KR102688314B1 - 개선된 재흡수성 중합체 정제 방법 - Google Patents

개선된 재흡수성 중합체 정제 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 산업적 제조에 적합한 재흡수성 중합체를 정제하기 위한 첨가제 및 활성탄을 사용한 개선된 정제 방법에 관한 것이다. 본 발명의 정제된 재흡수성 중합체에서의 금속 촉매 농도는 바람직하게는 1 ppm 미만이다. 상기 방법은 실질적으로 금속 무함유인 고분자량 중합체를 수득하는데 사용될 수 있다.

Description

개선된 재흡수성 중합체 정제 방법
본 발명은 산업적 제조에 적합한 재흡수성 중합체의 개선된 정제 방법에 관한 것이다. 본 발명의 재흡수성 중합체에서의 금속 촉매 농도는 바람직하게는 1 ppm 미만이다. 상기 방법은 실질적으로 금속 무함유인 고분자량 중합체를 수득하는데 사용될 수 있다.
생체분해성 중합체는 환경 친화적인 중합체로서 추구되어 왔다. 지난 30년 동안 이러한 물질의 합성, 제조 및 가공에서의 진보는 포장에서 보다 정교한 생체의료 장치까지 그의 실제 적용을 촉진시킨다. 지방족 폴리에스테르는 특히 매력적인 부류의 생체분해성 중합체이며, 특히 락트산 및 글리콜산으로부터 유래된 것들이다. 그러한 지방족 폴리에스테르는 생체분해성일 뿐만 아니라, 생체재흡수성이다. 생리학적 시스템에서, 중합체 잔류물은 결국 자연 경로에 의해 제거되거나 또는 대사될 것이다 (H.K. Makadia et al. Polymers, 2011, 3, 1377).
생체재흡수성 폴리에스테르, 예를 들어 폴리락티드, 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(락티드-코-카프로락톤)은 제어된 약물 방출을 위한 매트릭스로서 바람직하게 사용된다. 이러한 매트릭스의 형태는 에멀젼 공정으로부터의 마이크로입자 또는 압출 공정으로부터의 임플란트로서이다. 생체재흡수성 폴리에스테르의 제약 적용은 중합체 특성에 크게 의존한다. 화학 조성, 중합체 쇄 길이, 말단 기, 아키텍처 및 마이크로구조, 및 순도는 화학적 및 물리적 중합체 특성을 결정한다. 진보된 중합 기술은 다양한 합성 경로를 통해 맞춤형 중합체 설계를 가능하게 한다.
이러한 생체재흡수성 폴리에스테르를 제조하기 위한 금속-무함유 경로는 1) 적합한 히드록실 카르복실산의 중축합, 2) 락티드 및 글리콜리드의 강산 이온 교환체 촉매화 개환 중합 및 3) 예를 들어 디메틸아미노피리딘 (DMAP)의 유기-촉매화 개환 중합을 포함한다. 중축합 및 산 촉매화 개환 중합 방법 둘 다는 저분자량 중합체, 21 kDa (EP171907) 및 35 kDa (EP26599)를 각각 생성하는 것으로 제한된다. 유기-촉매를 사용하여 개환 중합으로부터 수득된 금속-무함유 폴리락티드는 몇 분 내에 높은 단량체 전환을 달성할 수 있다 (O. Dechy-Cabaret et al., Chem. Rev. 2004, 104, 6147). 그러나, 이 합성 경로의 산업적 적용은 높은 촉매 로딩 및 단량체 서열 길이 제어의 부재에 의해 제한된다.
다양한 금속 촉매 시스템이 폴리에스테르 제조를 지지할 수 있다. 주석 및 아연 화합물이 폴리에스테르 합성에서 특히 선호된다. 락티드, 및 임의적으로 글리콜리드 및/또는 카프로락톤의 금속-촉매화 개환 중합은 고분자량 폴리에스테르 합성을 위한 표준 경로로 널리 간주된다. 금속 촉매화 개환 중합에 의해 제조된 폴리에스테르는 미반응 단량체, 촉매, 용매, 및 미량의 다른 불순물을 함유할 것이다. 제약 적용에서, 이러한 불순물은 독성학적 영향을 제한하기 위해 엄격하게 제어되어야 한다. FDA (Food and Drug Administration)는 상업적으로 사용되는 의료용 중합체에서 20 ppm의 잔류 주석의 한계치를 설정하였다. (A. Stjerndahl et al. Biomacromolecules 2007, 8, 937)
금속 촉매 잔류물은 중합체 재흡수 후 인체에 남아 있다. 금속의 정체성에 따라, 주변 조직은 중독, 자극, 또는 염증이 생길 수 있다. 제약 제형에서, 금속 잔류물은 또한 민감한 활성 제약 구성성분 (API)과 반응하여 효능의 저하 및 손실을 촉진할 수 있다. 관찰된 경로는 에스테르교환 반응 또는 제어되지 않는 중합체 분해이다. 이러한 분해 공정은 제약 제형으로부터의 약물 방출 프로파일을 변화시킨다. 중합체 임플란트의 경우, 잔류 금속 촉매는 용융 가공 동안 중합체 분해를 일으키는 가장 영향력 있는 요인으로서 확인되었다.
폴리에스테르로부터 주석 촉매를 제거하는 다양한 정제 방법이 공지되어 있다. 이러한 방법은 중합체 분자량에 의해 제한되지 않는다. 종래 기술에서 확립된 기존의 정제 방법, 학술 문헌 및 특허는 (1) 강산에 의한 추출; (2) 금속 스캐빈저 제제의 사용; (3) 활성탄 상의 흡수 후 한외여과를 포함한다. EP0270987 A2에서, 폴리락티드는 중합체를 수불혼화성 용매, 즉 디클로로메탄 (DCM) 또는 클로로포름 (CHCl3)에 용해시키고, 이어서 용액을 염산 (HCl) 또는 에틸렌디아민 테트라-아세트산 (EDTA)의 수용액으로 세척함으로써 정제된다. 상기 방법은 산업적 실시에서 회피되거나 또는 재흡수성 중합체에서 용인되지 않는 발암성 화학물질인, 다량의 염소화 용매의 사용을 필요로 한다. 이 방법으로부터 생성된 정제된 중합체는 여전히 잔류 양의 금속, 약 2 ppm을 함유한다. US6353030 B1에서, 폴리락티드는 중합체를 유기 용매, 즉 아세톤에 용해시키고, 용액을 중합체의 중량과 동일한 양의 활성탄으로 처리함으로써 정제된다. 1 내지 1.5 ppm 잔류 금속을 함유하는 정제된 중합체는 용매 침전 및 진공 건조 후에 수득되었다. 그러나, 다량의 활성탄은 매우 다량의 화학 폐기물을 생성할 뿐만 아니라 회수된 중합체 수율을 저하시킨다.
활성탄에서의 산 기가 금속 종의 흡수를 담당하는 것으로 상정된다. 이러한 이유로, 락트산은 활성탄의 금속 제거 효율을 증가시키는 위해 보조제로서 도입되었다. 놀랍게도, 우리는 락트산 및 활성탄의 조합이 활성탄만에 의한 정제와 비교했을 때 정제 성능을 향상시킨다는 것을 관찰했다. 이러한 발명의 개선된 정제 방법은 감소된 양의 활성탄과 락트산 첨가제를 이용하여 향상된 주석 제거를 달성한다. 표준 수준의 잔류 주석, 예를 들어 80 - 200 ppm을 갖는 선형 폴리에스테르 중합체의 경우, 활성탄의 양은 첨가제로서 소량의 락트산을 사용함으로써 중합체의 25 - 200 wt%에서 1 - 5 wt%로 감소되었다. 활성탄에 첨가제로서의 락트산의 사용은 필요한 탄소의 양을 낮추고, 값비싼 분리 또는 여과 공정을 피한다. 이 방법은 산 세척으로 인한 중합체 분해의 위험을 최소화한다.
하나의 측면에서, 주석 함유 재흡수성 중합체에서의 잔류 주석 함량을 1 ppm 미만으로 감소시키는 방법으로서, 중합체를 유기 용매에 용해시켜 중합체 용액을 제조하고; 중합체 용액을 활성탄 및 첨가제와 조합하며; 여기서 상기 방법은 정제된 중합체의 형성을 초래하고; 역-용매 침전에 의해 정제된 중합체를 회수하는 것에 의한 방법이 개시된다.
또 다른 측면에서, 주석 (II)-(2-에틸헥사노에이트) 또는 염화주석의 존재 하의 락티드 및 글리콜리드의 개환 중합, 이어서 활성탄 및 첨가제로의 처리의 공정에 의해 제조된, 5 내지 315 kDa의 중량-평균 분자량, 1.5 내지 2.5의 다분산도 (Mw/Mn)를 갖는 분지형 또는 선형 폴리(락티드-코-글리콜리드)인 정제된 폴리에스테르가 개시된다.
본 발명의 이점은 이하의 설명에서 부분적으로 설명될 것이고, 부분적으로는 설명으로부터 명백할 것이거나, 또는 하기 기재된 측면의 실시에 의해 학습될 수 있다. 하기 기재된 이점은 첨부된 청구범위에서 특히 지적된 요소 및 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다. 상기 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명은 둘 다 단지 예시적이고 설명적인 것이며 제한적인 것이 아님을 이해해야 한다.
본 재흡수성 중합체 및 방법을 개시하고 설명하기 전에, 본원에 기재된 측면은 특정 공정, 화합물, 합성 방법, 물품, 장치, 또는 용도로 제한되지 않고, 물론 그 자체가 달라질 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본원에서 사용된 용어는 특정 측면만을 설명하기 위한 것이고, 본원에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 제한적인 것으로 의도되지 않는다는 것을 또한 이해해야 한다.
용어의 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해된 것과 동일한 의미를 갖는다. 상반되는 경우에, 정의를 포함하여, 본 문서가 우선할 것이다. 바람직한 방법 및 물질이 하기에 기재되어 있지만, 본원에 기재된 것과 유사하거나 또는 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있다. 본원에서 언급된 모든 공개, 출원, 및 다른 참고문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 본원에 개시된 물질, 방법, 및 실시예는 단지 예시적인 것이며 제한적인 것으로 의도되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "포함하다(한다)", "함유하다(한다)", "갖는", "갖는다", "할 수 있다", "함유하다(한다)", 및 그의 변형은 추가적인 행위 또는 구조의 가능성을 배제하지 않는 개방형 접속구, 용어, 또는 단어인 것으로 의도된다. 단수 형태는 문맥상 달리 명확히 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 본 개시내용은 명시적으로 제시되어 있든 또는 아니든, 본원에 제시된 실시양태 또는 요소를 "포함하는", "로 이루어진" 및 "로 본질적으로 이루어진" 다른 실시양태를 또한 고려한다.
접속사 용어 "또는"은 접속사 용어에 의해 연관된 하나 이상의 열거된 요소의 임의의 및 모든 조합을 포함한다. 예를 들어, 문구 "A 또는 B를 포함하는 장치"는 B가 존재하지 않는 A를 포함하는 장치, A가 존재하지 않는 B를 포함하는 장치, 또는 A 및 B가 둘 다 존재하는 장치를 지칭할 수 있다. 문구 "A, B, . . . 및 N 중 적어도 하나" 또는 "A, B, . . . N, 또는 그의 조합 중 적어도 하나"는 가장 넓은 의미로 정의되어 A, B, . . . 및 N을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 요소, 즉, 임의의 하나의 요소를 단독으로 또는 열거되지 않은 추가적인 요소를 조합으로 또한 포함할 수 있는 다른 요소 중 하나 이상과의 조합으로 포함하는 요소 A, B, . . . 또는 N 중 하나 이상의 임의의 조합을 의미한다.
수량과 관련하여 사용된 수식어 "약"은 언급된 값을 포함하고 문맥에 의해 지시된 의미를 갖는다 (예를 들어, 이는 적어도 특정 수량의 측정과 관련된 오차의 정도를 포함한다). 수식어 "약"은 또한 두 종점의 절대 값에 의해 정의된 범위를 개시하는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 표현 "약 2 내지 약 4"는 또한 "2 내지 4" 범위를 개시한다. 용어 "약"은 표시된 수의 플러스 또는 마이너스 10%를 나타낼 수 있다. 예를 들어, "약 10%"는 9% 내지 11%의 범위를 나타낼 수 있고, "약 1"은 0.9-1.1을 의미할 수 있다. "약"의 다른 의미는 반올림과 같이, 문맥으로부터 명백할 수 있으며, 그래서, 예를 들어 "약 1"은 또한 0.5 내지 1.4를 의미할 수 있다.
용어 "wt%"는 중량 퍼센트를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "재흡수성 중합체"는 분해될 수 있는 중합체를 지칭하고, 소분자 성분은 체내로 흡수된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "생체적합성"은 일반적으로 수용자에 대해 비독성이고 대상에 대해 임의의 상당한 불원 작용을 갖지 않고, 추가로, 물질의 임의의 대사물 또는 분해 생성물이 대상에 대해 비독성인 물질을 지칭한다. 전형적으로 "생체적합성"인 물질은 임상적으로 관련된 조직 자극, 손상, 독성 반응, 또는 살아있는 조직에 대한 면역 반응을 유발하지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "생체분해성"은 가용성 종으로 약화될 것이거나 또는 생리학적 조건하에 그 자체가 대상에 대해 비독성 (생체적합성)이고 대상에 의해 대사, 제거, 또는 배설될 수 있는 더 작은 단위 또는 화학 종으로 분해될 것인 물질을 지칭한다.
용어 "역-용매 침전"은 제2 용매와의 긴밀한 혼합에 의한 용액으로부터의 고체, 이 경우에는 중합체의 회수이다. 제2 용매는 원하는 고체가 핵생성되고 용액으로부터 침전되도록 하는 것으로 선택된다. 임의의 불순물은 두 용매의 혼합물에 용해된 상태로 유지되고, 침전된 고체는 회수되고 건조 작업을 위해 이송된다.
재흡수성 중합체로부터 촉매를 제거하기 위한 기존의 공정은 많은 양의 활성탄을 필요로 하고 낮은 수율로 이어진다. 이러한 공정은 산업적 규모의 제품에 최적화하고 비용-효율적으로 제조하기가 어렵다. "녹색 화학"의 "예방" 원리 (Green Chemistry: Theory and Practice, Paul T. Anastas and John C. Warner)를 통합하여, 본 발명은 보조제로서 소량의 산 첨가제와 상당히 감소된 양의 활성탄을 사용하여 재흡수성 중합체를 정제하는 개선된 방법을 제공한다.
재흡수성 중합체는 생체분해성 중합체, 생체적합성 중합체, 또는 재흡수성 폴리에스테르를 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다.
재흡수성 중합체는 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(카프로락톤), 폴리(오르토에스테르), 폴리(히드록시부티레이트) 또는 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리카르보네이트, 폴리에스테르아미드, 폴리산무수물, 폴리(디옥사논)을 함유하는 공중합체를 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다.
재흡수성 폴리에스테르는 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(카프로락톤), 폴리(오르토에스테르), 폴리(히드록시부티레이트) 또는 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(락티드-코-카프로락톤)을 함유하는 공중합체를 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다.
다양한 생체적합성 중합체가 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있다. 하나의 측면에서, 생체적합성 중합체는 또한 생체분해성 중합체일 수 있다. 또 다른 측면에서, 생체적합성 중합체는 또한 생체분해성 중합체일 수 있다. 예를 들어, 생체적합성 중합체는 폴리에스테르, 폴리히드록시알카노에이트, 폴리히드록시부티레이트, 폴리디옥사논, 폴리히드록시발레레이트, 폴리산무수물, 폴리오르토에스테르, 폴리포스파젠, 폴리포스페이트, 폴리포스포에스테르, 폴리디옥사논, 폴리포스포에스테르, 폴리포스페이트, 폴리포스포네이트, 폴리포스페이트, 폴리히드록시알카노에이트, 폴리카르보네이트, 폴리알킬카르보네이트, 폴리오르토카르보네이트, 폴리에스테르아미드, 폴리아미드, 폴리아민, 폴리펩티드, 폴리우레탄, 폴리알킬렌 알킬레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트, 폴리히드록시 지방산, 폴리아세탈, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리케탈, 폴리에테르에스테르, 폴리에테르, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리펩티드, 폴리사카라이드, 또는 폴리비닐 피롤리돈 중 하나 이상일 수 있다. 비-생체분해성이지만 내구성이고 생체적합성인 다른 중합체는 비제한적으로 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 등을 포함한다. 마찬가지로, 다른 적합한 비-생체분해성 중합체는 비제한적으로 실리콘 및 폴리우레탄을 포함한다.
생체적합성 및/또는 생체분해성 중합체는 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(카프로락톤), 폴리(오르토에스테르), 폴리(포스파젠), 폴리(히드록시부티레이트) 또는 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리카르보네이트, 폴리에스테르아미드, 폴리산무수물, 폴리(디옥사논), 폴리(알킬렌 알킬레이트)를 함유하는 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리오르토에스테르의 공중합체, 생체분해성 폴리우레탄, 폴리(아미노산), 폴리아미드, 폴리에스테르아미드, 폴리에테르에스테르, 폴리아세탈, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리(옥시에틸렌)/폴리(옥시프로필렌) 공중합체, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리포스포에스테르, 폴리히드록시발레레이트 또는 폴리히드록시발레레이트를 함유하는 공중합체, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트, 폴리(말레산), 및 그의 공중합체, 삼원공중합체, 조합, 또는 블렌드일 수 있다.
생체적합성 또는 생체분해성 중합체는 L-락티드, D-락티드, 및 D,L-락티드, 또는 그의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 락티드의 모든 라세미 및 입체특이적 형태를 포함하는, 임의의 락티드 잔기를 포함할 수 있다. 락티드를 포함하는 유용한 중합체는 폴리(L-락티드), 폴리(D-락티드), 및 폴리(DL-락티드); 및 폴리(L-락티드-코-글리콜리드), 폴리(D-락티드-코-글리콜리드), 및 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)를 포함하는, 폴리(락티드-코-글리콜리드); 또는 그의 공중합체, 삼원공중합체, 조합, 또는 블렌드를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 락티드/글리콜리드 중합체는 락티드 및 글리콜리드 단량체의 개환을 통한 용융 중합에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 추가로, 라세미 DL-락티드, L-락티드, 및 D-락티드 중합체는 상업적으로 입수가능하다. L-중합체는 DL-중합체보다 결정질이고 느리게 재흡수한다. 글리콜리드 및 DL-락티드 또는 L-락티드를 포함하는 공중합체 이외에, L-락티드 및 DL-락티드의 공중합체는 상업적으로 입수가능하다. 락티드 또는 글리콜리드의 단독중합체도 또한 상업적으로 입수가능하다.
생체분해성 및/또는 생체적합성 중합체가 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(락티드), 또는 폴리(글리콜리드)인 경우, 중합체에서의 락티드 및 글리콜리드의 양은 다양할 수 있다. 추가 측면에서, 생체분해성 중합체는 0 내지 100 몰%, 40 내지 100 몰%, 50 내지 100 몰%, 60 내지 100 몰%, 70 내지 100 몰%, 또는 80 내지 100 몰% 락티드 및 0 내지 100 몰%, 0 내지 60 몰%, 10 내지 40 몰%, 20 내지 40 몰%, 또는 30 내지 40 몰% 글리콜리드를 함유하며, 여기서 락티드 및 글리콜리드의 양은 100 몰%이다. 추가 측면에서, 생체분해성 중합체는 폴리(락티드), 95:5 폴리(락티드-코-글리콜리드) 85:15 폴리(락티드-코-글리콜리드), 75:25 폴리(락티드-코-글리콜리드), 65:35 폴리(락티드-코-글리콜리드), 또는 50:50 폴리(락티드-코-글리콜리드)일 수 있으며, 여기서 비는 몰비이다.
생체분해성 및/또는 생체적합성 중합체는 또한 폴리(카프로락톤) 또는 폴리(락티드-코-카프로락톤)일 수 있다. 중합체는 폴리(락티드-카프로락톤)일 수 있고, 이는, 다양한 측면에서, 95:5 폴리(락티드-코-카프로락톤), 85:15 폴리(락티드-코-카프로락톤), 75:25 폴리(락티드-코-카프로락톤), 65:35 폴리(락티드-코- 카프로락톤), 또는 50:50 폴리(락티드-코-카프로락톤)일 수 있으며, 여기서 비는 몰비이다.
본 발명의 정제된 재흡수성 중합체에서의 금속 촉매 농도는 바람직하게는 1 ppm 미만이다.
하나의 측면에서, 락티드, 글리콜리드, 카프로락톤의 하나 이상의 단량체의 금속-촉매화 개환 중합은 적어도 하나의 히드록실 기를 갖는 개시제의 존재 하에 수행된다.
개환 중합을 위한 예시적인 개시제는 단순 알콜, 디올, 및 α-히드록시 유기산을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 다른 예시적인 개시제는 락트산, 글리콜산, 및 알콜을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
단량체/개시제의 몰비는 재흡수성 중합체의 쇄 길이를 제어한다. 히드록실 종을 개시하는 양이 적을수록 더 긴 쇄를 초래하고, 양이 많을수록 더 짧은 쇄를 초래한다. 개시제의 유형은 또한 중합체 구조, 선형 또는 분지형을 결정한다.
하나의 측면에서, 중합체가 선형인 경우 첨가제는 용매의 20 wt% 이하, 바람직하게는 용매의 5 wt% 이하, 보다 바람직하게는 1 wt% 이하, 또는 가장 바람직하게는 0.5 wt% 이하이다.
하나의 측면에서, 중합체가 선형인 경우 활성탄은 선형 중합체의 9 wt% 이하, 바람직하게는 선형 중합체의 7 wt% 이하, 또는 보다 바람직하게는 선형 중합체의 5 wt% 이하이다.
하나의 측면에서, 중합체가 분지형인 경우 첨가제는 용매의 20 wt% 이하, 바람직하게는 용매의 5 wt% 이하, 보다 바람직하게는 1 wt% 이하, 또는 가장 바람직하게는 0.5 wt% 이하이다.
하나의 측면에서, 중합체가 분지형인 경우 활성탄은 분지형 중합체의 50 내지 100 wt%, 바람직하게는 분지형 중합체의 60 내지 90 wt%까지, 또는 보다 바람직하게는 분지형 중합체의 70 내지 80 wt%까지이다.
락티드/글리콜리드 단위의 단량체 몰비는 바람직하게는 100-25/0-75, 보다 바람직하게는 100-50/0-50이다. 하나의 측면에서, 락티드/카프로락톤 단위의 단량체 비는 바람직하게는 100-10/0-90이다. 하나의 측면에서, 락티드, 글리콜리드 및 카프로락톤의 삼원공중합체도 또한 본 발명에 포함된다. 하나의 측면에서, 정제된 중합체에서, 잔류 단량체, 예를 들어 락티드, 글리콜리드, 카프로락톤은 글리콜리드에 대해 바람직하게는 최대 0.5 wt%, 특히 0.1 wt%이다.
하나의 측면에서, 본 발명의 정제된 재흡수성 중합체에서의 Sn2+의 농도는 바람직하게는 1 ppm 이하이고; 촉매 음이온은 바람직하게는 2-에틸 헥사노에이트 또는 클로라이드이며, 이는 최대 0.5 wt%의 농도로 존재한다.
하나의 측면에서, 본 발명의 정제 방법은 촉매로서 Sn2+를 사용하여 개환 중합에 의해 제조된 재흡수성 중합체에 적용가능하다.
중합체는 바람직하게는 5 내지 315 kDa, 특히 10 내지 200 kDa의 평균 분자량 Mw를 갖고, 바람직하게는 1.2 내지 2.5의 Mw/Mn을 갖는다.
분자량 Mw는 폴리스티렌 표준물, 이동상으로서 클로로포름을 갖는 애질런트 피엘겔(Agilent PLgel) 칼럼 및 굴절률 검출기를 사용하여, 겔 투과 크로마토그래피에 의해 결정된다.
하나의 측면에서, 본 발명에 개시된 정제 방법은 선형 재흡수성 중합체의 용액을 감소된 양의 활성탄 및 소량의 첨가제, 예를 들어 락트산과 접촉시킴으로써 수득된다. 활성탄은 아세톤 중 중합체의 용액으로부터 제거된다. 이어서 정제된 재흡수성 중합체는 역-용매 침전을 통해 용액으로부터 회수된다.
하나의 측면에서, 중합체를 5 내지 30 wt%의 중량 퍼센트로 적절한 용매에 완전히 용해시킨다. 활성탄 및 락트산을 중합체 용액에 첨가한다. 현탁액을 2 내지 5시간, 보다 바람직하게는 3 내지 4시간 동안 교반한다. 정제된 중합체 용액을 활성탄 고체로부터 분리한다. 여과에 의한 분리 방법이 가장 바람직하다. 정제된 중합체를 역-용매 침전에 의해 고체로서 회수한다.
600 ppm 이하의 Sn2+를 함유하는 비-정제된 중합체를 본 발명의 방법에 사용할 수 있다. 정제된 중합체는 200 ppb에서 1 ppm까지의 Sn2+ 함량으로 수득된다. 이 방법에 사용된 용매는 바람직하게는 아세톤이지만 다른 용매도 가능하다.
주석 양의 결정은 유도 결합 플라즈마-질량 분광법 (ICP-MS)에 의해 달성되었다. 샘플은 밀봉된 마이크로파 시스템에서 진한 염산 및 진한 질산의 혼합물에 의해 분해되었다. 분해물의 일부를 물에 용해시키고 분광계 내에 주입하였다. 이 방법은 현 USP의 일반 장 <730> 플라즈마 분광화학에 설명된 지침을 따른다.
<1> 주석 함유 재흡수성 중합체에서의 잔류 주석 함량을 1 ppm 미만으로 감소시키는 방법으로서,
(a) 중합체를 유기 용매에 용해시켜 중합체 용액을 제조하고;
(b) 중합체 용액을 활성탄 및 첨가제와 조합하며; 여기서 상기 방법은 정제된 중합체의 형성을 초래하고;
(c) 역-용매 침전에 의해 정제된 중합체를 회수하는 것
을 포함하는 방법.
<2> 중합체가 선형인 측면 <1>의 방법.
<3> 첨가제가 용매의 20 wt% 이하이고, 활성탄이 선형 중합체의 9 wt% 이하인 측면 <2>의 방법.
<4> 중합체가 분지형인 측면 <1>의 방법.
<5> 첨가제가 용매의 20 wt% 이하이고, 활성탄이 분지형 중합체의 50-100 wt%인 측면 <4>의 방법.
<6> 첨가제 및 활성탄이 중합체 용액에 2 내지 4시간 동안 노출되는 것인 측면 <1>의 방법.
<7> 첨가제가 락트산, 글리콜산, 또는 물인 측면 <1>의 방법.
<8> 주석 (II)-(2-에틸헥사노에이트) 또는 염화주석의 존재 하의 락티드 및 글리콜리드의 개환 중합, 이어서 활성탄 및 첨가제로의 처리의 공정에 의해 제조된, 5 내지 315 kDa의 중량 평균 분자량, 1.5 내지 2.5의 다분산도 Mw/Mn을 갖는 분지형 또는 선형 폴리락티드-글리콜리드인 정제된 폴리에스테르.
<9> 첨가제가 락트산, 글리콜산, 또는 물인 측면 <8>의 정제된 폴리에스테르.
<10> 100-50/0-50의 D,L-락티드/글리콜리드 몰비를 갖는 측면 <8>의 정제된 폴리에스테르.
<11> 100-90/0-10의 D,L-락티드/카프로락톤 몰비를 갖는 측면 <8>의 정제된 폴리에스테르.
<12> 락티드, 글리콜리드, 및 카프로락톤의 삼원공중합체를 갖는 측면 <8>의 정제된 폴리에스테르.
<13> 정제된 폴리에스테르가 폴리(D,L-락티드),
50 몰% 초과의 D,L-락티드 함량을 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드),
10 몰% 초과의 D,L-락티드 함량을 갖는 폴리(D,L-락티드-코-카프로락톤),
50 몰% 초과의 L-락티드 함량을 갖는 폴리(L-락티드-코-카프로락톤),
50 몰% 초과의 D,L-락티드 함량을 갖는 폴리(D,L-락티드-코-트리메틸렌 카르보네이트),
50 몰% 초과의 D,L-락티드 함량을 갖는 폴리(D,L-락티드-코-디옥사논), 또는
50 몰% 미만의 글리콜리드 함량을 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드-코-카프로락톤)
인 측면 <8>의 정제된 폴리에스테르.
<14> 표준 폴리락티드에 필적하는 산가를 갖는 측면 <8>의 정제된 폴리에스테르.
<15> 표준 폴리락티드에 비해 개선된 열 안정성을 갖는 측면 <8>의 정제된 폴리에스테르.
실시예
본 발명의 정제 방법을 설명하기 위해 하기 실시예가 제공된다. 실시예는 본 발명을 그의 내용으로 제한하지 않고 예로서 기술된 가능한 방법으로서만 의도된다.
실시예 1: 75:25 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) (레소머® 셀렉트(RESOMER® Select) 7525 DLG 7E)
D,L-락티드 및 글리콜리드는 주석 2-에틸 헥사노에이트에 의해 촉매화되고 알콜에 의해 개시되어 벌크로 중합되었다. 에스테르 말단 기를 갖는 생성된 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)는 121 kDa의 평균 분자량 (Mw), GPC에 의한 1.6의 Mw/Mn, 및 잔류 주석 함량 90 ppm을 갖는 것을 특징으로 하였다.
25 g의 이 중합체를 아세톤에 용해시켜 9-10 wt% 용액을 얻었다. 활성탄을 첨가하여 중합체 내 잔류 Sn2+를 흡수시켰다. 생성된 현탁액을 4시간 동안 교반하고, 여과하여 활성탄을 제거한 다음, 물에 의한 역-용매 침전에 의해 정제된 중합체 고체의 회수를 수행하였다. 방법에 사용된 상이한 양의 활성탄은 표 1에 나타낸 바와 같이, 분리 및 회수 후 상이한 잔류 Sn2+ 함량을 산출하였다.
항목 1-4에서, 1 ppm 미만의 잔류 주석에 도달하기 위해 과량의 활성탄의 사용이 필요하였다. 탄소의 양 (25 wt%)은 중합체 중량을 기준으로 계산하였다. 항목 4 및 6은 락트산의 첨가가 동일한 양의 활성탄으로 주석의 제거를 상당히 개선시킨다는 것을 입증하였다. 그러나, 락트산만 사용하는 것 (항목 7 및 8)은 중합체를 1 ppm 미만의 잔류 주석으로 정제할 수 없다.
표 1. 활성탄 및 락트산 (LA)의 초기 조합
Figure 112020031610401-pct00001
실시예 2: 폴리(D,L-락티드) (레소머® 셀렉트 100 DL 12A)
D,L-락티드는 주석 2-에틸 헥사노에이트에 의해 촉매화되고 글리콜산에 의해 개시되어 벌크로 중합되었다. 산 말단 기를 갖는 생성된 폴리(D,L-락티드)는 186 kDa의 평균 분자량 (Mw), GPC에 의한 1.7의 Mw/Mn, 및 89 ppm의 주석 함량을 갖는 것을 특징으로 하였다.
12.5 g 폴리(D,L-락티드)를 250 mL 아세톤에 용해시켜 투명한 호박색 용액을 얻었다. 활성탄 및 락트산의 조합을 첨가하여 중합체 내 잔류 Sn2+를 제거하였다. 생성된 현탁액을 3시간 동안 교반하고, 여과하여 활성탄을 제거한 다음, 물에 의한 역-용매 침전에 의해 정제된 중합체 고체의 회수를 수행하였다. 상이한 양의 활성탄 및 락트산은 표 2에 나타낸 바와 같이 상이한 잔류 Sn2+ 함량을 갖는 정제된 중합체를 생성하였다.
락트산의 첨가는 활성탄 주석 제거 효율을 향상시켰다. 표 2, 항목 4에 나타낸 바와 같이 아세톤 중 3 wt% 락트산을 사용하는 경우 활성탄의 양을 1 wt% 정도로 낮게 감소시킬 수 있다. 방법에 첨가되는 락트산의 양에 따라, 산은 완전히 세척되지 않고 중합체 산 수준에 영향을 줄 수 있다. 정제 목표는 다른 중합체 특성을 손상시키지 않으면서 잔류 주석 수준을 감소시키는 것이다. 따라서, 각 중합체에서의 잔류 산 수준을 모니터하여 중합체 품질을 보장하였다. 표 2, 항목 5에 나타낸 바와 같이, 락트산 양을 3 wt%에서 0.6 wt%로 감소시키는 것은 또한 산가를 1.5 mg KOH/g로 감소시킨다. 이 값은 출발 중합체 산 수준에 매우 가깝다 (표 2, 항목 1).
활성탄 양 효과의 추가 선별은 유사한 방식으로 수행되었다. 10.6 g 폴리(D, L-락티드)를 아세톤에 용해시켜 6-7 wt% 투명한 호박색 용액을 얻었다. 0.5 g 활성탄 (5 wt%의 중합체) 및 1.1 g 락트산을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 3시간 동안 교반하고, 여과하여 활성탄을 제거한 다음, 물에 의한 역-용매 침전에 의해 정제된 중합체 고체의 회수를 수행하였다. 수집된 중합체를 진공 건조시켰다. 최종 수율은 9.5 g이었다.
중합체를 기재로 하는 5 wt% 활성탄 및 아세톤 중 0.6 wt% 락트산의 조합은 정제된 중합체에서 산가를 증가시키지 않으면서 1 ppm 미만의 주석을 달성하기에 충분히 효율적이었다 (표 2, 항목 6).
표 2. 활성탄 및 락트산 조합의 최적화
Figure 112020031610401-pct00002
실시예 3 (열 안정성)
중합체 열 안정성은 건식 제형 가공, 예를 들어 핫 멜트 압출 동안 중요한 파라미터이다. 수분, 가수분해된 단량체 및 올리고머, 및 잔류 금속은 폴리(D,L-락티드) 열 안정성에 영향을 미치는 주요 요인인 것으로 보고되었다 (D. Cam et al. Polymer 38, 1997, 1879-1884). 1.2 dL/g의 IV를 갖는 폴리(D,L-락티드)를 4가지 상이한 방법을 통해 처리하여 상이한 양의 잔류 주석 및 잔류 단량체 함량을 갖는 4개의 생성물을 제공하였다. 이러한 처리된 폴리(D,L-락티드)의 분석 결과는 표 3에 기재되어 있다. 이러한 중합체의 열 안정성은 이들을 질소 보호하에 2 h에 걸쳐 230℃에서 유지함으로써 연구되었다. 상이한 시점에 분취량을 취하고, 도 1에 나타낸 바와 같이, 그의 중량-평균 분자량을 GPC에 의해 특징지었다.
표 3. 상이한 공정으로부터 수득된 폴리(D,L-락티드)의 분석 데이터
Figure 112020031610401-pct00003
베이스 중합체 (표 3, 항목 1)는 높은 주석 및 높은 단량체 잔류물 둘 다를 가졌다. 이는 230 ℃에서 25 분 후 85%의 분자량 손실을 나타냈다. 제3 중합체 (표 3, 항목 3)는 높은 주석을 가졌지만 낮은 단량체 잔류물을 가졌다. 그의 열 안정성은 항목 1에 비해 약간 개선되었다. 중합체는 230 ℃에서 25 분 후 39%의 분자량 손실만 나타냈다. 표 3, 항목 2 및 4의 중합체는 낮은 주석 잔류물을 가졌다. 이들은 우수한 열 안정성을 보여주었다. 230 ℃에서 1 h에 걸쳐 상당한 분해는 관찰되지 않았고 2 h에 걸쳐 소량의 분해만 관찰되었다. 본 발명의 생성물로서 예상되는 중합체는 2 h 후 17%의 분자량 손실만 나타냈다.

Claims (15)

  1. 주석 함유 재흡수성 중합체에서의 잔류 주석 함량을 1 ppm 미만으로 감소시키는 방법으로서,
    상기 방법은
    (a) 중합체를 유기 용매에 용해시켜 중합체 용액을 제조하고;
    (b) 중합체 용액을 활성탄 및 첨가제와 조합하며; 여기서 상기 방법은 정제된 중합체의 형성을 초래하고;
    (c) 역-용매 침전에 의해 정제된 중합체를 회수하는 것
    을 포함하고;
    상기 중합체는 폴리(D,L-락티드), 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드), 또는 그의 혼합물, 공중합체, 또는 조합을 포함하고,
    상기 첨가제는 락트산이고,
    상기 중합체는 선형 또는 분지형이고; 상기 첨가제가 용매의 20 wt% 이하이고 상기 활성탄이 선형 중합체의 9 wt% 이하이거나, 또는 상기 첨가제가 용매의 20 wt% 이하이고 상기 활성탄이 분지형 중합체의 50-100 wt%인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 첨가제 및 활성탄이 중합체 용액에 2 내지 4시간 동안 노출되는 것인 방법.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
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  13. 삭제
  14. 삭제
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023030471A1 (zh) * 2021-09-03 2023-03-09 先声药业有限公司 一种两亲嵌段共聚物的纯化方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009256668A (ja) * 2008-03-28 2009-11-05 Jms Co Ltd ポリマーの精製方法およびそれを用いたポリマーの製造方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4273920A (en) 1979-09-12 1981-06-16 Eli Lilly And Company Polymerization process and product
CA1256638A (en) 1984-07-06 1989-06-27 Motoaki Tanaka Polymer and its production
DE3641692A1 (de) 1986-12-06 1988-06-09 Boehringer Ingelheim Kg Katalysatorfreie resorbierbare homopolymere und copolymere
DE3708916A1 (de) * 1987-03-19 1988-09-29 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur reinigung resorbierbarer polyester
MY108621A (en) * 1990-08-01 1996-10-31 Novartis Ag Polylactide preparation and purification
US6353030B1 (en) * 1990-08-01 2002-03-05 Novartis Ag Relating to organic compounds
US6221958B1 (en) 1993-01-06 2001-04-24 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
JPH10507217A (ja) * 1994-10-07 1998-07-14 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト ポリマー、ポリエステル及びポリエーテルエステルを精製する方法
JPH10168175A (ja) * 1996-12-10 1998-06-23 Mitsui Chem Inc 脂肪族ポリエステルの精製方法
CN1053675C (zh) * 1997-09-03 2000-06-21 北京燕山石油化工公司研究院 原子转移自由基聚合所制备的聚合物中催化剂的除去方法
JP4393670B2 (ja) * 2000-05-12 2010-01-06 株式会社カネカ ビニル系重合体の精製方法
CN1269870C (zh) 2000-08-07 2006-08-16 和光纯药工业株式会社 乳酸聚合物及其制备方法
EP2039714B1 (en) 2006-06-28 2015-03-04 Gunze Limited Bio-degradable/absorbable polymer having reduced metal catalyst content, and process for production thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009256668A (ja) * 2008-03-28 2009-11-05 Jms Co Ltd ポリマーの精製方法およびそれを用いたポリマーの製造方法

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