알킬, (C1-C12)알콕시(C3-C7)사이클로알킬, (C2-C12)알케닐(C3-C7)사이클로알킬, (C2-C12)알키닐(C3-C7)사이클로알킬, 할로(C1-C12)알킬(C3-C7)사이클로알킬, 할로(C1-C12)알콕시(C3-C7)사이클로알킬, 할로(C2-C12)알케닐(C3-C7)사이클로알킬, 할로(C2-C12)알키닐(C3-C7)사이클로알킬, 할로(C3-C7)사이클로알킬(C3-C7)사이클로알킬, (C1-C12)알콕시(C1-C12)알킬(C3-C7)사이클로알킬, (C1-C12)알콕시(C2-C12)알케닐(C3-C7)사이클로알킬, (C2-C12)알케닐(C1-C12)알콕시(C3-C7)사이클로알킬, (C1-C12)알콕시(C2-C12)알키닐(C3-C7)사이클로알킬, (C2-C12)알키닐(C1-C12)알콕시(C3-C7)사이클로알킬, (C2-C12)알케닐(C2-C12)알키닐(C3-C7)사이클로알킬, (C2-C12)알키닐(C2-C12)알케닐(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C3-C7)사이클로알킬, (C1-C12)알킬(C3-C7)사이클로알킬(C3-C7)사이클로알킬, (C2-C12)알케닐(C3-C7)사이클로알킬(C3-C7)사이클로알킬, (C2-C12)알키닐(C3-C7)사이클로알킬(C3-C7)사이클로알킬, (C1-C12)알콕시(C3-C7)사이클로알킬(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C12)알킬(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C2-C12)알케닐(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C2-C12)알키닐(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C12)알콕시(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C3-C7)사이클로알킬(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C12)알콕시(C1-C12)알킬(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C12)알콕시(C2-C12)알케닐(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C12)알콕시(C2-C12)알키닐(C3-C7)사이클로알킬, 아릴, 아랄킬, 아릴(C1-C12)알콕시, 아릴(C2-C12)알케닐, 아릴(C2-C12)알키닐, 아릴(C3-C7)사이클로알킬, 아릴옥시(C1-C12)알킬, 아릴옥시(C2-C12)알키닐, 아릴옥시(C2-C12)알케닐, 아릴(C1-C12)알콕시(C3-C7)사이클로알킬, 아릴(C2-C12)알케닐(C3-C7)사이클로알킬, 아릴(C2-C12)알키닐(C3-C7)사이클로알킬, 아릴(C3-C7)사이클로알킬(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬아릴, 아릴(C1-C1)알킬(C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 아릴(C1-C4)알킬헤테로사이클릭, 아릴(C2-C4)알케닐헤테로사이클릭, 아릴(C2-C4)알키닐헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭(C1-C4)알킬 및 헤테로사이클릭(C3-C7)사이클로알킬이고;
    R1과 R4는 독립적으로 수소, 헬로겐, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, 할로(C1-C12)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, 시아노, 카르복시, (C1-C4)알콕시카르보닐 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R2와 R3는 독립적으로 (C3-C7)사이클로알킬 고리를 형성하도록 수소, 할로겐, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, 할로(C1-C12)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, 시아노, 카르복시, (C1-C14)알콕시카르보닐, 아릴 및 R2와 R3모두에 결합된 분자로부터 선댁되며;
    R5와 R6은 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 할로(C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, 시아노, 카르복시, (C1-C4)알콕시카르보닐 및 아릴로부터 선택되고 여기에서 m=0일 때 R과 R1는 모두 수소가 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
    여기에서,
    R1과 R4는 수소이고;
    R은 (C1-C12)알킬, 할로(C1-C12)알킬, 헤테로사이클릭, 할로치환된 페딜, (C1+C4)알킬 치환된 페닐, 트리할로치환된 페닐, (C3-C7)사이클로알킬, 할로(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C12)알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C2-C12)알케닐, (C1+C12)알킬(C3-C7)사이클로알킬 및 (C2-C12)알케닐(C3-C7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  3. 제 1 항에 있어서, Z가 메틸인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, n과 m이 0인 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서, n+m=1인 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서, R이 (C5-C12)알킬, 2-할로페닐, 3-할로페닐, 4-할로페닐, 2-(C1-C4)알킬페닐, 3-(C1-C4)알킬페닐, 4-(C1-C4)알킬페닐, 사이클로프로필, 사이클로프로필(C1-C4)알킬, 사이클로프로필(C2-C14)알케닐, (C1-C4)알킬사이클로프로필, (C2-C4)알케닐사이클로프로필, 1-사이클로프로필사이클로프로필 및 2-사이클로프로필사이클로프로필인 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서, R이 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 2-티에닐, 2-퓨릴, 사이클로프로필 및 1-사이클로프로필-1-프로페닐인 화합물.
  8. 농경적으로 수용가능한 캐리어와 제 1항의 화합물을 포함하는데 캐리어 대 화합물의 비가 99:1-1:4인, 식물병리학적 진균류를 방제하기 위한 살진균제 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 농경적으로 수용가능한 캐리어 대 화합물의 비가 10:1-1:3인 조성물.
  10. 방제되어야 하는 활동 반경에 헥타르 당 0.005-50kg의 비율로 제 1항의 화합물을 살포하는 것을 포함하는 식물 병리학적 진균류를 방제하기 위한 방법.
  11. 제 10항에 있어서, 제 1항의 화합물이 헥타르당 0.025-10kg의 비율로 살포되는 방법.
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