KR19980067686A - 트리아졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

트리아졸 유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR19980067686A
KR19980067686A KR1019970003907A KR19970003907A KR19980067686A KR 19980067686 A KR19980067686 A KR 19980067686A KR 1019970003907 A KR1019970003907 A KR 1019970003907A KR 19970003907 A KR19970003907 A KR 19970003907A KR 19980067686 A KR19980067686 A KR 19980067686A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
triazole
compound
reaction
triazol
triazole derivative
Prior art date
Application number
KR1019970003907A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100209246B1 (ko
Inventor
최건혁
송태흥
김홍기
Original Assignee
이병언
주식회사 중외제약
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 이병언, 주식회사 중외제약 filed Critical 이병언
Priority to KR1019970003907A priority Critical patent/KR100209246B1/ko
Publication of KR19980067686A publication Critical patent/KR19980067686A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100209246B1 publication Critical patent/KR100209246B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 트리아졸 유도체인 플루코나졸을 제조하는 방법에 관한 것으로, 1,2,4-트리아졸을 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸과 반응시키는데 있어서, 트리메틸설프옥소니움 아이오다이드와 세슘카보네이트 또는 세슘하이드록사이드의 존재하에 유기용매 중에서 반응시켜 얻는 트리아졸 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

Description

트리아졸 유도체의 제조방법
본 발명은 항진균작용을 가지며 진균감영증의 치료에 유용한 하기 화합물(1)의 트리아졸 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
1982년 1월 27일 공보된 유럽특허원 제 0044605(ICI 社)에는 하기 일반식의 화합물 및 그의 염 또는 금속 착화합물, 에테르 또는 에스테르가 개시되어 있다.
(식중, R1은 할로겐으로 치환되거나 비치환된 아릴기이며 Y1과 Y2는 탄소 또는 질소원자이다.)
이 특허원의 특허청구범위 제 7항 및 실시예 1에서 하기 화합물(2)의 1, 3-비스-(1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-(2, 4-디클로로페닐)-프로판-2-올이 개시되어 있다.
그러나, ICI 특허원에는 2, 4-디플루오로페닐 화합물은 기술되어 있지 않다.
상기 화합물(1)은 일반명 플루코나졸로 잘 알려져 있으며, 그 제조방법으로서 여러 가지가 특허출원되어 있는데(유럽특허 0096569, 카나다특허 1191076, 카나다특허 1182822, 카나다 특허 1170263, 영국특허 2099818, 미국특허 4404216, 스페인특허 9502961, 스페인특허 9002961, 스페인특허 549020, 스페인특허 949684, 스페인특허 549022, 스페인특허 549021, 스페인특허 83-303244) 그 중 대표적인 것은 다음과 같다.
먼저 영국특허원 2099818(화이자 社), 카나다특허원 1182822와 1180076에 기술된 방법으로서, 하기 도식 1에 나타낸 바와 같이 1-브로모-2,4-디풀루오로벤젠을 그리냐드 또는 1-리튬화 중간체 형태로 전환시키고 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 화합물(2a)의 디할로알코올을 얻고, 화합물(2a)와 1,2,4-트리아졸을 반응시켜서 화합물(1)의 플루코나졸을 합성하거나 또는 화합물(2b)의 1,3-디트리아졸 아세톤과 반응시켜 화합물(1)을 제조하는 방법이다.
[도식 1]
그러나 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠을 리튬화하는 과정에서 사용하는 상기의 방법에서 n-부틸리튬은 습기의 공기에 매우 민감하고 인화성이 매우 높으며 부식성이 크다. 또한 리튬화 반응이나 그리냐드 반응에서 사용하는 용매는 디에틸에테르나 테트라하이드로푸란인데, 이들 용매는 인화성이 매우 크고, 폭발성이 있어 위험하다.
따라서 상기의 시약이나 용매는 많은 양을 취급하기에는 위험하므로, 상업적 규모의 대량생산에는 적합하지 않은 방법이다.
영국특허원 2099818(화이자 社)에 기술된 방법은 하기 도 2에 나타낸 바와 같이 1, 3-디플루오로벤젠으로부터 화합물(4)의 에폭사이드, 즉 1-[2-( 2, 4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸을 제조하고, 염기인 K2CO3존재하에 1,2,4-트리아졸과 디메틸포름 아마이드 용매를 사용하여 90℃에서 4.5시간 반응시켜 목적화합물(1)을 합성하는 방법이다.
[도식 2]
이 방법은 각 단계별 합성이 비교적 용이한 장점이 있으나, 최종 단계의 반응 수율이 44%로서 매우 낮은 단점이 있다.
이러한 단점을 해결하기 위한 방법으로 카나다 특허원 2051281은 하기 도식 3과 같이 화합물(4a)의 할로히드린 중간체와 4-아미노-1,2,4-트리아졸을 반응시켜 화합물(4b)을 77.8%의 수율로 얻고, 이것은 NaNO2/HCl로 처리하여 탈아미노화하여 화합물(1)의 플루코나졸을 고수율(85.4%)로 얻는 방법이 개시되어 있다.
[도식 3]
그러나 이 방법도 마지막 두단계 반응의 총 수율이 66.44%로서 그다지 양호한 방법은 되지 못하고 있다.
또한, J. Heterocyclic chem. 30권, 1405페이지, (1993)에 발표된 플루코나졸의 제법을 고찰해 보면, 하기 도식 4에 나타낸 바와 같이 중간체(3), 즉 2', 4'-디플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세토페논과 1,2,4-트리아졸 그리고 트리메틸 설프옥소니움 아이오다이드를 포타슘하이드록사이드 존재하에서 t-부틸알콜을 용매로 사용하여 18시간~48시간 정도 환류시켜 목적 화합물인 플루코나졸(1)을 합성하는 방법이다.
[도식 4]
그러나 이 방법은 반응시간이 18~48 시간으로서 매우 길고, 목적 화합물인 플루코나졸(1)의 수율이 38%로서 앞서 설명한 영국특허원 2099818에 발표된 방법(수율=24.64%)보다는 높은 수율이지만, 여전히 수율이 낮으며, 이로 인해 제조 단가가 높은 문제점이 있다. 또한 반응 도중에 여러 가지의 부생성물이 생성되어 분리 및 정제가 까다로운 문제점이 있다.
본 발명자들은 상기의 문제점을 해결하고자 많은 연구와 노력을 한 결과, 중간체 화합물(3)로부터 트리아졸 유도체(1)을 제조하는 효율적인 방법을 개발하게 되었다.
본 발명의 목적은 트리아졸 유도체의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 하기 도식 5에 나타낸 바와 같이, 1,2,4-트리아졸을 화합물(3)과 반응시키는데 있어서, 트리메틸설프옥소니움 아이오다이드의 존재하에서 세슘카보네이트 또는 세슘하이드록사이드를 촉매로 사용하여 반응시켜 화합물(1)을 고수율로 얻는 트리아졸 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
[도식 5]
상기 반응에서 사용되는 세슘카보네이트 또는 세슘하이드록사이드의 첨가량은 2.0~3.5당량, 바람직하게는 2.3~2.8 당량이다.
반응온도는 60~130℃가 좋으며, 바람직하게는 80~100℃이다.
반응시간은 반응온도 및 사용되는 용매에 따라 달라지나 2~4시간 정도의 단시간에 반응이 완결된다.
반응에 사용되는 적당한 유기 용매로서는 아세토니트릴, 에틸알콜, n-프로필알콜, iso-프로필알콜, t-부틸알콜, n-부틸알콜, iso-부틸알콜 등을 사용하는 것이 좋다.
본 발명의 트리아졸 유도체의 제조방법은 종래의 방법에 비해 제조공정이 간단하며, 높은 수율로 목적화합물을 얻을 수 있고, 폭발성이나 인화성이 적은 용매를 사용함으로써 대량생산에도 유리하다.
실시예를 들어 본 발명을 상세히 설명하나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
: 2-(2, 4-디플루오로페닐)-1,3-비스(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-프로판-2-올의 제조
2',4'-디플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세톤페논(1.0g, 4.481mM), 1,2,4-트리아졸(0.65g, 9.408mM) 그리고 트리메틸설프옥소니움아이오다이드(1.232g, 5.598mM)에 t-부틸알콜 15㎖을 가하고, 세슘카보네이트(3.65g, 11.20mM)를 가하여 환류시키면서 2시간 반응시켰다.
반응혼합액을 감압농축시켜 용매를 제거하고 잔사에 에틸아세테이트 80㎖와 20%식염수 20㎖를 가하여 5분간 교반한 후 층 분리하여 유기층을 취하고 다시 20% 식염수 20㎖와 포화식염수 20㎖로 순차 세척한 유기층을 무수 MgSO4로 탈수하여 여과하고, 여액에 활성탄 0.25g을 가한 후 실온에서 30분간 교반하고 여과하였다.
여액을 감압농축하여 이소프로필 알콜 50㎖을 가하여 용해시키고, 10㎖로 농축하여 0~5℃에서 2시간동안 교반하면 결정이 생성되었다.
이 결정을 여과하여 건조하면 표제화합물(0.985g, 71.8%)이 얻어졌다.
녹는점(M.P)=139.1℃(문헌상 M.P=138~140℃)
1H-NMR : (CDCl3, δppm)
4.46~4.75(4H, ABq), 5.48(1H, S), 6.80(2H, m),
7.43(1H, m), 7.86(2H, S), 8.06(2H, S)
[실시예 2]
: 2-(2, 4-디플루오로페닐)-1,3-비스(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-프로판-2-올의 제조
2',4'-디플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세톤페논(1.0g, 4.481mM)과 트리메틸설프옥소니움 아이오다이드(1.232g, 5.598mM) 그리고, 1,2,4-트리아졸(0.65g, 9.408mM)가하고, 이소프로필알콜 10㎖을 가한 다음, 세슘하이드록사이드 H2O 1.88g, 11.20mM)를 가하여 환류시키면서 3시간 반응시키고, 반응 혼합액을 감압 농축하여 용매를 제거하고, 실시예 1에서의 방법에 준하여 처리하면 표제 화합물(0.974g, 71%)이 얻어졌다.
녹는점(M.P)=139.3℃
1H-NMR 분석결과는 실시예 1의 결과와 동일하였다.
[실시예 3]
: 2-(2, 4-디플루오로페닐)-1,3-비스(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-프로판-2-올의 제조
2',4'-디플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세톤페논(2.0g, 8.961mM)과 트리메틸설프옥소니움아이오다이드(2.465g, 11.201mM) 그리고 1,2,4-트리아졸(0.928g, 13.441mM)을 가한 다음 아세토니트릴(30㎖)을 가하고, 세슘카보네이트(7.30g, 22.405mM)을 가하였다.
반응온도를 높여 환류시키면서 2.5시간 교반하고 반응혼합액을 여과하여 불용물을 제거하고, 여액을 감압농축하여 용매를 제거한 다음, 실시예 1에서의 방법에 준하여 처리하면 표제화합물 (1.784g, 65%)이 얻어졌다.
녹는점(M.P)=139.5℃
1H-NMR 분석결과는 실시예 1의 결과와 동일하였다.
[실시예 4]
: 2-(2, 4-디플루오로페닐)-1,3-비스(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-프로판-2-올의 제조
2',4'-디플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세톤페논(2.0g, 8.961mM)과 트리메틸설프옥소니움아이오다이드(2.465g, 11.202mM)과 그리고 1,2,4-트리아졸(0.928g, 13.442mM)을 n-프로필알콜(40㎖) 용매중에 가하고 세슘카보네이트(7.299g, 22.403mM)를 가한 다음 환류시켜 3시간 반응시켰다.
반응완결 후, 반응혼합액을 여과하여 불용물을 제거하고 여액을 감압농축시켜 용매를 제거한 다음, 실시예 1에서의 방법에 준하여 처리하면 표제화합물 (1.866g, 68.0%)이 얻어졌다.
녹는점(M.P)=139.2℃
1H-NMR 분석결과는 실시예 1의 결과와 동일하였다.
[실시예 5]
: 2-(2, 4-디플루오로페닐)-1,3-비스(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-프로판-2-올의 제조
2',4'-디플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세톤페논(1.0g, 4.481mM)과 트리메틸설프옥소니움 아이오다이드(1.232g, 5.598mM) 그리고 1,2,4-트리아졸(0.65g, 9.408mM)을 가하고, 이소부틸알콜(15㎖)을 가한 다음, 세슘카보네이트(4.380g, 13.443mM)를 가하여 환류시키면서 1.5시간 반응시키고 반응 혼합액을 감압농축시켜 용매를 제거하고, 실시예 1에서의 방법에 준하여 처리하면 표제 화합물(0.940g, 68.5%)이 얻어졌다.
녹는점(M.P)=139.5℃
1H-NMR 분석결과는 실시예 1의 결과와 동일하였다.

Claims (1)

1,2,4-트리아졸을 화합물(3)과 반응시키는데 있어서, 트리메틸설프옥소니움 아이오다이드의 존재하에서 세슘카보네이트 또는 세슘하이드록사이드를 촉매로 사용하여 반응시켜 화합물(1)을 얻는 것을 특징으로 하는 트리아졸 유도체의 제조방법.
KR1019970003907A 1997-02-10 1997-02-10 트리아졸 유도체의 제조방법 KR100209246B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019970003907A KR100209246B1 (ko) 1997-02-10 1997-02-10 트리아졸 유도체의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019970003907A KR100209246B1 (ko) 1997-02-10 1997-02-10 트리아졸 유도체의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19980067686A true KR19980067686A (ko) 1998-10-15
KR100209246B1 KR100209246B1 (ko) 1999-07-15

Family

ID=19496709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970003907A KR100209246B1 (ko) 1997-02-10 1997-02-10 트리아졸 유도체의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100209246B1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100467668B1 (ko) * 2002-08-07 2005-01-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100467668B1 (ko) * 2002-08-07 2005-01-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
KR100209246B1 (ko) 1999-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4898954A (en) Process for the preparation of oxiranes
JPS6360024B2 (ko)
JP4028172B2 (ja) トリアゾリンチオン誘導体の製造方法
US4929735A (en) Process for the preparation of oxiranes
JP3007188B2 (ja) ベンジルケトン類の製造方法およびオキシランの製造方法
US4632999A (en) Process for the preparation of oxiranes
JPH0466237B2 (ko)
EP0162265B1 (en) The preparation of substituted gamma butyrolactones useful as intermediates for making fungicidal imidazoles and triazoles
KR100209246B1 (ko) 트리아졸 유도체의 제조방법
JPS59206374A (ja) オキシラン類の製造方法
US4988829A (en) Process for the preparation of 2-(4-chlorophenylethyl)-2-tert.-butyl-oxirane
US5159089A (en) Selective production of threo-epoxy compounds
KR100209245B1 (ko) 트리아졸 유도체의 제조방법
KR100200246B1 (ko) 트리아졸 유도체의 제조방법
RU2170736C2 (ru) Способ получения 2-[2,4-дифторфенил]-1,3-бис[1н-1,2,4-триазол-1-ил]пропан-2-ола и его фармацевтически приемлемых солей
KR100196652B1 (ko) 트리아졸 유도체의 제조방법
US5194636A (en) Preparation of benzyl ketones and an oxirane
US7094904B2 (en) Process for preparing monohydrate and crystal modifications of fluconazole
EP0319960B1 (en) Imidazole derivative
EP0840730A1 (en) Process for the manufacture of bis-triazole compounds and intermediates useful in the manufacture thereof having antifungal activity
KR950013147B1 (ko) 디옥솔란 유도체의 제조방법
JP2539261B2 (ja) イミダゾ―ル誘導体
JPS62286977A (ja) アゾ−ル誘導体類の製造方法
NO152507B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av praktisk talt rene (z)-1-(halogensubstituert fenyl)-2-(1h-imidazol-1-ul)-o-(halogensubstituert benzyl)-ethanon-oximethere
RU2260591C2 (ru) Способ синтеза моногидрата флуконазола, способ синтеза кристаллической модификации ii флуконазола (варианты) и способ синтеза кристаллической модификации i флуконазола

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120120

Year of fee payment: 14

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130114

Year of fee payment: 15

LAPS Lapse due to unpaid annual fee