KR100653109B1 - 아릴 및 헤테로아릴사이클로프로필 옥심 에테르와 이를 포함하는 살진균성 조성물 - Google Patents

아릴 및 헤테로아릴사이클로프로필 옥심 에테르와 이를 포함하는 살진균성 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 살진균 및 살충 특성을 갖는 화합물에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112005002408115-pat00087
상기 화학식 1에서,
X는 N 또는 CH이고;
Z는 O, S 또는 NR8이고;
A는 수소, 할로, 시아노, (C1-C12)알킬 또는 (C1-C12)알콕시이고;
R1과 R8은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
R2는 수소, (C1-C12)알킬, 할로(C1-C12)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 할로(C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐 , 할로(C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 할로(C2-C8)알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테록사이클릭, 헤테로사이클릭(C1-C4)알킬 또는 C(R10)=N-OR9이고;
R3는 수소, (C1-C12)알킬, 할로(C1-C12)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 할로(C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, 할로(C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 할로(C2-C8)알키닐, 아릴, 아르알킬, 아릴(C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릭(C1-C4)알킬이고;
R4 와 R5는 독립적으로 수소, (C1-C12)알킬, 할로(C1-C12)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 할로(C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, 할로(C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 할로(C2-C8)알키닐, 할로, 시아노, (C1-C4)알콕시카보닐, 아릴, 아르알킬, 아릴(C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릭(C1-C4)알킬이고;
R6는 수소, (C1-C12)알킬, 할로(C1-C12)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 할로(C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, 할로(C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 할로(C2-C8)알키닐, 할로, 시아노, (C1-C4)알콕시카보닐, 아릴, 아르알킬, 아릴(C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릭(C1-C4)알킬이고;
R7은 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릭(C1-C4)알킬이고;
R9은 수소, (C1-C12)알킬, 할로(C1-C12)알킬, (C2-C8)알케닐, 할로(C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 할로(C2-C8)알키닐, (C1-C4)알킬카보닐, (C1-C4)알콕시카보닐, 아릴 또는 아르알킬이고;
R10은 수소, (C1-C12)알킬, 할로(C1-C12)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 할로(C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, 할로(C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 할로(C2-C8)알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릭(C1-C4)알킬이다.

Description

아릴 및 헤테로아릴사이클로프로필 옥심 에테르와 이를 포함하는 살진균성 조성물{Aryl and heteroarylcyclopropyl oxime ethers and a fungicidal composition comprising them}
본 발명은 특정 아릴 사이클로프로필 옥심 에테르 구조, 이들 화합물을 함유하는 조성물 및 이들 화합물의 진균 독성량 또는 살충량의 사용으로 진균류와 곤충을 방제하기 위한 방법에 관한 것이다.
특정 옥심 에테르 구조를 갖는 화합물은 미국 특허 제5,194,662호와 제5,292,759호에 기술되어 있는 것으로 알려져 있다. 본 발명자들은 치환된 아릴과 헤테로사이클릭 부분을 갖는 특정한 신규 사이클로프로필 옥심 에테르를 발견했다. 이들 신규 유도체는 광범위한 스펙트럼의 살진균 및 살충 성질을 갖는다.
본 발명의 신규한 사이클로프로필옥심 에테르는 하기 화학식 1의 화합물이다.
Figure 112006053289478-pat00088
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상기 화학식 1에서
X는 N 또는 CH이고;
Z는 O, S 또는 NR8이고;
A는 수소, 할로, 시아노, (C1-C12)알킬 또는 (C1-C12)알콕시이고;
R1과 R8은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
R2는 수소, (C1-C12)알킬, 할로(C1-C12)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 할로(C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐 , 할로(C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 할로(C2-C8)알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테록사이클릭, 헤테로사이클릭(C1-C4)알킬 및 C(R10)=N-OR9로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3는 수소, (C1-C12)알킬, 할로(C1-C12)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 할로(C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, 할로(C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 할로(C2-C8)알키닐, 아릴, 아르알킬, 아릴(C3-C7)사이클로아킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클릭(C1-C4)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4 와 R5는 독립적으로 수소, (C1-C12)알킬, 할로(C1-C12)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 할로(C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, 할로(C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 할로(C2-C8)알키닐, 할로, 시아노, (C1-C4)알콕시카보닐, 아릴, 아르알킬, 아릴(C3-C7)사이클로알킬, 아릴(C2-C8)알케닐, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클릭(C1-C4)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R6는 수소, (C1-C12)알킬, 할로(C1-C12)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 할로(C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, 할로(C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 할로(C2-C8)알키닐, 할로, 시아노, (C1-C4)알콕시카보닐, 아릴, 아르알킬, 아릴(C3-C7)사이클로알킬, 아릴(C2-C8)알케닐, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클릭(C1-C4)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R7은 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클 및 헤테로사이클릭(C1-C4)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9은 수소, (C1-C12)알킬, 할로(C1-C12)알킬, (C2-C8)알케닐, 할로(C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 할로(C2-C8)알키닐, (C1-C4)알킬카보닐, (C1-C4)알콕시카보닐, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R10은 수소, (C1-C12)알킬, 할로(C1-C12)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 할로(C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, 할로(C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 할로(C2-C8)알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클릭(C1-C4)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
상기에 언급된 (C1-C12)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 및 (C3-C7)사이클로알킬기는 임의적으로 니트로, 할로메틸, (C1-C4)알콕시카보닐 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있다.
용어 알킬은 1 내지 12개의 탄소원자를 갖는 측쇄 및 직쇄 알킬기 모두를 포함한다. 전형적인 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, n-헵틸, 이소옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등이다. 용어 할로알킬은 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 알킬기를 말한다.
용어 알케닐은 2 내지 8개의 탄소원자 쇄길이와 1 또는 2개의 에틸렌 결합을 갖는, 직쇄 또는 측쇄의 에틸렌계 불포화 탄화수소 그룹을 말한다. 용어 할로알케닐은 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 알케닐기를 말한다. 용어 알키닐은 2 내지 12개의 탄소원자 쇄길이와 1 또는 2개의 아세틸렌 결합을 갖는, 직쇄 또는 측쇄의 불포화 탄화수소 그룹을 말한다.
용어 아릴은 할로겐, 시아노, 트리할로메틸, 페닐, 펜옥시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬설폭사이드, 할로(C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸을 포함한다.
전형적인 아릴 치환제는, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2,4-디브로모페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 2-클로로나프틸, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐 및 2-요오도-4-메틸페닐을 포함하나 이로써 제한되지 않는다.
용어 헤테로사이클릭은 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자, 바람직하게는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 6원 불포화 환, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 10원 이하의 바이사이클릭 불포화 환 시스템을 말한다. 용어 헤테로사이클릭은 또한 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자, 바람직하게는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 불포화 환을 말한다. 헤테로사이클의 예는, 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 피리지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2 또는 3-퓨릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀릴 및 이소퀴놀릴을 포함하나 이로써 제한되지 않는다. 헤테로사이클릭 환은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 시아노, 니트로 및 트리할로메틸로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
용어 아르알킬은 알킬쇄가 1 내지 10개의 탄소원자이고 아르알킬 잔기의 말단 부분을 형성하는 상기에 정의된 바와 같은 아릴 부분을 갖는 측쇄 또는 직쇄, 바람직하게는 직쇄일 수 있다. 전형적인 아르알킬 부분은 임의적으로 치환된 벤질, 펜에틸, 펜프로필 및 펜부틸 잔기이다. 전형적인 벤질 잔기는 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 2,4-디클로로벤질, 2,4-디브로모벤질, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질 및 4-메틸벤질이다. 전형적인 펜에틸 잔기는 2-(2-클로로페닐)에틸, 2-(3-클로로페닐)에틸, 2-(4-클로로페닐)에틸, 2-(2-플루오로페닐)에틸, 2-(3-플루오로페닐)에틸, 2-(4-플루오로페닐)에틸, 2-(2-메틸페닐)에틸, 2-(3-메틸-페닐)에틸, 2-(4-메틸페닐)에틸, 2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸, 2-(2,4-디클로로페닐)-에틸, 2-(3,5-디메톡시페닐)에틸이다. 전형적인 펜프로필 잔기는 3-페닐프로필, 3-(2-클로로페닐)프로필, 3-(3-클로로페닐)프로필, 3-(4-클로로페닐)프로필, 3-(2,4-디클로로페닐)프로필, 3-(2-플루오로페닐)프로필, 3-(3-플루오로페닐)프로필, 3-(4-플루오로페닐)프로필, 3-(2-메틸페닐)프로필, 3-(3-메틸페닐)프로필, 3-(4-메틸페닐)에틸, 3-(4-트리플루오로메틸페닐)프로필, 3-(2,4-디클로로페닐)프로필 및 3-(3,5-디메틸페닐)프로필이다. 전형적인 펜부틸 잔기는 4-페닐부틸, 4-(2-클로로페닐)부틸, 4-(3-클로로페닐)부틸, 4-(4-클로로페닐)부틸, 4-(2-플루오로페닐)부틸, 4-(3-플루오로페닐)부틸, 4-(4-플루오로페닐)부틸, 4-(2-메틸페닐)부틸, 4-(3-메틸페닐)부틸, 4-(4-메틸페닐)부틸 및 4-(2,4-디클로로페닐)부틸이다.
할로겐 또는 할로는 요오도, 플루오로, 브로모 및 클로로 잔기를 포함하는 것을 의미한다.
C=C 또는 C=N 이중 결합 때문에 화학식 1의 신규한 화합물은 E/Z 이성질체 혼합물로서 제조시 얻을 수 있다. 이들 이성질체는 통상적인 방법에 의해 개개의 성분으로 분리될 수 있다. 화학식 1의 아릴사이클로프로판은 통상적인 방법에 의해 개개의 성분으로 분리될 수 있는 시스 및 트랜스 이성질체 혼합물로서 제조시에 얻을 수 있다. 개개의 이성질체 화합물과 이들의 혼합물 모두 본 발명의 주제를 형성하고 살진균제와 살충제로서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 1의 에난티오머, 염 및 복합체를 포함한다. 본 발명의 바람직한 양태는 화학식 1a의 화합물, 에난티오머, 염 및 복합체이다. 화학식 1에서, A는 수소이고, R1과 R2는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, R3, R4, R5 및 R6은 수소이고, R7은 아릴, 아르알킬 또는 헤테로사이클릭이다.
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본 발명의 보다 바람직한 양태는 화학식 1b의 화합물, 에난티오머, 염 및 복합체이고, 화학식 1에서 X는 N이고, Z는 NH이고, R2는 메틸이고, R7은 아릴이다.
Figure 112006053289478-pat00003
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본 발명의 화학식 1(여기에서, A=R4=R5=R6=H이고, X는 CH이고 Z는 O이다)에 포함되는 전형적인 화합물은 R2, R3 및 R7이 표 1에 정의된 화학식 4의 화합물을 포함한다.
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표 1 계속
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표 1 계속
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본 발명의 화학식 1(여기에서, A=R4=R5=R6=H이고, X는 N이고 Z는 O이다)에 포함되는 전형적인 화합물은 R2, R3 및 R7이 표 2에 정의된 화학식 5의 화합물을 포함한다.
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Figure 112000001490615-pat00011
표 2 계속
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표 2 계속
Figure 112000001490615-pat00013
표 2 계속
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표 2 계속
Figure 112000001490615-pat00015
표 2 계속
Figure 112000001490615-pat00016
본 발명의 화학식 1(여기에서, A=R4=R5=R6=H이고, X는 N이고 Z는 NH이다)에 포함되는 전형적인 화합물은 R2, R3 및 R7이 표 3에 정의된 화학식 7의 화합물을 포함한다.
Figure 112005002408115-pat00017
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Figure 112000001490615-pat00018
표 3 계속
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Figure 112006053289478-pat00101
표 3 계속
Figure 112000001490615-pat00021
표 3 계속
Figure 112000001490615-pat00022
표 3 계속
Figure 112000001490615-pat00023
본 발명의 화학식 1(여기에서, A=R4=R5=R6=H이고, X는 CH이고 Z는 0이다)에 포함되는 전형적인 화합물은 R2, R3 및 R7이 표 4에 정의된 화학식 4의 화합물을 포함한다.
화학식 4
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Figure 112000001490615-pat00025
표 4 계속
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표 4 계속
Figure 112000001490615-pat00029
화합물 5.1 - 5.196은 치환체 R2,R3및 R7이 표 4에 정의된 화학식 5(X가 N이고 Z가 0인 화학식 1의 화합물)의 화합물이다.
화합물 6.1 - 6.196은 치환체 R2,R3및 R7이 표 4에 정의된 화학식 7(X가 N이고 Z가 NH인 화학식 1의 화합물)의 화합물이다.
본 발명의 화학식 1(여기에서, A=R4=R5=R6=H이고, X는 CH이고 Z는 O이다)에 포함되는 전형적인 화합물은 R2, R3 및 R7이 표 7에 정의된 화학식 4의 화합물을 포함한다.
화학식 4
Figure 112000001490615-pat00030
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Figure 112000001490615-pat00031
표 7 계속
Figure 112000001490615-pat00032
표 7 계속
Figure 112000001490615-pat00033
표 7 계속
Figure 112000001490615-pat00034
표 7 계속
Figure 112000001490615-pat00035
화합물 8.001 - 8.197은 치환체 R2,R3및 R7이 표 7에 정의된 화학식 5(X가 N이고 Z가 0인 화학식 1의 화합물)의 화합물이다.
화합물 8.001 - 8.197은 치환체 R2,R3및 R7이 표 7에 정의된 화학식 7(X가 N이고 Z가 NH인 화학식 1의 화합물)의 화합물이다.
본 발명의 화학식 1(여기에서, A=R4=R5=R6=H이고, X는 CH이고 Z는 O이다)에 포함되는 전형적인 화합물은 R2, R3 및 R7이 표 10에 정의된 화학식 4의 화합물을 포함한다.
화학식 4
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Figure 112005002408115-pat00037
표 10 계속
Figure 112005002408115-pat00091
표 10 계속
Figure 112000001490615-pat00038
표 10 계속
Figure 112000001490615-pat00039
표 10 계속
Figure 112000001490615-pat00040
표 10 계속
Figure 112000001490615-pat00041
본 발명의 화학식 1(여기에서, A=R4=R5=R6=H이고, X는 N이고 Z는 0이다)에 포함되는 전형적인 화합물은 R2, R3 및 R7이 표 11에 정의된 화학식 5의 화합물을 포함한다.
화학식 5
Figure 112000001490615-pat00042
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Figure 112000001490615-pat00043
표 11 계속
Figure 112000001490615-pat00044
표 11 계속
Figure 112005002408115-pat00045

표 11 계속
Figure 112005002408115-pat00092
표 11 계속
Figure 112000001490615-pat00048
표 11 계속
Figure 112000001490615-pat00049
본 발명의 화학식 1(여기에서, A=R4=R5=R6=H이고, X는 N이고 Z는 0이다)에 포함되는 전형적인 화합물은 R2, R3 및 R7이 표 12에 정의된 화학식 7의 화합물을 포함한다.
화학식 7
Figure 112000001490615-pat00050
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Figure 112000001490615-pat00051
표 12 계속
Figure 112005002408115-pat00052

표 12 계속
Figure 112005002408115-pat00093
표 12 계속
Figure 112000001490615-pat00054
표 12 계속
Figure 112000001490615-pat00055
본 발명의 화학식 1(여기에서, A=R4=R5=R6=H이고, X는 CH이고 Z는 O이다)에 포함되는 전형적인 화합물은 R2, R3 및 R7이 표 13에 정의된 화학식 4의 화합물을 포함한다.
화학식 4
Figure 112000001490615-pat00056
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Figure 112005002408115-pat00094
표 13 계속
Figure 112005002408115-pat00058
표 13 계속
Figure 112000001490615-pat00059
표 13 계속
Figure 112000001490615-pat00060
표 13 계속
Figure 112000001490615-pat00061
화합물 14.1 - 14.196은 치환체 R2,R3및 R7이 표 13에 정의된 화학식 5(X가 N이고 Z가 0인 화학식 1의 화합물)의 화합물이다.
화합물 15.1 - 15.196은 치환체 R2,R3및 R7이 표 13에 정의된 화학식 7(X가 N이고 Z가 NH인 화학식 1의 화합물)의 화합물이다.
본 발명의 화학식 1(여기에서, A=R4=R5=R6=H이고, X는 CH이고 Z는 0이다)에 포함되는 전형적인 화합물은 R2, R3 및 R7이 표 16에 정의된 화학식 4의 화합물을 포함한다.
화학식 4
Figure 112000001490615-pat00062
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Figure 112000001490615-pat00063
표 16 계속
Figure 112000001490615-pat00064
표 16 계속
Figure 112000001490615-pat00065
표 16 계속
Figure 112000001490615-pat00066
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Figure 112000001490615-pat00067
표 16 계속
Figure 112000001490615-pat00068
표 16 계속
Figure 112000001490615-pat00069
표 16 계속
Figure 112000001490615-pat00070
표 16 계속
Figure 112000001490615-pat00071
화합물 17.1 - 17.396은 치환체 R2,R3및 R7이 표 16에 정의된 화학식 5(X가 N이고 Z가 0인 화학식 1의 화합물)의 화합물이다.
화합물 18.1 - 18.396은 치환체 R2,R3및 R7이 표 16에 정의된 화학식 7(X가 N이고 Z가 NH인 화학식 1의 화합물)의 화합물이다.
표 1 내지 18에 사용된 Ph는 페닐로 이해된다.
반응도식 A는 화학식 1 화합물의 제조를 기술하는 것으로서, 여기에서 X는 CH 또는 N이고 Z는 O(화학식 4와 5의 화합물)이다. 사이클로프로필 옥심(3)은 적당하게 치환된 벤질 유도체(2)(여기서는 Z는 브로모, 클로로 또는 요오도와 같은 할로겐, 바람직하게는 벤질 브로마이드이다)와 반응된다. 화학식 3의 사이클로프로필 치환된 옥심은 실온에서 적당한 염기로 처리되어 음이온을 형성한 후 벤질 브로마이드(2)가 첨가된다. 사용된 전형적인 염기는 수소화나트륨과 같은 금속 하이드라이드, 나트륨 메톡사이드와 같은 알콕사이드, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 하이드록사이드 염기 및 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 알칼리 염기이다. 하이드라이드 염기와 같이 사용되는 전형적인 용매는 N, N-디메틸포름아미드(DMF)와 테트라하이드로퓨란(TAF)이고, 하이드록사이드 염기와 같이 사용되는 용매는 DMF, TAF, 메틸 에틸 케톤(MEK) 및 아세톤이며, 알칼리 염기와 같이 사용되는 용매는 DMF, 아세톤 및 MEK이다.
반응도식 A에 제시된 바와 같이 C(R2)=N-O-에서 N-O 결합은 E 위치 (
Figure 112005002408115-pat00072
가 보다 큰 치환체라고 가정)에서 나타난다. 혼합물 뿐만 아니라 Z 이성질체도 생성될 수 있다고 여겨진다. 이성질체가 생성될 때 이들은 이성질체 A(박막 크로마토그래피에서 보다 높은 Rf )와 이성질체 B(박막 크로마토그래피에서 보다 낮은 Rf )로 명명된다. E 또는 Z 기하형태의 이성질체 A 또는 B의 측정은 X선 결정학과 같은 통상적인 기술 또는 핵자기 공명 분광학과 같은 분광학적 방법으로 행해질 수 있다. 본 발명의 화합물의 경우 이성질체 A는 E 이민옥시 형태로 부여되었으며 이성질체 B는 Z 이민옥시 형태로 부여되었다.
반응도식 A
Figure 112000001490615-pat00073
(2) (3) X=CH (4)
X=N (5)
화학식 4(X=CH)의 화합물은 염기, 바람직하게는 NaOH 또는 KOH의 존재하에서 용매, 바람직하게는 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤에서 메틸 E-α-(2-브로모메틸페닐)-β-메톡시아크릴레이트를 사용하여 알킬화에 의해 제조된다. 단일 E 이성질체로서 메틸 E-α-(2-브로모메틸페닐)-β-메톡시아크릴레이트는 미국 특허 제4,914,128호의 칼럼 3 및 4에서 이미 기술된 바와 같이 2-메틸페닐아세테이트로부터 2단계로 제조될 수 있다. 화학식 5(X=N)의 화합물은 염기, 바람직하게는 NaOH 또는 KOH의 존재하에서 용매, 바람직하게는 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤에서 메틸 E-2-(브로모메틸)페닐글리옥실레이트 O-메틸옥심과의 반응으로 제조된다. 메틸 2-(브로모메틸)페닐글리옥실레이트 O-메틸옥심은 미국 특허 제4,999,042호의 칼럼 17 및 18과 미국 특허 제5,157,144호의 칼럼 17 및 18에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 메틸 2-(브로모메틸)페닐글리옥실레이트 O-메틸옥심은 염기 조건하에서 메틸 2-메틸페닐-아세테이트를 알킬 니트라이트로 처리하고 메틸화한 후, 메틸 2-메틸페닐글리옥살레이트를 2-하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하고 메틸화하거나, 또는 메톡실아민 하이드로클로라이드로 처리함으로써 제조될 수 있는 메틸 2-메틸페닐글리옥살레이트 O-메틸 옥심을 제공한다.
반응도식 B
Figure 112005002408115-pat00095
반응도식 B에 도시된 바와 같이, 화학식 7(X=N)의 화합물은 옥심이노아세테이트(5)의 가아민 분해(aminolysis)에 의해 제조될 수 있다. 옥심이노아세트아미드로의 옥심이노아세테이트의 가아민 분해는 미국 특허 제5,185,342호의 칼럼 22, 48 및 57, 미국 특허 제5,221,691호의 칼럼 26 및 27, 및 미국 특허 제5,407,902호의 칼럼 8에 기술되어 있다. 예를 들면, X가 N이고 Z가 O인 화학식 5의 표 2의 화합물은 메탄올에서 40% 수성 메틸아민으로 처리되어 Z가 NH인 화학식 7의 표 3의 화합물을 제공한다. 선택적으로, 반응도식 B에 도시된 바와 같이 불포화된 중간체 옥심(3)은 하이드록사이드 염기와 같은 염기 존재하에서 바람직하게 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 용매에서 N-메틸 (E)-2-메톡시이미노-2-[2-(브로모메틸)페닐]-아세트아미드와 반응하여 화학식 7의 표 2의 화합물을 제공한다. N-메틸 (E)-2-메톡시-이미노-2-[2-(브로모메틸)페닐]-아세트아미드는 미국 특허 제5,387,714호의 칼럼 13에 기술되어 있다.
화학식 3의 옥심은 반응도식 C에 도시된 바와 같이, 수산화나트륨, 탄산칼륨 또는 피리딘과 같은 적당한 알칼리의 존재하에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 적당한 용매에서 실온 내지 환류, 바람직하게는 실온에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 상응하는 사이클로프로필 알데히드 또는 케톤(7)을 반응시켜 수득할 수 있다. 하이드록실아민과 옥심의 합성에 대한 일반적인 설명은 문헌[참조: March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, pp 906-907] 및 당해 문헌에서 참고하고 있는 문헌들에 기재되어 있다. 화학식 3의 옥심은 신(syn) 또는 안티 옥심 이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 개개의 이성질체로 분리될 수 있고 반응도식 A와 B에 기술된 바와 같이 알킬화될 수 있다. 화학식 3의 옥심 혼합물이 반응도식 A와 B에 사용될 때 화학식 4, 5 및 7의 화합물은 통상적인 크로마토그래피 기술에 의해 개개의 이성질체로 분리될 수 있다.
반응도식 C
Figure 112000001490615-pat00075
(8) (3)
사이클로프로필 알데히드 또는 케톤(8)은 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 불포화된 중간체 9(반응도식 D)는 염기의 존재하에서 디메틸설폭소늄 염으로부터 제조된 황 일리드와 반응하여 치환된 아실 사이클로프로판(8)을 제공한다. 황 일리드의 화학적 내용은 문헌[참조: Trost and Melvin, Sulfur Ylids, Academic Press, New York, NY 1975; Block, Reactions of Organosulfur Compounds, pp.91-123, Academic Press, New York, NY 1978]에 기술되어 있다. 디메틸설폭소늄 염으로부터 황 일리드 형성을 위한 전형적인 반응 조건은 사용된 염기에 따라 디메톡시에탄, 디메틸설폭사이드 및 물과 같은 용매에서 하이드록사이드, 금속 하이드라이드 및 알콕사이드와 같은 염기를 사용하다. 반응은 0 내지 20℃, 바람직하게는 10 내지 15℃에서 디메틸설폭사이드 중의 알칼리 금속 하이드록사이드로 수행된다. 전형적으로 디메틸설폭소늄 메틸리드는 실온에서 수산화나트륨 분말의 존재하에서 디메틸설폭사이드 중의 트리메틸설폭소늄 요오다이드로부터 제조될 수 있다. 사이클로프로필 알데히드 또는 케톤을 일리드에 적하첨가하고 실온에서 교반한다.
반응도식 D
Figure 112000001490615-pat00076
(9) (8)
R2가 C(R10)=N-OR9 인 화학식 3'의 옥심은 반응도식 E에 도시된 바와 같이 수득될 수 있다. R10이 H가 아닌 케톤 또는 R10이 H인 알데히드인 경우, 화합물(10)은 염기 조건하에서 t-부틸니트라이트 또는 이소아밀니트라이트와 같은 알킬 니트라이트와 반응하여 상응하는 α-옥시미노 사이클로프로필케톤을 제공한다. 전형적으로 t-부탄올과 알킬 니트라이트, 전형적으로 t-부틸니트라이트와 같은 용매 중의 사이클로프로필 케톤 또는 알데히드를 칼륨 t-부톡사이드와 같은 염기를 함유하는 용액 t-부탄올에 첨가하고 실온에서 교반한다. α-하이드록시이미노 사이클로프로필케톤(11)은 α-(치환된)옥시미노 사이클로프로필케톤(12)으로 알킬화한다. 케토 사이클로프로필옥심(12)은 반응도식 C에서와 같이 처리하여 비스옥심(3')을 제공한다.
반응도식 E
Figure 112005002408115-pat00096
α,β-불포화 알데히드 또는 케톤(9)은 통상적인 축합 기술에 의해 제조될 수 있다. α,β-불포화 알데히드 또는 케톤(엔온) 합성의 광범위한 설명은 문헌[참조: March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., pp. 937-955] 및 당해 문헌에서 참고하고 있는 문헌들에 기재되어 있다. 예를 들면, 문헌[참조: Organic Reactions, Vol. 16]은 케톤과 알데히드의 일반적인 알돌 축합을 기재하고 있다. 본 발명의 화학식 9의 중간체의 경우, 일반적으로 케톤 또는 알데히드는 R7COR6일 수 있고 여기에서 R7과 R6은 위에서 정의된 것이다. R6이 수소일때 알데히드는, 예를 들면, 치환된 벤즈알데히드 또는 헤테로사이클릭 알데히드이다. 케톤은 R2COCH2R3일 수 있고 여기에서 R2와 R3는 위에서 기재된 것이다. 전형적으로 케톤(R2COCH2R3)은 메탄올 또는 에탄올과 같은 하이드록실 용매에 용해되고 여기에 알데히드(R7COR6)가 적하 첨가되고 염기 또는 선택적으로 수성 염기 용액 중의 알데히드 용액이 첨가된다. 사용된 전형적인 염기는 수산화바륨, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 하이드록사이드일 수 있고 적하 첨가는 0 내지 35℃, 바람직하게는 주위 온도에서 수행된다. 엔온이 아세톤(R2는 메틸이고 R3는 수소이다)으로부터 유도될 때 용매는 바람직하게 아세톤이고, 여기에 R7COR6이 첨가된 다음 수성 하이드록사이드 용액이 첨가된다.
반응도식 F
Figure 112000001490615-pat00078
(13) (14) (8)
선택적으로 α,β-불포화된 사이클로프로필 케톤(8)이 반응도식 F에 기술된 바와 같이 아크릴로니트릴(13)의 사이클로프로판화를 통해 제조된 사이클로프로필 니트릴(14)로 부터 제조될 수 있다. 반응도식 F에 도시된 아크릴로니트릴(13) 출발 물질은 문헌[참조: March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., pp. 937-955] 및 당해 문헌에서 참조하고 있는 문헌들에 기재되어 있는 통상적인 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 니트릴 유도체(R3CH2CN)는 염기의 존재하에서 케톤 또는 알데히드(R7COR6)와 축합하여 아크릴로니트릴(13)을 제공한다. 바람직하게는, R3CH2CN에서의 R3는 R3에 대해 위에서 정의된 바와 같이 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다. 전형적으로 니트릴은 에탄올 및 물과 같은 용매에 용해되고 여기에 알데히드 또는 케톤, 이어서 염기가 첨가된다. 사용된 전형적인 염기는 수산화바륨, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 하이드록사이드 일 수 있고 혼합물은 전형적으로 주위 온도에서 교반된다.
아크릴로니트릴(13)은 반응도식 D에 기재된 바와 같이 황 일리드로 처리되어 사이클로프로필 니트릴(14)을 제공한다. 사이클로프로필 니트릴(14)은 니트릴에 대한 유기 금속 첨가에 이은 가수분해에 의해 사이클로프로필 케톤으로 변형된다. 예를 들면, 표준 그리그나드(Grignard) 시약(R2MgX) 또는 오가노리튬 시약(R2Li)을 니트릴 관능기에 첨가하여 케톤(8)을 제공한다. 니트릴에 대한 첨가 반응은 문헌[참조: March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., pp. 935-936] 및 당해 문헌에서 참조하고 있는 문헌들에 기재되어 있다.
사이클로프로필 니트릴(14)은 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DiBAL)와 같은 표준 환원 방법에 의해 사이클로프로필 알데히드(8')(여기에서 R2는 H이다)로 변형될 수 있다. 니트릴의 환원으로부터 알데히드의 형성은 문헌[참조: March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., pp. 919-920] 및 당해 문헌에서 참조하고 있는 문헌들에 기재되어 있다.
화학식 5 또는 7의 화합물의 직접적인 합성은 반응도식 G에 도시된다. 화학식 5 또는 7의 화합물은 아민옥시 중간체(15)와 축합에 의해 관능화된 사이클로프로필 케톤 또는 알데히드(8)로부터 직접적으로 제조될 수 있다. 아민옥시 중간체(15)의 제조는 미국 특허 제5,194,662호에 기재되어 있다. 아민옥시 중간체(15)는 당해 중간체(15)를 제공하기 위해 하이드라진으로 처리되는 N-하이드록시프탈이미드와 화합물(2)(여기에서, X는 N이다)의 알킬화에 의해 2단계 공정으로 제공된다. 아민옥시 중간체(15)는 케톤 또는 알데히드(8)와 축합하여 화합물(5)을 제공하고 특별히 사이클로프로판 케톤(12)과 축합하여 화합물(5')을 제공한다. 화학식 5의 화합물은 반응도식 B에 도시된 바와 같이 처리되어 화합물(7)을 제공한다.
반응도식 G
Figure 112005002408115-pat00097
본 발명의 화합물은 하기 과정에 의해 제조될 수 있다.
실시예 1
메틸 (E)-3-메톡시-2-[2-((((사이클로프로필-트랜스-(2-(3'-클로로페닐)사이클로프로필)메틸렌)아미노)옥시)메틸)페닐]프로페노에이트의 제조
표 1의 화합물 1.102
트랜스-3-(3'-클로로페닐)-1-사이클로프로필-2-프로펜-1-온의 제조
마그네틱 교반기가 장착된 250㎖들이 환저 플라스크에 5.0g(0.059몰, 1.0당량)의 사이클로프로필 메틸 케톤, 50㎖의 에탄올 및 50㎖의 물을 채웠다. 3-클로로벤즈알데히드(8.3g, 0.059몰, 1.0당량)를 한꺼번에 첨가하고, 이어서 0.4g의 85% 수산화칼륨을 첨가했다. 플라스크를 막고 주위 온도에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 200㎖의 물에 붓고 100㎖의 에틸 에테르로 3회 추출했다. 에테르 추출물을 100㎖의 중아황산나트륨 포화 수용액, 이어서 100㎖의 물 및 100㎖의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척했다. 에테르 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 회전 증발기에서 농축시켜 300Mz 1H NMR에 의한 분석시 목적한 생성물인 트랜스-3-(3'-클로로페닐)-1-사이클로프로필-2-프로펜-1-온과 일치하는 11.4g의 노란색 액체(분리 수율 94%)를 수득했다.
1H NMR(300 ㎒, 1H, CDCl3, TMS=0 ppm) 1.0(m,2H), 1.2(m, 2H), 2.2(m, 1H), 6.9(d, 1H), 7.3-7.6(m, 5H).
트랜스-2-(3'-클로로페닐)사이클로프로필사이클로프로필 케톤의 제조
마그네틱 교반기, 질소 주입구 및 압력 균등한 첨가 깔대기가 장착된 500㎖들이 환저 플라스크에 12.2g(0.0553몰, 1.0당량)의 트리메틸설폭소늄 요오다이드, 2.2g(0.0553몰, 1.0당량)의 수산화나트륨 분말 및 150㎖의 디메틸설폭사이드를 채웠다. 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 100㎖의 디메틸설폭사이드 중의 트랜스-3-(3'-클로로페닐)-1-사이클로프로필-2-프로펜-1-온을 적하첨가했다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 200㎖의 물에 붓고 100㎖의 에틸 에테르로 3회 추출했다. 에테르 추출물을 100㎖의 물로 2회 세척하고 100㎖의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척했다. 에테르 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 회전 증발기에서 농축시켜 300Mz 1H NMR에 의한 분석시 목적한 생성물인 트랜스-2-(3'-클로로페닐)사이클로프로필사이클로프로필 케톤과 일치하는 9.3g의 진한 노란색 액체(분리 수율 76%)를 수득했다.
NMR(300 ㎒, 1H, CDCl3, TMS=0 ppm) 0.9(m,2H), 1.1(m, 2H), 1.3(m, 1H), 1.7(m, 1H), 2.1(m, 1H) 2.3(m, 1H), 2.6(m, 1H), 6.9(m,1H), 7.1(s, 1H), 7.2- 7.3(m, 2H)
트랜스-2-(3'-클로로페닐)사이클로프로필사이클로프로필 옥심의 제조
마그네틱 교반기가 장착된 100㎖들이 환저 플라스크에 2.0g(0.0091몰, 1.0당량)의 트랜스-2-(3'-클로로페닐)사이클로프로필사이클로프로필 케톤, 1.6g(0.022몰, 2.4당량)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 50㎖의 무수 메탄올을 채웠다. 용액을 환류에서 90분 동안 교반한 후 냉각시키고 회전 증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 100㎖의 에틸 에테르에 용해시키고 에테르 추출물을 50㎖의 물로 2회 세척하고 100㎖의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척했다. 에테르 추출물을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한 후 회전 증발기에서 농축시켜 1.4g의 진한 점착성 반고체를 수득했다. 조 생성물을 50% 에틸 아세테이트와 50% 헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피했다. 순수한 분획물을 합하고 회전 증발기에서 농축시켜 300Mz 1H NMR에 의한 분석시 옥심 이성질체의 E/Z 혼합물로서의 목적한 생성물인 트랜스-2-(3'-클로로페닐)사이클로프로필사이클로프로필 옥심과 일치하는 0.9g의 흰색 고체(분리 수율 42%)를 수득했다.
NMR(300 ㎒, 1H, CDCl3, TMS=0 ppm) 0.8(m,2H), 0.9(m, 2H), 1.3(m, 1H), 1.4-1.5(m, 1H), 1.6(m, 1H) 2.0(m, 1H), 2.6-2.8(m,1H), 6.9(m, 1H), 7.1(m, 1H), 7.2-7.3(m, 2H) 9.0(bs, 1H).
메틸 (E)-3-메톡시-2-[2-((((사이클로프로필-(트랜스-2-(3'-클로로페닐)사이클로프로필)메틸렌)아미노)옥시)메틸)페닐]프로페노에이트의 제조
마그네틱 교반기가 장착된 20㎖ 유리 바이알에 0.9g(0.00383몰, 1.0당량)의 트랜스-2-(3'-클로로페닐)사이클로프로필사이클로프로필 옥심, 1.1g(0.00383몰, 1.0당량)의 칼륨 t-부톡사이드 및 10㎖의 무수 디메틸포룸아미드를 채웠다. 용액을 주위 온도에서 10분 동안 교반하고 메틸 (E)-α- [2-(브로모메틸)페닐]-β-메톡시아크릴레이트를 한꺼번에 첨가했다. 바이알 뚜껑을 닫고 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 100㎖의 물에 붓고 50㎖의 에틸 에테르로 2회 추출했다. 에테르 추출물을 50㎖의 물로 2회 세척하고 100㎖의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척했다. 에테르 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 회전 증발기에 농축시켜 1.2g의 진한 빨강색 오일을 수득했다. 조 생성물을 20% 에틸 아세테이트와 80% 헥산으로 실리카겔상에서 크로마토그래피했다. 순수한 분획물을 합하고 회전 증발기에서 농축시켜 300Mz 1H NMR에 의한 분석시 목적한 생성물인 E 및 Z 이민의 혼합물로서의 메틸 (E)-3-메톡시-2-[2-((((사이클로프로필-트랜스(2-(3'-클로로페닐)사이클로프로필)메틸렌)아미노)옥시)메틸)페닐]-프로페노에이트와 일치하는 0.8g의 무색 투명 오일(분리 수율 45%)을 수득했다.
NMR(300 ㎒, 1H, CDCl3, TMS=0 ppm) 0.6-0.9(m, 4H), 1.1(m, 2H), 1.5(m, 1H), 2.4(m, 1H), 2.6(m, 1H) 3.6-3.7(d, 3H), 3.8-4.0(d,3H), 4.9-5.0(d, 2H), 6.9(m, 1H), 7.0(m, 1H) 7.2-7.4(m, 6H), 7.6(d, 1H).
실시예 2
E 및 Z 이민 : (E,E) 및 (Z,E) 메틸 2-[2-((((트랜스-1-(2-(4'-메톡시페닐)사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시-이미노아세테이드의 제조
표 2의 화합물 2.23A와 2.23B
트랜스-4-(4-메톡시페닐)-3-부텐-2-온의 제조
마그네틱 교반기가 장착된 250㎖들이 환저 플라스크에 12.8g(0.22몰)의 아세톤, 100㎖의 에탄올 및 1㎖의 물을 채웠다. p-아니스알데히드(3.0g, 0.022몰, 1.0당량)를 한꺼번에 첨가하고, 이어서 0.2g의 수산화바륨 모노하이드레이트(촉매)를 첨가했다. 플라스크 마개를 막고 주위 온도에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 200㎖의 물에 붓고 100㎖의 에틸 에테르로 3회 추출했다. 에테르 추출물을 100㎖의 중아황산나트륨 포화 수용액, 이어서 100㎖의 물 및 100㎖의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척했다. 에테르 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 회전 증발기에서 농축시켜 300 ㎒ 1H NMR 분석시 목적한 생성물인 트랜스-4-(4-메톡시페닐)-3-부텐-2-온과 일치하는 3.2g의 노란색 오일(분리 수율 83%)을 수득했다.
NMR (300 ㎒, 1H, CDCl3, TMS=0 ppm) 2.4(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.6(d, 1H), 6.9(d, 2H), 7.5(m, 3H).
트랜스-2-(4'-메톡시페닐)사이클로프로필메틸 케톤의 제조
마그네틱 교반기, 질소 주입구 및 압력 균등한 첨가 깔대기가 장착된 250㎖들이 환저 플라스크에 4.0g(0.0182몰, 1.0당량)의 트리메틸설폭소늄 요오다이드, 0.73g(0.0182몰, 1.0당량)의 수산화나트륨 분말 및 100㎖의 디메틸설폭사이드를 채웠다. 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고 트랜스-4-(4-메톡시페닐)-3-부텐-2-온을 한꺼번에 첨가했다. 진한 빨강색 용액을 주위 온도에서 15분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 200㎖의 물에 붓고 100㎖의 에틸 에테르로 3회 추출했다. 에테르 추출물을 100㎖의 물로 2회 세척하고 100㎖의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척했다. 에테르 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 회전 증발기에서 농축시켜 300 ㎒ 1H NMR에 의한 분석시 목적한 생성물인 트랜스-2-(4'-메톡시페닐)사이클로프로필메틸 케톤과 일치하는 2.6g의 진한 노란색 액체(분리 수율 75%)를 수득했다.
NMR (300 ㎒, 1H, CDCl3, TMS=0 ppm) 1.3(m,1H), 1.6(m, 1H), 2.2(m, 1H), 2.3(s, 1H), 2.6(m, 1H), 6.8(d, 2H), 7.1(d,2H).
E 및 Z 이민 이성질체 : (E,E) 및 (Z,E) 메틸 2-[2-((((트랜스-1-(2-(4'-메톡시페닐)사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트의 제조
마그네틱 교반바가 장착된 25㎖ 유리 바이알에 트랜스-2-(4'-메톡시페닐)사이클로프로필메틸 케톤(0.7g, 0.0037몰, 1.0당량), 10㎖의 무수 메탄올 및 1.0g(0.0041몰, 1.1당량)의 메틸 (E)-2-(아미노옥시-메틸)페닐글리옥실레이트 O-메틸옥심을 채웠다. 바이알 뚜껑을 닫고 주위 온도에서 밤새 교반했다. 용액을 100㎖의 물에 붓고 100㎖의 에틸 에테르로 3회 추출했다. 에테르 추출물을 100㎖의 물로 2회 세척하고 100㎖의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척했다. 에테르 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 회전 증발기에서 농축시켜 호박색 오일로서 1.7g의 조 생성물 E/Z 메틸 2-[2-((((트랜스-1-(2-(4'-메톡시페닐)사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트를 수득했다. 당해 생성물을 30% EtOAc/70% 헥산으로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 칼럼으로부터 용출 순서대로 300 ㎒ 1H NMR에 의한 분석시 목적한 생성물인 E 이민으로서의 (E,E)-메틸-[2-((((트랜스-1-(2-(4'-메톡시페닐)사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트와 일치함을 특징으로 하는 450㎎의 점성 노란색 액체(이성질체 A)와 300 ㎒ 1H NMR에 의한 분석시 목적한 생성물인 Z 이민으로서의 (Z,E)-메틸-2-[2-((((트랜스-1-(2-(4'-메톡시페닐)사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트와 일치함을 특징으로 하는 420㎎의 점성 노란색 오일(이성질체 B)을 수득했다. 정제 후 총 수율 60%.
이성질체 A, E 이민, NMR (300 ㎒, 1H, CDCl3, TMS=0 ppm) 1.1(m,1H), 1.3(m, 1H), 1.7(m, 1H), 1.75(s, 3H), 2.1(m, 1H), 3.8(s, 3H), 3.9(s, 3H), 4.0(s, 3H), 4.95(s, 2H), 6.8-6.9(m, 3H), 7.0(d, 1H), 7.2(m, 1H) 7.4-7.7(m, 3H)
이성질체 B, Z 이민, NMR (300 ㎒, 1H, CDCl3, TMS=0 ppm) 1.1-1.4(m, 2H), 1.6(s, 3H), 2.2(m, 1H), 2.6(m, 1H), 3.75(s, 3H) 3.8(s, 3H), 4.0(s, 3H). 4.95(s, 2H), 6.8-6.9(m, 3H), 7.0(d, 1H), 7.2(m, 1H) 7.4-7.7(m, 3H)
메틸 (E)-2-(아미노옥시메틸)페닐 글리옥실레이트 O-메틸옥심의 제조
메틸 (E)-2-(O-프탈이미드옥시메틸)페닐 글리옥실레이트 O-메틸옥심
마그네틱 교반기와 질소 주입구가 장착된 건조한 500㎖들이 환저 플라스크에 5.1g(0.0315몰)의 N-하이드록시프탈이미드, 1.3g(0.0315몰)의 수산화나트륨 및 300㎖의 무수 디메틸포름아미드를 채웠다. 진한 빨강색 용액을 주위 온도에서 20분 동안 교반하고 메틸 2-(브로모메틸)페닐글리옥실레이트 O-메틸옥심(15g, 60% 순도, 0.0315몰)을 한꺼번에 첨가했다. 반응물을 주위 온도에서 주말에 거쳐 교반한 후 800㎖의 물에 붓고 1시간 동안 교반하여 진공 여과에 의해 수집하고 물과 헥산으로 세척하여 진공하 40℃에서 밤새 건조시켜 흰색 고체를 수득했다. 당해 흰색 고체 11.5g(분리 수율 98%)는 300 ㎒ 1H NMR의 분석시 목적한 생성물인 메틸 (E)-2-(O-프탈이미드옥시메틸)페닐 글리옥실레이트 O-메틸옥심과 일치하였다.
NMR (300㎒, 1H, CDCl3, TMS=0ppm) 3.8(s, 3H), 3.95(s, 3H), 5.0(s, 2H), 7.1(d, 1H), 7.5(m, 2H), 7.7-7.9(m, 5H)
메틸 (E)-2-(아미노옥시메틸)페닐 글리옥실레이트 O-메틸옥심의 제조
마그네틱 교반기가 장착된 250㎖들이 환저 플라스크에 11.4g(0.031몰)의 메틸 (E)-2-(O-프탈이미드옥시메틸)페닐 글리옥실레이트 O-메틸옥심, 100㎖의 무수 메탄올 및 1.9g(0.034몰)의 하이드라진 모노하이드레이트를 채웠다. 플라스크 마개를 막고 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반했다. 생성된 고체를 여과에 의해 제거하고 여과액을 회전 증발기로 농축시켰다. 잔류물을 100㎖의 에테르에 용해시키고 여과한 후 증류하여 휘발분을 빼내 300㎒ 1H NMR에 의한 분석시 목적한 생성물인 메틸(E)-2-(아미노옥시메틸)페닐 글리옥실레이트 O-메틸옥심과 일치하는 7.4g의 진한 노란색 오일(분리 수율 100%)을 수득했다. 추가 합성이 필요할 때까지 -20℃에서 저장했다.
NMR (300㎒, 1H, CDCl3, TMS=0ppm) 3.87(s, 3H), 4.03(s, 3H), 4.6(s, 2H), 4.9-5.4(bs, 2H), 7.2(m, 1H), 7.4-7.5(m, 3H).
실시예 3
E 및 Z 이민 이성질체: (E,E) 및 (Z,E)-N-메틸 2-[2-((((트랜스-1-(2-(4'-메톡시페닐)사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세트아미드의 제조
표 3의 화합물 3.23A와 3.23B
마그네틱 교반기가 장착된 건조한 100㎖들이 환저 플라스크에 210㎎(0.512mmole)의 화합물 2.23A, E 이민인 (E,E)-메틸 2-[2-((((트랜스-1-(2-(4'-메톡시페닐)사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노-아세테이트, 10㎖의 무수 메탄올 및 1.0㎖(12.9mmole)의 40% 수성 메틸 아민을 채웠다. 플라스크 마개를 막고 주위 온도에서 주말에 거쳐 교반했다. 용액을 100㎖의 물에 붓고 50㎖의 에틸 에테르로 3회 추출했다. 에테르 추출물을 100㎖의 물로 2회 세척하고 100㎖의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척했다. 에테르 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 회전 증발기에서 농축시켜 300㎒ 1H NMR에 의한 분석시 목적한 생성물인 (E,E)-N-메틸 2-[2-((((트랜스-1-(2-(4'-메톡시페닐)사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세트아미드와 일치하는 210㎎의 진한 노란색 오일(분리 수율 100%)을 수득했다.
화합물 3.23A, 이성질체 A, E 이민, NMR (300㎒, 1H, CDCl3, TMS=0ppm) 1.1(m, 1H), 1.3(m, 1H), 1.7(m, 1H), 1.75(s, 3H), 2.1(m, 1H), 2.9(d, 3H), 3.8(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.95(s, 2H), 6.7(bs, 1H), 6.8-6.9(m, 3H), 7.0(d, 1H), 7.2(m, 1H), 7.4-7.7(m, 3H)
이 과정을 0.23g의 화합물 2.23B, Z 이민인 (Z,E)-메틸 2-[2-((((트랜스-1-(2-(4'-메톡시페닐)사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트로 반복하여 300㎒ 1H NMR에 의한 분석시 목적한 생성물인 0.23g의 (Z,E)-2-[2-((((트랜스-1-(2-(4'-메톡시페닐)-사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세트아미드를 분리 수율 100%로 수득했다.
화합물 3.23B, 이성질체 B, Z 이민, NMR (300㎒, 1H, CDCl3, TMS=0ppm) 1.1-1.4(m, 2H), 1.6(s, 3H), 2.2(m, 1H), 2.7(m, 1H), 2.75(d, 3H), 3.8(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.95(s, 2H), 6.6(bs, 1H), 6.8-6.9(m, 3H), 7.0(d, 1H), 7.2(m, 1H) 7.4-7.7(m, 3H)
실시예 4
E 및 Z 이성질체: (E,E) 및 (Z,E)-메틸 2-[2-((((트랜스-1-(2-페닐사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트의 제조
표 2의 화합물 2.11, 2.11A 및 2.11B
트랜스-2-페닐사이클로프로필메틸 케톤의 제조
마그네틱 교반기가 장착된 2000㎖들이 환저 플라스크에 150g의 트리메틸설폭소늄 요오다이드(0.685몰, 1.0당량), 28g의 수산화나트륨 분말(0.685몰, 1.0당량) 및 1000㎖의 DMSO를 채웠다. 플라스크 마개를 막고 주위 온도에서 15분 동안 교반한 후 100g의 트랜스-4-페닐-3-부텐-2-온(0.685몰)을 한꺼번에 첨가했다. 반응물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하고 500㎖의 물에 붓고 200㎖의 에틸 에테르로 3회 추출했다. 에테르 추출물을 연속적으로 200㎖의 물로 2회 세척하고 200㎖의 염수로 세척하여 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과한 후, 증류하여 휘발분을 빼냈다. 300㎒ 1H NMR에 의한 분석시 목적한 생성물인 트랜스-2-사이클로프로필메틸 케톤과 일치하는 94g의 노란색 액체(수율 86%)를 분리했다.
NMR (300㎒ 1H, CDCl3 TMS=0ppm): 1.3(m, 1H), 1.7(m, 1H), 2.2(m, 1H), 2.3(s, 3H), 2.6(m, 1H), 7.1(d, 2H), 7.2-7.4(m, 3H)
E 및 Z 이민: (E,E) 및 (Z,E)-메틸 2-[2-((((트랜스-1-(2-페닐사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트의 제조
마그네틱 교반용 막대와 환류 응축기가 장착된 250㎖들이 환저 플라스크에 100㎖의 메탄올 중의 7.3g의 트랜스-2-페닐사이클로프로필메틸 케톤(0.045몰, 1.0당량)과 16.2g의 메틸 (E)-2-(아미노옥시메틸)페닐-글리옥실레이트 O-메틸옥심(0.0685몰, 1.52당량)을 채웠다. 반응물을 환류로 2시간 동안 가열한 후 부분 표본을 모세관 GC로 분석했다. 어떤 출발 물질도 남아있지 않았고 2개의 새로운 생성물이 대략 70%/30%의 비율로 관찰됐다. 반응물을 냉각시키고 200㎖의 물에 붓고 100㎖의 에틸 에테르로 3회 추출했다. 에테르 추출물을 100㎖의 물로 2회 세척하고, 100㎖의 0.1N HCl 및 100㎖의 NaCl 포화 용액으로 세척했다. 에테르 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과한 후 증류하여 휘발분을 빼내 300㎒ 1H NMR과 모세관 GC에 의해 이민 비율로(~70% E 대 30% Z) (E,E) 및 (Z,E)-메틸 2-[2-((((트랜스-1-(2-페닐사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트와 일치함을 특징으로 하는 진한 노란색 오일(정량적인 수율)로서 17.2g의 조 생성물을 수득했다.
1.0g의 화합물 2.11(화합물 2.11A와 2.11B의 혼합물)을 25% EtOAc/75% 헥산으로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 칼럼으로부터 용출 순서대로 300㎒ 1H NMR에 의한 분석시 목적한 생성물인 E 이민으로서의 (E,E)-메틸-2-[2-((((트랜스-1-(2-페닐사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트와 일치함을 특징으로 하는 500㎎의 점성 노란색 액체(이성질체 A)와 300㎒ 1H NMR에 의한 분석시 목적한 생성물인 Z 이민으로서의 (Z,E)-메틸-2-[2-((((트랜스-1-(2-페닐)사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트와 일치함을 특징으로 하는 250㎎의 점성 노란색 오일(이성질체 B)을 수득했다. 정제 후 회수율은 75%였다.
화합물 2.11A: 이성질체 A, E 이민, NMR (300㎒, 1H, CDCl3, TMS=0ppm) 1.2(m, 1H), 1.4(m, 1H), 1.75(s, 3H), 1.8(m, 1H), 2.2(m, 1H), 3.8(s, 3H), 4.0(s, 3H), 4.95(s, 2H), 7.1(d, 2H), 7.2(m, 2H), 7.3(m, 2H), 7.4-7.5(m, 3H).
화합물 2.11B: 이성질체 B, Z 이민, NMR (300㎒, 1H, CDCl3, TMS=0ppm) 1.2(m, 1H), 1.3(m, 1H), 1.65(s, 3H), 2.2(m, 1H), 2.7(m, 1H), 3.7(s, 3H), 4.0(s, 3H), 4.95(s, 2H), 7.1-7.2(m, 4H), 7.3(m, 2H), 7.4-7.5(m, 3H)
실시예 5
E 및 Z 이민: (E,E) 및 (Z,E)-N-메틸 2-[2-((((트랜스-1-(2-페닐사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세트아미드의 제조
표 3의 화합물 3.11, 3.11A 및 3.11B
마그네틱 교반기가 장착된 건조한 250㎖들이 환저 플라스크에 100㎖의 메탄올 중의 (E,E) 및 (Z,E)-메틸 2-[2-((((트랜스-1-(2-페닐-사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트(0.0453몰, 1.0당량)의 70:30 혼합물로서 17.2g의 화합물 2.11과 물 중의 5.3g의 40% 메틸 아민(0.0679몰, 1.5당량)을 채웠다. 플라스크 마개를 막고 주위 온도에서 밤새 교반했다. 부분 표본을 모세관 GC로 분석했다. 어떤 출발 물질도 남아있지 않았고 2개의 새로운 생성물이 대략 70%/30%의 비율로 관찰됐다. 반응물을 200㎖의 물에 붓고 100㎖의 에틸 에테르로 3회 추출했다. 에테르 추출물을 100㎖의 물로 2회 세척하고, 100㎖의 0.1N HCl 및 100㎖의 NaCl 포화 용액으로 세척했다. 에테르 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과한 후 증류하여 휘발분을 빼내 300㎒ 1H NMR과 모세관 GC에 의해 (E,E) 및 (Z,E)-N-메틸 2-[2-((((트랜스-1-(2-페닐사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세트아미드의 70:30 이민옥시 혼합물로서의 화합물 3.11과 일치함을 특징으로 하는 진한 노란색 오일로서 15.1g의 조 생성물을 분리 수율 88%로 수득했다.
1.5g의 화합물 3.11을 30% EtOAc/75% 헥산으로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 칼럼으로부터 용출 순서대로 300㎒ 1H NMR에 의한 분석시 목적한 생성물인 E 이민으로서의 (E,E)-메틸 2-[2-((((트랜스-1-(2-페닐사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트와 일치함을 특징으로 하는 1100㎎의 점성 노란색 액체(이성질체 A)와 300㎒ 1H NMR에 의한 분석시 목적한 생성물인 Z 이민으로서의 (Z,E)-메틸 2-[2-((((트랜스-1-(2-페닐사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트와 일치함을 특징으로 하는 350㎎의 점성 노란색 오일(이성질체 B)을 수득했다. 정제 후 회수율은 97%였다.
화합물 3.11A, 이성질체 A, E 이민, NMR (300㎒, 1H, CDCl3, TMS=0ppm) NMR (300㎒, 1H, CDCl3, TMS=0ppm) 1.2(m, 1H), 1.4(m, 1H), 1.75(s, 3H), 1.8(m, 1H), 2.2(m, 1H), 2.9(d, 3H), 4.0(s, 3H), 4.95(s, 2H), 6.7(bs, 1H), 7.1(d, 2H), 7.2(m, 2H), 7.3(m, 2H), 7.4-7.5(m, 3H)
화합물 3.11B, 이성질체 B, Z 이민, NMR (300㎒, 1H, CDCl3, TMS=0ppm) 1.2(m, 1H), 1.3(m, 1H), 1.65(s, 3H), 2.2(m, 1H), 2.7(m, 1H), 2.8(d, 3H), 4.0(s, 3H), 4.95(s, 2H), 6.6(bs, 1H), 7.1-7.2(m, 4H), 7.3(m, 2H), 7.4-7.5(m, 3H)
실시예 6
E 및 Z 이민: (E,E) 및 (Z,E) 메틸 2-[2-((((트랜스-1-(2-(2-티에닐)사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트
표 11의 화합물 11.50A 및 11.50B
트랜스-4-(2-티에닐)-3-부텐-2-온의 제조
마그네틱 교반기가 장착된 250㎖들이 환저 플라스크에 13.4g(0.267몰, 1.0당량)의 아세톤, 100㎖의 에탄올 및 1㎖의 물을 채웠다. 2-티오펜카복스알데히드(3.0g, 0.0267몰, 1.0당량)를 한꺼번에 첨가한 후 0.2g의 수산화바륨 모노하이드레이트(촉매)를 첨가했다. 플라스크 마개를 막고 주위 온도에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 200㎖의 물에 붓고 100㎖의 에틸 에테르로 3회 추출했다. 에테르 추출물을 100㎖의 중아황산나트륨 포화 수용액, 이어서 100㎖의 물 및 100㎖의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척했다. 에테르 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 회전 증발기에서 농축시켜 300㎒ 1H NMR에 의한 분석시 목적한 생성물인 트랜스-4-(2-티에닐)-3-부텐-2-온과 일치하는 3.5g의 호박색 오일(분리 수율 86%)을 수득했다.
NMR (300㎒, 1H, CDCl3 TMS=0ppm) 2.3(s, 3H), 6.5(d, 1H), 7.1(m, 1H), 7.3(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.6(d, 1H).
트랜스-2-(2-티에닐)사이클로프로필메틸 케톤의 제조
마그네틱 교반기, 질소 주입구 및 압력 균등한 첨가 깔대기가 장착된 250㎖들이 환저 플라스크에 5.1g(0.023몰, 1.0당량)의 트리메틸설폭소늄 요오다이드, 0.92g(0.023몰, 1.0당량)의 수산화나트륨 분말 및 100㎖의 디메틸설폭사이드로 채웠다. 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 트랜스-4-(2-티에닐)-3-부텐-2-온을 한꺼번에 첨가했다. 진한 빨강색 용액을 주위 온도에서 15분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 200㎖의 물에 붓고 100㎖의 에틸 에테르로 3회 추출했다. 반응 추출물을 100㎖의 물로 2회 세척하고 100㎖의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척했다. 에테르 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 회전 증발기에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고 이를 90% 헥산과 10% 에틸 아세테이트로 실리카겔상에서 크로마토그래피했다. 순수한 분획물을 합하고 회전 증발기에서 농축시켜 300㎒ 1H NMR에 의한 분석시 목적한 생성물인 트랜스-2-(2-티에닐)사이클로프로필메틸 케톤과 일치하는 1.1g의 농후한 옅은 노란색 액체를 분리 수율 29%로 수득했다.
NMR (300㎒, 1H, CDCl3 TMS=0ppm): 1.4(m, 1H), 1.7(m, 1H), 2.2(m, 1H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 6.8(m, 1H), 6.9(m, 1H), 7.1(m, 1H)
(E,E) 및 (Z,E)-메틸 2-[2-((((트랜스-1-(2-(2-티에닐)사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트의 제조
마그네틱 교반용 막대가 장착된 25㎖들이 유리 바이알에 트랜스-2-(2-티에닐)사이클로프로필메틸 케톤(0.6g, 0.0036몰, 1.0당량), 10㎖의 무수 메탄올 및 0.95g(0.0040몰, 1.1당량)의 (E)-2-(아미노옥시메틸)-페닐글리옥실레이트 0-메틸옥심을 채웠다. 바이알 뚜껑을 닫고 주위 온도에서 밤새 교반했다. 용액을 100㎖의 물에 붓고 100㎖의 에틸 에테르로 3회 추출했다. 에테르 추출물을 100㎖의 물로 2회 세척하고 100㎖의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척했다. 에테르 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 회전 증발기상에서 농축시켜 호박색 오일로서 1.6g의 조 생성물을 수득했다. 이 생성물을 30% EtOAc/70% 헥산으로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 칼럼으로부터 용출 순서대로 300㎒ 1H NMR에 의한 분석시 목적한 생성물인 E 이민으로서의 (E,E)-메틸 2-[2-((((트랜스-1-(2-(2-티에닐)사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트와 일치함을 특징으로 하는 580㎎의 점성 노란색 액체와 300㎒ 1H NMR에 의한 분석시 목적한 생성물인 Z 이민으로서의 (Z,E)-메틸 2-[2-((((트랜스-1-(2-(2-티에닐)사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트와 일치함을 특징으로 하는 300㎎의 점성 노란색 오일을 수득했다.
화합물 11.50A, 이성질체 A, E 이민 NMR (300㎒, 1H, CDCl3, TMS=0ppm) 1.1(m, 1H), 1.3(m, 1H), 1.76(s, 3HH), 1.8(m, 1H), 2.3(m, 1H), 3.85(s, 3H), 4.05(s, 3H), 4.95(s, 2H), 6.7(m, 1H), 6.9(m, 1H), 7.1(d, 1H), 7.2(d, 1H), 7.3-7.5(m, 3H)
화합물 11.50B, 이성질체 B, Z 이민 NMR (300㎒, 1H, CDCl3, TMS=0ppm) 1.2(m, 1H), 1.3(m, 1H), 1.3(m, 1HH), 1.63(s, 3H), 2.5(m, 1H), 2.7(m, 1H), 3.77(s, 3H), 4.0(s, 3H), 4.95(s, 2H), 6.7(m, 1H), 6.9(m, 1H), 7.1(d, 1H), 7.2(d, 1H), 7.3-7.5(m, 3H)
실시예 7
E 및 Z이민: (E,E) 및 (Z,E)-N-메틸 2-[2-((((트랜스-1-(2-(2-티에닐)사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세트아미드의 제조
표 12의 화합물 12.50A와 12.50B
마그네틱 교반기가 장착된 25㎖들이 유리 바이알에 10㎖의 무수 메탄올 중의 200㎎(0.544mmole)의 화합물 11.50A인 (E,E)-메틸 2-[2-((((트랜스-1-(2-(2-티에닐)사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트 및 1.0㎖ (12.9mmole)의 40% 수성 메틸 아민을 채웠다. 바이알 뚜껑을 닫고 주위 온도에서 밤새 교반했다. 용액을 100㎖의 물에 붓고 50㎖의 에틸 에테르로 3회 추출했다. 에테르 추출물을 100㎖의 물로 2회 세척하고 100㎖의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척했다. 에테르 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 회전 증발기상에서 농축시켜 300㎒ 1H NMR에 의한 분석시 목적한 생성물인 (E,E)-N-메틸 2-[2-((((트랜스-1-(2-(2-티에닐)사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세트아미드와 일치하는 170㎎의 진한 노란색 오일을 분리 수율 81%로 수득했다.
화합물 12.50A, 이성질체 A, E 이민 NMR (300㎒, 1H, CDCl3, TMS=0ppm) 1.1(m, 1H), 1.3(m, 1H), 1.75(s, 3HH), 1.8(m, 1H), 2.35(m, 1H), 2.95(d, 3H), 3.95(s, 3H), 4.95(s, 2H), 6.65(bs, 1H), 6.7(m, 1H), 6.9(m, 1H), 7.1(d, 1H), 7.2(d, 1H), 7.3-7.5(m, 3H)
이 과정을 150㎎의 Z 이민, (Z,E)-메틸 2-[2-((((트랜스-1-(2-(2-티에닐)사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트로 반복하여 300㎒ 1H NMR 분석시 목적한 생성물인 (Z,E)-N-메틸 2-[2-((((트랜스-1-(2-(2-티에닐)-사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세트아미드와 일치하는 150mg의 농후한 노란색 오일을 분리 수율 100%로 수득했다.
화합물 12.50B, 이성질체 B, Z 이민 NMR (300㎒, 1H, CDCl3, TMS=0ppm) 1.2(m, 1H), 1.3(m, 1H), 1.61(s, H3H), 2.5(m, 1H), 2.7(m, 1H), 2.8(d, 3H) 3.9(s, 3H), 4.97(s, 2H), 6.65(bs, 1H), 6.7(m, 1H), 6.9(m, 1H), 7.1(d, 1H), 7.2(d, 1H), 7.3-7.5(m, 3H)
실시예 8
(E)-메틸 2-[2-(4-트랜스-(2-페닐사이클로프로필)-5-에틸-2,7-디옥사-3,6-디아자옥타-3,5-디엔-1-일)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트의 제조
표 2의 화합물 2.144A
트랜스-1-페닐-1-펜텐-3-온의 제조
마그네틱 교반기가 장착된 250㎖들이 환저 플라스크에 10.0g(0.116몰, 1.0당량)의 2-펜탄온, 100㎖의 에탄올 및 10㎖의 물을 채웠다. 벤즈알데히드(12.3g, 0.116몰, 1.0당량)를 한꺼번에 첨가하고 0.4g의 85% 수산화칼륨을 첨가했다. 플라스크 마개를 막고 주위 온도에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 200㎖의 물에 붓고 100㎖의 에틸 에테르로 3회 추출했다. 에테르 추출물을 100㎖의 중아황산나트륨 포화 수용액, 100㎖의 물 및 100㎖의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척했다. 에테르 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 회전 증발기에서 농축시켜 300㎒ 1H NMR에 의한 분석시 목적한 생성물인 트랜스-1-페닐-1-펜텐-3-온과 일치하는 15.8g의 붉은 빛을 띤 액체(분리 수율 78%)를 수득했다.
NMR (300㎒ 1H NMR, CDCl3, TMS=0ppm) 1.0(t, 3H), 1.7(q, 2H), 2.65(t, H2H), 6.8(d, 1H), 7.3-7.5(m, 4H), 7.6(m, 2H).
트랜스-2-페닐사이클로프로필-n-프로필 케톤의 제조
마그네틱 교반기, 질소 주입구 및 압력 균등한 첨가 깔대기가 장착된 500㎖들이 환저 플라스크에 19.4g(0.0879몰, 1.0당량)의 트리메틸설폭소늄 요오다이드, 3.5g(0.0879몰, 1.0당량)의 수산화나트륨 분말 및 150㎖의 디메틸설폭사이드를 채웠다. 용액을 주위 온도에서 30분동안 교반하고 50㎖의 디메틸설폭사이드 중의 트랜스-1-페닐-1-펜텐-3-온(15.3g, 0.0879몰)을 적하첨가했다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반한 후 200㎖의 물에 붓고 100㎖의 에틸 에테르로 3회 추출했다. 에테르 추출물을 100㎖의 물로 2회 세척하고 100㎖의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척했다. 에테르 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 회전 증발기에서 농축시켜 300㎒ 1H NMR에 의한 분석시 목적한 생성물인 트랜스-2-페닐사이클로프로필-n-프로필 케톤과 일치하는 14.2g의 농후한 갈색 액체(분리 수율 86%)를 수득했다.
NMR (300㎒ 1H NMR, CDCl3, TMS=0ppm) 0.95(t, 3H), 1.3(m, 1H), 1.7(m, H3H), 2.2(m, 1H), 2.45(m, 1H), 2.5(m, 2H), 7.0(d, 1H), 7.1-7.5(m, 4H)
2-하이드록시이미노-1-(트랜스-2-페닐사이클로프로필)-1-부탄온의 제조
마그네틱 교반기, 질소 주입구 및 압력 균등한 첨가 깔대기가 장착된 500㎖들이 환저 플라스크에 9.5g(0.084몰, 1.1당량)의 칼륨 t-부톡사이드와 150㎖의 t-부탄올을 채웠다. 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고 트랜스-2-페닐사이클로프로필-n-프로필 케톤(14g, 0.075몰, 1.0당량), 26g의 90% t-부틸니트라이트(0.231몰, 3.08당량) 및 100㎖의 t-부탄올 용액을 빠르게 적하첨가했다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반한 후 500㎖들이 환저 플라스크에 붓고 회전 증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 200㎖의 물에 용해시키고 1N 수성 염산으로 pH 2로 산성화하고 100㎖의 에틸 에테르로 3회 추출했다. 에테르 추출물을 100㎖의 물에 2회 세척하고 100㎖의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척했다. 에테르 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 회전 증발기에 농축시켜 300 ㎒ 1H NMR에 의한 분석시 목적한 생성물인 2-하이드록시이미노-1-(트랜스-2-페닐사이클로프로필)-1-부탄온과 일치하는 8.4g의 갈색 고체(분리 수율 52%)를 제공하였다.
NMR (300 ㎒, 1H, CDCl3, TMS=0 ppm) 1.0(t, 3H), 1.4(m, 1H), 1.8(m, 1H), 2.6(m, 3H), 3.1(m, 1H) 2.5(m, 2H), 7.1(d, 2H), 7.2-7.4(m, 4H)
2-메톡시이미노-1-(트랜스-2-페닐사이클로프로필)-1-부탄온의 제조
마그네틱 교반기와 질소 주입구가 장착된 100㎖들이 환저 플라스크에 3.6g(0.0166몰, 1.0당량)의 2-하이드록시이미노-1-(트랜스-2-페닐-사이클로프로필) -1-부탄온, 2.3g(0.0166몰, 1.0당량)의 탄산칼륨 및 100㎖의 건조한 디메틸포름아미드를 채웠다. 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하고 2.35g(0.0166몰)의 요오도메탄을 첨가했다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반한 후 100㎖의 물에 붓고 100㎖의 에틸 에테르로 3회 추출했다. 에테르 추출물을 100㎖의 물로 2회 세척하고 100㎖의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척했다. 에테르 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 회전 증발기상에서 농축시켜 15% 에틸 아세테이트와 85% 헥산으로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 3.4g의 갈색 오일을 수득했다. 순수한 분획물을 합하고 회전 증발기에서 농축시켜 300 ㎒ 1H NMR에 의한 분석시 목적한 생성물인 2-메톡시이미노-1-(트랜스-2-페닐사이클로프로필)-1-부탄온과 일치하는 2.5g의 옅은 노란색 오일(분리 수율 65%)을 제공하였다.
NMR (300 ㎒, 1H, CDCl3, TMS=0 ppm) 1.0(t, 3H), 1.4(m, 1H), 1.7(m, 1H), 2.5(q, 2H), 2.6(m, 1H) 3.2(m, 1H), 4.0(s, 3H), 7.1(d, 2H), 7.2-7.3(m, 3H).
2-메톡시이미노-1-(트랜스-2-페닐사이클로프로필)-1-부탄온 옥심의 제조
마그네틱 교반기와 질소 주입구가 장착된 200㎖들이 환저 플라스크에 2.3g(0.010몰, 1.0당량)의 2-메톡시이미노-1-(트랜스-2-페닐사이클로프로필)-1-부탄온, 3.5g(0.05몰, 5.0당량)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드, 4g(0.05몰)의 피리딘 및 70㎖의 메탄올을 채웠다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반한 후 200㎖의 물에 붓고 100㎖의 에틸 에테르로 3회 추출했다. 에테르 추출물을 100㎖의 물로 2회 세척하고 100㎖의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척했다. 에테르 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 회전 증발기상에서 농축시켜 15% 에틸 아세테이트와 85% 헥산으로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 1.9g의 노란색 오일을 제공하였다. 순수한 분획물을 합하고 회전 증발기에서 농축시켜 300 ㎒ 1H NMR에 의한 분석시 목적한 생성물인 이성질체 A : 2-메톡시이미노-1-(트랜스-2-페닐사이클로프로필)-1-부탄온 옥심과 일치하는 1.1g의 옅은 노란색 고체와 300 ㎒ 1H NMR 분석시 목적한 생성물인 이성질체 B : 2-메톡시이미노-1-(트랜스-2-페닐사이클로프로필)-1-부탄온 옥심과 일치하는 0.25g의 노란색 고체를(용출 순서대로) 수득했다(합한 분리 수율 57%).
이성질체 A : NMR (300 ㎒, 1H, CDCl3, TMS=0 ppm) 1.0(t, 3H), 1.3(m, 1H), 1.9(m, 1H), 2.5(m, 1H), 2.6(q, 2H) 2.8(m, 1H), 3.95(s, 3H). 7.1-7.4(m, 5H), 8.5(bs, 1H).
이성질체 B : NMR (300 ㎒, 1H, CDCl3, TMS=0 ppm) 1.0(t, 3H), 1.2(m, 1H), 1.6(m, 1H), 1.95(m, 1H), 2.4(m, 1H), 2.7(q, 2H), 3.95(s, 3H), 7.1-7.4(m, 5H), 9.5(bs, 1H).
(E)-메틸 2-[2-(4-트랜스-(2-페닐사이클로프로필)-5-에틸-2,7-디옥사-3,6-디아자옥타-3,5-디엔-1-일)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트의 이성질체 A의 제조
마그네틱 교반기와 질소 주입구가 장착된 100㎖들이 환저 플라스크에 0.8g(0.00325몰, 1.0당량)의 이성질체 A 옥심인 2-메톡시이미노-1-(트랜스-2-페닐사이클로프로필)-1-부탄온 옥심, 0.9g(0.0065몰, 2.0당량)의 탄산칼륨 및 100㎖의 건조한 디메틸포름아미드를 채웠다. 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하고 1.25g(0.00325몰, 1.0당량)의 75% 순수한 메틸 2-(브로모메틸)페닐글리옥실레이트 0-메틸옥심을 첨가했다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반한 후 100㎖의 물에 붓고 100㎖의 에틸 에테르로 3회 추출했다. 에테르 추출물을 100㎖의 물로 2회 세척하고 100㎖의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척했다. 에테르 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 회전 증발기상에서 농축시켜 15% 에틸 아세테이트와 85% 헥산으로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 1.4g의 갈색 오일을 수득했다. 순수한 분획물을 합하고 회전 증발기에서 농축시켜 300 ㎒ 1H NMR에 의한 분석시 목적한 생성물인 이성질체 A로서의 (E)-메틸 2-[2-(4-트랜스-(2-페닐사이클로프로필)-5-에틸-2,7-디옥사-3,6-디아자옥타-3,5-디엔-1-일)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트와 일치하는 0.4g의 투명 무색의 오일(분리 수율 27%)을 수득했다.
NMR (300 ㎒, 1H, CDCl3, TMS=O ppm) 1.0(t, 3H), 1.3(m, 1H), 1.8(m, 1H), 2.4(m, 1H), 2.5(q, 2H) 2.8(m, 1H), 3.75(s, 3H),3.9(s, 3H), 4.0(s, 3H), 5.0(s, 2H), 7.1(m, 4H), 7.2(m, 2H), 7.4(m, 3H).
실시예 9
(E)-N-메틸 2-[2-(4-트랜스-(2-페닐사이클로프로필)-5-에틸-2,7-디옥사-3,6-디아자옥타-3,5-디엔-1-일)페닐]-2-메톡시이미노아세트아미드의 제조
표 3의 화합물 3.144A
마그네틱 교반기가 장착된 100㎖들이 환저 플라스크에 250㎎(0.55mmole)의 (E)-메틸 2-[2-(4-트랜스-(2-페닐사이클로프로필)-5-에틸-2,7-디옥사-3,6-디아자옥타-3,5-디엔-1-일)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트의 이성질체 A와 50㎖의 메탄올을 채웠다. 1.0㎖의 메틸 아민(12.9mmole)의 40% 수용액을 한꺼번에 첨가하고 플라스크 마개를 닫고 주위 온도에서 밤새 교반했다. 반응물을 100㎖의 물에 붓고, 50㎖의 에틸 에테르로 3회 추출했다. 에테르 추출물을 50㎖의 물로 2회 세척하고 100㎖의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척했다. 에테르 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 회전 증발기상에서 농축시켜 300 ㎒ 1H NMR에 의한 분석시 표제 화합물 3.144와 일치하는 140㎎의 투명한 옅은 노란색 오일(분리 수율 56%)을 수득했다.
NMR (300 ㎒, 1H, CDCl3, TMS=0 ppm) 0.95(t, 3H), 1.2(m, 1H), 1.8(m, 1H), 2.3(m, 1H), 2.45(q, 2H), 2.8(m, 1H), 2.9(d, 3H), 3.65(s, 6H), 5.0(s, 2H), 6.6(bs, 1H), 7.0(m, 4H), 7.2(m, 2H), 7.4(m, 3H).
실시예 10
(E)-메틸 2-[2-((((1-(1,2-디페닐사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트의 제조
표 5의 화합물 5.39
α-페닐신나모니트릴의 제조
마그네틱 교반기가 장착된 250㎖들이 환저 플라스크에 3.0g(0.0256몰, 1.0당량)의 벤질시아니드, 150㎖의 에탄올 및 50㎖의 물을 채웠다. 벤즈알데히드 (2.7g, 0.0256몰, 1.0당량)를 한꺼번에 첨가하고 0.2g의 85% 수산화칼륨을 첨가했다. 플라스크 마개를 막고 주위 온도에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 200㎖의 물에 부었다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고 물과 헥산으로 세척하며 40℃에서 밤새 진공속에서 건조시켜 300 ㎒ 1H NMR에 의한 분석시 목적한 생성물인 α-페닐신나모니트릴과 일치하는 4.4g의 흰색 고체(분리 수율 84%)를 수득했다.
NMR (300 ㎒, 1H, CDCl3, TMS=O ppm) 7.1(s, 1H), 7.2-7.4(m, 6H), 7.6(d, 2H), 7.8(m, 2H).
1,2-디페닐사이클로프로판카보니트릴의 제조
마그네틱 교반기, 질소 주입구 및 압력 균등한 첨가 깔대기가 장착된 250㎖들이 환저 플라스크에 4.8g(0.0215몰, 1.0당량)의 트리메틸설폭소늄 요오다이드, 0.86g(0.0215몰, 1.0당량)의 수산화나트륨 분말 및 150㎖의 디메틸설폭사이드로 채웠다. 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 100㎖의 디메틸설폭사이드 중의 α-페닐신나모니트릴을 적하 첨가했다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 200㎖의 물에 붓고 100㎖의 에틸 에테르로 3회 추출했다. 에테르 추출물을 100㎖의 물로 2회 세척하고 100㎖의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척했다. 에테르 추출물을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한 후 회전 증발기상에서 농축시켜 정치시키면 결정화된 4.1g의 농후하고 투명한 무색 액체(분리 수율 87%)를 수득하며 이는 300㎒ 1H NMR에 의한 분석시 목적한 생성물인 1,2-디페닐사이클로프로판카보니트릴과 일치하였다.
NMR (300 ㎒, 1H, CDCl3, TMS=O ppm) 2.0(m, 1H), 2.2(m, 1H), 2.8(m, 1H), 7.1(m, 10H).
1,2-디페닐사이클로프로필메틸 케톤의 제조
마그네틱 교반기, 질소 주입구, 환류 응축기 및 사이드 암(arm) 첨가 깔대기가 장착된 건조한 500㎖들이 환저 플라스크에 1.5g(0.00685몰, 1.0당량)의 니트릴 1,2-디페닐사이클로프로판카보니트릴과 150㎖의 무수 톨루엔을 채웠다. 메틸마그네슘 브로마이드(0.0137몰, 2.0당량, 에테르 중의 4.6㎖의 3.0M 용액)를 적하 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고 조심스럽게 100㎖의 염화암모늄 포화 수용액으로 급냉시킨 후 100㎖의 에틸 에테르로 3회 추출했다. 에테르 추출물을 100㎖의 물로 2회 세척하고 100㎖의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 회전 증발기에서 농축시켜 300 ㎒ 1H NMR에 의한 분석시 목적한 생성물인 1,2-디페닐사이클로프로필메틸 케톤과 일치하는 1.4g의 농후하고 투명한 노란색 오일(분리 수율 87%)을 수득했다.
NMR (300 ㎒, 1H, CDCl3, TMS=O ppm) 0.9-1.1(m, 2H), 1.4(m, 1H), 1.9(s, 3H), 7.1-7.4(m, 10H).
(E)-메틸 2-[2-((((1-(1,2-디페닐사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐] -2-메톡시이미노아세테이트의 제조
마그네틱 교반기와 환류 응축기가 장착된 50㎖들이 환저 플라스크에 0.8g(0.0034몰, 1.0당량)의 1,2-디페닐사이클로프로필메틸 케톤, 50㎖의 무수 톨루엔, 대략 20 4A 분자체 및 0.9(0.0037몰, 1.1당량)의 (E)-2-(아미노옥시메틸)페닐글리옥실레이트 0-메틸옥심을 채웠다. 반응물을 총 2.5시간 동안 환류한 후 냉각시키고 여과지를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거했다. 여과액을 100㎖의 물에 붓고 50㎖의 에테르로 3회 추출했다. 에테르 추출물을 100㎖의 물로 2회 세척하고 100㎖의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 회전 증발기에서 농축시켜 20% 에틸 아세테이트와 80% 헥산으로 실리카켈상에서 크로마토그래피하여, 1.4g의 농후한 호박색 액체를 제공하였다. 순수한 분획물을 합하고 회전 증발기에서 농축시켜 300 ㎒ 1H NMR에 의한 분석시 목적한 생성물인 (E)-메틸 2-[2-((((1-(1,2-디페닐사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트와 일치하는 460㎎의 농후하고 투명한 무색 오일(분리 수율 30%)을 수득했다.
NMR (300 ㎒, 1H, CDCl3, TMS=0 ppm) 1.3(s, 3H), 1.35(m, 1H), 2.2(m, 1H), 2.8(m, 1H), 3.75(s, 3H), 4.0(s, 3H), 5.0(s, 2H), 7.1-7.4(m, 14H).
실시예 11
(E)-N-메틸 2-[2-((((1-(1,2-디페닐사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세트아미드의 제조
표 6의 화합물 6.39
마그네틱 교반기가 장착된 건조한 100㎖들이 환저 플라스크에 300㎎(0.66mmole)의 (E)-메틸 2-[2-((((1-(1,2-디페닐사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트, 10㎖의 메탄올 및 1.0㎖ (12.9mmole)의 40% 수성 메틸 아민을 채웠다. 플라스크 마개를 막고 주위 온도에서 밤새 교반했다. 반응물을 100㎖의 물에 붓고 50㎖의 에틸 에테르로 3회 추출했다. 에테르 추출물을 50㎖의 물로 2회 세척하고 50㎖의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 회전 증발기에서 농축시켜, 300 ㎒ 1H NMR에 의한 분석시 목적한 생성물인 (E)-N-메틸 2-[2-((((1-(1,2-디페닐사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트아미드와 일치하는 300㎎의 농후하고 투명한 노란색 오일(분리 수율 99%)을 수득했다.
NMR (300 ㎒, 1H, CDCl3, TMS=0 ppm) 1.26(s, 3H), 1.3(m, 1H), 2.2(m, 1H), 2.7(d, 3H), 2.8(m, 1H), 3.95(s, 3H), 5.0(s, 2H), 6.5(bs, 1H), 7.1-7.4(m, 14H).
표 1 내지 18의 전형적인 예에 대한 프로톤 NMR 데이타(300㎒)를 표 19에 기재하였고 이는 본 발명을 설명한다.
Figure 112005002408115-pat00098
표 19 계속
Figure 112005002408115-pat00099
표 19 계속
Figure 112005002408115-pat00100
실시예 12
본 발명의 많은 화합물에 대하여 하기 기술된 질병에 대한 생체내 살진균활성도를 시험했다. 적당한 농도를 만들기 위해 화합물을 아세톤과 메탄올의 1:1 혼합물 또는 아세톤, 메탄올, N,N-디메틸포름아미드의 2:1:1 혼합물에 용해시키고 물, 아세톤 및 메탄올의 2:1:1(부피비) 혼합물로 희석시켰다. 용액을 식물에 스프레이하고 2시간 동안 건조시켰다. 이후의 식물을 진균 포자로 접종했다. 각각의 시험은 적당한 용매로 스프레이되고 접종된 대조 식물을 사용했다. 이들 보호시험에서, 식물을 본 발명의 화합물로 처리한 후 1일째 접종했다. 각각의 시험의 나머지 기술은 1헥타르당 100g 또는 150g의 양으로 다양한 진균류에 대한 화합물 번호로 기재된 다양한 화합물의 결과와 함께 하기에 기재한다. 결과는 처리되지 않은 것과 비교하여 질병 방제율(%)로서 나타냈는데, 여기에서 100은 완전한 질병 방제로 평가되고 0은 질병이 방제되지 않았음을 나타낸다. 식물시험에 대한 시험용 진균 포자의 적용은 하기와 같다.
밀 잎 녹병균(WLR)
Puccinia recondita (f.sp.tritici)를 온실에서 12일 이상 7일된 밀(cultivar Fielder)에서 배양했다. 포자를 알루미늄 호일상에 놓인 잎으로부터 수집했다. 포자를 250㎛의 개구망을 통해 체질하므로서 깨끗하게 하여 건조저장했다. 건조된 포자를 한달 이내에 사용했다. 포자 현탁액을 솔트롤(Soltrol)
Figure 112006053289478-pat00083
오일 1㎖당 20㎎(9백50만개의 포자)을 첨가함으로써 건조한 우레디아(uredia)로부터 제조했다. 현택액을 오일 분무기에 부착된 젤라틴 캡슐(0.7㎖ 용량)로 분배했다. 하나의 캡슐을 7일된 펠더(Fielder) 밀의 편평한 포트 1개(면적: 2in2, 총 20개)에 사용했다. 오일을 밀 잎으로부터 증발시키기 위해 최소한 15분 동안 기다린 후, 식물을 어두운 안개 챔버(18 내지 20℃와 100% 상대습도)에 24시간 동안 위치시켰다. 식물을 온실에 두고 질병에 대하여 12일 후 평가했다.
밀 잎 검버섯(SNW)
Septoria nodorum 배양물을 2주 동안 12시간씩 명암을 교차시키면서 20℃의 인큐베이터내에서 Czapek Dox V-8즙 한천 플레이트 상에서 유지시켰다. 포자의 물 현탁액을 탈이온화된 물 중의 진균류 물질을 갖는 플레이트 부분을 흔들고 무명(cheesecloth)을 통해 여과하여 수득했다. 포자 함유 물 현탁액을 1㎖당 3.0×106개의 포자 농도로 희석했다. 접종물을 살진균제 화합물이 이미 스프레이된, 일주 이상된 펠더 밀 식물에 DeVilbiss 분무기로 분사했다. 접종된 식물을 7일 동안 12시간씩 명암을 교차시키면서 20℃의 습도 캐비넷에 위치시켰다. 접종된 것을 접종 2일 동안 20℃의 조절된 환경실로 이동시켰다. 질병 방제율을 %로 기록했다.
밀 분말 노균병(WPM)
Erysiphe graminis(f.sp.tritici)를 18℃의 온도조절실에서 밀 묘목 펠더에 배양했다. 배양식물로부터 노균병 포자를 살진균제 화합물이 이미 살포된 7일된 밀 묘목위에서 흔들었다. 접종된 묘목을 18℃의 온도조절실에서 유지하고 지하관개했다. 질병 방제율을 접종 7일후 평가했다. 질병 방제율을 %로서 기록했다.
오이 분말 노균병(CPM)
Sphaerotheca fulginea를 온실에서 오이품종인 부시 챔피온(Bush Champion)에 놓았다. 접종물을 100㎖당 1방울의 Tween
Figure 112005002408115-pat00084
80(폴리옥시에틸렌 모노올레이트)을 함유하는 500㎖의 물로 유리병에 5 내지 10개의 노균병잎을 위치시키므로써 준비했다. 액체와 잎을 흔든후, 접종물을 무명을 통해 여과하고 분출병 안개장치로 식물에 뿜었다. 포자수는 100,000개/㎖였다. 식물을 감염과 접종을 위해 온실에 위치시켰다. 식물을 접종 7일 후에 기록했다. 질병 방제율을 %로서 기록했다.
토마토 말기 마름병(TLB)
Phytophthora infestans의 배양물을 2 내지 3주 동안 녹색 완두콩이 개량된 한천상에 유지했다. 포자를 한천으로부터 물로 세척하고 본 발명의 화합물로 미리 처리된 3주된 픽시(Pixie) 토마토 식물의 잎에 DeVilbiss 분무기로 분사했다. 접종된 식물은 감염을 위해 24시간 동안 20℃의 습도 캐비넷에 위치시켰다. 식물을 20℃와 90% 습도로 조절된 환경실로 이동시켰다. 5일후 식물의 질병 방제율에 대하여 기록했다.
포도 노균병(GDM)
Plasmopara viticola를 7 내지 8일 동안 광도가 알맞은 습윤 공기에서 20℃로 온도 조절된 챔버내에서 포도품종인 델라웨어(Delaware)의 잎에 놓았다. 감염된 잎으로부터 포자의 물 현탁액을 얻고 포자 농도를 물 1㎖당 약 3×105개로 조절했다. 델라웨어 포도 품종을 작은 방울이 잎에서 관찰될 때까지 DeVilbiss 분무기로 잎의 이면에 분사하여 접종했다. 접종된 식물을 20℃에서 24시간 동안 안개 챔버에서 배양했다. 식물을 20℃로 조절된 환경실로 옮겼다. 질병 방제율을 접종 7일 후에 %로 기록했다.
벼 도열병(RB)
Pyricularia oyrzae 배양물을 2 내지 3주 동안 감자 포도당 한천상에 유지시켰다. 포자를 100㎖당 1방울의 Tween
Figure 112005002408115-pat00085
80을 함유하는 물로 한천으로부터 세척했다. 포자 현탁액을 무명 2개층을 통하여 여과한 후 포자수를 5×105개로 조절했다. 포자 현탁액을 DeVilbiss 분무기를 사용하여 12일된 벼, 품종 M1에 스프레이했다. 접종된 식물 감염을 위해 36시간 동안 20℃의 습도 챔버에 위치시켰다. 감염후 식물을 온실에 위치시켰다. 6일 후, 식물을 질병 방제율에 대해 기록했다. 질병 방제율은 %로 기록했다.
오이 노균병(CDM)
오이 식물을 온실에 유지시켰다. 크고 완전히 펼쳐진 잎을 플레이트로부터 수집했다. 줄기를 면으로 감싸고 잎을 큰 페트리 디쉬플레이트(직경 15cm)에 위치시키고 잎을 유리 막대에 의해 지지시켰다. 플레이트의 상부 덮개를 제거하고 떼어진 오이잎의 상부 표면을 본 발명의 화합물로 스프레이했다. 잎을 약 2시간 동안 공기에서 건조시켰다. Pseudoperonospora cubensis의 배양물을 오이 식물에 놓았다. 물에서 잎을 흔들어 포자를 추출한 후 처리된 오이 잎의 보다 낮은 표면을 1㎖당 100,000개의 포자 농도로 스프레이했다. 플레이트를 5일 동안 20℃와 90% 습도의 조절된 환경실로 보냈다. 이 시간 이후 잎에서의 질병 진행에 대해 시험했다. 질병 방제율을 %로 기록했다.
오이 탄저병(CA)
진균 병소 Colletotrichum lagenarium 을 8 내지 14일 동안 22℃의 암실에서 감자 포도당 한천(PDA)에서 배양했다. C.lagenarium 포자를 증류수로 플레이트 표면을 씻으므로써 PDA 판으로부터 제거하고 0.5% v/w의 이스트 추출물로 보정했다. 진균 콜로니의 상부 표면을 대부분의 포자가 수성 환경내로 방출될 때까지 무딘 기구로 긁었다. 포자 현탁액을 무명을 통해 여과시키고 1㎖당 3.0×106개의 포자가 될 때까지 포자수를 이스트 추출물을 함유하는 많은 물을 첨가하여 조절했다.
화학적으로 처리된 오이 식물은 15일된 부시 챔피온 품종이었다. 식물의 상부 잎 표면을 소형 펌프 스프레이 병을 사용하여 현탁액이 흐를때까지 포자 현탁액으로 스프레이했다. 식물을 48시간 동안 형광빛 안개 챔버(12시간씩 명암 교차)에 위치시켰다. 감염 후 식물을 25℃와 90% 습도에서 3일 동안 성장 챔버에 위치시켰다. 처리된 식물을 질병 방제율로 평가했다. 질병 방제율은 %로 기록했다.
스위트 벨 고추 사상균(BOT)
진균 병소 Botrytis cinerea를 2 내지 3주 동안 형광빛(12시간씩 명암 교차)하에서 감자 포도당 한천(PDA)에서 배양했다. B. cinerea 포자를 증류수로 플레이트 표면을 씻으므로써 PDA 판으로부터 제거하고 0.5% v/w의 이스트 추출물로 보정했다. 진균 콜로니의 상부 표면을 포자가 수성 환경내로 방출될 때까지 무딘 기구로 긁었다. 포자 현탁액을 무명을 통해 여과시키고 1㎖당 3.0×106개의 포자가 될 때까지 포자수를 이스트 추출물을 함유하는 많은 물을 첨가하여 조절했다.
화학적으로 처리된 스위트 벨 고추 식물은 19일된 캘리포니아 원더(California Wonder) 품종이었다. 식물의 전체 잎 표면을 DeVilbiss 분무기를 사용하여 현탁액이 흐를 때까지 포자 현탁액으로 스프레이했다. 식물을 22℃에서 4 또는 5일 동안 저광 안개 챔버(12시간씩 명암 교차)에 위치시켰다. 처리된 식물을 질병 방제율로 평가했다. 질병 방제율은 %로 기록했다.
1헥타르당 300g으로 밀 잎 녹병균에 대해 시험했을 때 화합물 1.11, 1.22A, 1.22B, 1.27, 1.61A, 1.61B, 1.102, 1.105, 1.155, 2.67 및 3.67은 99% 이상의 방제율을 나타냈고 1헥타르당 150g으로 시험했을 때 화합물 2.11, 2.12A, 2.13A, 2.19, 2.21A, 2.22A, 2.24, 2.25A, 2.27, 2.28, 2.37A, 3.11, 3.11A, 3.12A, 3.13A, 3.20A, 3.25A, 3.26A, 3.37A, 3.28A 및 11.50A는 99% 이상의 방제율을 나타냈다.
1헥타르당 300g으로 밀 잎 검버섯에 대해 시험했을 때 화합물 1.11, 1.22A, 1.27, 1.67, 1.102 및 3.67은 90% 이상의 방제율을 나타냈고 1헥타르당 150g으로 시험했을 때 화합물 2.11, 2.19, 2.22A, 2.24, 2.26A, 3.11, 3.11A, 3.14A, 3.21A, 3.22A, 3.23A, 3.28A 및 12.98A는 90% 이상의 방제율을 나타냈다.
1헥타르당 300g으로 밀 분말 노균병에 대해 시험했을 때 화합물 1.11, 1.22A, 1.27, 1.116, 1.116A, 2.67 및 3.67은 90% 이상의 방제율을 나타냈고 1헥타르당 150g으로 시험했을 때 화합물 2.11, 2.11A, 2.19, 2.20A, 2.20B, 2.24, 2.25A, 2.26A, 2.27, 2.28, 3.11, 3.11A, 3.12A, 3.14A, 3.19A, 3.20A, 3.24A, 3.28A, 11.50A, 11.50B, 11.98A 및 11.98B는 90% 이상의 방제율을 나타냈다.
1헥타르당 300g으로 오이 분말 노균병에 대해 시험했을 때 화합물 1.11, 1.22A, 1.27, 1.61A, 1.67, 1.102, 1.105, 1.116, 2.67 및 3.67은 95% 이상의 방제율을 나타냈고 1헥타르당 150g으로 시험했을 때 화합물 2.11, 2.11A, 2.12A, 2.13A, 2.14A, 2.19, 2.20A, 2.21A, 2.24, 2.25A, 2.26A, 2.27, 2.28, 2.37A, 3.11, 3.11A, 3.11B, 3.12A, 3.14A, 3.19A, 3.20A, 3.22A, 3.23A, 3.24A, 3.26A, 3.28A, 3.34B, 3.37A, 11.50A, 11.98A, 12.50A 및 12.98A는 95% 이상의 방제율을 나타냈다.
1헥타르당 300g으로 토마토 말기 마름병에 대해 시험했을 때 화합물 1.155 및 2.67은 90% 이상의 방제율을 나타냈고 1헥타르당 150g으로 시험했을 때 화합물 1.14, 2.12A, 2.13A, 2.13B, 2.14A, 2.21A, 2.22A, 2.20B, 2.22B, 2.23A, 2.23B, 2.27, 3.11A, 3.12A, 3.12B, 3.13A, 3.13B, 3.14B, 3.19A, 3.20A, 3.20B, 3.21B, 3.24A, 3.25A, 3.24B, 3.25B, 3.26A, 3.26B, 3.27, 3.28A, 3.34B, 3.37A, 3.37B, 11.50A, 11.50B, 11.02A, 11.98A, 12.02B, 12.50B, 12.98A 및 12,122A는 90% 이상의 방제율을 나타냈다.
1헥타르당 300g으로 포도 노균병에 대해 시험했을 때 화합물 1.11, 1.22A, 1.22B, 1.27, 1.61B, 1.67, 1.94, 1.105, 1.116, 1.155, 1.159, 1.160, 2.67 및 3.67은 95% 이상의 방제율을 나타냈고 1헥타르당 150g으로 시험했을 때 화합물 1.133, 2.11, 2.11B, 3.11, 3.11B 및 3.34B는 95% 이상의 방제율을 나타냈다.
1헥타르당 300g으로 벼 도열병에 대해 시험했을 때 화합물 1.11, 1.22A, 1.27, 1.67 및 1.102는 95% 이상의 방제율을 나타냈고 1헥타르당 150g으로 시험했을 때 화합물 1.14, 2.11, 2.11A, 2.14A, 2.12A, 2.13A, 2.19, 2.20A, 2.21A, 2.21B, 2.22A, 2.22B, 2.23A, 2.24, 2.25A, 2.26A, 2.27, 2.28, 2.37A, 3.11, 3.11A, 3.13A, 3.14A, 3.12A, 3.19A, 3.20A, 3.21A, 3.23A, 3.24A, 3.26A, 3.27, 3.28A, 3.37A, 12.60A, 12.50B 및 12.98A는 95% 이상의 방제율을 나타냈다.
1헥타르당 150g으로 오이 노균병에 대해 시험했을 때 화합물 2.12B, 2.13A, 2.13B, 2.14A, 2.20A, 2.27, 2.28, 3.11, 3.11A, 3.13A, 3.13B, 3.14A, 3.14B, 3.20B, 3.24B, 3.25B, 12.50A, 12.98A 및 12.98B는 95% 이상의 방제율을 나타냈다.
1헥타르당 150g으로 스위트 벨 고추 사상병에 대해 시험했을 때 화합물 2.14A, 2.18, 2.24, 2.25A, 3.13B, 3.14A, 3.14B, 3.25B 및 11.50A는 90% 이상의 방제율을 나타냈다.
1헥타르당 300g으로 오이 탄저병에 대해 시험했을 때 화합물 1.11, 1.22A, 1.27, 1.102, 1.105 및 3.67은 95% 이상의 방제율을 나타냈고 1헥타르당 150g으로 시험했을 때 화합물 1.14, 2.12A, 2.13A, 2.20A, 3.11, 3.11A, 3.12A, 3.13A, 3.14A, 3.19A, 3.20A, 3.24A, 3.26A, 3.27, 3.28A, 3.37A, 12.98A는 95% 이상의 방제율을 나타냈다.
본 발명의 화합물은 농경법적인 살진균제로서 유용하고 보호되어야 할 식물의 종자, 토양 또는 잎과 같은 다양한 활동반경에 살포될 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 고용적 유압 스프레이, 저용적 스프레이, 공기 추진 스프레이, 공기 스프레이 및 더스트와 같은 일반적으로 사용되는 방법에 의해 살진균 스프레이로서 살포될 수 있다. 살포의 희석과 비율은 사용된 장치형태, 살포방법, 처리되는 식물 및 방제되는 질병에 좌우될 것이다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 활성 물질로서 1헥타르당 약 0.005 내지 약 50kg, 바람직하게는 1헥타르당 약 0.025 내지 약 25kg의 양으로 살포될 것이다.
종자 보호제로서, 종자에 코팅된 유독물의 양은 일반적으로 종자 100kg당 약 0.05 내지 약 20g, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 4g, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1g의 용량이다. 토양 살진균제로서 화학물질은 토양에 도입되거나 일반적으로 1헥타르당 약 0.02 내지 약 20kg, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 10kg, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5kg의 비율로 표면에 살포된다. 잎 살진균제로서 유독물은 일반적으로 1헥타르당 약 0.01 내지 약 10kg, 바람직하게는 약 0.02 내지 5kg, 보다 바람직하게는 약 0.25 내지 약 1kg의 비율로 성장식물에 살포된다.
본 발명의 화합물이 살진균적 활성도를 나타내므로 이들 화합물은 광범위한 스펙트럼 활성도를 제공하기 위해 다른 알려진 살진균제와 조합될 수 있다. 적당한 살진균제는 제한되지는 않지만 미국 특허 제5,252,594호(특히 칼럼 14 및 15 참조)에 기재된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합되는 다른 알려진 살진균제는 디메토모르프, 사이목사닐, 티플루자미드, 플랄락실, 오프라스, 베날락실, 옥사딕실, 프로파모카르브, 사이프로퓨람, 펜피클로닐, 플루디옥소닐, 피리메타닐, 사이프로디닐, 트리티코나졸, 플루퀸코나졸, 메트코나졸, 스피록사민, 카르프로파미드, 아족시스트로빈, 크레족심-메틸, 메토미노스트로빈 및 트리플록시스트로빈이다.
본 발명의 화합물은 유익하게 다양한 방법으로 사용될 수 있다. 화합물은 광범위한 스펙트럼 살진균 활성도를 소유하기 때문에 그들은 곡식 낟알 저장소에 사용될 수 있다. 이들 화합물은 밀, 보리와 호밀을 포함하는 곡식에, 쌀, 땅콩, 콩 및 포도에, 잔디위, 과일, 견과 및 과수원에 및 골프코스에 살포하기 위한 살진균제로서 또한 사용될 수 있다.
본 발명 화합물이 유용한 질병의 예로는 옥수수와 보리의 헬민토스포리움(helminthosporium), 밀과 보리 분말 노균병, 밀잎과 줄기 녹병균, 보리 줄기와 잎 녹병균, 토마토 초기 마름병, 토마토 말기 마름병, 땅콩 초기 잎반점, 포도 분말 노균병, 포도 흑균병, 사과 반점병, 사과 백균병, 오이 분말 노균병, 과일의 갈색 부패병, 사상균, 콩 분말 노균병, 오이 탄저병, 밀의 셉토리아 노도럼(Septoria nodorum), 벼 잎집 마름병 및 벼 도열병을 포함한다.
실시예 13
본 발명의 다양한 화합물에 대하여 하기 기술된 곤충에 대한 생체내 살충 활성도를 시험했다. 하기 시험방법을 살충제 활성도에 대한 본 발명의 화합물을 평가하기 위해 사용했다. 평가될 화합물을 적당한 용매, 즉 일반적으로 아세톤, 메탄올 및 물의 혼합물에 용해시키고 편평한 팬(fan) 노즐을 사용하여 3개의 절제된 잎 디스크에 스프레이했다. 스프레이 후, 잎 디스크를 건조시켰다. 2개의 디스크에 잎 갉아먹는 곤충(남쪽 행렬구더기와 멕시코 콩 딱정벌레)으로 감염시켰는데 3번째 잎 디스크는 스프레이전에 미리 2개 반점 거미 진드기를 감염시켰다. 시험된 곤충종은 하기와 같다.
AW 남쪽 행렬 구더기 Spodoptera eridamia
BB 멕시코 콩 딱정벌레 Epilachna varivestis
MTA 2개 반점 거미 진드기 Teranychus uricate
방제율 관찰은 스프레이 24 내지 48시간 후에 시각 검사로 행했다.
1헥타르당 300g으로 남부 행렬 구더기에 대해 시험했을 때 화합물 1.11, 1.102 및 1.105는 90% 이상의 방제율을 제공했고 1헥타르당 150g으로 시험했을 때 화합물 1.14, 2.19, 2.28 및 3.28A는 90% 이상의 방제율을 제공했다.
1헥타르당 300g으로 멕시코 콩 딱정벌레에 대해 시험했을 때 화합물 1.11, 1.22A, 1.22B, 1.27, 1.61A, 1.67, 1.94, 1.102, 1.105, 1.116, 1.116A, 2.11 및 3.11은 90% 이상의 방제율을 제공했고 1헥타르당 150g으로 시험했을 때 1.14, 2.11A, 2.12A, 2.19, 2.24, 2.25A, 2.25B, 2.27, 2.28, 2.34, 3.11A, 3.11B, 3.12A, 3.14A, 3.19A, 3.24A, 3.25A, 3.26A, 3.27, 3.28A, 3.33A, 3.34A, 11.02A, 12.02A, 11.50A 및 11.98A는 90% 이상의 방제율을 제공했다.
1헥타르당 300g으로 2개 반점 진드기에 대해 시험했을 때 화합물 1.11, 1.22A, 1.27, 1.61A, 1.61B, 1.67, 1.94, 1.102, 1.105, 1.116 및 1.116A는 90% 이상의 방제율을 제공했고 1헥타르당 150g으로 시험했을 때 화합물 1.14, 2.12A, 2.14A, 2.19, 2.20A, 2.22A, 2.23A, 2.24, 2.26A, 2.27, 2.28, 2.34, 3.12A, 3.14A, 3.19A, 3.20A, 3.23A, 3.26A, 3.27, 3.28A, 3.33A, 3.34 및 11.50A는 90% 이상의 방제율을 제공했다.
본 발명의 조성물과 화합물은, 보호될 서식지, 예를 들면, 곤충으로 감염된 지역 주위 또는 경제적 식물, 또는 감염이 예방되어야 할 식물에 직접적으로 살포될 수 있다. 해로운 곤충의 예는 목 Lepidoptera, Coleoptera, Diptera, Thysanoptera, Hymenoptera, Heteroptera, Homoptera, Orthoptera 및 Acarina에 속한다. 화합물과 조성물은 접촉성 또는 계통성 살충제로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 1헥타르당 0.0005 내지 10kg, 바람직하게는 0.05 내지 5kg, 가장 바람직하게는 0.1 내지 1kg의 비율로 곤충의 서식지에 살포된다.
본 발명 방법의 실시에 있어서, 활성 화합물이 식물에 의해 흡수되는 토양 또는 잎에 살포되어 다른 식물 부분으로 이동될 수 있고 궁극적으로 식물 일부분을 섭취하는 해충 또는 곤충에 의해 섭취될 수 있다. 살포 수단을 계통성 살포로 칭한다. 또 다른 한편으로, 활성 화합물은 토양에 살포되어 방제될 곤충 및 다른 해충과 거기에서 접촉될 수 있다. 이러한 살포 수단은 토양 살포로서 칭한다. 또 다른 선택으로, 활성 화합물은 잎에서 성장하는 곤충과 다른 해충이 없어야 될 식물의 잎에 살포될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물과 제제는 알려진 살충제 화합물을 또한 포함할 수 있다. 이는 제제 활성도의 스펙트럼을 확장시켜 상승작용을 일으킬 수 있다. 본 기술분야에 알려진 적당한 살충제로는 미국 특허 제5,075,471호(특히 칼럼 14 및 15 참조)에 기재된 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 조성물 또는 제형의 형태로 사용될 수 있다. 조성물과 제형의 제조예는 문헌[참조: American Chemical Society 출판, "Pesticidal Formulation Research", (1969); 웨드 반 발켄브르그(Wade Van Valkenburg)의 Advances in Chemistry 시리즈 제86; 및 웨드 반 발켄브르그 편집, Marcel Dekker, Inc. 출판, "Pesticide Formulations"(1973)]에서 알 수 있다. 이러한 조성물과 제형에 있어서, 활성물질은 통상적인 살충제 조성물 또는 제형에 유용한 형태의 고체 캐리어 물질 또는 액체 캐리어 물질과 같은, 통상적인 불활성의 농경적으로 수용가능한(즉, 식물에 적합하고/하거나 살충적으로 불활성인) 살충제 희석제 또는 증량제와 혼합된다. "농경적으로 수용가능한 캐리어"는 활성 성분 효능을 손상시키지 않고 조성물 중의 활성 성분을 용해, 분산 또는 확산시키는데 사용될 수 있고 그 자체가 토양, 장치, 목적한 식물 또는 농경환경에 어떤 중요한 유해 효과를 갖지 않는 물질을 의미한다. 필요하면, 계면활성제, 안정제, 소포제 및 항표류제와 같은 보조제도 조합될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물과 제형의 예는 수성 용액과 분산액, 오일성 용액과 오일 분산액, 페이스트, 더스팅 분말, 습윤가능한 분말, 유화가능한 농축액, 유동액, 과립제, 유인물, 전환 에멀젼, 에어로졸 조성물 및 훈증 소독용 초이다. 습윤가능한 분말, 페이스트, 유동물 및 유화가능한 농축물은 사용전 또는 사용 중에 물로 희석한 농축제제이다. 이러한 제형에서, 화합물은 액체 또는 고체 캐리어와 혼합되고 필요한 때 적당한 계면활성제가 도입된다. 유인물은 일반적으로 최소한 하나의 본 발명 화합물을 포함하는, 곤충을 유혹하는 먹이 또는 다른 물질을 포함하는 제제이다.
특히 잎 스프레이 제형의 경우 농업적 실시에 따라 습윤제, 전착제, 분산제, 스티커, 접착제 등과 같은 보조제를 포함하는 것이 일반적으로 바람직하다. 당해 기술분야에 일반적으로 사용되는 이러한 보조제와 보조제의 설명은 문헌[참조: John W. MeCutcheon, Inc. 출판, "Detergents and Emulsifiers, Annual"]과 같은 많은 참고문헌에서 발견될 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 단독으로 또는 서로의 혼합물 및/또는 고체 및/또는 액체 분산가능한 캐리어 운반체 및/또는 다른 알려진 적합한 활성제, 특히 다른 살충제, 살절지동물제, 살선충제, 살진균제, 살균제, 살서제, 제초제, 비료, 성장조절제, 상승제와 같은 식물 보호제와의 혼합물의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물에서, 활성 화합물은 실질적으로 약 0.0001(1:999,999) 내지 99(99:1)중량%의 양으로 존재한다. 저장과 운반에 적당한 조성물의 경우, 활성 성분의 양은 바람직하게는 혼합물의 약 0.5(1:199) 내지 90(9:1)중량%, 보다 바람직하게는 1(1:99) 내지 75(3:1)중량%이다. 직접 살포 또는 경지 살포에 적당한 조성물은 일반적으로 혼합물의 약 0.0001(1:999,999) 내지 95(19:1)중량%, 바람직하게는 약 0.0005(1:999,999) 내지 90(9:1)중량%, 보다 바람직하게는 0.001(1:99,999) 내지 75(3:1)중량%의 양으로 활성 화합물을 함유한다. 조성물은 화합물 대 캐리어의 비로서 또한 언급될 수 있다. 본 발명에서 이들 물질의 중량비(활성 화합물/캐리어)는 99:1(99%) 내지 1:4(20%), 보다 바람직하게는 10:1(91%) 내지 1:3(25%)으로 다양할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 아세톤, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 피리딘 또는 디메틸 설폭사이드와 같은 특정 용매에 용해될 수 있고 이러한 용액은 물로 희석될 수 있다. 용액의 농도는 약 1 내지 약 90%, 바람직하게는 약 5 내지 약 50% 범위이다.
유화가능한 농축물 제제의 경우, 본 발명의 활성 화합물은 물에 당해 화합물의 분산을 강화시키기 위한 유화제와 함께 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물에 용해될 수 있다. 유화가능한 농축물에 있는 활성 성분의 농도는 보통 약 10 내지 약 90%이고 유동가능한 에멀젼 농축물에서는 약 75% 정도일 수 있다.
스프레이하기에 적당한 습윤가능한 분말은 점토, 무기 실리케이트와 카보네이트와 같은 미세하게 분쇄된 고형물 및 실리카와 본 발명의 활성 화합물을 혼합하고 이러한 혼합물에 습윤제, 부착제 및/또는 분산제를 도입하므로써 제조될 수 있다. 이러한 제형에 있는 활성 성분의 농도는 보통 약 20 내지 약 99%, 바람직하게는 약 40 내지 약 75%의 범위이다. 전형적인 습윤가능한 분말은 50부의 화학식 1의 화합물, 45부의 합성 침전된 수화된 이산화규소 및 5부의 나트륨 리그노설포네이트를 혼합하므로써 제조된다. 또 다른 제제에서 카올린형(Barden) 점토는 상기 습윤가능한 분말에서 합성 침전된 수화된 이산화규소 대신에 사용되고 또다른 제제에서는 25%의 이산화규소가 합성 나트륨 실리코알루미네이트로 대체된다.
더스트는 본래 유기물 또는 무기물일 수 있는 미세하게 분쇄된 불활성 고형물과 화학식 1의 화합물 또는 에난티오머, 염 및 이들의 복합체를 혼합하므로써 제조된다. 본 목적에 유용한 물질로는 식물성 분말, 실리카, 실리케이트, 카보네이트 및 점토를 포함한다. 더스트를 제조하는 편리한 방법은 미세하게 분쇄된 캐리어로 습윤가능한 분말을 희석하는 것이다. 약 20 내지 약 80%의 활성 성분을 함유하는 더스트 농축물을 통상적으로 제조하고, 이어서 약 1 내지 약 10%의 사용 농도로 희석한다.
활성 화합물은 통상적인 고용적의 유압 스프레이, 저용적의 스프레이, 초 저용적 스프레이, 공기 추진 스프레이, 공기 스프레이 및 더스트와 같은, 일반적으로 사용되는 방법에 의해 살충제 스프레이로서 살포될 수 있다.
본 발명은 또한 상기한 바와 같이 최소한 본 발명의 하나의 활성 화합물 단독 또는 캐리어 운반체(조성물 또는 제제)와의 조합물의 박멸적 또는 독성 양(즉, 살충적으로 효과적인 양)을 해충과 접촉시키는 것을 포함하는, 해충 살충, 박멸 또는 방제방법을 시도한다. 명세서와 청구범위에 사용된 바와 같이 "접촉"이란 용어는 (a) 이러한 해충과 (b) 이들의 해당하는 습성(즉, 보호되어야 하는 서식지, 예를 들면, 성장하는 농작물 또는 농작물이 성장하는 지역) 중 최소한 하나에 본 발명의 활성 화합물을 단독으로 살포하거나 또는 조성물 또는 제형의 구성성분으로서 살포하는 것을 의미한다.
상기 언급된 성분에 추가로, 본 발명에 따른 제제는 이 종류의 제제에 일반적으로 사용되는 다른 물질을 또한 함유할 수 있다. 예를 들면, 칼슘 스테아레이트 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제는 습윤 가능한 분말 또는 과립화될 혼합물에 첨가될 수 있다. 더욱이, 예를 들면, 폴리비닐알콜-셀룰로오스 유도체와 같은 "접착제" 또는 카세인과 같은 다른 콜로이드성 물질이 보호될 표면에 살충제의 접착성을 개선시키기 위해 첨가될 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1의 화합물.
    화학식 1
    Figure 112006053289478-pat00086
    상기 화학식 1에서,
    X는 N 또는 CH이고;
    Z는 O, S 또는 NR8이고;
    A는 수소, 할로, 시아노, (C1-C12)알킬 및 (C1-C12)알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R1과 R8은 독립적으로 수소 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R2는 수소, (C1-C12)알킬, 할로(C1-C12)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 할로(C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐 , 할로(C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 할로(C2-C8)알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭(C1-C4)알킬 및 C(R10)=N-OR9 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3는 수소, (C1-C12)알킬, 할로(C1-C12)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 할로(C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, 할로(C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 할로(C2-C8)알키닐, 아릴, 아르알킬, 아릴(C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클릭(C1-C4)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R4 와 R5는 독립적으로 수소, (C1-C12)알킬, 할로(C1-C12)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 할로(C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, 할로(C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 할로(C2-C8)알키닐, 할로, 시아노, (C1-C4)알콕시카보닐, 아릴, 아르알킬, 아릴(C3-C7)사이클로알킬, 아릴(C2-C8)알케닐, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클릭(C1-C4)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R6는 수소, (C1-C12)알킬, 할로(C1-C12)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 할로(C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, 할로(C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 할로(C2-C8)알키닐, 할로, 시아노, (C1-C4)알콕시카보닐, 아릴, 아르알킬, 아릴(C3-C7)사이클로알킬, 아릴(C2-C8)알케닐, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클릭(C1-C4)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R7은 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클 및 헤테로사이클릭(C1-C4)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R9은 수소, (C1-C12)알킬, 할로(C1-C12)알킬, (C2-C8)알케닐, 할로(C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 할로(C2-C8)알키닐, (C1-C4)알킬카보닐, (C1-C4)알콕시카보닐, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R10은 수소, (C1-C12)알킬, 할로(C1-C12)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 할로(C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, 할로(C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 할로(C2-C8)알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클릭(C1-C4)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, X가 CH이고, Z가 O이고, R2가 (C1-C12)알킬이고 R3가 H 또는 (C1-C4)알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R7이 페닐, 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐 및 2,4-디클로로페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X가 N이고, Z가 O 또는 NH이고, R2가 (C1-C12)알킬이고 R3가 H 또는 (C1-C4)알킬인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R7이 페닐, 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐 및 2,4-디클로로페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, N-메틸-2-[2-((((트랜스-1-(2-3'-트리플루오로메틸페닐)사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세트아미드인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, N-메틸-2-[2-((((트랜스-1-(2-(4'-클로로페닐)사이클로프로필)에틸리덴)아미노)옥시)메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세트아미드인 화합물.
  8. 농경법적으로 허용되는 캐리어와 제1항에 따른 화학식 1의 화합물을, 캐리어 대 제1항에 따른 화학식 1의 화합물=99:1 내지 1:4의 비율로 포함하는, 식물병리학적인 진균류를 방제하기 위한 살진균성 조성물.
  9. 제1항에 따른 화학식 1의 화합물을 방제되어야 하는 진균류 서식지에 1헥타르당 0.005 내지 50kg의 비율로 살포하는 것을 포함하는, 식물병리학적인 진균류를 방제하기 위한 방법.
  10. 제1항에 따른 화학식 1의 화합물을 곤충의 거주지에 1헥타르당 0.005 내지 10kg의 비율로 살포하는 것을 포함하는, 곤충을 방제하기 위한 방법.
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