CN111032097A - 改进的可吸收聚合物提纯方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用添加剂和活性炭提纯适用于工业制造的可吸收聚合物的改进的提纯方法。本发明的纯化可吸收聚合物中的金属催化剂浓度优选小于1ppm。该方法可用于获得基本无金属的高分子量聚合物。

Description

改进的可吸收聚合物提纯方法
技术领域
本发明涉及适用于工业制造的可吸收聚合物的改进的提纯方法。本发明的可吸收聚合物中的金属催化剂浓度优选小于1ppm。该方法可用于获得基本无金属的高分子量聚合物。
背景技术
生物可降解聚合物已作为环保聚合物受到追捧。在过去30年间在这些材料的合成、制造和加工中的进步促进它们的实际应用从包装到更复杂的生物医学装置。脂族聚酯是特别有吸引力的一类生物可降解聚合物，尤其是衍生自乳酸和乙醇酸的那些。这样的脂族聚酯不仅生物可降解，还生物可吸收。在生理系统中，聚合物残留物最终将通过自然途径被清除或代谢(H.K.Makadia等人，Polymers,2011,3,1377)。
生物可吸收聚酯，例如聚丙交酯、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(丙交酯-共聚-己内酯)优选用作药物控释用基质。这些基质的形式是作为来自乳液法的微粒或来自挤出法的植入物。生物可吸收聚酯的制药应用强烈依赖于聚合物性能。化学组成、聚合物链长、端基、体系结构和微观结构和纯度决定化学和物理聚合物性能。先进的聚合技术能够实现通过各种合成路线定制聚合物设计。
制备这样的生物可吸收聚酯的无金属路线包括1)合适的羟基羧酸的缩聚，2)强酸离子交换剂催化的丙交酯和乙交酯的开环聚合和3)有机催化的开环聚合，例如二甲基氨基吡啶(DMAP)。缩聚和酸催化的开环聚合法都限于生产低分子量聚合物，分别是21kDa(EP171907)和35kDa(EP26599)。由使用有机催化剂的开环聚合获得的无金属聚丙交酯可在几分钟内实现高单体转化率(O.Dechy-Cabaret等人,Chem.Rev.2004,104,6147)。但是，这种合成路线的工业应用受到高催化剂载量和缺乏单体序列长度控制的限制。
各种金属催化体系能够支持聚酯制备。锡和锌化合物在聚酯合成中特别有利。金属催化的丙交酯和任选乙交酯和/或己内酯的开环聚合广泛被认为是高分子量聚酯合成的标准路线。通过金属催化的开环聚合制成的聚酯将含有未反应的单体、催化剂、溶剂和痕量的其它杂质。在制药应用中，必须严格控制这些杂质以限制毒理学影响。FDA(Food andDrug Administration)已设定在商业使用的医用聚合物中20ppm的残留锡极限(A.Stjerndahl等人Biomacromolecules 2007,8,937)。
金属催化剂残留物在聚合物吸收后留在人体内。根据金属的身份，周围组织可能发生中毒、刺激或炎症。在药物制剂中，金属残留物也可能与敏感的活性药物成分(API)反应而促进降解和效力损失。观察到的途径是酯交换反应或不受控聚合物降解。这些降解过程改变来自药物制剂的药物释放曲线。对于聚合物植入物，残留金属催化剂被识别为是在熔体加工过程中造成聚合物降解的最有影响力的因素。
已知各种提纯方法用于从聚酯中除去锡催化剂。这些方法不受聚合物分子量限制。在现有技术、学术文献和专利中建立的已有提纯方法包括(1)通过强酸萃取；(2)使用金属清除剂；(3)吸收到活性炭上，然后超滤。在EP0270987A2中，通过将聚合物溶解在水不混溶溶剂，即二氯甲烷(DCM)或氯仿(CHCl3)中、然后用盐酸(HCl)或乙二胺四乙酸(EDTA)的水溶液洗涤该溶液来提纯聚丙交酯。该方法要求使用大量氯化溶剂，这是在工业实践中要避免或在可吸收聚合物中不容许的致癌化学品。由这种方法获得的纯化聚合物仍含有残留量的金属，大约2ppm。在US6353030B1中，通过将聚合物溶解在有机溶剂，即丙酮中，和用等于聚合物重量的量的活性炭处理该溶液来提纯聚丙交酯。在溶剂沉淀和真空干燥后获得含有1至1.5ppm残留金属的纯化聚合物。但是，大量活性炭不仅造成大量化学废物，还降低回收的聚合物收率。
据推测，活性炭中的酸性基团负责吸收金属物类。因此，引入乳酸作为辅助剂以提高活性炭的金属脱除效率。令人惊讶地，我们观察到，乳酸和活性炭的组合当与仅通过活性炭提纯相比时改进提纯性能。本发明的改进的提纯方法使用减少量的活性炭连同乳酸添加剂，以实现改进的锡脱除。对于具有标准残留锡含量，例如80-200ppm的线性聚酯聚合物，通过使用少量乳酸作为添加剂，将活性炭的量从聚合物的25-200重量％减少到1-5重量％。乳酸作为活性炭的添加剂的使用降低必要的碳量，并避免昂贵的分离或过滤工艺。这种方法使由于酸洗造成的聚合物降解的风险最小化。
发明内容
发明概述
在一个方面中，公开了一种将含锡可吸收聚合物中的残留锡含量降低到小于1ppm的方法，通过：将聚合物溶解在有机溶剂中以制备聚合物溶液；将聚合物溶液与活性炭和添加剂合并；其中所述方法导致形成纯化聚合物；和通过反溶剂沉淀回收所述纯化聚合物。
在另一方面中，公开了一种纯化聚酯，其是具有5至315kDa的重均分子量、1.5至2.5的多分散性(Mw/Mn)的支化或线性聚(丙交酯-共聚-乙交酯)，通过丙交酯和乙交酯在(2-乙基己酸)锡(II)或氯化锡存在下的开环聚合、接着用活性炭和添加剂处理的方法制备。
本发明的优点将部分阐述在随后的说明书中，且部分将从说明书中显而易见，或可通过下述方面的实践获悉。下述优点将借助所附权利要求书中特别指出的要素和组合实现和达到。要理解的是，上文的一般说明和下文的详述都仅是示例性和解释性的并且不是限制性的。
发明详述
在公开和描述本公开可吸收聚合物和方法之前，要理解的是，本文中描述的方面不限于特定方法、化合物、合成方法、制品、装置或用途，因为这些当然可变。还要理解的是，本文所用的术语仅用于描述特定方面，并且除非在本文中明确规定，无意构成限制。
术语的定义
除非另行规定，本文中使用的所有技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常理解的相同含义。在冲突的情况下，将以本文(包括定义)为准。下面描述优选方法和材料，尽管在本发明的实践或测试中可以使用与本文中描述的那些类似或等效的方法和材料。本文中提到的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献全文经此引用并入本文。本文中公开的材料、方法和实例仅是示例性的并且无意构成限制。
本文所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“可以”、“含有”及其变型意为开放性的连接短语、术语或词语，其不排除附加操作或结构的可能性。除非上下文清楚地另行指出，单数形式“一”和“该”包括复数对象。本公开还设想了其它实施方案“包含本文中给出的实施方案或要素”、“由本文中给出的实施方案或要素组成”和“基本上由本文中给出的实施方案或要素组成”，无论是否明确提出。
连接术语“或”包括通过该连接术语相连的一个或多个所列要素的任何和所有组合。例如，短语“包含A或B的装置”可以是指包括A但不存在B的装置，包括B但不存在A的装置，或存在A和B两者的装置。短语“A、B、...和N中的至少一种”或“A、B、...N或其组合中的至少一种”在最广义上定义以指选自A、B、...和N中的一种或多种要素，也就是说，要素A、B、...或N中的一种或多种的任何组合，包括单独的任一要素，或与一种或多种其它要素组合的任一要素，这也可能组合包括没有列举的附加要素。
与数量结合使用的修饰词“大约”包括指定值并具有由上下文决定的含义(例如其包括至少与特定量的测量相关的误差度)。修饰词“大约”也应被认为公开了由两个端点的绝对值限定的范围。例如，表述“大约2至大约4”也公开了范围“2至4”。术语“大约”可以是指所示数值+或-10％。例如，“大约10％”可以是指9％至11％的范围，且“大约1”可以是指0.9-1.1。“大约”的其它含义可由上下文显而易见，如四舍五入，因此例如“大约1”也可能是指0.5至1.4。
术语“重量％”是指重量百分比。
本文所用的术语“可吸收聚合物”是指可降解并将小分子组分吸收到体内的聚合物。
本文所用的术语“生物相容”是指通常对受者无毒并且对受试者没有任何显著不良效应的材料和进一步地，该材料的任何代谢物或降解产物对受试者无毒。通常，“生物相容”的物质没有对活组织造成临床相关的组织刺激、损伤、毒性反应或免疫反应。
本文所用的术语“生物可降解”是指在生理条件下将溶蚀成可溶物类或将降解成更小单元或化学物类的材料，所述物类本身对受试者无毒(生物相容)并且能被受试者代谢、清除或排泄。
术语“反溶剂沉淀”是通过与第二溶剂密切混合而从溶液中回收固体，在这种情况下是聚合物。选择第二溶剂以迫使所需固体成核和从溶液中沉淀。任何杂质保持溶解在这两种溶剂的混合物中，回收沉淀的固体并转移到干燥操作。
从可吸收聚合物中除去催化剂的已有方法需要大量活性炭并导致低收率。这样的方法对工业规模产品而言难以优化并成本有效。通过并入“绿色化学”的“预防”原理(GreenChemistry:Theory and Practice,Paul T.Anastas和John C.Warner)，本发明提供与少量酸添加剂作为辅助剂一起使用明显减少量的活性炭提纯可吸收聚合物的改进的方法。
可吸收聚合物可包括但不限于生物可降解聚合物、生物相容聚合物或可吸收聚酯。
可吸收聚合物可包括但不限于聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(己内酯)、聚(原酸酯)、聚(羟基丁酸酯)或含聚(羟基丁酸酯)的共聚物、聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚碳酸酯、聚酯酰胺、聚酐、聚(二氧环己酮)。
可吸收聚酯可包括但不限于聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(己内酯)、聚(原酸酯)、聚(羟基丁酸酯)或含聚(羟基丁酸酯)的共聚物、聚(丙交酯-共聚-己内酯)。
在本文中公开的方法中可使用各种生物相容聚合物。在一个方面中，生物相容聚合物也可以是生物可降解聚合物。在另一个方面中，生物相容聚合物也可以是生物可降解聚合物。例如，生物相容聚合物可以是以下物质中的一种或多种：聚酯、聚羟基链烷酸酯、聚羟基丁酸酯、聚二氧环己酮、聚羟基戊酸酯、聚酐、聚原酸酯、聚磷腈、聚磷酸酯(polyphosphate)、聚磷酸酯(polyphosphoester)、聚二氧环己酮、聚磷酸酯、聚磷酸酯、聚膦酸酯、聚磷酸酯、聚羟基链烷酸酯、聚碳酸酯、聚烷基碳酸酯、聚原碳酸酯、聚酯酰胺、聚酰胺、聚胺、多肽、聚氨酯、聚亚烷基烷基化物、聚草酸亚烷基酯、聚琥珀酸亚烷基酯、聚羟基脂肪酸、聚缩醛、聚氰基丙烯酸酯、聚缩酮、聚醚酯、聚醚、聚烷撑二醇、聚环氧烷、聚乙二醇、聚环氧乙烷、多肽、多糖或聚乙烯吡咯烷酮。其它不可生物降解但耐久和生物相容的聚合物包括但不限于乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯、聚丙烯、聚乙烯等。同样地，其它合适的不可生物降解聚合物包括但不限于有机硅和聚氨酯。
生物相容和/或生物可降解聚合物可以是聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(己内酯)、聚(原酸酯)、聚(磷腈)、聚(羟基丁酸酯)或含聚(羟基丁酸酯)的共聚物、聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚碳酸酯、聚酯酰胺、聚酐、聚(二氧环己酮)、聚(亚烷基烷基化物)、聚乙二醇和聚原酸酯的共聚物、生物可降解聚氨酯、聚(氨基酸)、聚酰胺、聚酯酰胺、聚醚酯、聚缩醛、聚氰基丙烯酸酯、聚(氧乙烯)/聚(氧丙烯)共聚物、聚缩醛、聚缩酮、聚磷酸酯、聚羟基戊酸酯或含聚羟基戊酸酯的共聚物、聚草酸亚烷基酯、聚琥珀酸亚烷基酯、聚(马来酸)和它们的共聚物、三元共聚物、组合或共混物。
生物相容或生物可降解聚合物可包含任何丙交酯残基，包括丙交酯的所有外消旋和立体定向形式，包括但不限于L-丙交酯、D-丙交酯和D,L-丙交酯或其混合物。可用的包含丙交酯的聚合物包括但不限于聚(L-丙交酯)、聚(D-丙交酯)和聚(DL-丙交酯)；和聚(丙交酯-共聚-乙交酯)，包括聚(L-丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(D-丙交酯-共聚-乙交酯)和聚(DL-丙交酯-共聚-乙交酯)；或它们的共聚物、三元共聚物、组合或共混物。丙交酯/乙交酯聚合物可方便地通过熔体聚合经由丙交酯和乙交酯单体的开环制成。另外，外消旋DL-丙交酯、L-丙交酯和D-丙交酯聚合物可购得。L-聚合物比DL-聚合物更为结晶性并且更慢吸收。除包含乙交酯和DL-丙交酯或L-丙交酯的共聚物外，L-丙交酯和DL-丙交酯的共聚物也可购得。丙交酯或乙交酯的均聚物也可购得。
当生物可降解和/或生物相容聚合物是聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(丙交酯)或聚(乙交酯)时，该聚合物中的丙交酯和乙交酯的量可变。在进一步方面中，生物可降解聚合物含有0至100摩尔％、40至100摩尔％、50至100摩尔％、60至100摩尔％、70至100摩尔％或80至100摩尔％丙交酯和0至100摩尔％、0至60摩尔％、10至40摩尔％、20至40摩尔％或30至40摩尔％乙交酯，其中丙交酯和乙交酯的量是100摩尔％。在进一步方面中，生物可降解聚合物可以是聚(丙交酯)、95:5聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、85:15聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、75:25聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、65:35聚(丙交酯-共聚-乙交酯)或50:50聚(丙交酯-共聚-乙交酯)，其中比率是摩尔比。
生物可降解和/或生物相容聚合物也可以是聚(己内酯)或聚(丙交酯-共聚-己内酯)。该聚合物可以是聚(丙交酯-己内酯)，其在各种方面中可以是95:5聚(丙交酯-共聚-己内酯)、85:15聚(丙交酯-共聚-己内酯)、75:25聚(丙交酯-共聚-己内酯)、65:35聚(丙交酯-共聚-己内酯)或50:50聚(丙交酯-共聚-己内酯)，其中比率是摩尔比。
本发明的纯化可吸收聚合物中的金属催化剂浓度优选小于1ppm。
在一个方面中，丙交酯、乙交酯、己内酯中一种或多种单体的金属催化的开环聚合在具有至少一个羟基的引发剂存在下进行。
用于开环聚合的示例性引发剂包括但不限于简单醇、二醇和α-羟基有机酸。其它示例性的引发剂包括但不限于乳酸、乙醇酸和醇。
单体/引发剂的摩尔比控制可吸收聚合物的链长。较少量的引发羟基物类导致较长的链，较大的量导致较短的链。引发剂的类型也决定聚合物结构—线性或支化。
在一个方面中，当该聚合物是线性时，添加剂为溶剂的最多20重量％，优选为溶剂的最多5重量％，更优选最多1重量％，或最优选最多0.5重量％。
在一个方面中，当该聚合物是线性时，活性炭为线性聚合物的最多9重量％，优选为线性聚合物的最多7重量％，或更优选为线性聚合物的最多5重量％。
在一个方面中，当该聚合物是支化的时，添加剂为溶剂的最多20重量％，优选为溶剂的最多5重量％，更优选最多1重量％，或最优选最多0.5重量％。
在一个方面中，当该聚合物是支化的时，活性炭为支化聚合物的50至100重量％，优选为支化聚合物的最多60至90重量％，或更优选为支化聚合物的最多70至80重量％。
丙交酯/乙交酯单元的单体摩尔比优选为100-25/0-75，更优选100-50/0-50。在一个方面中，丙交酯/己内酯单元的单体比优选为100-10/0-90。在一个方面中，丙交酯、乙交酯和己内酯的三元共聚物也涵盖在本发明中。在一个方面中，纯化聚合物中的残留单体，例如丙交酯、乙交酯、己内酯优选为最多0.5重量％，特别是0.1重量％乙交酯。
在一个方面中，本发明的纯化可吸收聚合物中的Sn2+浓度优选为1ppm或更小；催化剂阴离子优选是2-乙基己酸根或氯离子，其浓度为最多0.5重量％。
在一个方面中，本发明的提纯方法适用于通过使用Sn2+作为催化剂的开环聚合制成的可吸收聚合物。
该聚合物优选具有5至315kDa，尤其是10至200kDa的平均分子量Mw，并优选具有1.2至2.5的Mw/Mn。
使用聚苯乙烯标样、用氯仿作为流动相的Agilent PLgel柱和折射率检测器，通过凝胶渗透色谱法测定分子量Mw。
在一个方面中，本发明中公开的提纯方法通过使线性可吸收聚合物的溶液与减少量的活性炭和少量添加剂，例如乳酸接触获得。从聚合物的丙酮溶液中除去活性炭。然后通过反溶剂沉淀从溶液中回收纯化可吸收聚合物。
在一个方面中，该聚合物以5至30重量％的重量百分比完全溶解在适当的溶剂中。将活性炭和乳酸添加到聚合物溶液中。将该悬浮液搅拌2至5小时，更优选3至4小时。将纯化聚合物溶液与活性炭固体分离。通过过滤分离的方法是最优选的。通过反溶剂沉淀作为固体回收纯化聚合物。
在本发明的方法中可使用含有最多600ppm Sn2+的非纯化聚合物。获得具有200ppb至1ppm的Sn2+含量的纯化聚合物。该方法中所用的溶剂优选是丙酮，但其它溶剂也有可能。
通过电感耦合等离子体-质谱法(ICP-MS)实现锡量的测定。将样品在密封微波系统中用浓盐酸和浓硝酸的混合物消化。将一部分消化产物溶解在水中并注射入能谱仪。这一方法遵循现行美国药典(USP)的General Chapter<730>Plasma Spectrochemistry中阐述的指南。
<1>一种将含锡可吸收聚合物中的残留锡含量降低到小于1ppm的方法，其包含：
(a)将聚合物溶解在有机溶剂中以制备聚合物溶液；
(b)将聚合物溶液与活性炭和添加剂合并；其中所述方法导致形成纯化聚合物；和
(c)通过反溶剂沉淀回收所述纯化聚合物。
<2>方面<1>的方法，其中所述聚合物是线性的。
<3>方面<2>的方法，其中所述添加剂为溶剂的最多20重量％，且活性炭为线性聚合物的最多9重量％。
<4>方面<1>的方法，其中所述聚合物是支化的。
<5>方面<4>的方法，其中所述添加剂为溶剂的最多20重量％，且活性炭为支化聚合物的50-100重量％。
<6>方面<1>的方法，其中使添加剂和活性炭暴露于所述聚合物溶液2至4小时。
<7>方面<1>的方法，其中所述添加剂是乳酸、乙醇酸或水。
<8>一种纯化聚酯，其是具有5至315kDa的重均分子量、1.5至2.5的多分散性Mw/Mn的支化或线性聚丙交酯-乙交酯，通过丙交酯和乙交酯在(2-乙基己酸)锡(II)或氯化锡存在下的开环聚合、接着用活性炭和添加剂处理的方法制备。
<9>方面<8>的纯化聚酯，其中所述添加剂是乳酸、乙醇酸或水。
<10>方面<8>的纯化聚酯，其具有100-50/0-50的D,L-丙交酯/乙交酯摩尔比。
<11>方面<8>的纯化聚酯，其具有100-90/0-10的D,L-丙交酯/己内酯摩尔比。
<12>方面<8>的纯化聚酯，其具有丙交酯、乙交酯和己内酯的三元共聚物。
<13>方面<8>的纯化聚酯，其中所述纯化聚酯是聚(D,L-丙交酯)、具有大于50摩尔％D,L-丙交酯含量的聚(D,L-丙交酯-共聚-乙交酯)、具有大于10摩尔％D,L-丙交酯含量的聚(D,L-丙交酯-共聚-己内酯)、具有大于50摩尔％L-丙交酯含量的聚(L-丙交酯-共聚-己内酯)、具有大于50摩尔％D,L-丙交酯含量的聚(D,L-丙交酯-共聚-碳酸三亚甲基酯)、具有大于50摩尔％D,L-丙交酯含量的聚(D,L-丙交酯-共聚-二氧环己酮)或具有小于50摩尔％乙交酯含量的聚(D,L-丙交酯-共聚-乙交酯-共聚-己内酯)。
<14>方面<8>的纯化聚酯，其具有与标准聚丙交酯相当的酸值。
<15>方面<8>的纯化聚酯，其具有与标准聚丙交酯相比改进的热稳定性。
具体实施方式
实施例
提供下列实施例以例示本发明的提纯方法。它们仅意为举例描述的可能方法而非将本发明限于它们的内容。
实施例1:75:25聚(D,L-丙交酯-共聚-乙交酯)(
Figure BDA0002394607140000101
Select7525DLG7E)
将D,L-丙交酯和乙交酯进行本体聚合，通过2-乙基己酸锡催化和通过醇引发。具有酯端基的所得聚(D,L-丙交酯-共聚-乙交酯)被表征为具有121kDa的平均分子量(Mw)、1.6的Mw/Mn(通过GPC)和90ppm的残留锡含量。
将25克这种聚合物溶解在丙酮中以产生9-10重量％溶液。加入活性炭以吸收该聚合物中的残留Sn2+。将所得悬浮液搅拌4小时，过滤以除去活性炭，接着通过用水进行反溶剂沉淀而回收纯化聚合物固体。在该方法中使用的不同量的活性炭得到在分离和回收后不同的残留Sn2+含量，如表1中所示。
在条目1-5中，必须使用过量活性炭以达到小于1ppm残留锡。基于聚合物重量计算碳量(25重量％)。条目6和7证实在相同量的活性炭下，乳酸的添加显著改进锡的脱除。但是，仅使用乳酸(条目8和9)不能将该聚合物提纯到小于1ppm残留锡。
表1.活性炭和乳酸(LA)的初始组合
Figure BDA0002394607140000111
实施例2:聚(D,L-丙交酯)(
Figure BDA0002394607140000112
Select 100 DL 12A)
将D,L-丙交酯进行本体聚合，通过2-乙基己酸锡催化和通过乙醇酸引发。具有酸端基的所得聚(D,L-丙交酯)被表征为具有186kDa的平均分子量(Mw)、1.7的Mw/Mn(通过GPC)和89ppm的锡含量。
将12.5克聚(D,L-丙交酯)溶解在250毫升丙酮中以产生澄清琥珀色溶液。加入活性炭和乳酸的组合以除去该聚合物中的残留Sn2+。将所得悬浮液搅拌3小时，过滤以除去活性炭，接着通过用水进行反溶剂沉淀而回收纯化聚合物固体。如表2中所示，不同量的活性炭和乳酸产生具有不同的残留Sn2+含量的纯化聚合物。
乳酸的添加增进活性炭锡脱除效率。如表2，条目4中所示，当在丙酮中使用3重量％乳酸时，可将活性炭的量减少到低至1重量％。根据在该方法中添加的乳酸量，酸可能没有完全洗掉并影响聚合物酸含量。提纯目标是降低残留锡含量而不损害其它聚合物属性。因此，监测各聚合物中的残留酸含量以确保聚合物品质。如表2，条目5中所示，将乳酸量从3重量％减少到0.6重量％也将酸值降低到1.5mg KOH/g。这一值非常接近起始聚合物酸含量(表2，条目1)。
以类似方式进行活性炭量影响的进一步筛选。将10.6克聚(D,L-丙交酯)溶解在丙酮中以产生6-7重量％澄清琥珀色溶液。加入0.5克活性炭(聚合物的5重量％)和1.1克乳酸。将所得悬浮液搅拌3小时，过滤以除去活性炭，接着通过用水进行反溶剂沉淀而回收纯化聚合物固体。将收集的聚合物真空干燥。最终产量为9.5克。
基于聚合物计5重量％活性炭和在丙酮中0.6重量％乳酸的组合足够有效地实现小于1ppm锡，而不提高纯化聚合物中的酸值(表2，条目6)。
表2.活性炭和乳酸组合的优化
Figure BDA0002394607140000121
实施例3(热稳定性)
聚合物热稳定性是干制剂加工，例如热熔体挤出过程中的重要参数。据报道，湿度、水解单体和低聚物和残留金属是影响聚(D,L-丙交酯)热稳定性的关键因素(D.Cam等人Polymer 38,1997,1879-1884)。通过四种不同方法加工IV为1.2dL/g的聚(D,L-丙交酯)以产生具有不同的残留锡量和残留单体含量的四种产物。这些加工过的聚(D,L-丙交酯)的分析结果列在表3中。通过使它们在氮气保护下在230℃下保持2小时，研究这些聚合物的热稳定性。在不同时间点取等分试样并通过GPC表征它们的重均分子量，如图1中所示。
表3.获自不同方法的聚(D,L-丙交酯)的分析数据
条目 聚合物描述 锡(ppm) 单体(重量％) M<sub>w</sub>(kDa)
1 基础 89 2.7 203
2 低锡 1.2 2.5 212
3 低单体 73 0.2 208
4 低锡和低单体 0.05 0.3 209
基础聚合物(表3，条目1)既具有高锡又具有高单体残留。其在230℃下25分钟后表现出85％分子量损失。第三种聚合物(表3，条目3)具有高锡但低单体残留。其热稳定性与条目1相比略微改进。该聚合物在230℃下25分钟后表现出仅39％分子量损失。表3，条目2和4中的聚合物具有低锡残留。它们证实优异的热稳定性。在230℃下经过1小时没有观察到明显降解并且经过2小时仅观察到轻微降解。预计为本发明的产物的聚合物在2小时后表现出仅17％分子量损失。

Claims (15)

1.将含锡可吸收聚合物中的残留锡含量降低到小于1ppm的方法，包括：
(a)将聚合物溶解在有机溶剂中以制备聚合物溶液；
(b)将所述聚合物溶液与活性炭和添加剂合并；其中所述方法导致形成纯化聚合物；和
(c)通过反溶剂沉淀回收所述纯化聚合物。
2.权利要求1的方法，其中所述聚合物是线性的。
3.权利要求2的方法，其中所述添加剂为溶剂的最多20重量％，且活性炭为所述线性聚合物的最多9重量％。
4.权利要求1的方法，其中所述聚合物是支化的。
5.权利要求4的方法，其中所述添加剂为溶剂的最多20重量％，且活性炭为所述支化聚合物的50-100重量％。
6.权利要求1的方法，其中使所述添加剂和活性炭暴露于所述聚合物溶液2至4小时。
7.权利要求1的方法，其中所述添加剂是乳酸、乙醇酸或水。
8.纯化聚酯，其是具有5至315kDa的重均分子量、1.5至2.5的多分散性Mw/Mn的支化或线性聚丙交酯-乙交酯，通过丙交酯和乙交酯在(2-乙基己酸)锡(II)或氯化锡存在下的开环聚合、接着用活性炭和添加剂处理的方法制备。
9.权利要求8的纯化聚酯，其中所述添加剂是乳酸、乙醇酸或水。
10.权利要求8的纯化聚酯，其具有100-50/0-50的D,L-丙交酯/乙交酯摩尔比。
11.权利要求8的纯化聚酯，其具有100-90/0-10的D,L-丙交酯/己内酯摩尔比。
12.权利要求8的纯化聚酯，其具有丙交酯、乙交酯和己内酯的三元共聚物。
13.权利要求8的纯化聚酯，其中所述纯化聚酯是聚(D,L-丙交酯)、具有大于50摩尔％D,L-丙交酯含量的聚(D,L-丙交酯-共聚-乙交酯)、具有大于10摩尔％D,L-丙交酯含量的聚(D,L-丙交酯-共聚-己内酯)、具有大于50摩尔％L-丙交酯含量的聚(L-丙交酯-共聚-己内酯)、具有大于50摩尔％D,L-丙交酯含量的聚(D,L-丙交酯-共聚-碳酸三亚甲基酯)、具有大于50摩尔％D,L-丙交酯含量的聚(D,L-丙交酯-共聚-二氧环己酮)或具有小于50摩尔％乙交酯含量的聚(D,L-丙交酯-共聚-乙交酯-共聚-己内酯)。
14.权利要求8的纯化聚酯，其具有与标准聚丙交酯相当的酸值。
15.权利要求8的纯化聚酯，其具有与标准聚丙交酯相比改进的热稳定性。
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