KR102696614B1 - 알기니트를 함유하는 신규 담배 필터 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 담배 필터에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 이전에는 이러한 특수 분야에 적용되지 않은 천연 기원의 물질이 사용되는 새로운 담배 필터에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 담배 연기의 독성 구성성분을 흡착시키고 호흡 기관, 심혈관계 및 점막 상에서 담배 연기에 의해 유발되는 조직 손상을 낮추는 데 사용될 수 있는 담배 필터에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 알기니트(alginite)를 함유하는 담배 필터에 관한 것이다.
Description
본 발명은 담배 필터에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 이전에는 이러한 특수 분야에 적용되지 않은 천연 기원의 물질이 사용되는 새로운 담배 필터에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 담배 연기의 독성 구성성분을 흡착시키고 호흡 기관, 심혈관계 및 점막 상에서 담배 연기에 의해 유발되는 조직 손상을 낮추는 데 사용될 수 있는 담배 필터에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 알기니트(alginite)를 함유하는 담배 필터에 관한 것이다.
흡연은 인간의 광범위하고 유해한 습관이며, 심각하고 종종 비가역적인 건강상 손상을 유발하는 것으로 공지되어 있다. 현재, 흡연은 폐암 및 만성 폐색성 폐질환(COPD)의 발병의 원인이 되는 가장 고도로 문서화된 병인 인자들 중 하나이다. 흡연에 의해 유발되는 건강상 손상은 세계적으로 심각한 사회적 및 재정적 문제점들을 발생시킨다. 예를 들어, EU 국가에서만 500,000명이 넘는 사람들의 조기 사망이 흡연의 유해 효과에 의해 유발된다.
약 50년 전에, 미국 의무감 사무실은 흡연 및 건강에 관한 첫번째 보고서를 발행하였다(미국 보건교육복지부, 1964). 이 보고서는, 평균 흡연자가 비-흡연자와 비교하여 폐암이 발병할 가능성이 9 내지 10배 더 많은 반면, 심한 흡연자는 약 20배의 증가된 위험을 가진 것으로 추정하였다. 또한, 보고서는, 흡연이 만성 기관지염의 주된 원인이고, 흡연과 기종뿐만 아니라 심혈관 질환 사이에 연관성이 있음을 지적하였다. 만성 기관지염 및 기종이 현재 만성 폐색성 폐질환(COPD)의 2개 양태로서 간주됨을 주지해야 한다. 지난 50년 동안, 미국 의무감 사무실은 흡연 및 건강에 관한 많은 보고서를 발행하였으며, 일부는 특수 주제들, 예컨대 금연, 임신중 흡연 및 환경적 담배 연기를 다루고 있다. 가장 최근의 보고서는 이 보고서 후 정확하게 50년째인 2014년에 발행되었다(미국 보건복지부, 2014). 지난 50년 동안, 흡연과 연관된 질병의 목록이 상당히 늘어났다. 암에만 초점을 맞추자면, 현재 폐암 외에도, 상기도암(upper respiratory tract cancer)(구강인두, 인두, 기관(trachea) 및 기관지), 위암, 간암, 신장암, 췌장암, 방광암, 자궁경부암, 결장직장암 및 급성 골수성 백혈병을 포함하여 흡연과 연관된 암들의 유형이 많다. 더욱이, 미국 의무감은, 아마도 2,000만명의 미국인이 지난 50년 동안 흡연으로 인해 조기에 사망하였다고 가리킨다. 흡연의 명백한 유해 효과를 고려하면, 이들 효과의 경감은 상당한 건강상 문제이고, 이러한 문제를 감소시키기 위해 취해질 수 있는 임의의 조치는 명백하게도 조사할 만한 가치가 있다. 의심할 것 없이, 최상의 행동은 흡연을 중단하는 것이다. 금연의 이득은 잘 공지되어 있다(예를 들어, Fagerstrom, 2002 참조). 그러나, 금연하지 않기로 선택하거나 또는 금연이 매우 어려움을 확인한 흡연자들이 많이 존재한다. 금연이 가장 효과적인 조치일 것이긴 하지만, 새로운 기술, 예컨대 유해한 흡연 구성분을 효과적으로 제거하는 신규 필터의 사용은 담배-관련 질병을 유의하게 감소시킬 수 있을 것이다. 그 결과, 흡연의 건강상 영향을 감소시키기 위해 취해질 수 있는 임의의 조치는 유의한 이득을 가질 것이다. 의심할 것 없이, 담배의 변형을 통해 흡연의 건강상 영향을 경감시키려는 가장 명백한 시도는 담배 필터의 첨가를 통해서이다. 그러나, 필터의 사용은 특히 성공적이지 않았다.
필터를 담배에 추가하자고 하는 가장 초기의 제안들 중 하나는 의심할 여지 없이, 흡연과 폐암과의 연관성을 언급한 최초의 과학자들 중 하나인 유행병 학자 Ernst Wynder에 의해 이루어졌다. 1988년도에 공개된 Wynder에 의한 공동-저자의 초기 연구는 필터 담배 흡연자와 비-필터 담배 흡연자 사이에서 폐암 위험성의 차이를 평가하였다(Wynder and Kabat, 1988). 이 연구는 Kreyberg I(KI) 암 및 Kreyberg II (KII) 암에 관하여 이들 2개 유형의 흡연자들 사이에서 차이를 보았다(Kreyberg 명명법은 해당 시기에 유효하였고, KI 폐암은 편평세포폐암종, 대세포폐암 및 소세포폐암을 포함하며, 반면 KII 폐암은 폐 선암종만 포함함). 약 45-50%의 감소는 KI 종양과 관련하여 남성 및 여성 둘 다에서 확인되었지만, 어느 쪽에서도 통계학적으로 유의하지 않았으며, 한편 KII 종양의 경우 남성에서는 단지 더 약한 차이가 관찰되었고, 여성에서는 차이가 관찰되지 않았다. 담배 필터는 20세기의 후반 1/2 동안에 극도로 인기가 있었으며, 미국에서 필터가 있는 담배는 1950년에 대략 0.5% 판매되었고 1976년에는 88.5%까지 증가되었다(미국 국립 약물남용 연구소, 1977). 현재, 세계적으로 판매되는 담배의 거의 100%는 필터 담배이다. 동일한 기간 동안, 미국에서 필터 사용이 급속한 속도로 상승하였을 때(1950-1976), 기계 측정된 판매-가중된 담배 타르 전달은 37 mg으로부터 16 mg까지 감소하였다(Hoffmann D et al., 1996). 이 기간에 걸쳐 타르 전달의 감소는 2개의 트렌드의 결과이었다. 상기 주지된 바와 같이, 첫번째는 단순히, 필터 담배의 사용의 급속한 증가였다. 그러나, 두번째는 시간 경과에 따른 필터의 효율성이 증가한 결과이었다. 담배 필터는 개념적으로 꽤 단순한데, 담배 타르 및 기체상을 둘 다 흡수할 수 있는 주어진 물질의 다공성 마개(plug)로 구성된다. 일부 초기 필터가 종이 섬유를 흡수 물질로서 사용하긴 하였지만, 현재 압도적으로 많은 필터는 셀룰로스 아세테이트 섬유를 사용한다. 따라서, 필터는 단순히, 겉포장을 사용함으로써 담배에 부착되는 셀룰로스 아세테이트로 충전된 종이관이다. 효율의 증가는 필터 내에서 셀룰로스 아세테이트의 질량을 증가시킴으로써 및 필라멘트 직경을 감소시킴으로써 달성될 수 있다. 그러나, 이들 2개 접근법들만 아직까지 취해질 수 있는데, 왜냐하면 결국 담배의 흡인 저항이 제품이 소비자에게 허용 불가능할 정도로 충분히 크기 때문이다. 이러한 문제점을 해결하기 위해 모든 담배 회사들이 사실상 채택하는 접근법은 필터 겉포장에 천공을 도입하는 것이었다. 따라서, 흡연자는 공기와 연기의 혼합물을 흡입한다. 환기구는 흡인 저항을 감소시키고, 공기뿐만 아니라 연기를 흡수함으로써, 연기는 희석되고, 연기 구성분의 전달은 감소된다. 환기의 정도가 클수록, 흡연자가 흡입하는 공기의 양은 많아지고 연기의 양은 적어진다. 많은 전문가들이, 필터 담배가 비-필터 담배와 비교하여 흡연의 위험성을 적어도 어느 정도까지 감소시킨다는 데 동의하긴 하지만, 전문가들이 지칭하기에, 정상적인 담배 필터에 의해 달성되는 것보다 훨씬 더 낮게 타르 전달을 감소시킨 저 타르 담배는 건강상 유익을 초래하는 것으로 나타나지 않았다. 이러한 결론은 인구 데이터 및 유행병학적 연구를 둘 다 기반으로 한 것이었다. 상당한 데이터는, 흡연자들이 니코틴 수준 또는 맛의 수준을 유지하기 위해 "저 타르 담배"를 피울 때, 실제 연기 전달을 기계-측정 수율보다 높게 증가시킴으로써 유의하게 보상한다는 사실을 언급하면서 제시되었다. 또한, 많은 과학자들은, 흡연자들이 고의적으로 또는 부주의로 환기구를 막을 수 있는데, 이 또한 연기 전달을 유의하게 증가시킬 수 있을 것이라는 염려를 표하였다(미국 보건복지부, 2001). 이들 염려의 한가지 뚜렷한 결과는, 적어도 미국 및 유럽 연합에서는 더 이상 담뱃갑에 기계-측정된 타르 및 니코틴 수율을 기재하지 못한다는 것이다. 이들 쟁점에도 불구하고, 흡연의 건강상 영향을 감소시킬 수 있는 신규 필터를 개발하는 것이 여전히 가능할 수 있으며, 특히 이러한 필터가 필터 환기에 대한 요구 없이도 개발될 수 있는 경우에 그러하다. 이러한 필터는 염려되는 특정 기체상 및 반휘발성(semi-volatile) 연기 구성성분을 선택적으로 제거하도록 디자인될 수 있을 것이다. 연기는 기체상, 반휘발성 및 미립자상으로 구성됨을 주지하는 것이 중요하다. 건강상 영향에 관하여 증거가 존재하는 구성분들은 이들 3개 상 모두에서 발견될 수 있다. 현재로서는, 미립자상 구성성분을 선택적으로 여과할 수 있는 기술이 존재하지 않지만; 기체상 및 반휘발성 구성성분은 선택적으로 여과될 수 있다. 현재 상업적으로 사용되는 이러한 필터의 우수한 일례가 탄소 필터이다. 사실상, 전체 일본 시장은 탄소-필터 담배로 구성되며, 한편 대한민국 흡연자들 중 약 50%가 이들 제품을 사용한다. 많은 다른 기술적 진보들이 필터 개발에 수행되고 있지만, 이들 중 어느 것도 현재로서는 유의한 상업적 용도를 갖지 않는다. 현재, 필터는 입쪽 끝부분(mouth end)에서 담배 내로 직접 통합된 분절(segment)로서, 따라서 담배 연기는 기도 및 폐로 들어가기 전에 필터를 통과해야 한다. 현재, 세계에서 모든 담배들 중 약 3%만 필터 없이 판매되고 있다. 흡연자에게 도달하는 유해 성분의 양이 담배 필터에 의해 감소될 수 있긴 하지만, 이는 일반적으로 단순히, 담배의 입쪽 끝부분에 도달하는 연기의 양을 감소시킴으로써 달성된다. 대부분의 경우, 선택적 여과가 거의 없거나 또는 아예 존재하지 않는다. 따라서, 연구자들은, 흡연의 건강상 결과를 감소시키기 위해 소정의 유해 연기 구성분을 선택적으로 제거할 수 있는 담배 필터를 제작하는 데 고도로 관심을 갖고 있다.
담배 연기는 많은 반응성 입자들, 예컨대 저분자량 카르보닐 화합물, 자유 라디칼, 퀴논, 하이드로겐 시아나이드, 니트로겐 옥사이드 및 방향족 아민을 함유하며, 이들은 고도로 독성이며, 돌연변이유발성이고 발암성이다. 따라서, 담배 연기에서 이들 성분의 양을 선택적으로 낮추는 것은 흡연에 의해 유발되는 건강상 위험을 감소시킬 수 있다.
점점, 정부 규제는 흡연자에게 전달되는 담배 연기의 양을 감소시키기 위해 더 높은 여과 효율을 요구하고 있다. 현재 이용 가능한 셀룰로스 아세테이트 필터를 사용하는 경우, 필터에 활성탄 또는 다른 천연 발생 성분과 같은 입자를 증가하는 농도로 도핑(doping)함으로써 일부 선택성이 달성될 수 있다. 그러나, 증가하는 미립자 농도는 흡연자에게 있어 흡입 특징(draw characteristic)을 변화시킨다. 더욱이, 필터 내의 활성 탄소 입자는 담배 연기 중 유해 휘발성 성분의 양을 낮추는 데 기여하지만, 홀전자의 결여로 인해, 이들은 자유 라디칼의 홀전자를 보완하기 위해 필요한 플러스 전자를 제공할 수 없다. 따라서, 탄소는, 담배 연기에 의해 유발되는 신체 내에서 염증 및 다른 유해 과정의 원인이 되는 자유 라디칼이 다양한 조직에 미치는 영향에 반작용하기에 적합하지 않다.
담배의 한가지 중요한 특성은 캡슐화된 압력 강하(encapsulated pressure drop)이다. 용어 "캡슐화된 압력 강하" 또는 "EPD"는 정상 조건 하에 기류에 의해 횡단될 때 담배의 양쪽 말단 사이에서의 정압(static pressure) 차이를 지칭한다. 더 높은 EPD 값은, 흡연자가 흡연 장치 상에서 더 큰 힘으로 빨아들여야 하는 것으로 해석된다.
종래의 필터 효율의 증가가 필터의 EPD를 증가시키기 때문에, 대중, 및 결과적으로 제조업체들은 이들 제품을 채택하는 것을 늦춰왔다. 따라서, 주류 담배 연기 내의 소정의 구성성분, 예컨대 상기 주지된 구성성분 뿐만 아니라 일산화탄소 및 페놀을 더 높은 수준으로 제거하면서도, 담배의 흡입 특징에 최소한으로 영향을 미치는 개선되고 더욱 효과적인 필터를 개발하는 데 관심이 있다.
담배 필터 제작에 가장 보편적으로 사용되는 충전제는 셀룰로스 아세테이트로서, 이는 1개 안하이드로글루코스(anhydroglucose) 단위 당 약 2.5개의 아세테이트기의 치환도를 가진다. 제작 동안, 아세테이트 중합체는 전형적으로, 섬유 토우(tow)로서 압출되고, 하나 이상의 가소제(예를 들어 트리아세틴, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린)와 혼합된다. 셀룰로스 아세테이트 토우 공정은 예를 들어, Crawford 등의 미국 특허 2,953,838 및 Crawford 등의 미국 특허 2,794,239에 기재되어 있다. 다양한 유체들이 담배 연기 필터의 제작에 사용되는 멀티필라멘트 섬유 토우 내로 주입될 수 있다. 토우에서 단독으로 또는 액체 또는 기체 담체와 조합하여 사용될 수 있는 이들 유체는 착향제, 토우 블루밍 작용제(tow blooming agent), 윤활제, 사이징 용액(sizing solution), 피니쉬(finish) 조성물, 가소제 등일 수 있다. 이러한 유체는 유체-처리된 토우를 통해 담배 연기에 요망되는 물리적 또는 풍미 특징을 부여하고자 한다. 유체 주입 공정은 예를 들어 Rivers의 미국 특허 5,387,285에 나타나 있다.
필터 요소를 형성하는 셀룰로스 아세테이트 섬유는 전형적으로, 섬유 피니쉬 조성물로 코팅된다. 이러한 조성물은 일반적으로, 다수의 구성성분들로 구성된 수계 에멀젼이다. 각각의 구성성분은 섬유 가공 동안 또는 섬유로부터 형성된 필터의 후속적인 사용 동안 특정한 기능을 수행할 수 있다. 섬유 피니쉬 조성물의 전형적인 구성성분은 가공 동안, 섬유가 절단 없이 가공될 수 있도록 마찰을 감소시키는 윤활유, 섬유 상에서 정전기 구축을 감소시키는 정전기 방지제, 및 섬유 제제 내에서 상분리를 저해하기 위한 유화제를 포함한다. 다른 보조 구성성분은 항미생물제, 친수성 작용제 또는 다른 반응성 화합물을 포함할 수 있다. 섬유성 토우를 필터-레디(ready) 물질 내로 어셈블리한 후, 가소제를 적용하여, 섬유를 유연하게 하고, 섬유간 결합을 가능하게 하여, 필터를 요망되는 경도/컨시스턴시(consistency)까지 경화시킬 수 있다. 셀룰로스 아세테이트 및 가소제의 표면 화학성은, 흡연자에게 광범위하게 요망되고 수용되는 연기향을 제공할 수 있다. 소정의 다른 필터 디자인/제제는 서로 다른 연기향을 제공할 수 있다. 현재까지, 비-셀룰로스 아세테이트 토우 필터는 일반적으로 허용되지 않았거나, 또는 상업적으로 성공을 거두지 못하였다.
당업계는 담배 필터 및 이에 적용되는 다양한 개선들에 관한 몇몇 공개문헌들을 포함하고 있다.
WO2013/1869838은 셀룰로스 에스테르 스테이플 섬유, 펄프, 및 수용성 음이온성 중합체의 알칼리 금속염을 함유하는 필터 마개를 포함하는 담배 필터를 개시하고 있다. 필터 마개는 1개 필터 마개 당 2 내지 100 μmol의 알칼리 금속 함량을 가진다. 수용성 음이온성 중합체는 카르복실기를 갖는 다당류 및 폴리아크릴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원을 포함할 수 있다.
일본 특허 3677309는 종이 구조를 갖고 비권축된(uncrimped) 셀룰로스 에스테르 스테이플 섬유 및 고해(beaten) 펄프를 포함하는 시트 형태의 담배 필터 물질을 개시하고 있으며, 여기서, 고해 펄프는 20 내지 90°SR의 Schopper-Riegler 여수도(freeness)의 고해도(degree of beating)를 가지고, 비권축된 셀룰로스 에스테르 스테이플 섬유는 평균 섬유 길이가 1 내지 10 mm이며 섬도(fineness)가 1 내지 10 데니어인 스테이플 섬유이다. 이 문헌은, 시트 물질의 제조 시, 결합제(예를 들어 수용성 접착제)가 존재하고, 결합제는 부정적인 건강상 영향을 갖지 않거나 담배 연기의 맛 및 기호성을 저하하지 않거나 필터 물질의 붕괴를 초래하지 않을 수 있다면 이용될 수 있다고 개시하고 있다. 일반적으로, 결합제의 양은 바람직하게는, 가능한 한 적다(예를 들어, 물질의 총 중량을 기준으로 10 중량% 이하). 이 문헌에서 일례는, 비권축된 셀룰로스 아세테이트 스테이플 섬유 및 고해 펄프로부터 습식 제지 공정에 의해 형성된 다음, 카르복시메틸 셀룰로스의 수용액(건조 중량 기준으로 3 중량%)이 분무된 시트 물질을 기재하고 있다.
일본 특허 출원 공개 7-75542은 셀룰로스 에스테르 섬유의 토우, 및 이러한 토우 내에 함유되고 섬유를 결합시키는 수용성 중합체를 포함하는 담배 필터를 개시하고 있으며, 이러한 토우는 상기 토우 100 중량부를 기준으로 25 중량부 이하의 물을 사용하여 필터 로드(rod) 내로 가공되었다. 이 문헌에서 예들은, 5 중량%의 카르복시메틸 셀룰로스 소듐염을 수용성 중합체로서 개방형(opened) 셀룰로스 아세테이트 권축 섬유 토우에 첨가하고 개방형 토우를 랩핑 기계(wrapping machine)에 공급하여, 상기 개방형 토우를 필터 랩으로 랩핑함으로써 수득되는 담배 필터 팁(tip)을 포함한다.
일본 특허 출원 공개 8-322539(특허 문헌 3, JP-8-322539A)는 셀룰로스 에스테르 조성물, 및 양호한 수-분산성을 갖는 결합제로 구성된 넌우븐 패브릭(nonwoven fabric)을 포함하는 담배 필터를 개시하고 있으며, 상기 넌우븐 패브릭은 로드 형태로 랩핑된다. 이 문헌에서 예들은, 라미네이션 또는 증착을 위해 스크린 와이어를 셀룰로스 아세테이트 스테이플 섬유로 기류에 의해 블로잉(blowing)하고 와이어 상의 라미네이트 물질에 5% 카르복시메틸 셀룰로스 수용액 10 중량%를 분무하고, 누른 다음, 습식 라미네이트를 건조하고, 결과적인 넌우븐 패브릭을 크레이프 롤(crepe roll) 처리한 다음, 패브릭을 랩핑함으로써 제조되는 필터 마개를 포함한다.
국제 공개 WO 2014/164492는 연기 스트림 중 일산화탄소 및 페놀의 농도를 감소시키는 연기 필터에 관한 것이다. 상기 필터는 복수의 활성 입자들, 복수의 결합제 입자들, 및 상기 활성 입자와 상기 결합제 입자 중 적어도 일부 상에 배치된 활성 코팅제를 포함하는 다공성 매스 구획(mass section); 및 필터 구획을 포함하며, 여기서, 활성 입자 및 결합제 입자는 복수의 접촉점들에서 함께 결합된다. 일부 경우, 필터는 복수의 활성 입자들 및 복수의 결합제 입자들을 포함하는 다공성 매스 구획; 및 활성 도판트를 포함하는 필터 구획을 포함할 수 있으며, 여기서, 활성 입자 및 결합제 입자는 접착제 없이, 복수의 접촉점들에서 함께 결합된다. 이러한 연기 필터가 증강된 결과를 전달할 수 있기는 하지만, 이의 제조는 다소 복잡하고, 요망되는 여과 효과를 달성하는 데 사용되는 물질은 비싸다.
고도로 효율적인 담배 필터는 WO 2010/125412에 기재되어 있다. 이러한 담배 필터는 담배 필터의 보편적인 구성성분 외에도 슈도베마이트(pseudoboehmite)(AlOOH.H2O) 및 포도 구성성분, 아스타크산틴(astaxanthin) 및 크랜베리를 항산화제로서 포함한다. 담배 필터의 유리한 효과는 또한, 포도 씨 및 껍질 그리스트 형태의 포도 구성성분을 사용해서이다. WO 2010/125412는 그 전체 내용이 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
상기 언급된 바와 같이, 흡연이 폐암 및 만성 폐색성 폐질환의 발병의 원인이 되는 주요한 대중적인 건강상 문제 및 중요한 병인 인자인 것으로 잘 공지되어 있다. 따라서, 담배에 의해 유도되는 폐질환을 감소시키기 위한 새로운 기술을 찾는 것은 상당한 이득이 될 것이다.
이에, 본 발명의 목적은 당업계에 이미 속하는 해결방안의 이점을 갖지만 그와 동시에 이들의 단점을 가능한 한 많이 제거하는 담배 필터를 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 공지된 담배 필터와 비교하여 담배 연기의 유해 함량을 더 감소시키는 담배 필터를 제공하는 것이다.
놀랍게도, 이러한 목적을 위해 이전에는 사용되지 않은 천연 성분인 알기니트가 담배 필터에 적용되는 경우, 본 발명의 목적이 성공적으로 달성될 수 있는 것으로 확인되었다.
본 발명자들의 실험은, 알기니트가 필터에 사용되는 경우, 현재의 필터와 비교하여 담배 연기 중 유해 성분의 양이 유의하게 감소될 수 있음을 보여주었다.
본 발명은 공지된 담배 필터와 비교하여 담배 연기의 유해 함량을 더 감소시키는 담배 필터에 관한 것이다. 상기 유리한 특성은 담배 필터에서 알기니트의 사용으로 인한 것이다. 알기니트는 단독으로, 또는 이미 담배 필터에 사용되는 다른 성분과 조합하여 사용될 수 있다.
알기니트는 조류 바이오매스 및 튜퍼(tufa), 클레이로 분해된 화산진으로 구성된 침전암이다. 카르파티아 분지 호수에서, 강렬한 화산 활동이 플라이오세(Pliocene)에서 대략 3-5백만년 전에 발생하였다. 이 활동은 잘 공지된 현무암 산을 생성하였으며, 동시에 특수한 튜퍼 고리도 형성하였다. 화산 활동의 소멸 후, 튜퍼 고리는 물로 범람하게 되었고, 이로써 폭발 호수(마르(maar))가 형성되었다. 폭발 호수의 물은 온천에 의해 가열되었고, 그 안에 포함된 뜨거운 용액은 물을 미량원소, 무기염 및 다른 영양소로 농화시켰다. 화산 튜퍼의 유리 물질의 분해로 인한 미네랄 콜로이드 내의 요소는 폭발 호수의 영양소 함량을 더 농화시켰다. 폭발 호수의 정온 수역(calm water)에서, 다량의 조류(특히 녹조류 보트리오콕커스 브라우니이(Botriococcus braunii)) 및 다른 부유 동물 또는 식물 유기체가 축적되었다. 축적된 식물 및 동물 유기체는 사멸하였고, 빽빽한 호숫가 초목으로부터 씻겨진 잎 및 꽃가루의 잔류물과 혼합된 다음, 폭발 호수의 하부에 침착되었다. 붕괴된 튜퍼 및 다른 사멸된 플랑크톤 유기체와 함께 산소결핍 환경에서, 이들은 부패(decaying)(부니(sapropel)) 머드로서 축적되었다. 폭발 호수의 실테이션기(siltation phase)에서, 더 큰 동물의 신체가 따듯한 머드 내로 도입되고, 그 결과 머드에 인 물질이 농화되었다. 이러한 감손되고(depleted) 경화된 바이오매스는 수백년 동안 특정한 물리적 및 화학적 변화를 겪고, 이의 현재 형태: 알기니트 암석으로 형성되었다.
알기니트는 가끔 잎-유사 탈착 라멜라(detaching lamella)로 구성된 클레이 구조를 갖는 지구 암석(earthy rock)이다. 알기니트는 독성 효과를 갖지 않는다(Dr. Solti Gabor: Az Alginit. Ismerteto tanulmany. Az Alginit a Mezogazdasagert es Kornyezetvedelemert Alapitvany tevekenysege(1993-2013) 2014). 이의 색상은 회록색(녹색) 또는 회색이며, 이따금 황토색으로 변한다. 이의 라멜라 구조는 건조 시 더 잘 보일 수 있고, 자주 식물 각인(imprint) 또는 식물 잔류물이 라멜라들 사이에서 발견될 수 있다.
이의 가장 중요한 물리적 특성은, 이것이 1 kg 당 0.5-1.0 L의 물을 결합시킬 수 있다는 점이다. 알기니트는 80-90% 클레이 및 실트분(silt fraction)으로 구성되며, 침착물은 해안 부근에서 더 거친 입자를 함유한다. 실테이션 크레이터(siltation crater)의 마지막 기(phase)에서, 유기 물질 함량은 감소하였고, 벤토나이트 함량은 증가하였다. 알기니트의 조성물은 동일한 위치에서 취한 시료에서 높은 편차를 보여준다. 평균 부엽토 함량은 30%이고, 가끔 45%에 도달한다. 평균 석회 함량(CaCO3 형태)은 33%이고, 가끔 40%에 도달한다. 화석 바이오매스는 64개의 요소들을 함유하는 것으로 입증되었다. 이는, 알기니트에 특히, 대량원소 및 미량원소가 풍부하고, 가장 중요한 요소가 하기와 같음을 의미한다: 질소(N): 0,5%, 인(P2O5 형태): 0,6%, 칼륨(in K2O 형태): 0,9%, 마그네슘(Mg): 1,0%. 전형적인 미네랄 구성성분은 몬모릴로나이트, 일라이트(illite), 백운석(dolomite), 방해석(calcite), 아라고나이트(aragonite), 석영 석고(quartz gypsum), 사장석(plagioclase), 능철석(siderite), 마그네사이트(magnesite), 황철석(pyrite) 및 정장석(orthoclase)이다. 상기 외에도, 더 중요한 미량원소는 철(Fe), 망간(Mn), 구리(Cu), 아연(Zn), 코발트(Co), 니켈(Ni), 리튬(Li), 티타늄(Ti), 크롬(Cr) 및 카드뮴(Cd)이다. 부엽토 성분의 특수한 특징들 중 하나는 이의 생화학적 식물 성장 증강 효과이다. 알기니트가 농업에 사용되는 경우, 후민산(humic acid)은 식물 성장에 효소-유사 및 또한 호르몬-유사 증강 효과 - 뿌리의 물-흡수 능력의 조절을 통해 - 또한, 간접적인 증강 효과를 발휘한다.
알기니트는 다양한 목적을 위해 광범위하게 사용된다. 식물 및 과일 재배에서, 알기니트는 개량에 사용될 수 있다. 이의 1-배 사용(one-fold use)은 첫해에 토양의 비옥함을 20-30%만큼 증가시킨다. 이의 클레이 미네랄로 인해, 인조 비료는 더 높은 수준으로 사용되어야 하고, 따라서, 토양으로부터 지하수, 강 및 호수로의 인, 질소 및 칼륨의 이전을 증가시킨다. 이의 효과는 4-6년 동안 지속된다. 알기니트는 천연 물질이며, 이의 품질을 무한정으로 보유하고, 과용될 수 없고, 심지어 더 높은 사용 수준도 임의의 부작용을 갖지 않는다. 알기니트는 또한, 혼합물 형태에서 정원 토양으로서 사용될 수 있다. 제올라이트, 펄라이트(perlite), 토탄(peat) 또는 현무암과 같은 다른 천연 물질과 혼합되어, 작용제-무함유, 고도로 효율적인 토양 혼합물이 제조되어 왔다. 알기니트의 사용은 정원에서 또는 수확 시 비닐터널(polytunnel)에서 식용(olitory) 및 장식용의 재배에서 수율의 양 및 품질을 증가시킨다. 알기니트는 또한, 임목 종의 혈식(planting hole)에서 출발재(starter)로서 사용될 수 있다. 알기니트의 사용은 6-13%의 정량적 증가 및 20% 더 빠른 성장을 초래한다. 가을에 알기니트를 포함하는 현탁액의 분무는 식물-보호 효과를 가지고, 나무의 동면을 돕고, 한편 봄에 분무하면 해충으로부터의 보호를 제공한다. 알기니트 분무의 결과, 식물의 망간, 철, 아연 및 구리 함량이 증가하고, 한편, 과일 내 칼슘 함량은 더 풍부한 맛 및 더 긴 저장 수명을 제공한다. 축산업에서, 액비와 조합된 알기니트는 유기 비료의 보조 처리제로서의 사용, 또는 유기 비료의 대체재로서의 사용을 위한 고도로 효과적인 생성물을 제공한다. 알기니트는 비료의 분해 기간을 감소시키고, 다른 영양소와 조합될 수 있다. 알기니트를 쓰레기와 혼합하면, 더 실질적인 비료가 초래되고, 가축 및 가금류의 성장을 증강시킨다. 알기니트는 또한, 환경 보호 효과를 발휘한다. 이의 높은 흡착 친화성으로 인해, 알기니트는 외양간의 냄새에 효과적으로 결합하고, 공기중 SO2 및 NH3 농도를 감소시킨다(예를 들어 헝가리 특허 189.383: "Process for binding of gases with unpleasant smell produced by dissolving organic materials and for production of organic manure with high efficiency" 참조).
인간에서의 알기니트의 용도는, 관절-, 류머티즘 및 스포츠 문제에 대한 슬러지(sludge)로서의 용도를 포함하고, 또한, 알기니트를 류머티즘용 연고로 제조하는 이점을 가진다. 알기니트는 또한, 정맥류성 정맥(varicose vein) 및 건선에 유용하고, 피부 재생 및 피부 상태의 일반적인 증진에 사용될 수도 있다. 나아가, 알기니트는 또한, 의료용 프레시너(medical freshener)를 위한 베이스(base)로서 사용될 수 있다.
알기니트는 헝가리에서 발견될 수 있고, 많은 헝가리 회사들, 예를 들어 Gerce-Alginit Kft사(헝가리 게르세 소재)로부터 상업적으로 입수 가능하다.
놀랍게도, 알기니트는 현재, 새로운 기술 분야에서 효과적인 것으로 확인되었다. 본 발명자들의 연구는, 알기니트가 하기 고찰되는 바와 같이 담배 필터에서 단독으로 또는 다른 공지된 구성성분과 조합되어 사용되는 경우 특히 효과적임을 입증한다. 예상치 못하게는, 담배 필터에서의 알기니트의 사용은 침 중 유의하게 적은 반응성 산소종(ROS), 혈액 혈청 내에서 유의하게 적은 ROS 형성, 더 적은 내피 손상, 더 적은 폐 상피 손상, 유의하게 높은 글루타티온 수준, 폐 조직에서 더 적은 손상 및 폐 조직에서 더 적은 염증을 초래하였고, 상기 유리한 특성들은 하기에 상세히 개시된다.
알기니트의 사용은 침에서 유의하게 더 적은 반응성 산소종(ROS)을 유발한다. 침 자체가 소정의 농도의 자유 라디칼을 갖긴 하지만, 담배 연기는 자유 라디칼 수준의 증가를 유발한다. 담배 연기 퍼프 당 1014개가 넘는 자유 라디칼이 존재하는 것으로 추정된다(Church and Pryor, 1985; Church DF, Pryor WA, "Free-radical chemistry of cigarette smoke and its toxicological implications," Environ Health Perspect, 1985, 64:111-26). 자유 라디칼이 많은 유기 기질들과 상호작용하여 ROS를 생성할 수 있다는 것으로 고려하면, 담배 연기가 침 중 ROS의 수준을 증가시킨다는 것은 놀랍지 않다. 그러나, 담배 연기에 함유된 라디칼 외에도, 유의한 라디칼 형성뿐만 아니라 ROS의 직접적인 생성이 담배 연기에 의해 유발되는 염증 반응으로부터 생길 수 있으며, 이는 중성구 및 대식세포의 수준을 증가시킬 수 있다(Messner and Bernhard, 2014; Messner B, Bernhard D, "Smoking and cardiovascular disease. Mechanisms of endothelial dysfunction and early atherogenesis," Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2014, 34:509-15). 본 발명자들은, 본 지원자들의 비처리된 침의 항산화제 능력을 측정하였으며, 담배를 1대 피운 다음, 지원자들의 침을 다시 수합하였다. 본 발명자들은 대조군 담배로부터의 연기를 사용하여, 침에서 항산화제 능력 수준의 변화를 측정하였다. 본 발명자들은 모노 알기니트만 함유하는 필터 및 50-50% 혼합물에서 동일한 필터의 알기니트와 - 포도 껍질 및 씨(GSS), 알기니트 - 특수 Al 옥사이드, 알기니트 - 제올라이트 알기니트 -탄소의 4개의 서로 다른 조합들을 함유하는 서로 다른 필터들을 이용하여 동일한 실험을 반복하였다. 알기니트와의 모든 조합 필터들은 대조군 필터와 비교했을 때 침 내에서 항산화제 능력을 유의하게 저하시켰다. 알기니트 단독은, 대조군과 비교하여 항산화제 능력에서 유의한 차이를 보여주긴 하지만, 모든 조합 담배들이 알기니트 단독보다 유의하게 더 양호하였으며, 이는 알기니트와 조합 파트너가 상승작용한다는 명확한 증거를 제시한다.
알기니트 필터의 사용은 혈액 혈청에서 유의하게 적은 ROS 형성을 초래하였다. 이를 설명하는 실험은 침 실험과 유사하였지만, 이 실험은 혈액 혈청을 이용하여 수행되었다. 혈청 자체는 소정 농도의 자유 라디칼을 가진다. 혈청 자체가 소정 농도의 자유 라디칼을 갖긴 하지만, 담배 연기는 자유 라디칼 수준의 증가를 유발한다. 담배 연기 퍼프 당 1014개가 넘는 자유 라디칼이 존재하는 것으로 추정된다(Church and Pryor, 1985). 자유 라디칼이 많은 유기 기질들과 상호작용하여 ROS를 생성할 수 있다는 것으로 고려하면, 담배 연기가 혈청의 항산화제 능력을 감소시킨다는 것은 놀랍지 않다. 그러나, 담배 연기에 함유된 라디칼 외에도, 유의한 라디칼 형성뿐만 아니라 ROS의 직접적인 생성이 담배 연기에 의해 유발되는 염증 반응으로부터 생길 수 있으며, 이는 중성구 및 대식세포의 수준을 증가시킬 수 있다(Messner and Bernhard, 2013). 본 발명자들은 비처리된 혈청의 항산화제 능력을 측정하였다. 그런 다음, 본 발명자들은 본 발명자들의 연기 기계를 사용하여, 전체 담배 연기를 혈청 튜브를 통해 보내었다. 본 발명자들은 대조군 담배 유래의 연기를 사용하여, 혈청 내에서 항산화제 능력의 변화를 측정하였다. 본 발명자들은 모노 알기니트만 함유하는 필터, 및 알기니트와 4개의 서로 다른 여과 물질의 조합, 즉, 동일한 필터의 알기니트 - 포도 껍질 및 씨(GSS), 알기니트 - 특수 Al 옥사이드, 알기니트 - 제올라이트, 알기니트 - 탄소을 둘 다 함유하는 서로 다른 필터들을 이용하여 동일한 실험을 반복하였다. 알기니트를 함유하는 모든 필터들은 대조군 필터와 비교했을 때 혈청 내에서 항산화제 능력을 유의하게 저하시켰다.
알기니트의 사용은 더 적은 내피 손상을 유발하는 연기를 생성하였다. 혈관의 내면에 라이닝(line)되어 있는 세포는 내피 세포로 지칭된다. 이들 세포는 이들 혈관을 보호하는 중요한 역할을 가진다. 일단 내피가 손상되면, 이는 자주 내피 기능장애(endothelial dysfunction)로 지칭되는데, 심혈관 질환의 위험이 증가한다. 연기가 폐포를 통해 폐를 떠날 때 혈류로 들어가기 때문에, 연기에 내피가 노출되게 되고, 흡연-관련 심혈관 질환의 발병에 있어서 결정적인 제1 단계인 것으로 잘 공지된 내피 기능장애가 처음 초래된다(Ambose and Barua, 2004; Ambrose JA, Barua RS, "The pathophysiology of cigarette and cardiovascular disease. An update," J Am Coll Cardiol, 2004, 43:1731-7; Messner and Bernhard, 2014). 본 발명자들은, 내피 세포가 전체 연기에 노출되었을 때 발생하는 내피 세포 손상을 비처리된 세포와 비교하여 측정한다. 동일한 세포주를 알기니트-여과된 연기 또는 알기니트를 함유하는 조합에 의해 여과된 연기에 노출시킬 때, 유의하게 더 적은 세포 손상이 발생한다.
알기니트의 사용은 또한, 적은 폐 상피 손상을 유발하는 연기를 초래하였다. 폐 상피는 흡입된 독성물질에 대한 방어의 최전선이다. 폐 내의 폐포 상피 세포는 연기 노출에 의해 손상되고 세포 사멸을 포함하는 것으로 공지되어 있으며(Kosmider et al., 2011; Kosmider B, Messier EM, Chu HW, Mason RJ, "Human alveolar epithelial cell injury induced by cigarette smoke," PLoS One, 2011, 6:e26059), 이는, 비처리된 세포와 비교하여 건강한 세포 수의 감소에 의해 입증된다. 알기니트를 함유하는 여과된 연기는 대조군 담배와 비교하여 건강한 세포의 수의 계수 시, 유의하게 더 낮은 감소를 초래하였다. 괴사성 상피 세포가 염증을 유발하는 폐 내로 단백질을 분비하며 결국에는 폐암 또는 COPD를 초래할 수 있기 때문에, 알기니트를 함유하는 필터, 및 동일한 필터의 알기니트 - 포도 껍질 및 씨(GSS), 알기니트 - 특수 Al 옥사이드, 알기니트 -탄소로 쌍을 이룬 4개의 서로 다른 여과 물질들의 조합을 함유하는 필터에 의해 상피를 보호하는 것은 명백하게도, 흡연자에게 건강상 이득이다.
글루타티온 수준 또한, 대조군 담배와 비교하여 알기니트 여과된 담배 연기에서 유의하게 더 높았다. 상피 세포주 및 내피 세포주를 둘 다 대조군 담배, 및 알기니트, 및 동일한 필터의 알기니트 - 포도 껍질 및 씨(GSS), 알기니트 - 특수 Al 옥사이드, 알기니트 - 탄소의 조합에 노출시켰고, 이러한 알기니트는 여과된 담배 전체 연기를 함유하였다. 글루타티온 수준의 확인은, 대조군 담배와 비교하여 알기니트 여과된 담배 유래의 연기에 노출된 세포에서 글루타티온의 수준이 유의하게 더 큼을 가리켰다. 글루타티온이 산화 스트레스로부터 보호한다는 것이 잘 공지되어 있음을 고려하면(Rahman and MacNee, 2000; Rahman I, MacNee W, "Oxidative stress and regulation of glutathione in lung inflammation," Eur Respir J, 2000, 16:534-54), 이는, 알기니트-함유 필터가 대조군 담배보다 폐의 산화 스트레스-유도 조직 손상으로부터 폐의 고유한 방어 기전을 더 잘 보호함을 의미한다.
알기니트 여과된 연기 대조군 담배 연기와 비교하여 폐 조직에서 더 적은 손상을 유발하고, 더 적은 염증을 유발하였다. 3차원 폐 조직 - 스페로이드(spheroid)로 지칭됨 - 은 공지된 프로파일을 갖는 인간 세포, 즉, 폐 상피 세포, 섬유아세포, 내피 세포 및 대식세포로부터 구성되었다. 3차원 구성은 세포들의 생체내 대응물에서 확인되는 것과 유사한, 기능적 구조를 세포가 발달시킬 수 있게 한다. 3D 모델은 종래의 모노배양-모노층(2D) 시스템보다 생체내 환경을 시뮬레이션하기 위해 훨씬 더 양호한 실험 모델을 제공한다. 3D 조직 배양의 생화학적 프로파일은 살아있는 유기체와 놀랍게도 유사하다. 3D 스페로이드는 살아있는 주변 폐 조직과 유사하게 외부 자극에 반응한다. 이들 스페로이드의 염증 반응은 대체로 동일하고, 이들은 계면활성제도 생성한다. 이들 3D 스페로이드를 신규 알기니트 담배 필터를 통해 여과된 담배 연기에 노출시켰을 때, 공지된 염증 매개자인 사이토카인 IL-8 및 IL-6의 수준은 대조군 담배와 비교하여 유의하게 더 적은 정도까지 발현되었다.
상기 언급된 바와 같이, 알기니트는 본 발명의 필터에 단독으로, 또는 본 발명의 출원일 전에 담배 필터에 사용된 다른 성분과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 물질들 뿐만 아니라 이들의 제조 및 용도는 당업자에게 공지되어 있다.
예를 들어, 담배 필터 "탄소", "포도" 또는 "포도 구성성분"의 측면에서 언급될 때, 이들은 활성탄, 포도 씨 및 껍질 그리스트를 의미하지만, 선행 기술로부터 포도 구성성분이 다른 형태로도 존재할 수 있는 것으로 당업자에게 명백히 공지되어 있다. 이들 구성성분, 뿐만 아니라 이들의 유용성이 또한, 당업자에게 잘 공지되어 있다.
본 발명은 하기 실시예를 통해 보다 상세히 본 명세서에 개시되어 있다. 실시예는 단지 예시를 위한 것이다. 실시예로부터, 당업자는, 알기니트가 심지어 단독으로도 공지된 여과 물질과 비교하여 여과 특징을 유의하게 개선하였음을 쉽게 이해할 수 있다. 더욱이, 알기니트 및 선행 기술에 속하는 소정의 여과 물질을 함유하는 조합에 관한 데이터를 함유하는 실시예는 당업자에게, 알기니트가 다른 여과 물질과 상승작용함을 명백하게 인지시켜 줄 것이다. 상기 물질에 관하여, 본 발명자들은 예를 들어, 상기 언급된 WO 2010/125412에 개시되고 원용에 의해 본 명세서에 포함된 자유 라디카 스캐빈저를 지칭한다. 따라서, 알기니트를 함유하는 모든 조합이 실시예에 열거되어 있지 않더라도, 당업자는, 알기니트의 조합 파트너가 다른 적합한 여과 물질과 임의로 교환될 수 있고 이러한 모든 조합들이 본 발명에 포함됨을 이해한다.
실시예 1.: 알기니트의 사용은 침 및 혈청에서 항산화제 상태의 유의하게 더 적은 증가를 초래한다 - 부다페스트 기술대학교(BUT) 실험
이 연구의 목적은 시료(혈청 및 침)의 항산화제 상태를 변경시키는 담배 연기의 능력에 미치는 서로 다른 필터들의 효과를 조사하는 것이었다. 혈청 시료의 측정을 RANDOX® TAS 검정법을 이용하여 수행하였다. 혈청 시료를, 동결건조된 혈청을 재구성함으로써 제조하였으며, 이를 재구성 후(블랭크) 또는 여과된 담배 연기를 이를 통해 버블링시킨 후 측정하였다. 침의 총 항산화제 상태를, 종래의 담배 또는 본 발명에 따른 필터가 장착된 실험용 담배를 흡연하기 전 및 흡연한 후 측정하였다. 본 발명자들에 의해 획득된 데이터는 필터의 자유 라디칼 및 ROS 결합 능력을 반영할 수 있을 것이다.
재료 및 방법
벤지미딘 검정법 및 Randox® 총 항산화제 상태(TAS) 키트를 이용한 항산화제 상태의 측정
항산화제 상태에 대한 측정을, 광범위하게 허용된 벤지미딘 검정법 및 상업적으로 입수 가능한 Randox® 총 항산화제 상태(TAS) 키트에 의해 수행하였다. 벤지미딘 검정법은 퍼옥사이드 생성 시스템(하이드로겐 퍼옥사이드 및 퍼옥시다제) 및 퍼옥사이드 민감성 색원체(벤지미딘)를 이용한다. 인 시추 생성된 퍼옥사이드는 색원체와 반응하여, 중간 화합물을 제공하고, 이때 620 nm에서의 피크 흡광도를 분광 광도계를 이용하여 검출 가능하다. 시료에 존재하는 항산화제는 퍼옥사이드와의 반응에서 색원체와 경쟁하고, 검출 가능한 신호의 생성을 방해한다. 시료의 검출 가능한 색원체 형성을, 존재하는 항산화제가 없는 음성 대조군 및 공지된 항산화제 농도를 가진 양성 대조군과 비교함으로써, 시료의 항산화제 상태를 추정할 수 있다.
사용된 시약 및 장비
시약 A(유형 II 정제수에 용해됨)
- 155 mM 소듐 클로라이드(Reanal, 카탈로그 번호 24640-1-08-38)
- 25 mU/ml 호스래디쉬 퍼옥시다제(Sigma®, 카탈로그 번호 77332)
- 233 μM 벤지미딘 디하이드로클로라이드(Sigma®, 카탈로그 번호 B3383)
시약 B(유형 II 정제수에 용해됨)
- 250 μM 우레아-하이드로겐 퍼옥사이드(Sigma®, 카탈로그 번호 289132)
시료
침 시료를 담배 흡연 전후에 17명의 대상체로부터 취하였다. 지원자들은 부다페스트 기술 및 경제대학교에서 OF 실험실에 의해 동원받았다. 각각의 지원자는 오전 8-9시에 침을 수합하고, 담배를 흡연한 다음, 다시 침을 수합한 것에 대해 보고하였다. 매일 아침, 1개의 시험 담배를 흡연하고, 침을 수합하였다. 각각의 지원자는 4개의 서로 다른 담배들(필터에 의해 구분됨)을 흡연하였다; 2개는 2015년 12월 4-7일에, 및 2개는 2016년 1월 5-8일에. 흡연자들은 흡연에 대한 보고를 위해 당일 아침에 임의의 음식 또는 액체를 섭취하지 않고 양치하지 않도록 요청받았다. 침을 얼리고, BUT 실험실로 구역 내에서 평가를 위해 운반하였다.
혈청 시료를 동결건조된 혈청(Analyticon Contronorm® PLUS)으로부터 제조업체의 지시사항에 따라 유형 II 정제수 내에서 재구성하였다. 혈청 시료를 직접적으로 측정하거나(블랭크) 또는 여과된 담배 연기를 혈청을 통해 OptiFilter에 의해 버블링하였다. 담배를 Filtrona SM302 8-포트, 리니어(linear) 연기 기계를 사용하여 흡연하였다. 담배를 ISO 3308에 따라 흡연하였으며, 이때 필터 환기구의 100%가 차단되었다. 연기를 캠브리지 필터(유리 섬유 필터 44 mm, art. no: 80202851, Borgwaldt KC)에 통과시키고, 결과적인 기체상을 실리콘 튜브를 통해 보낸 다음, 1.5 ml 혈청 용액을 함유하는 글래드 용기(glad container)(집진 장치) 내로 버블링시켰다. 각각의 담배 후, 캠브리지 필터 패드를 새로운 것으로 교환하고, 각각의 담배 후, 실리콘 튜브를 새로운 것으로 교환하였다. 필터를 1-3으로 표지하였다.
대조군 및 측정 툴
- 음성 대조군(유형 II 정제수)
- 양성 대조군(Randox® 총 항산화제 상태 키트카탈로그 번호 NX 2332로부터의 캘리브레이터 표준)
- Randox® 총 항산화제 상태 키트
- 분광 광도계(Thermo Scientific™ Multiskan™ GO 마이크로플레이트 분광 광도계)
벤지미딘 검정 방법
상기 기재된 마이크로플레이트 분광 광도계를 이용하여 측정을 수행하였으며, 세포를 96웰 플레이트 상에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 마이크로플레이트 상의 반응 혼합물을 하기와 같이 제조하였다: 5 μl의 시료 또는 대조군 및 250 μl 시약 A를 웰에 접종하였다. 그런 다음, 혼합물을 균질화하고, 마이크로플레이트 판독기에 의해 판독하였다. 50 μl의 시약 B를 첨가하기 전에 λ = 620 nm에서의 초기 흡광도 판독을 확인하여, 퍼옥사이드 생성을 개시하였으며, 이후, 흡광도 판독을 λ = 620 nm에서 0 내지 3분 동안 확인하였다. 흡광도 결과를 2.5분에서 측정된 흡광도 값으로서 간주하였다. 모든 시료 및 대조군을 얼음 상에 저장하고, 각각의 시료를 통계학적 분석을 위해 3개의 병행 웰들에서 측정하였다.
Randox® 총 항산화제 상태(TAS) 키트 방법
상기 기재된 마이크로플레이트 분광 광도계를 사용하여 공급된 매뉴얼에 따라 측정을 수행하였다. 큐벳 대신에 마이크로플레이트를 사용함으로써, 모든 필요한 시약 부피를 4배만큼 감소시켰다. 이는 305 μl의 최종 반응 부피를 초래하였으며, 이는 5 μl의 시료 또는 대조군, 250 μl의 시약 A 및 50 μl의 시약 B를 매뉴얼에 기재된 바와 같이 첨가하여 만들었다.
담배 물질
실험에 사용된 담배는 OptiFilter Zrt사에 의해 제공받았다. 담배의 사양 및 제조는 하기와 같았다. 켄터키 참조 담배 3R4F를 제작하였으며, 미국 켄터키주 켄터키 대학교에 의해 어셈블리하였다. 참조 담배를 미국 버지니아주 내로우스 소재의 Celanese Corporation사에 의해 헝가리의 OptiFilter Zrt로 제공되었다. 담배 필터를 어셈블리하고, 시험 담배를 OptiFilter Zrt에 의해 제조하였다. CellFx 필터 로드가 Celanese Corporation에 의해 제조되고 제공되었다. 이들은 서로 다른 여과 물질들을 함유하였으며, 이따금 혼합되었다. 서로 다른 위브(weave) 특징을 가짐으로써 서로 다른 압력 하강 값을 생성하는 추가의 아세테이트 필터 물질은 Celanese Corporation에 의해 제작되고 제공되었다. 켄터키 참조 담배(KRC) 3R4F 필터의 27 mm 아세테이트 파트(2.9/41,000)를 제거하고, 폐기하였다. Celanese's CellFx technology에 의해 제작된 필터 로드는 4개의 서로 다른 충전 물질을 함유하였다. 하나의 선택된 필터 로드를 담배의 연소 표면과 마주하도록 도입하고, 추가의 아세테이트 파트를 선택하고 필터에 도입하여, 담배(필터 환기가 닫힘)의 압력 강하(총 흡인 저항)가 KRC의 압력 강하 값(흡인 저항 170 mm H2O +/- 2%)과 동일하도록 보장하였다. 셀라니즈 로드의 길이는 12 mm이었다. 아세테이트 파트의 길이는 15 mm이었다. 총 필터 길이는 27 mm이었다.
실험에 사용된 필터의 요약
결과
침 및 혈청 상에서 수행된 테스트 동안, 하기 테스트 결과를 수득하였다.
혈청 실험
항산화제 상태의 변경은 도 1에 나타나 있다.
측정을 5벌 중복으로 수행하였다. 그 결과는, 필터 3이 대조군 담배(필터 1)보다 우수함을 가리킨다.
벤지미딘 검정법을 이용한 침 시료 측정의 결과
측정을 17명의 대상체에서 수행하였다. 대상체로부터 수합한 각각의 시료를 3회 측정하였다.
침 실험의 통계학적 분석
- 담배 흡연 전후에 항산화제 상태의 변화의 통계학적 유의성에 대한 평가를 윌콕슨 매치드 페어 테스트(StatSoft-STATISTICA10)를 사용하여 수행하였다. 결과는 p<0.05에서 유의한 것으로 간주되었다.
필터 1의 흡연 전후에 항산화제 상태의 변화는 유의하다. 테스트로부터 수득된 결과는 강한 통계학적 차이를 가리킨다.
필터 2의 흡연 전후에 항산화제 상태의 변화는 유의하다. 테스트로부터 수득된 결과는 강한 통계학적 차이를 가리킨다.
필터 3의 흡연 전후에 항산화제 상태에서 통계학적으로 유의한 변화는 존재하지 않으며; 관찰 가능한 차이(p=0.065)가 존재하긴 하지만, 이는 통계학적 유의성에 대한 역치에 도달하지 않는다.
- 서로 다른 담배들을 흡연함으로써 유발되는 항산화제 상태의 변화의 통계학적 유의성에 대한 평가를 윌콕슨 매치드 페어 테스트(StatSoft - STATISTICA10)를 사용하여 수행하였다. 결과는 p<0.05에서 유의한 것으로 간주되었다.
필터 1과 필터 2 사이에서 항산화제 상태의 변화는 유의하지 않다.
필터 1과 필터 3 사이에서 항산화제 상태의 변화는 유의하다.
박스 플롯 다이어그램을 사용한 항산화제 상태의 감소 결과의 표시
다수의 변수들의 관련된 박스 플롯 다이어그램을 도 2에 나타낸다. 아웃라잉 데이터 포인트는 개별적으로 나타나 있다(StatSoft - STATISTICA10).
결론
본 발명자들의 결과는, 필터 1 또는 2를 통과한 담배 연기가 혈청 항산화제 상태를 15-20%만큼 감소시켰음을 보여준다. 필터 3은 대조군과 비교하여, 유의하게 더 적은 항산화제 능력 저하를 초래하였다.
침 시료의 흡광도 판독을 양성 대조군 및 음성 대조군과 비교하여, 항산화제 상태를 평가하였다. 본 발명자들의 결과는, 필터 1 및 2를 통과한 담배 연기가 침 항산화제 상태를 약 30%만큼 낮추었으며, 이는 통계학적으로 유의한 것으로 확인되었으며, 한편 필터 3은 12%의 저하를 보여주었고 이는 대조군 담배와 비교하여 통계학적으로 유의함을 가리킨다. 이들 결과는, 혈청 측정에 대한 결과와 일치한다. 본 발명자들의 결과는 본 발명의 필터의 구성성분이 기재된 검정법 조건 하에 시료의 항산화제 상태를 변화시키는 담배 연기의 능력에 유의한 효과를 가짐을 보여준다.
실시예 2.: 알기니트의 사용은 침 및 혈청에서 항산화제 상태에서 유의하게 더 적은 증가를 유발한다 - Tibor Szarvas 교수에 의한 실험
본 발명의 필터에 의해 여과된 담배 연기가 침 및 혈청에 미치는 효과를 또한, 하기와 같이 추가 실험에서 테스트하였다.
물질 및 방법
실험에 사용된 담배는 미국 켄터키주 켄터키 대학교에 의해 제작되고 어셈블리된 켄터키 참조 담배 3R4F이었다. 테스트 담배는 미국 버지니아주 내로우스 소재의 Celanese Corporation사에 의해 헝가리의 OptiFilter Zrt로 제공되었다. 담배 필터를 어셈블리하고, 시험 담배를 OptiFilter Zrt에 의해 제조하였다. CellFx 필터 로드가 Celanese Corporation에 의해 제조되고 제공되었다. 이들은 서로 다른 여과 물질들을 함유하였으며, 이따금 혼합되었다. 서로 다른 위브 특징을 가짐으로써 서로 다른 압력 하강 값을 생성하는 추가의 아세테이트 필터 물질은 Celanese Corporation에 의해 제작되고 제공되었다. 켄터키 참조 담배 3R4F 필터의 27 mm 아세테이트 파트(2.9/41,000)를 제거하고, 폐기하였다. Celanese's CellFx technology에 의해 제작된 필터 로드는 서로 다른 충전 물질을 함유하였다. 하나의 선택된 필터 로드를 담배의 연소 표면과 마주하도록 도입하고, 추가의 아세테이트 파트를 선택하고 필터에 도입하여, 담배(필터 환기가 닫힘)의 압력 강하(총 흡인 저항)가 KRC의 압력 강하 값(흡인 저항 170 mm H2O +/- 2%)과 동일하도록 보장하였다. 셀라니즈 로드의 길이는 10 mm, 12 mm 또는 15 mm이었다. 아세테이트 파트의 길이는 17 mm, 15 mm 또는 12 mm이었다. 총 필터 길이는 27 mm이었다. 서로 다른 충전 물질을 함유하는 CellFx 필터 로드가 장착된 담배를 이러한 생물학적 평가에서 측정하고, 대조군과 비교하였다.
하기 필터를 실험에 사용하였다:
실험 설정
담배를 헝가리 부다페스트 소재의 기술 경제대학교의 OF 실험실에서 Filtrona SM302 8-포트, 리니어 연기 기계를 ISO 3308 프로토콜에 따라 흡연하였다. 담배를 필터 환기구를 차단한 채 흡연하였다. 담배 연기를 캠브리지 필터(유리 섬유 필터 44 mm, art. no: 80202851, Borgwaldt KC)에 통과시키고, 결과적인 기체상을 실리콘 튜브를 통해 보낸 다음, 1.5 ml 혈청 용액을 함유하는 유리 용기(집진 장치) 내로 버블링시켰다. 각각의 담배 후, 캠브리지 필터 패드를 새로운 것으로 교환하고, 각각의 담배 후, 실리콘 튜브를 새로운 것으로 교환하였다.
혈청 항산화제 능력 측정
새로운 실험 담배 필터의 자유 라디칼 결합 능력을 평가하기 위해, 2가지 방법을 이용하였다:
1.) Randox - 총 항산화제 키트(영국 크럼린 소재의 Randox Lab. Ltd.사로부터 구매함)
2.) HRP - 퍼옥사이드 - 벤지미딘 검정법
컨트로놈 플러스 대조군 혈청을 독일 소재의 Analyticon Biotechnologies AG사로부터 공급받았다. 담배 흡연 및 혈청에 연기 처리를 헝가리 부다페스트 소재의 기술 경제대학교의 OF 실험실에서 수행하고, 판독 검정법을 헝가리 부다페스트 소재의 헝가리 과학 아카데미의 에너지 센터, 물리학 캠퍼스에 대한 중심 연구소의 Dr. Szarvas가 수행하였다. 신선하게 제조된 시약을 사용하였다. 대조군 혈청을 5 ml의 이중-증류수에 용해시켰다. 담배 연기(1개비의 담배)를 캠브리지 필터에 통과시킨 후, 결과적인 기체상을 1.5 ml의 용해된 혈청 내로, 필터 환기구를 차단한 채 ISO 3308 프로토콜에 따라 버블링하였다. 이후, 20 μl의 처리된 혈청을 1 ml의 시약 1(하기에 제공된 조성물)과 혼합하고, 균질화한 다음, 반응을 200 μl의 시약 2(하기에 제공된 조성물)를 이용하여 시작하였다. 흡광도의 변화를 3분 후에 측정하였다. 버블링된 혈청의 흡광도를 비-반응된 대조군 혈청의 흡광도와 비교하였다. 블랭크 값을 20 μl의 이중-증류수를 사용하여 대조군 혈청 없이 확인하였다. 측정을 플레이트 판독기 상에서도 수행하였다(매개변수: 5 μl의 혈청, 250 μl의 R1, 50 μl의 R2 시약).
혈청 내에서 총 항산화제 상태를 확인하기 위한 Randox 검정법
검정법 원리: ABTS (2,2,'-아지노-비스(3-에틸벤즈티아졸린-6-설포네이트)를 퍼옥시다제 (메트미오글로빈) 및 H2O2와 함께 인큐베이션하여, 라디칼 양이온 ABTS+를 생성한다. 이는 비교적 안정한 청녹색을 띄며, 이는 600 nm에서 측정된다. 첨가된 시료 내의 항산화제는 이러한 색상의 억제를, 이들의 농도에 비례한 정도까지 유발한다.
시료: 컨트로놈 대조군 혈청.
절차
파장: 600 nm
큐벳: 1 cm 광 경로
온도: +37℃
측정: 공기에 대해
이중-증류수를 1 mL R2 시약과 혼합한다. 표준을 1 mL R2 시약과 혼합한다. 시료를 1 mL R2 시약과 혼합한다. 각각의 용액을 잘 혼합하고, 인큐베이션하여, 필요한 온도를 달성하고, 초기 흡광도(A1)를 판독한다. 각각의 용액에 200 μl의 R3을 첨가한다. 혼합 및 타이머를 동시에 시작한다. 흡광도를 정확하게 3분 후에 판독한다(A2). %로 표현된 총 항산화제 상태를 시약 - 혈청 값을 비교하여 구축한다.
HRP 퍼옥사이드-벤지미딘 검정법
시약 1: HRP(호스래디쉬 퍼옥시다제) 9000 U/L, 벤지미딘 하이드로클로라이드 233 μmol/L, 소듐 클로라이드 155 mmol/L,
시약 2: 카바마이드 퍼옥사이드 0.36 mmol/L
용매: 이중-증류수
장비: UV-VIS 분광 광도계, 온도 25℃
신선하게 제조된 시약을 사용하였다. 대조군 혈청을 5 ml의 이중-증류수에 용해시켰다. 담배 연기를 캠브리지 필터(1 담배)를 사용하여 여과한 후, 결과적인 기체상을 1.5 ml 양의 혈청 용액 내로 ISO 3308 프로토콜에 따라 버블링하였다. 필터 환기구를 차단하였다. 이후, 20 μl의 처리된 혈청 용액을 1 ml의 시약 1과 혼합하고, 균질화한 다음, 반응을 200 μl의 시약 2를 이용하여 시작하였다. 620 nm에서의 흡광도의 변화를 3분 직후에 측정하였다. 버블링된 혈청의 흡광도를 비-반응된 대조군 혈청의 대조군과 비교하였다. 20 μl의 이중-증류수를 사용하여 대조군 혈청 없이 블랭크 결과를 수득하였다. 실험 결과를 표에 요약한다. 측정을 또한 플레이트 판독기 상에서 수행하였다(매개변수: 5 μl의 혈청, 250 μl의 R1, 50 μl의 R2 시약).
결과
1. HRP 퍼옥사이드-벤지미딘 검정법
항산화제 능력 및 대조군과 비교한 개선을 각각 도 3 및 도 4에 나타낸다.
2. 혈청 내에서 본 발명의 캐비티 및 CelFx 필터의 비교
HRP 퍼옥사이드-벤지미딘 검정법
항산화제 능력 및 대조군과 비교한 개선을 각각 도 5 및 도 6에 나타낸다.
3, Randox 검정법
혈청 실험을 Randox 항산화제 기술을 이용하여 반복하였다. 그 결과를 하기에 나타낸다.
항산화제 능력, 대조군 혈청과 비교하여 항산화제 능력의 변화, 및 켄터키 담배와 비교하여 항산화제 능력의 변화를 각각 도 7, 도 8 및 도 9에 나타낸다.
Randox 방법을 이용한 혈청 결과는, 본 발명의 필터가 CellFx 구조 및 캐비티 둘 다에서 기체상 담배 연기에 의해 유발되는 항산화제 상태를 유의하게 개선함을 확인시켜 주었다. 담배 연기가 흡입 후 수초째에 혈류에 들어가는 것을 고려하면, 본 발명의 필터의 사용은 흡연자에서 더 건강한 내피 상태를 초래할 수 있다.
침 항산화제 능력의 측정
흡연 후 침의 자유 라디칼 상태 변화를 평가하고, 흡연자의 침에서 서로 다른 여과된 담배-유발 변화를 비교하기 위해 측정하고 비교하였다.
재료 및 방법
실험에 사용된 담배는 미국 켄터키주 켄터키 대학교에 의해 제작되고 어셈블리된 켄터키 참조 담배 3R4F이었다. 테스트 담배는 미국 버지니아주 내로우스 소재의 Celanese Corporation사에 의해 헝가리의 OptiFilter Zrt로 제공되었다. 담배 필터를 어셈블리하고, 시험 담배를 OptiFilter Zrt에 의해 제조하였다. CellFx 필터 로드가 Celanese Corporation에 의해 제조되고 제공되었다. 이들은 서로 다른 여과 물질들을 함유하였으며, 이따금 혼합되었다. 이들은 서로 다른 여과 물질들을 함유하였으며, 이따금 혼합되었다. 서로 다른 위브 특징을 가짐으로써 서로 다른 압력 하강 값을 생성하는 추가의 아세테이트 필터 물질은 Celanese Corporation에 의해 제작되고 제공되었다. 켄터키 참조 담배 3R4F 필터의 27 mm 아세테이트 파트(2.9/41,000)를 제거하고, 폐기하였다. Celanese's CellFx technology에 의해 제작된 필터 로드는 서로 다른 충전 물질을 함유하였다. 하나의 선택된 필터 로드를 담배의 연소 표면과 마주하도록 도입하고, 추가의 아세테이트 파트를 선택하고 필터에 도입하여, 담배(필터 환기가 닫힘)의 압력 강하(총 흡인 저항)가 KRC의 압력 강하 값(흡인 저항 170 mm H2O +/- 2%)과 동일하도록 보장하였다. 셀라니즈 로드의 길이는 10 mm, 12 mm 또는 15 mm이었다. 아세테이트 파트의 길이는 17 mm, 15 mm 또는 12 mm이었다. 총 필터 길이는 27 mm이었다. 서로 다른 충전 물질을 함유하는 CellFx 필터 로드가 장착된 담배를 이러한 생물학적 평가에서 측정하고, 대조군과 비교하였다.
실험 설정
침 시료를 담배 흡연 전후에 38명의 대상체로부터 취하였다. 지원자들은 부다페스트 기술 및 경제대학교에서 OF 실험실에 의해 동원받았다. 각각의 지원자는 오전 8-9시에 침을 수합하고, 담배를 흡연한 다음, 다시 침을 수합한 것에 대해 보고하였다. 매일 아침, 1개의 시험 담배를 흡연하고, 침을 수합하였다. 각각의 지원자는 2015년 10월 19일부터 11월 20일 사이에 6개의 서로 다른 담배들(필터에 의해 구분됨)을 흡연하였다. 흡연자들은 흡연에 대한 보고를 위해 당일 아침에 임의의 음식 또는 액체를 섭취하지 않고 양치하지 않도록 요청받았다. 침을 얼리고, 평가를 위해 KFKI 실험실로 운반하였다.
HRP 퍼옥사이드-벤지미딘 검정법
시약 1: HRP(호스래디쉬 퍼옥시다제) 9000 U/L, 벤지미딘 하이드로클로라이드 233 μmol/L, 소듐 클로라이드 155 mmol/L,
시약 2: 카바마이드 퍼옥사이드 0.36 mmol/L
용매: 이중-증류수
장비: UV-VIS 분광 광도계, 온도 25℃
신선하게 제조된 시약을 사용하였다. 대조군을 5 ml의 이중-증류수에 용해시켰다. 지원자들로부터 수합한 침을 수합하였다. 이후, 20 μl의 처리된 침 용액을 1 ml의 시약 1과 혼합하고 균질화한 다음, 200 μl의 시약 2를 이용하여 반응을 시작하였다. 620 nm에서의 흡광도의 변화를 3분 후 바로 측정하였다. 흡연 후 수합한 침의 흡광도를 비-반응된 대조군 침의 흡광도와 비교하였다. 블랭크 값을 20 μl의 이중-증류수를 사용하여 대조군 혈청 없이 확인하였다. 실험 결과를 표에 요약한다.
연구는 38명의 지원자들을 하기에 따라 포함하였다:
결과
검정법의 결과를 도 10 및 도 11에 나타낸다. 여기서, 도 11에서, 담배 1 = 켄터키 참조, 담배 2 = 탄소 로드, 담배 3 = Alg-포도 로드 및 담배 4 = Alg-포도 캐비티이다.
실험에 사용된 필터의 요약
결과
결론
본 발명자들의 혈청 실험은, 본 발명의 필터가 CellFx 구조 및 캐비티 둘 다에서 담배 연기에 의해 유발되는 항산화제 능력을 유의하게 개선함을 확인시켜 주었다. 담배 연기가 이를 흡인한 후 수초째에 혈류에 들어가는 것을 고려하면, 본 발명자들은 이들 데이터가, 본 발명의 필터가 흡연자에서 더 건강한 내피 상태에 기여할 수 있다고 제시한다고 생각한다. 본 발명자들의 침 실험은, 본 발명의 필터가 CellFx 구조 및 캐비티 둘 다에서 구강 내에서 항산화제 능력을 유의하게 개선함을 확인시켜 주었다. 본 발명자들은, 이것이 흡연자에서 더 건강한 점막에 기여할 수 있다고 생각한다.
실시예 3: 내피 세포 및 상피 세포의 연기-유도 사멸에 미치는 담배 필터 조성물의 효과
담배 연기는 높은 수준의 산화제를 특징으로 하는 화학물질들의 복잡한 조합이다. 증가하는 수의 논문들은, 담배 연기가 폐 혈관 내피 세포의 활성화를 유도하며, 이는 내피 장벽 기능의 상실과 연관이 있음을 보여준다. 이러한 상실은 내피 기능장애의 특징이다. 이러한 과정에서, 담배 연기-유도 산화 스트레스는 내피 세포 손상을 초래하며, 이는 단핵구 및 활성화된 대식세포의 침투를 가능하게 한다. 내피 장벽에 가해지는 손상은 심지어, 담배 연기 노출에 반응하여 폐 손상의 초기 요소를 구성할 수 있다.
담배 연기는 또한, 폐포 조직의 상피 세포의 세포자멸사를 통해 폐포 조직의 세포자멸사를 유도하는 것으로 나타나 있으며, 이는 기종과 같은 만성 폐질환의 발병의 원인이 된다. 폐 내의 모든 세포 유형들이 산화 손상에 의해 손상될 수 있긴 하지만, 상피 세포는 이들 세포가 폐에서 방어의 최전선을 구성한다는 점에서 산화제 손상에 대한 주요 표적이다. 따라서, 담배 연기에 의한 상피 손상이 흡연-연관 폐질환의 발병에서 중요한 과정이라는 것은 놀랍지 않다.
많은 연구들은, 담배 연기 및 담배-연기 손상된 세포 유래의 고도로 반응성인 연기 구성분, 휘발성 발암원 및 반응성 산소종(ROS)이 활성화된 상피 세포에서 세포 사멸 및 추가의 ROS 생성을 통해 상피 손상을 수반하는 폐 손상의 원인이 됨을 보여주었다. 따라서, 담배 연기에 의한 손상으로부터 상피의 보호는 담배 흡연과 연관된 많은 폐질환의 관리에 중요한 것으로 간주된다. 본 발명자들의 조사는, 담배 필터의 조성물이, 담배 연기와 맞닥드리게 되는 최초의 세포주를 나타내는 상피 세포의 유도 사멸, 뿐만 아니라 내피 세포에의 손상에 미치는 담배 연기의 효과를 변형시키는 데 중요할 수 있음을 보여주었다. 상피 세포뿐만 아니라 내피 세포에 최고의 손상 잠재력을 갖는 담배 연기의 구성성분을 더 효과적으로 제거할 수 있을 필터가 담배 연기-유도 폐 손상을 감소시킬 수 있을 것이다.
재료, 대상체 및 방법
실험에 사용된 담배는 미국 켄터키주 켄터키 대학교에 의해 제작되고 어셈블리된 켄터키 참조 담배 3R4F이었다. 담배는 미국 버지니아주 내로우스 소재의 Celanese Corporation사에 의해 헝가리의 OptiFilter Zrt로 제공되었다. 담배 필터를 어셈블리하고, 시험 담배를 OptiFilter Zrt에 의해 제조하였다. CellFx 필터 로드가 Celanese Corporation에 의해 제조되고 제공되었다. 이들은 서로 다른 여과 물질들을 함유하였으며, 이따금 혼합되었다. 서로 다른 위브 특징을 가짐으로써 서로 다른 압력 하강 값을 생성하는 추가의 아세테이트 필터 물질은 Celanese Corporation에 의해 제작되고 제공되었다. 켄터키 참조 담배 3R4F 필터의 27 mm 아세테이트 파트(2.9/41,000)를 제거하고, 폐기하였다. Celanese's CellFx technology에 의해 제작된 필터 로드는 서로 다른 충전 물질을 함유하였다. 하나의 선택된 필터 로드를 담배의 연소 표면과 마주하도록 도입하고, 추가의 아세테이트 파트를 선택하고 필터에 도입하여, 담배(필터 환기가 닫힘)의 압력 강하(총 흡인 저항)가 KRC의 압력 강하 값(흡인 저항 170 mm H2O +/- 2%)과 동일하도록 보장하였다. 셀라니즈 로드의 길이는 10 mm, 12 mm 또는 15 mm이었다. 아세테이트 파트의 길이는 17 mm, 15 mm 또는 12 mm이었다. 총 필터 길이는 27 mm이었다. 서로 다른 충전 물질을 함유하는 CellFx 필터 로드가 장착된 담배를 이러한 생물학적 평가에서 측정하고, 대조군과 비교하였다.
내피 세포는, 내피 세포의 장벽 기능이 건강한 폐 기능에 필수적이기 때문에 COPD의 발병에 중요한 역할을 하며; 따라서, 내피 장벽 기능 상실은 COPD를 포함하는 폐질환의 특징적인 징후인 백혈구 침윤에 기여할 수 있다. 내피 세포에서 연기-유도 세포 사멸 및 염증은 COPD의 발병의 원인이 된다. 본원에서, 본 발명자들은, 서로 다른 담배 필터 조성물을 사용하여, 본 발명자들은 연기 조성물을 변형시킬 수 있고 손상을 주는 생물학적 효과를 약화시킬 수 있음을 보여준다. 도 2는, 알기니트 / 제올라이트 / 탄소 / 포도 혼합물을 함유하는 필터로부터의 연기가 내피 세포에 거의 손상을 주지 않음을 보여준다.
상피 세포는 폐 조직의 중요한 구성성분이고, 폐암 및 COPD 발병에 유의한 역할을 가진다. A549 폐 상피 세포주를 사용하여, 본 발명자들은, 알기니트 / 제올라이트 / 탄소 / 포도 혼합물-함유 필터가 상피 세포 사멸을 유의하게 감소시키며, 따라서 COPD 위험율을 감소시킬 수 있음을 보여주었다. 결과는, 알기니트 / 제올라이트 / 탄소 및 포도 혼합물을 함유하는 본 발명의 필터가 연기의 일부 구성성분을 없애고, 따라서 폐 상피 세포 및 내피 세포에서 손상을 덜 유발함을 보여주었다. 상피 세포 및 내피 세포의 보호는 담배 연기-유도 COPD 및 다른 호흡기 질환 발병의 저하에 기여할 수 있다.
담배 연기 추출물의 제조
담배 연기 추출물 제조를 이전에 기재된 바와 같이 수행하였다(Chen et al.; Chen ZH, Lam HC, Jin Y, Kim HP, Cao J, Lee SJ, Ifedigbo E, Parameswaran H, Ryter SW, Choi AM. Autophagy protein microtubule-associated protein 1 light chain-3B (LC3B) activates extrinsic apoptosis during cigarette smoke-induced emphysema. Proc Natl Acad Sci USA. 2010 Nov 2; 107(44):18880-5). 담배 연기 추출물의 제조를 위해, 켄터키 3R4F 연구 참조 여과된 담배(미국 켄터키주 렉시턴 소재의 켄터키 대학교의 담배 연구소)를 서로 다른 유형의 필터를 사용하여 연동 펌프(VWR International)를 사용함으로써 흡연하였다. 전체 연기를 수합하였다. 각각의 담배를 15-mm의 밑동을 남기고 4분 이내에 흡연하였으며, 실리콘 튜브를 통해 7.5 mL의 세포 성장 배지를 통해 버블링하였다. 100%-강도 담배 연기 추출물로서 간주되는 이 용액을 pH 7.45까지 조정하고, 제조 후 15분 이내에 사용하였다. 각각의 담배를 흡연한 후, 실리콘 튜브를 새 것으로 교환하였다.
HUVEC 및 A549 세포 배양 및 처리
HUVEC 세포(인간 제대 정맥 내피 세포)를 Lonza사(미국 캘리포니아주 애너하임 소재)사로부터 카탈로그 번호: C2519A로서 입수하였고, 내피 성장 배지(Lonza, 미국 캘리포니아주 애너하임 소재) 내에서, 5% CO2를 함유하는 습윤화된 분위기에서 배양하였다. 세포 사멸 분석을 위해, 1개 웰 당 5 × 103/웰 HUVEC을 96웰 플레이트 내에서 성장 인자 및 2% 혈청을 함유하는 내피 성장 배지 내에 접종하였다. 각각의 실험 전에, 배지를, 성장 인자를 함유하지 않고 1% 혈청을 함유하는 신선한 배지로 교환하고, 10% 연기 추출물과 함께 24시간 동안 인큐베이션하였다.
A549-인간 선암종 폐포 기저 상피 세포를 European Collection of Authenticated Cell Cultures(ECACC)(세포주: A549 카탈로그 번호: 86012804)로부터 입수하였다. A549 세포를 10% FCS를 함유하는 DMEM 배지 내에서 5% CO2를 함유하는 습윤화된 분위기에서 배양하였다. 세포 사멸 분석을 위해, 5 × 103/웰 A549 세포를 96웰 플레이트 내에, 10% FCS를 함유하는 DMEM 배지 내에서 접종하고, 10% CS 추출물에 의해 24시간 동안 처리하였다.
세포 생존력 검정법
MTT 검정법
세포를 도면에 주어진 바와 같이 시작 밀도에서 96웰 플레이트 내로 접종하고, 연기 처리 전에 밤새 배양하였다. 인큐베이션 기간 후, 배지를 제거하고, 적절한 양의 MTT 용액(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드)을 함유하는 RPMI로 4시간 동안 교환하였다(Chemicon Inc., El Segundo, CA)(14). HCl을 배지에 10 mM의 최종 농도에서 첨가함으로써 MTT 반응을 종료시켰다. MTT로부터 형성된 수-불용성 청색 포르마잔 염료의 양은 살아있는 세포의 수에 비례하였고, 청색 포르마잔 침전물을 10% SDS에 용해시킨 후 550 nm 파장에서 Anthos Labtech 200 효소-연결 면역흡착 검정법 판독기를 이용하여 확인하였다. 모든 실험들을 적어도 6벌 중복으로 진행시키고, 3회 반복하였다.
설포로다민 B(SRB) 검정법
세포를 상기 기재된 바와 같이 96웰 플레이트에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음, 배양 배지를 폐기하고, 세포를 100 μl의 냉각 10 %(w/v) 트리클로로아세트산의 첨가에 의해 인 시추에서 고정시키고, 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 상층액을 폐기하고, 플레이트를 수돗물로 5회 세척한 다음, 24시간 동안 기건하였다. 1% 아세트산 중 0.4 %(w/v)에서 SRB 용액(100 μl)을 첨가하고, 플레이트를 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 염색 후, 1% 아세트산으로 5회 세척함으로써 비결합된 염료를 제거하고, 플레이트를 기건하였다. 후속적으로, 결합된 염료를 (200 μl) 10 mM Tris(pH 10.5)로 용해시키고, Promega Glomax 멀티모드 검출 시스템을 사용하여 600 nm에서 백그라운드 측정을 빼어 560 nm에서 96웰 플레이트 판독기에서 흡광도를 판독하였다.
결과: 폐 상피 세포 및 인간 내피 세포에 미치는 연기의 효과
주지된 바와 같이, 폐 상피 세포는 만성 폐색성 폐질환(COPD)의 발병에 중대한 역할을 한다. 담배 필터 조성물에서의 변화는 종래의 담배로부터의 연기와 비교하여 상피 세포 사멸을 감소시킬 연기를 잠재적으로 생성할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명자들은 연기-유도 상피 세포 사멸에 미치는 서로 다른 필터 조성물들의 역할을 분석하였다. 도 1은 A549 세포에서 세포 사멸에 미치는 서로 다른 필터 조성물들의 효과를 보여준다. 도 1에 나타낸 결과는, 세포 배양물에 적용된 10% 연기 추출물을 사용하여 수득하였다. 그러나, 10% 연기 농도를 사용한 결과는, 증가하는 연기 농도가 담배 연기의 증식 효과를 보여주었기 때문에 더 합리적인 것 같다. 도 12의 데이터는, 알기니트/제올라이트/포도 껍질 및 씨 그리스트(GSSG), 알기니트/GSSG 및 알기니트/탄소 필터를 함유하는 본 발명의 3개의 필터가 A549 상피 세포의 연기-유도 사멸을 유의하게 감소시킴을 가리킨다.
도 13은 1차 인간 제대 정맥 내피 세포(HUVEC)의 연기-유도 세포 사멸에 미치는 서로 다른 필터 조성물들의 효과를 보여준다. 본원에서, 본 발명자들은 각각의 필터에 대한 각각의 측정을 위해 4개의 담배를 사용하였고, 6벌 중복을 진행시켰고, 이들 데이터는, 필터에 다양한 여과 물질들을 함유하는 본 발명의 필터가 연기-유도 내피 세포 사멸을 유의하게 감소시킴을 보여준다.
이들 실험은, 본 발명의 담배 필터가 담배 연기에 노출된 상피 및 내피 조직 둘 다의 생존율 패턴을 유의하게 변화시킴을 보여주었다. 이는, 담배 연기에 의해 유발되는 호흡기 질환 및 심혈관 질환에 대항하는 데 유용할 수 있다.
실시예 4: 인간 3D 폐 조직 모델에서 담배 연기에 노출된 후, 염증성 사이토카인의 생성
담배 흡연은 폐에서 많은 복잡한 질병들과 연관이 있는 주요 인자이다. 연기 노출은 염증성 사이토카인 방출을 통해 염증 반응을 유도할 수 있다. 대식세포는 염증 반응에서 중요한 역할을 하고, 인터루킨-8(IL-8) 및 인터루킨-6(IL-6)의 특정한 공급원이다. IL-8은 다기능성 사이토카인으로서, 대체로 중성구 화학주성제로서 작용하며, 한편 IL-6는 COPD 환자에서 저하된 대사작용과 연관이 있다. 두 사이토카인 모두 COPD, 폐 섬유증 또는 천식과 같은 많은 폐질환들에서 중요한 역할을 하기 때문에; 본 발명자들이 최근 개발한 복잡한 폐 모델 시스템에서 이들 사이토카인의 수준에 미치는 신규 담배 필터의 효과를 조사하는 것은 합리적인 것으로 보였다. 폐에서 염증 과정은 몇몇 사이토카인들의 생성 및 기도 내로의 중성구 동원과 연관이 있다. IL-6 및 IL-8은 염증 반응의 개시 및 연장에서 결정적인 역할을 한다. 담배 연기 노출은 전염증성 사이토카인 분비의 증강을 통해 염증을 활성화시켜, 만성 염증을 초래할 수 있다. 담배 연기는 또한, 기관 수준에서 변경, 예컨대 기도 폐색 및 기체 교환 표면의 손실을 유발할 수 있고, 이는 저하된 폐 기능을 초래할 수 있다. 이들 모든 부정적인 효과는 COPD 또는 암을 포함하여 중증 질병 발생의 원인이 될 수 있다. 테스트 방법으로서 3D 조직 배양을 사용함으로써, 기능적 조직 단위로서 작용하는 세포들의 조합을 단일 세포와 비교하여 평가할 수 있다. 폐 조직은 구별되는 세포 구조를 갖는 상피 세포를 포함한다. 이들 세포는 특수한 세포-세포 접촉부, 극성화된 형태를 가지고, 근본적인 기저막에 부착된다. 이들 특징의 유지는 증식, 분화, 생존 및 분비를 포함하여 조직의 정상 기능에 필수적이다. 세포는 3D 환경에서 자연적으로 성장한다. 이러한 환경 내에서 세포의 공간적인 배열은 이들 세포가 서로 얼마나 상호작용하는지, 및 이들의 미세환경에 영향을 미친다. 즉, 이들 세포내 신호는 모양 및 광범위한 세포 기능에 영향을 미친다. 따라서, 약물 후보물질 또는 독성 작용제를 세포-기반 검정법을 사용하여 테스트하는 경우, 사용되는 배양 방법은 가장 자연적인 생체내 대표 형태를 가능한 한 모방해야 할 것이다. 약물 발견 적용을 위한 세포 성장의 가장 자연적인 조직-모방 방법은 주장컨대 3D이다. 담배 연기의 시험관내 테스트는 복잡하다. 많은 수의 세포주들이 평가되어 왔지만, 이들은 모두 이들 자체의 한계를 가진다. IL-8 및 IL-6가 몇몇 염증성 및 폐 세포들에 의해 생성될 수 있지만, 하나의 특정 세포 유형의 조사는 연기 노출의 전반적인 영향을 잘못 나타낼 수 있다. 2-차원 세포 배양물에서 성장하는 세포는 몇몇 유형의 약물동력학적 테스트에서 일상적으로 사용되지만, 이들 시험관내 환경은 3-차원 모델 시스템의 경우보다는 생체내 상황에 덜 적절하다. 3-차원 폐 세포 배양물은 생체내에서 어떤 일이 발생하는지를 더 잘 대표하고, 인간 폐에 근접하게 매칭되는 구조 및 발현 패턴을 가진다. 폐가 복잡한 기관이기 때문에, 세포 배열이 특정 자극의 주어진 반응에 영향을 미칠 수 있음을 고려하면, 복잡한 모델 시스템에서 생물학적 과정을 조사하는 것은 필요하다. Humeltis의 3D 폐 조직은 기도의 주요 세포들을 대표하는 다수의 세포 유형들을 조합한다.
방법
정상적인 1차 인간 소기도(small airway) 상피 세포(SAEC) 및 정상적인 인간 폐 섬유아세포(NHLF)를 Lonza사로부터 구매하였다. 이들 세포를 서로 다른 성별 및 연령의 익명의 공여자들로부터 단리하였다. 인간 말초 단핵구를 CD14 포지티브 마이크로비드 단리 키트(Miltenyi Biotec)에 의해 단리하였다. 3D 배양을 위해, SAEC 및 NHLF 세포를 1:1 비율로 혼합하고(SN 스페로이드), 인간 단핵구를 또한, 이들 인간 1차 세포와 혼합하였다(SNM 스페로이드). 세포를 저 부착성 96웰 U-바닥 플레이트 상으로 접종하였다. 측정 전에, 스페로이드를 담배 연기 추출물(CSE)로 48시간 동안 처리하였다. 실험에 사용된 담배는 미국 켄터키주 켄터키 대학교에 의해 제작되고 어셈블리된 켄터키 참조 담배 3R4F이었다. 담배는 미국 버지니아주 내로우스 소재의 Celanese Corporation사에 의해 헝가리의 OptiFilter Zrt로 제공되었다. 담배 필터를 어셈블리하고, 시험 담배를 OptiFilter Zrt에 의해 제조하였다. CellFx 필터 로드가 Celanese Corporation에 의해 제조되고 제공되었다. 서로 다른 위브 특징을 가짐으로써 서로 다른 압력 하강 값을 생성하는 추가의 아세테이트 필터 물질은 Celanese Corporation에 의해 제작되고 제공되었다. 켄터키 참조 담배(KRC) 3R4F 필터의 27 mm 아세테이트 파트(2.9/41,000)를 제거하고, 폐기하였다. Celanese's CellFx technology에 의해 제작되고 서로 다른 충전 물질들을 함유하는 필터 로드를 담배의 연소 표면과 마주하도록 도입하였다. 추가의 아세테이트 파트를 선택하고 필터에 도입하여, 담배(필터 환기가 닫힘)의 압력 강하(총 흡인 저항) 값이 KRC의 압력 강하 값(흡인 저항 170 mm H2O +/- 2%)과 동일하도록 보장하였다. 셀라니즈 로드의 길이는 12 mm이었다. 아세테이트 파트의 길이는 15 mm이었다. 총 필터 길이는 27 mm이었다. 총 2개의 서로 다른 필터들을 제조하고, KRC에 이들을 장착시켰다. 본 발명의 필터, 서로 다른 충전 물질들을 함유하는 CellFx 필터가 장착된 담배로부터의 연기를 생물학적 평가에서 측정하고, 대조군과 비교하였다. 담배 범주는 하기와 같았다:
담배 1: 켄터키 참조 담배 KRC
담배 2: 필터 탄소 모노 로드 Celrod-12-C
담배 3: 필터 알기니트 / 포도 로드 Celrod-12-AG
2개의 담배로부터의 연기를 Hydrotech 진공 펌프(BioRad)에 의해 공급된 일정한 기류에서 총 2분 동안 10 ml의 세포 배양 배지를 통해 버블링시킴으로써 CSE를 제조하였다. 노출된 배지를 멸균 조건 하에 0.22 ㎛ 주사기 필터를 이용하여 여과하였다. 용해된 미립자의 광 산란은 320-350 nm 범위 내에서 유의한 차이를 보여주지 않았다. 이 용액은 100% E인 것으로 간주되었다. CSE를 각각의 실험에 대해 30분 이내에 제조하였다. CSE(0.5%)를 3-차원 조직 배양물에 48시간 동안 적용하였다. 48시간 후, 3D 마이크로 조직에 의해 생성된 염증성 사이토카인을 상층액 배지 내에서 BD 유세포분석 비드 검정법 인간 염증성 사이토카인 키트(BD Biosciences)에 의해 측정하였다. 이 키트는, 조직 배양 상층액 내에서 IL-8 및 IL-6 단백질 수준의 정량적 측정을 제공한다. 이 방법은 공지된 크기의 형광 컨쥬게이션된 마이크로비드 및 검출 시약을 기반으로 하고, 결합된 사이토카인의 양에 비례하는 신호를 제공한다. 3시간의 인큐베이션 동안, 포착 마이크로비드는 검출 시약과 함께 상층액 유래의 사이토카인과 함께 복합체를 형성한다. 형광 강도를 BD FACS DIVA 소프트웨어 V6가 구비된 FACS Canto II 유세포분석기(BD Immunocytometry Systems, 벨기에 에렘보데겜 소재)를 이용하여 분석하고, 데이터를 FCS Express V3 소프트웨어를 이용하여 분석하였다. 결과는 IL-6 및 IL-8의 결합 후, 컨쥬게이션된 마이크로비드의 평균 형광 강도를 나타낸다.
결과
염증성 사이토카인 생성을 필터 유형의 함수로서 조사하기 위해, 스페로이드를 표준 담배, 및 2개의 서로 다른 필터를 함유하는 담배 유래의 CSE로 48시간 동안 처리하였다. 데이터는, IL-8 및 IL-6가 넘버 3 여과된 담배 유래의 CSE 처리 후 대식세포-함유 응집물에서 감소되었음을 보여주며, 이는 염증 반응을 개시하는 능력의 감소를 가리킨다. 차이는 2개의 사이토카인 모두에 대해 통계학적으로 유의한 것으로 입증되었다.
도 14는 3개의 세포 유형 응집물들(SAEC, 섬유아세포 및 대식세포)에서 48시간 후 대식세포-함유 폐 스페로이드의 상층액 내에서 인간 IL-8 단백질을 보여준다.
도 15는 48시간 후 대식세포-함유 폐 스페로이드의 상층액 내에서 인간 IL-6 단백질을 보여준다.
사이토카인 수준의 저하는 대식세포를 함유하는 응집물에서만 48시간 후에만 통계학적으로 유의하였다. 섬유아세포 및 1차 상피 세포에 의해서만 형성된 응집물(대식세포 없음)에서, 사이토카인 수준의 감소는 24시간 또는 48시간 후에 유의하지 않았다. 담배 넘버 3는 2개 사이토카인 모두의 수준을 대조군 배지에서 확인된 수준까지 저하시켰다.
결론
IL-6 및 IL-8은 염증 반응의 개시 및 전파에서 결정적인 역할을 한다. 담배 연기 노출은 조직 손상의 유발을 통해 염증을 활성화시킬 수 있으며, 따라서 전염증성 사이토카인 분비를 증강시키며, 이는 만성 염증을 초래할 수 있다. 주장하건대, 3D 인간 조직 배양물은 생체내에서 인간 조직의 생화학적 및 병리화학적 과정들과 근접한 유사성(resemblance)을 보여준다. 이러한 측면에서, 연기가 필터 #3에 의해 여과된 경우, 면역학적으로 활성인 응집물(대식세포를 함유함) 내에서 조사된 사이토카인의 통계학적으로 유의한 감소가 생체내 설정에서도 유익할 것임을 추정하는 것이 타당할 수 있다. 데이터는 하기와 같이 요약된다(SN은 1차 상피 세포 및 섬유아세포를 함유하는 응집물을 나타내는 한편, SNM은 상피 세포, 섬유아세포 및 대식세포를 함유하는 응집물을 나타냄):
요약
상기 실시예는 명확하게, 상기 고찰된 바와 같이 담배 필터에서 단독으로 또는 다른 공지된 구성성분과 조합하여 사용되는 경우 알기니트가 특히 효과적임을 나타낸다. 본 발명의 예상치 못하고 신규 특징은, 담배 필터에서 알기니트의 사용이 침에서 유의하게 적은 반응성 산소종(ROS), 혈액 혈청에서 유의하게 더 적은 ROS 형성, 적은 내피 손상, 적은 폐 상피 손상, 유의하게 더 높은 글루타티온 수준, 폐 조직에서 적은 손상 및 폐 조직에서 적은 염증을 초래하였다는 것이다.
선택된 시험관내 생물학적 테스트는, 이들 테스트가 주요 흡연-관련 질병의 원인에 대해 문서화된 생체내 생물학적 경로에 대해 명확하고 잘 구축된 연결을 갖는다는 점에서 잘 선택되었다. 나아가, 모든 경우에, 본 발명의 필터는 켄터키 참조 필터로부터 생성된 연기보다 시험관내 테스트에서 훨씬 덜 손상을 준 기체상 연기를 생성하는 것으로 나타났다. 따라서, 이들 결과는 이들 필터가 장착된 담배가 담배 흡연의 현재 건강상 영향을 잘 저하시킬 수 있다는 설득력 있는 증거를 제공한다.
실시예는, 알기니트 단독도 공지된 여과 물질을 능가하여 유의하게 개선된 여과 특징을 가지고, 알기니트 및 선행 기술에 속하는 여과 물질이 상승작용함을 추가로 예시하였다. 따라서, 모든 조합이 실시예에서 언급된 것을 함유하지 않더라도, 당업자는 알기니트와 특정 기술 분야에서 공지된 여과 물질의 임의의 조합이 동일한 특성을 가질 것임을 명백히 안다. 따라서, 본 출원은 이러한 조합들을 모두 표현적으로 포함한다.
Claims (17)
- 담배 연기를 여과하는 방법으로서,
알기니트(alginite)를 사용하여 담배 연기를 여과하는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 알기니트가 담배 필터에 사용되는, 방법. - 담배 필터를 제조하는 방법으로서,
알기니트를 사용하여 담배 필터의 제조하는, 방법. - 제2항에 있어서,
알기니트가 담배 연기의 유해 효과를 감소시키기 위해 담배 필터에 단독으로 사용되거나, 또는 사용되는 다른 성분과 조합하여 사용되는, 방법. - 제4항에 있어서,
상기 다른 성분이 활성탄 또는 포도 구성성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법. - 제5항에 있어서,
상기 다른 성분이 활성탄인, 방법. - 제5항에 있어서,
상기 다른 성분이 포도 구성성분(들)인, 방법. - 제7항에 있어서,
포도 구성성분이 포도 씨 및 껍질 그리스트(skin grist) 형태로 존재하는, 방법. - 필터로서,
상기 필터는 인간에서 담배 연기의 손상 위험을 감소시키기 위한 용도의 알기니트를 포함하는, 필터. - 제9항에 있어서,
상기 필터가 알기니트를 함유하는 담배 필터의 형태로 사용되는, 필터. - 제9항에 있어서,
손상 위험의 감소가 침에서 더 적은 ROS를 의미하는, 필터. - 제9항에 있어서,
손상 위험의 감소가 혈청에서 더 적은 ROS를 의미하는, 필터. - 제9항에 있어서,
손상 위험의 감소가 상피 세포에서 더 적은 손상을 의미하는, 필터. - 제9항에 있어서,
손상 위험의 감소가 내피 세포에서 더 적은 손상을 의미하는, 필터. - 제9항에 있어서,
손상 위험의 감소가 더 높은 글루타티온 수준을 의미하는, 필터. - 제9항에 있어서,
손상 위험의 감소가 폐 조직에서 더 적은 손상을 의미하는, 필터. - 제9항에 있어서,
손상 위험의 감소가 폐 조직에서 더 적은 염증을 의미하는, 필터.
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