KR102647930B1 - 적층 제작 지지재 - Google Patents

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Abstract

이 출원은 크기 및 형태가 일정한 젤 마이크로입자의 제조 방법을 설명한다. 코아세르베이션 공정을 통해, 반응기 용기 크기를 확대함으로써 큰 체적의 젤 마이크로입자 슬러리를 제조할 수 있다. 입자는 이들의 환경에 따라 반복적으로 탈수 및 재수화될 수 있으며, 에탄올과 같은 비용매에 입자를 저장할 수 있다. 젤 슬러리는 빙엄 소성 거동을 나타내며, 이때 슬러리는 임계값 미만의 전단 응력에서 고체로서 작용한다. 임계 전단 응력에 도달하면 슬러리는 점도가 급격히 감소하여 액체로서 거동한다. 이러한 슬러리의 유동학적 거동은 원심력과 같은 압축 공정을 변화시켜 항복 응력을 변경함으로써 조정할 수 있다. 이들 입자의 더 좁은 분포 및 감소된 크기는 FRESH 인쇄 충실도를 증가시킨다.

Description

적층 제작 지지재
우선권 청구
본 출원은 2017년 4월 5일자로 출원된 미국 특허출원 제62/601,949호와 2017년 9월 28일자로 출원된 미국 특허출원 제62/606,578호에 대한 35 U.S.C. §119(e)하의 우선권을 주장하며 이들의 전체 내용은 인용에 의해 본 명세서에 포함된다.
정부 지원 청구
본 발명은 국립 보건원(National Institutes of Health) 번호 HL117750 하의 정부의 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대한 특정 권리를 갖는다.
기술 분야
본 출원은 적층 제작(additive manufacturing), 구체적으로는 적층 제작을 위한 지지재(support material)에 관한 것이다.
적층 제작은 3차원 물체 또는 구조물을 생성하는데 사용될 수 있다. 재료는 조립 과정에서 구조물을 일시적으로 지지하는 지지 스캐폴딩(support scaffolding) 내에 인쇄(print)될 수 있다. 조립이 완결되면 지지 스캐폴드(support scaffold)가 제거된다.
미국 특허 제4,428,869호 (1984.1.31)
본 출원은 적층 제작을 위한 지지재, 및 이의 제작 공정을 기술한다. 현탁된 하이드로젤의 자유 가역적 매립(Freeform Reversible Embedding of Suspended Hydrogels)(FRESH)으로 불리는, 유체를 적층 제작하는 공정은, 유체 재료(예를 들면, 알기네이트, 콜라겐, 피브린 등)를 일시적 지지재(예를 들면, 마이크로입자(microparticle) 슬러리를 포함함) 내에 매립하는 단계를 포함한다. 후술된 지지재 및 지지재의 제조 공정은 지지재를 제조하기 위한 종래의 기계적 블렌딩(blending) 기술에 의해 부과된 한계를 극복한다. 후술된 지지재는 대략 균일한 크기 및 균일한 기하구조를 갖는 마이크로입자를 포함한다. 적층 제작 공정(예를 들면, 지지재에서의 매립식 인쇄(embedded printing))을 위해, 지지재는, 이전 버전의 지지재를 사용하는 인쇄된 구조물보다, 인쇄된 구조물에서의 더 높은 충실도(fidelity)(예를 들면, 더 적은 결함, 더 적은 공극(void), 더 적은 불규칙성(irregularity) 등)를 갖는 인쇄된 구조물의 생성을 가능하게 한다.
후술된 지지재를 제공하는 공정은, 선행 공정들보다 더욱 효율적으로, 에멀젼화(emulsification) 또는 코아세르베이션(coacervation)의 기본 화학 원리를 사용하여 약물 캡슐화 및/또는 전달하기 위한 중합체성 마이크로젤 및 나노젤을 생성한다. 선행 공정은 블렌딩 및 에멀젼(emulsion)를 포함할 수 있다. 이러한 선행 공정들은 수율이 낮아지면 효율이 저하되어, 적은 체적의 입자를 생성하며, 바이오인쇄에 덜 적합한 화학물질 및 중합체에 의존한다.
지지재의 입자를 생성하기 위한 종래의 기계적 블렌딩 기술의 한계를 극복하는, 마이크로입자를 포함하는 지지재를 생성하는 공정이 본원에 기술된다. 코아세르베이션으로 알려진 크기조정형 상 분리(scalable phase separation)를 사용함으로써, 입자 형태 및 벌크 유동학적 거동(rheological behavior)을 엄격하게 제어하여 다양한 가역적 젤화(gelation) 원재료로부터 다량의 단분산 마이크로입자를 제작할 수 있다. 상 분리는 젤 입자의 형성을 유도하는데 이용된다. 이어서, 이들 입자를 추가로 단리하여 지지재를 형성할 수 있다. 이러한 지지재에 젤화 유체 "잉크"를 매립함으로써, 잉크가 3차원 물체 내에 융합(fuse)되게 할 수 있다.
이들 공정은 교반하에 용매(예를 들면 물)와 공용매(co-solvent)(예를 들면 에탄올)의 혼합물에 젤을 용해시키는 것에 의존한다. 혼합 조건을 변경함으로써, 젤 입자가 용액에서 핵생성(nucleation)될 때까지 젤의 용해도가 감소한다. 이들 입자를 세척 및 단리시켜 지지재 슬러리를 형성할 수 있다.
이 공정은 젤 마이크로입자를 단일 단계의 간단하고 고수율이고 저렴한 방식으로 생성한다. 화학적으로 구동되는 특성으로 인해, 이 공정은 큰 체적으로 용이하게 크기조정할 수 있으며, 이는 기계적 블렌딩, 에멀젼화 또는 초원심분리에 의존하는 다른 공정에서는 어렵다. 이 공정은, 지지재를 대규모로 생성하게 하여, 3D 인쇄 젤화 유체를 신속하게 채택할 수 있게 한다.
지지재는 용액, 및 이 용액에 존재하며 실질적으로 균일한 기하구조인 코아세르베이트(coacervate) 입자를 포함하는 슬러리를 포함하며; 여기서, 슬러리의 적어도 일부는 임계 응력(threshold stress) 미만의 응력이 가해지면 강체(rigid body)를 형성하고, 슬러리의 적어도 일부는 임계 응력을 초과하는 응력이 가해지면 점성 유체(viscous fluid)를 형성한다.
일부 구현예에서, 용액은 계면활성제(surfactant)를 포함하며, 이 계면활성제는, 계면활성제가 없는 용액에서 형성되는 수지상(dendritic) 코아세르베이트 입자의 수에 비해, 용액에서 형성되는 수지상 코아세르베이트 입자의 수를 감소시키도록 구성된다. 일부 구현예에서, 코아세르베이트 입자들 각각은 젤라틴, 알기네이트, 및 셀룰로스 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, 코아세르베이트 입자는 2종 이상의 상이한 중합체들을 포함한다. 일부 구현예에서, 2종 이상의 상이한 중합체들 중 하나는 아라비아 검(gum arabic)을 포함하고, 2종 이상의 상이한 중합체들 중 다른 것은 젤라틴을 포함한다. 일부 구현예에서, 용액은 물과 에탄올 중 하나 이상을 포함한다.
일부 구현예에서, 코아세르베이트 입자의 조화 평균 크기는 약 0.5㎛ 내지 약 60㎛이다. 일부 구현예에서, 코아세르베이트 입자의 조화 평균 크기는 약 35% 미만으로 변동된다.
일부 구현예에서, 임계 응력은 임계 전단 응력(critical shear stress)을 포함하며, 이때 슬러리의 코아세르베이트 입자들의 제1 입자와 제2 입자 사이의 응집력(cohesive force)은 슬러리의 코아세르베이트 입자들에 가해지는 외부 전단력과 대략 동일하다. 일부 구현예에서, 임계 전단 응력의 값은 약 20Pa 내지 약 140Pa이다. 임계 전단 응력의 값은 슬러리에서의 적층 제작을 위한 잉크의 점도에 근거한다. 일부 구현예에서, 잉크는 콜라겐을 포함한다.
이 문헌은, 지지재의 제조 공정을 기술하며, 이 공정은, 중합체로부터 코아세르베이트를 생성하는 단계로서, 코아세르베이트는 기하구조가 실질적으로 균일한 입자들을 포함하고, 여기서, 코아세르베이트를 생성하는 단계는, 용매와 공용매로 이루어진 용액을 형성하는 단계, 상기 용액을 교반하여 상기 중합체를 상기 용액에 용해시키는 단계, 및 상기 중합체의 유형에 기반하여 상기 용액의 pH를 특정 값으로 조정하는 단계를 포함하는, 단계; 및 코아세르베이트로부터, 특정한 항복 응력(yield-stress) 값을 갖는 슬러리를 형성하는 단계로서, 형성 단계는 하나 이상의 원심분리 주기 동안 코아세르베이트를 압축하는 단계를 포함하는, 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 이 공정은, 하나 이상의 매개변수를 선택하는 단계, 및 하나 이상의 매개변수를 코아세르베이트의 생성 동안 조정하는 단계를 포함하며, 여기서, 하나 이상의 매개변수 각각은 젤라틴 블룸 값(bloom value), 중합체 처리법, 중합체 침강 속도, 중합체 용해도, 중합체 분자량, 중합체 농도, 용매와 공용매의 체적 비, 계면활성제 유형, 계면활성제 농도, 냉각 속도, 또는 교반 속도를 포함한다.
일부 구현예에서, 이 공정은, 하나 이상의 매개변수를 선택하는 단계; 및 하나 이상의 매개변수를 슬러리의 형성 동안 조정하는 단계를 포함하며, 여기서, 하나 이상의 매개변수는 세척액의 유형, 하나 이상의 원심분리 주기의 원심분리 시간, 하나 이상의 원심분리 주기의 원심력, 및 하나 이상의 원심분리 주기의 수를 포함한다.
일부 구현예에서, 중합체는 200 블룸(bloom), 250 블룸, 및 275 블룸 중 하나의 젤라틴 블룸 값을 포함하는 젤라틴이다. 중합체는 젤라틴이고, 젤라틴은 산-경화된 젤라틴 또는 석회-경화된 젤라틴 중 하나 또는 둘 다를 포함한다. 용액은 약 52.5:47.5의 용매 대 공용매의 비를 포함하며, 용매는 물을 포함하고 공용매는 에탄올을 포함한다.
일부 구현예에서, 이 공정은, 계면활성제를 용액에 첨가하는 단계를 포함한다. 이는 에탄올 중의 슬러리를 탈수하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 이 공정은, 물 중에서 슬러리를 재수화시키는 단계를 포함하고, 이때 슬러리는 탈수 및 재수화 후에 특정한 항복 응력 값을 유지한다.
일부 구현예에서, 중합체는 제1 중합체이며, 코아세르베이트를 생성하는 단계는, 제2 중합체를 용액에 첨가하는 단계, 제1 중합체 또는 제2 중합체의 등전점(isoelectric point)을 선택하는 단계, 및 선택된 등전점을 기준으로 하여 pH를 조정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 중합체는 젤라틴을 포함하고, 제2 중합체는 아라비아 검을 포함하고, pH는 약 5 내지 6이다.
일부 구현예에서, 이 공정은, 하나 이상의 원심분리 주기를 조정하여 슬러리의 특정한 항복 응력 값이 지정된 값이 되게 하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 지정된 값은 약 20Pa 내지 약 140Pa이다. 일부 구현예에서, 지정된 값은 슬러리에서의 적층 제작을 위한 잉크의 점도에 근거한다.
일부 구현예에서, 잉크는 콜라겐을 포함한다. 일부 구현예에서, 이 공정은, 코아세르베이트를 세척액에서 세척하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 코아세르베이트 입자는 용액 중에 대략 단분산된다.
일부 구현예에서, 지지재는, 에탄올과 물을 포함하는 콜로이드 용액, 계면활성제, 및 콜로이드 용액 중의 코아세르베이트 마이크로입자를 포함하는 젤라틴 슬러리를 포함하며; 여기서, 코아세르베이트 마이크로입자는 용액 중에 단분산되고, 코아세르베이트 마이크로입자는 0.5 내지 60마이크로미터의 평균 크기 및 35% 미만의 크기 변동을 갖고, 슬러리의 적어도 일부는 항복 응력 값 미만의 전단 응력이 가해지면 강체를 형성하고, 슬러리의 적어도 일부는 항복 응력 값을 초과하는 전단 응력이 가해지면 점성 유체를 형성한다.
지지재의 하나 이상의 양태들의 세부사항은 하기 첨부 도면 및 설명에 기재되어 있다. 다른 특징, 목적 및 이점은 설명과 도면 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1a는 인쇄 시스템을 도시한다.
도 1b는 젤라틴 입자들의 일례를 도시한다.
도 2 내지 도 6은 각각 예시적인 지지재의 젤라틴 마이크로입자들의 일례를 도시한다.
도 7은 예시적인 지지재를 위한 입자 크기 분포의 히스토그램을 도시한다.
도 8은 예시적인 지지재를 위한 입자 크기에 대한 젤라틴 농도를 나타내는 그래프를 도시한다.
도 9 내지 도 10은 각각 예시적인 지지재를 도시한다.
도 11은 지지재를 위한 수화 공정의 예를 도시한다.
도 12a 내지 도 12b는 지지재를 위한 입자 크기 및 수율의 제어의 예를 도시한다.
도 13 내지 도 15는 지지재의 예시적인 유동학적 데이터를 도시한다.
도 16은 예시적인 지지재를 위한 항복 응력 값을 도시한다.
도 17은 예시적인 지지재를 사용하는 적층 제작 공정의 단계들을 도시한다.
도 18은 예시적인 지지재에서 생성된 예시적인 인쇄물을 도시한다.
도 19는 지지재의 형성을 위한 예시적 공정의 흐름도를 도시한다.
여러 도면에서 유사한 참조부호는 유사한 부재를 나타낸다.
도 1a는 인쇄 시스템(100)을 도시한다. 인쇄 시스템(100)은 예를 들면 인젝터(120)를 통해 지지재(130) 내에 매립되는 재료(110)(예를 들면, 콜라겐, 피브린 등)을 인쇄하도록 구성된다. 인쇄가 수행되는 동안 및 재료(110)가 경화되는 동안(예를 들면, 젤화가 발생하는 동안), 지지재(130)는 재료(110)를 지지하기 위한 스캐폴드를 형성한다. 지지재(130)의 점도와 항복 응력이 인쇄된 재료(잉크로도 지칭됨)의 것과 유사하면, 인쇄 시스템(100)은, 지지재의 점도와 항복 응력이 지지재의 것과 일치하지 않거나 유사하지 않는 경우보다 더 정밀하게 인쇄할 수 있다. 또한, 입자 크기가 더 적은 슬러리를 형성하는 지지재는 인쇄 시스템(100)에 의한 지지재 내의 구조물의 고-충실도 인쇄를 용이하게 한다.
지지재(130)는 적층 제작 공정을 위한 스캐폴드 지지체(scaffold support)를 형성하는 재료를 포함한다. 지지재는 구조물의 매립식 3D 인쇄에 사용되는 매립된 재료(예를 들면, 잉크)를 지지하는 슬러리를 포함한다. 지지재는 지지재에 매립된 인쇄 잉크를 일시적으로 지지한다. 인쇄 공정에 의해 구조물이 형성되면 지지재를 제거한다.
지지재(지지조(support bath)로도 지칭됨)는 빙엄 소성(Bingham plastic) 특성들 중 적어도 일부를 나타낸다. 예를 들면, 지지재는, 지지재에 항복 응력 값보다 큰 응력(예를 들면, 전단 응력)이 가해지지 않을 때에는 고체 재료의 특성을 나타낸다. 지지재의 적어도 일부에 항복 응력 값보다 큰 응력(예를 들면, 전단 응력)이 가해질 때 지지재의 적어도 일부는 점성 액체처럼 거동한다. 일부 구현예에서, 프린터 인젝터는 지지재를 통해 이동할 때 지지재에 응력을 가한다. 이는 프린터 헤드가 잉크를 지지재 내에 주입할 수 있게 하며, 이는 구조물이 형성될 때까지 잉크를 제자리에 지지한다. 잉크는 콜라겐과 같은 조직, 또는 지지재 내에 주입된 후 젤화되는 재료와 같은 다른 재료를 포함할 수 있다. 지지재는 젤화가 완결될 때까지 잉크를 지지한다. 그 다음에 지지재를 제거할 수 있다(예를 들면, 용융 제거한다).
지지재의 항복 응력은 정밀한 형태 인자(form factor)가 지지재에 인쇄될 수 있게 하는 중요한 인자이다. 또한 지지재의 균질성(homogeneity)이 인쇄된 구조물의 품질에 영향을 끼친다. 본원에 기재된 지지재는 (예를 들면, 적용, 잉크 유형 등에 근거하여) 특정 값으로 설정된 항복 응력을 가질 수 있다. 본원에 기재된 지지재는, 인쇄 충실도를 증가시키고 구조물의 정밀한 3D 매립식 인쇄를 가능하게 하는 특정 크기의 입자들을 포함한다.
도 1b는 블렌딩 기술로 생성된 젤라틴 지지재(150)의 일례를 도시한다. 이 예는, 젤라틴 마이크로입자 지지물의 생성은 더 작은 젤라틴 입자를 생성하기 위해 젤라틴 블럭의 기계적 블렌딩을 이용하였음을 보여준다. 블렌딩 공정의 특성으로 인해, 생성된 젤라틴 마이크로입자는 이의 크기 및 형상 분포 둘 다가 랜덤하였다. 지지재(150)는 불규칙한 크기 및 형상을 갖는 입자를 도시한다. 이들 입자는 지지조 슬러리에 균일하게 분산되지 않는다. 매립식 인쇄 적용의 경우, 대략 균일한 입자 크기, 형상, 및 분산이 바람직하다. 후술된 지지재 및 지지재의 제조 공정은 지지재를 생성하기 위한 종래의 기계적 블렌딩 기술에 의해 부과된 한계를 극복하거나 감소시킨다. 후술된 지지재는 대략 균일한 크기 및 균일한 기하구조를 갖는 마이크로입자를 포함한다. 적층 제작 공정(예를 들면, 지지재에서의 매립식 인쇄)을 위해, 지지재는, 이전 버전의 지지재를 사용하는 인쇄된 구조물보다, 인쇄된 구조물에서의 더 높은 충실도(예를 들면, 더 적은 결함, 공극, 불규칙성 등)를 갖는 인쇄된 구조물의 생성을 가능하게 한다. 도 1b에 도시된 바와 같이, 기계적 블렌딩으로 제조된 젤라틴 마이크로입자(150)는 무작위의 크기 및 형상 분포를 나타낸다. 스케일 바는 50마이크론이다.
도 2 내지 도 6은 코아세르베이션 공정에 의해 생성된 예시적인 지지재(200, 300, 400, 500, 및 600)의 일례를 도시한다. 코아세르베이션 공정에 의해 제조된 입자는 기계적 블렌딩 공정에 의해 제조된 도 1b에 도시된 지지재(150)보다 더 작으며 형태가 더 일정하다.
지지재의 입자를 형성하는 기재(base material)는 중합체를 포함한다. 중합체는 젤라틴, 알기네이트, 셀룰로스 및 유사한 중합체들 중 하나 이상을 포함 할 수 있다. 기재에 코아세르베이션 공정을 수행하여, 이 재료를 포함하는 코아세르베이트가 생성된다. 코아세르베이트는 실질적으로 균일한 기하구조를 갖는 재료의 마이크로입자를 포함한다. 실질적으로 균일한 기하구조를 갖는 입자는 실질적으로 동일한 형상, 치수, 구성 및 배열, 특히 입자들간의 균일성을 갖는다. 예를 들면, 입자들은 실질적으로 균일한 크기를 갖는다. 여기서, 실질적으로 균일한 크기는 입자(예를 들면, 액적)가 약 35% 미만 또는 약 10% 미만, 15% 미만, 20% 미만, 25% 미만 또는 약 30% 미만의 변동 계수(즉, 모집단의 표준 편차를 모집단 평균으로 나눈 값)를 갖는 입자 크기 분포를 나타냄을 의미한다. 약 15% 미만의 변동 계수가 바람직하다. 일부 양태에서, 비드(bead)의 약 70퍼센트, 또는 약 90퍼센트는 입자의 평균 체적 입자 직경의 약 0.90 내지 약 1.1배의 체적 입자 직경을 갖는다. 일부 구현예에서, 입자는 코아세르베이트에 단분산된다.
매립식 인쇄 적용을 위한 지지재를 형성하기 위한 코아세르베이트 지지 합성 프로토콜은 재료의 코아세르베이션 및 재료의 압축을 포함한다. 지지재의 매개변수는 지지재의 특정한 적용에 근거하여 (예를 들면, 매립식 인쇄 공정에 사용될 잉크에 근거하여) 선택될 수 있다. 이들 매개변수(크기, 수율 등)는 지지재의 항복 응력에 영향을 끼친다. 지지재의 항복 응력은 코아세르베이트 공정 동안 생성된 입자의 크기에 근거하며, 특정 값으로 조정될 수 있다. 기재(예를 들면, 중합체)의 특성은 코아세르베이트 입자의 크기 및 이에 따른 지지재의 항복 응력을 조정하도록 선택 및/또는 조절될 수 있다. 특성은 기재의 유형, 재료의 처리법, 중합체의 침강 속도(예를 들면, 코아세르베이션 동안), 중합체 용해도, 재료의 분자량, 중합체 농도, 용액의 체적 비(예를 들면, 용매 대 공용매), 계면활성제 유형, 계면활성제 농도, 냉각 속도 및 교반 속도를 포함할 수 있다.
지지재의 코아세르베이션은 하기 예시적인 공정을 따른다. 에탄올-물 용액이 생성된다. 사용될 기재(예를 들면, 젤라틴, 알기네이트, 셀룰로스 등)을 덜어낸다. 용액에 용해된 재료의 양은 지지재의 입자의 크기 및 수율을 변화시키도록 설정될 수 있다. 가열 속도 및 냉각 속도는 용액으로의 중합체의 침강 속도에 영향을 줄 수 있으며, 이는 입자 크기에 영향을 줄 것이다. 혼합 속도는 또한 보다 상세히 후술되는 바와 같이 입자 크기에 영향을 준다. 예를 들면, 혼합 속도가 빠르면 침강 입자의 평균 크기가 더 작아진다. 입자의 크기는 전술한 바와 같이 조화 평균 크기로서 측정될 수 있다. 기재(예를 들면, 중합체)가 용해되는 동안, 계면활성제가 첨가되어 용액에 용해될 수 있다. 중합체가 용해되면, 중합체의 등전점에 도달할 때까지 용액의 pH가 (예를 들면 산 첨가에 의해) 감소할 수 있고, 중합체가 용액 내에 침강되기 시작한다. 중합체 침강이 완결되거나 실질적으로 완결될 때까지 용액을 교반하여, 용액이 코아세르베이트를 나타내게 한다.
코아세르베이트 용액은 압축되어 지지재를 형성한다. 코아세르베이트 용액을 원심분리기에 넣었다. 원심분리 주기의 횟수, 기간, 속도(예를 들면 RPM 설정) 및 기타 원심분리 설정은 지지재의 원하는 항복 응력, 코아세르베이트 양, 사용되는 중합체 등을 근거로 한다. 코아세르베이트가 압축된 후, 이는 세척액으로 세척된다. 사용되는 세척액의 유형은 지지재에 인쇄될 재료(예를 들면, 콜라겐, 알기네이트 등)에 따라 달라질 수 있다.
다음은 지지재를 제조하는 예시적인 공정이다. 50:50 에탄올-물 용액을 측정하여 용액을 제조한다. 에탄올 대 물의 비를 조절하여 지지재의 입자 크기를 조정할 수 있다. 예를 들면, 비는 47.5:52.5 에탄올 대 물, 또는 이와 유사한 비를 포함할 수 있다. 예를 들면, 500mL의 탈이온(DI)수를 사용할 수 있고, 500mL의 200 프루프(proof) 무수 에탄올(EtOH)을 50:50 비로 사용할 수 있다. 젤라틴계 지지재의 경우, 20g의 B형 젤라틴(2중량%) 및 2.5g의 F127 플루로닉(pluronic)(0.25중량%) 계면활성제가 측정된다. 500mL의 DI수를 45℃로 가열한다. 온수를 EtOH 용기 내에서 혼합한다. 교반하는 동안, 젤라틴과 플루로닉 분말을 천천히 첨가한다. 젤라틴과 플루로닉 분말이 용액에 완전히 용해되기에 충분한 시간(예를 들면 약 10분)이 허용될 수 있다. 교반하는 동안, 산(예를 들면, 1M HCl)을 사용하여 용액의 pH를 5.6 내지 5.7로 조절한다. 용액의 탁도(turbidity)는 코아세르베이션을 보여주는 것이다. 이 단계에서 교반 속도를 적어도 500RPM으로 증가시킨다. 교반 속도는 기포가 용액 내에 도입되지 못할 정도로 충분히 커야 한다.
다음은 지지재의 생성을 완결하기 위한 예시적인 단계이다. "미가공" 코아세르베이트 용액을 원심분리기에 넣는다. 예를 들면, 지지재를 175G에서 약 2분 동안 원심분리 튜브에 넣을 수 있다. 상청액을 제거한다. 용기의 바닥에 있는 황색-백색의 젤라틴 펠렛이 튜브에 남아 있고, 튜브는 미가공 코아세르베이트 용액으로 재충전한다. 단단하지 않은 펠렛은 (예를 들면, 용기를 흔들어서) 파쇄한다. 용액을 예를 들면 175G에서 2분 동안 원심분리한다. 상청액을 제거한다. 2:1 비의 DI 대 젤라틴을 첨가한다. 펠렛을 분산시켜 덩어리들을 파쇄한다. 용액을 예를 들면 225G에서 2분 동안 원심분리한다. 상청액을 제거하고 25mM HEPES 용액을 갖는 1X PBS로 대체하였다. 용액을 예를 들면 450G에서 2분 동안 원심분리한다. 용액은 젤라틴 슬러리를 형성하며, 이를 세척하면 더욱 중성이 됨에 따라 팽윤되기 시작해야 한다. 팽윤 비는 3:1만큼 높을 수 있다.
일부 구현예에서, 알기네이트를 인쇄하는 경우, 상청액은 DI수로 대체된다. 용액을 예를 들면 450G에서 2분 동안 원심분리한다. 상청액을 제거하고 세척 유체를 첨가한다. 알기네이트 인쇄의 경우, 세척 유체는 0.16중량%의 CaCl2를 포함할 수 있다. 피브린 및 콜라겐 인쇄는 다른 세척액을 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 슬러리를 냉장보관할 수 있다. 일부 구현예에서, 추가 원심분리를 예를 들면 450G에서 2분 동안 수행할 수 있다. 일부 구현예에서, 진공 챔버를 20 내지 30분 동안 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 추가 원심분리를 예를 들면 750G에서 5분 동안 수행할 수 있다. 상청액을 제거한다.
도 2는 전술된 코아세르베이션 공정에 의해 형성된 젤라틴 마이크로입자(200)의 예를 도시한다. 스케일 바는 100마이크로미터이다. 도 3은 전술된 코아세르베이션 공정에 의해 형성된 젤라틴 마이크로입자(300)의 예를 도시한다. 스케일 바는 25마이크로미터이다. 마이크로입자는 크기, 형상 등을 포함하여 실질적으로 동일한 기하구조를 갖는다.
젤라틴 코아세르베이션 공정은 다른 하전된 중합체를 코아세르베이트 용액에 첨가함으로써(또는 복합 코아세르베이션으로 알려짐) 추가로 변경될 수 있다. 단일 다중양성전해질(polyampholyte) 중합체를 갖는 간단한 코아세르베이트에서, 중합체 자체의 전하는 등전점에서 완벽하게 중화된다. 복합 코아세르베이트에서, 2개의 개별 중합체들간의 전하가 함께 복합화된다.
예를 들면, 도 4는 복합 코아세르베이션을 통해 형성된 젤라틴 마이크로입자(400)의 일례를 도시한다. 아라비아 검을 첨가하면 2개 중합체 사이에서 복합 코아세르베이션이 가능하여, 매우 일정한 크기, 형태 및 개별성을 갖는 마이크로입자를 생성할 수 있다. 젤라틴은 산성 용액에서 보다 양으로 하전되는 반면, 아라비아 검은 pH > 2.2 내지 3인 용액에서 음으로 하전된다. 그 결과, 이들 2가지 중합체는 복합 코아세르베이션에 최적이며 젤라틴의 등전점 부근에서 코아세르베이트될 수 있다. 도 4에서, 도시된 젤라틴 마이크로입자는 2.0중량%의 젤라틴 B, 0.1중량%의 아라비아 검으로부터 복합 코아세르베이션을 통해 생성된다. 스케일 바는 50마이크로미터이다.
도 2와 관련하여 전술된 바와 같이, 교반 속도는 입자가 형성되는 동안 입자에 더 큰 전단력을 가함으로써 젤라틴 입자 형성의 크기에 영향을 끼친다. 전단력이 높을수록, 더 큰 입자가 덜 안정되게 됨으로써 임계 크기보다 큰 젤라틴 입자의 형성이 방해된다. 그 결과, 교반 속도가 클수록 더 작은 입자가 생성된다. 표준 속도(예를 들면 100RPM의 표준 속도)의 거의 4배로 교반하면 입자 크기의 1/3 미만의 입자가 생성되었다. 코아세르베이트를 급속 교반하면 평균 입자 크기가 42.85±13.89㎛로부터 13.66±4.41㎛로 감소하였다. 이는 입자 크기 변동이 35% 미만임을 나타낸다.
도 5는 젤라틴 마이크로입자(200, 300 및 400)에 비해 더 작은 젤라틴 입자(500)의 형성의 예를 도시한다.
용매/비용매(non-solvent) 비와 같은 다양한 다른 화학적 매개변수를 사용하여 입자 크기를 제어할 수도 있다. 초기 코아세르베이션 공정은 50:50의 물 대 에탄올 비를 사용하였다. 물 대 에탄올의 비를 52.5:47.5로 조정하면 입자 크기가 6.42±1.68㎛ 감소하고 크기 분포가 좁아진다.
예를 들면, 도 6은 52.5:47.5의 물 대 에탄올 비로 제조된 젤라틴 입자(600)를 도시한다. 스케일 바는 100마이크로미터이다. 60:40, 55:45, 50:50 등의 물 대 에탄올 비와 같은 물 대 에탄올의 다른 비가 사용될 수 있다. 도 7은 입자 크기 분포의 히스토그램을 도시한다. 블렌딩된 젤라틴 입자(블렌딩된 것으로 표시됨)는 광범위하게 분포된 입자 크기를 나타낸다. 50:50의 물 대 에탄올 코아세르베이션으로부터의 입자(코아세르베이트로 표시)는 더 작은 입자의 좁은 분포를 보여준다. 52.5:47.2의 물 대 에탄올 코아세르베이션(변경된 코아세르베이트로 표시됨)은 더 작은 입자(예를 들면, 직경 약 10마이크로미터 미만)의 더 좁은 크기 분포를 나타낸다.
동일한 제작 조건을 사용할 때, 평균 입자 크기는 다양한 중량 퍼센티지의 젤라틴 사이에서 일정하게 유지된다. 임계 제작 조건이 일치하는 한, 젤라틴의 중량 퍼센티지 증가는 이의 형태가 아니라 코아세르베이션 공정에서 입자의 전체 수율을 증가시킨다. 도 8은 그래프(800)를 보여준다. 그래프(800)는 코아세르베이션에서 젤라틴의 농도를 증가시키는 것이 입자 크기(< 10마이크론)에 큰 영향을 끼치지 않음을 나타낸다. 입자 크기에 영향을 끼치는 여러 제작 조건에는, 젤라틴의 블룸 및 처리법(예를 들면 산-경화된, 석회-경화된 등), 코아세르베이션 용액의 pH, 물 대 에탄올의 체적 비, 계면활성제의 사용(F127 플루로닉), 코아세르베이트의 냉각 속도, 및 코아세르베이트의 교반 속도가 포함된다. 코아세르베이션 용액의 이들 조건을 제어함으로써, 젤라틴(및 입자 기하구조)의 용해도가 제어된다. 코아세르베이션 형성은 젤라틴이 용액에 용해된 후 유체 상과 젤 상 사이의 젤라틴의 용해도를 제어하는 것에 크게 의존한다. 이후에 젤라틴의 용해도를 낮추면 단일 매트릭스의 젤라틴이 형성되는 것이 방지되어, 대신, 용해도가 계속 감소함에 따라 젤라틴 입자가 형성된다.
젤라틴 블룸 강도는 젤라틴 분자의 평균 분자량에 따라 달라진다. 더 큰 분자량의 젤라틴은 더 낮은 중량의 것보다 물-에탄올 용액에 덜 용해성이므로 용액으로부터 보다 쉽게 침강된다. 시스템이 냉각되고 젤라틴의 용해도가 감소함에 따라, 젤라틴 분자는 가장 큰 분자량에서 시작하여 이의 분자량의 순서대로 용액으로부터 침강될 것이다. 따라서 평균 분자량이 더 큰 고 블룸 젤라틴은 저분자량 젤라틴과는 상이한 시점에서 용액으로부터 침강되어, 안정한 입자가 형성되는 시점 및 온도에 영향을 끼칠 것이다.
산 또는 염기로 처리된 동물 조직은 각각 산성(A) 또는 염기성(B) 젤라틴을 생성한다. 이들 젤라틴은 등전점이 상이하므로 특정 pH에서의 용해도가 상이하다. 용액의 pH를 분자의 등전점(isoelectric point)(pI)으로 조정하면 용해도가 최소가 된다. 등전점에서, 젤라틴 분자는 그 자체의 하전된 잔류물 뿐만 아니라 다른 젤라틴 분자의 것들과도 순차적으로 전하 중화되어, 분자를 붕괴시키고 이를 용액에서 빠져 나오게 한다. 그 결과, 코아세르베이션 용액의 pH는 또한 젤라틴의 용해도 및 마이크로입자의 형성에 영향을 준다.
젤라틴은 물에 가용성이고 알코올과 같은 유기 용매에는 거의 불용성이다. 젤라틴이 이의 용융 온도 이상의 온도에서 물에 먼저 용해된 다음 냉각되면, 젤라틴은 연속 젤을 형성한다. 에탄올과 물의 대략 50:50 혼합물을 갖는 코아세르베이션 용액에서, 코아세르베이션 용액의 온도가 떨어짐에 따라 알코올이 물과 더 강하게 연합됨에 따라 젤라틴은 덜 가용성이 된다. 그 결과, 젤라틴은 알코올에서의 이의 불용성으로 인해 더 낮은 온도에서 물-에탄올 용액에 연속 매트릭스를 형성할 수 없다. 코아세르베이션 용액에서 물 대 에탄올의 비를 제어하는 것은 코아세르베이트 형성시 젤라틴의 용해도에 크게 영향을 끼친다.
계면활성제(예를 들면 F127 플루로닉)를 사용하면 젤라틴 입자 군집이 형성되는 것을 방지할 수 있다. 계면활성제가 없으면, 젤라틴 입자는 서로 부착되어, 도 9에 도시된 입자(900)와 같이 크고 거친 수지상 덩어리를 형성한다. 계면활성제를 사용하면 이들 수지상 입자의 형성을 방지하거나 감소시켜, 도 2 내지 도 6의 입자(200, 300, 400, 500 및 600)과 같이 매끄럽고 둥근 입자를 생성한다. 도 9는 계면활성제의 부재로 인한 큰 수지상 입자의 형성을 보여준다. 스케일 바는 100마이크로미터이다.
코아세르베이트 용액을 급속 냉각시키면 젤라틴의 용해도가 즉시 낮아진다. 용액을 급속 (예를 들면 1℃/분보다 빨리) 냉각시키면 젤라틴이 용액으로부터 더 빨리 침강된다. 젤라틴이 용액으로부터 지나치게 빨리 침강되는 경우, 이는 기존 젤라틴 입자에 천천히 부착할 수 없어, 단일 입자 상에 젤라틴이 빠르게 축적(buildup)되어 거친 수지상 입자가 형성된다. 도 10은 입자(1000)을 도시한다. 입자(1000)은 도 2 내지 도 6의 입자에 비해 크고 불규칙한 수지상 입자(1000)이다. 입자(1000)는 코아세르베이트 용액을 얼음으로 빠르게 냉각시킴으로써 형성된다. 스케일 바는 100마이크로미터이다.
수화 제어
도 11은 입자 수화(hydration)를 제어하기 위한 예시적인 공정(1100)을 도시한다. 지지재의 용액의 조성에 의해 입자 수화가 조작될 수 있다. 젤라틴 입자는 삼투압 및 pH에 따라 수화된다. 코아세르베이트-유도된 젤라틴 입자는, 형성시 동일한 탈수 원리를 이용하여, 이를 물로부터(입자(1110)로 나타낸 바와 같음) 에탄올로(입자(1120)로 나타낸 바와 같음) 옮김으로써 탈수될 수 있다. 친수성 젤라틴 입자(1120)는 이의 표면 에너지를 감소시키기 위해 함께 응집된다. 젤라틴은 에탄올에 불용성이므로, 입자(1120)는 용액으로 용융될 수 없는 탈수된 상태로 저장될 수 있다. 입자(1120)를 에탄올에 저장하는 것은, 또한 지지재에서 빙정(ice crystal)이 형성될 위험 없이 0℃ 미만으로 저장되게 한다. 젤라틴 슬러리를 물로 다시 옮기면 입자(1130)가 재수화되어 입자(1130)가 서로 해리될 수 있다. 탈수/수화 공정은 반복 가능하며, 이는, 코아세르베이트-유도된 젤라틴 입자를 본래 상태로 쉽게 역전될 수 있는 탈수된 상태로 장기간 저장할 수 있게 한다.
도 12a는 다양한 pH 값 및 다양한 아라비아 검 농도를 사용하여 형성된 젤라틴 지지재의 입자의 예를 도시한다. 각각의 예에서, 스케일 바는 50마이크로미터이다. 입자(1200)는 용액 pH 6 및 0.1% 농도의 아라비아 검으로 형성된다. 입자(1210)는 용액 pH 6.5 및 0.1% 농도의 아라비아 검으로 형성된다. 입자(1220)은 용액 pH 7 및 0.1% 농도의 아라비아 검으로 형성된다. 입자(1230)는 용액 pH 6.5 및 0.1% 농도의 아라비아 검으로 형성된다. 입자(1240)는 용액 pH 6.5 및 0.25% 농도의 아라비아 검으로 형성된다. 입자(1250)는 용액 pH 6.5 및 0.5% 농도의 아라비아 검으로 형성된다. 입자(1260)는 용액 pH 6.5 및 0.75% 농도의 아라비아 검으로 형성된다. 도 12a에 도시된 바와 같이, 용액 pH가 젤라틴의 등전점(pH 5 내지 6)으로부터 멀어지면 입자 크기가 감소한다. 도 12a에 도시된 바와 같이, 아라비아 검 농도가 증가함에 따라 입자 크기가 감소한다. 이는, 이 농도에서 핵생성 부위가 증가하고 동일한 양의 젤라틴이 물/에탄올 용액으로부터 침강되기 때문이다.
도 12b는 지지재에서 입자의 크기 및 수율을 제어하는 예를 도시한다. 입자(1270)은 용액 pH 5.5 및 0.1% 농도의 아라비아 검으로 형성된다. 입자(1275)는 용액 pH 6.0 및 0.1% 농도의 아라비아 검으로 형성된다. 입자(1280)은 용액 pH 6.5 및 0.1% 농도의 아라비아 검으로 형성된다. 입자(1285)는 용액 pH 6 및 1% 농도의 아라비아 검으로 형성된다. 입자(1290)는 용액 pH 6.5 및 1% 농도의 아라비아 검으로 형성된다. 도 12b에 도시된 바와 같이, pH 및 아라비아 검 농도를 동시에 조정하여 입자 크기 및 슬러리 수율을 조절할 수 있다. pH 6, 1% 아라비아 검 농도는 지지재에 대해 상대적으로 더 많은 슬러리를 생성하면서 약 8 내지 12um의 입자 크기를 유지한다. 대략 동일한 크기의 입자 수율을 비교하면, pH 6, 1% 아라비아 검 농도는 입자 약 5,715만개/mL를 생성하였고, pH 6.5, 0.1% 아라비아 검 농도는 입자 약 1,898만개/mL를 생성하였다. 아라비아 검 유래 지지재가 임의의 잔해물(debris)을 포함하는 경우, 간단한 원심분리 단계를 사용하여 이들 치밀하고 일반적으로 큰 입자들을 제거할 수 있으며, 나머지는 셀 씨딩(cell seeding) 전에 세척 제거한다.
유동학(rheology)
압축 후, 지지재의 마이크로입자는 항복 응력 유체로서 거동하는 슬러리를 형성한다. 슬러리에 임계 응력이 가해진 후, 이는 유동하기 시작한다. 이러한 거동은 유동계(rheometer)를 사용하여 분석하여, 슬러리 샘플을 정확하게 변형시키고, 전단 응력 및 전단 속도와 같은 매개변수 측면에서 이의 변형을 모니터링하여, 점도를 계산할 수 있다. 항복 응력 유체는, 유동을 시작하기에는 지나치게 낮은 응력을 받을 때 일정한 순간 점도 프로파일(instantaneous viscosity profile)을 나타낸다. 이는, 유동을 시작하는 데 필요한 임계 항복 응력 미만의 응력을 위한 고체로서 거동하는 항복 응력 유체 때문이다. 임계 항복 응력에 도달하면 재료는 고체와 같이 거동하는 것으로부터 유체로 빠르게 전이(transition)된다. 이 수준으로 가해진 응력에서, 재료는 전단 속도가 증가함에 따라 점도가 급격히 감소하며, 이는 높은 순간 점도로부터의 편차의 증거이다. 고체로부터 유체 거동으로의 전이는, 입자 이동을 촉발시키기 위해 재료에 가해지는 임계 항복 응력에 의해 개시된다. 임계 전단 응력 미만에서, 입자들 사이의 응집력은 입자들에 가해지는 외부 전단력보다 크며, 그 결과 고정형 입자 및 고체와 유사한 거동이 발생한다. 입자에 가해지는 힘이 전체 응집력을 극복하고 입자들이 서로 미끄러지기 시작할 때 임계 항복 응력에서 시작된다. 임계 항복 응력을 초과하는 전단 응력이 유지됨에 따라, 입자들은 계속 서로 미끄러져 유체와 유사한 거동을 나타낸다. 전단력이 임계 항복 응력 미만으로 감소하면, 입자들은, 처음에 이들을 함께 유지했던 힘과 동일한 힘에 의해 서로 재부착한다.
도 13은 전술된 바와 같은 코아세르베이트로부터 생성된 지지재에 대한 항복 응력 특성의 그래프(1300)를 도시한다. 오랫동안 변형되도록 두면, 재료의 점도는, 높은 전단 응력에서 유체와 같은 상태의 점도에 도달하기 때문에, 결국 훨씬 더 낮은 점도에서 수평을 유지하기 시작한다. 점도계 데이터는 개략적인 코아세르베이션 공정에 의해 생성된 젤라틴 마이크로입자 슬러리 샘플로부터 얻을 수 있다. 도 13에서, 원은, 임계 항복 응력이 가해져서 샘플 점도의 급격한 저하가 초래되어 지지물이 전단 박화 거동을 나타내는 것이 확인되는 순간을 가리킨다.
점도의 연속 영역으로부터의 편차는 빙엄 소성 유체의 유동을 개시하는데 필요한 순간 전단 응력과 관련될 수 있다. 진폭 스위프(amplitude sweep) 및 주파수 스위프(frequency sweep)와 같은 추가의 유동학적 시험은 비-뉴턴 유체의 선형 점탄성 영역(linear viscoelastic region)(LVR) 및 항복 응력을 보다 정확하게 판정할 수 있다. LVR은 탄성 계수(elastic modulus)(G')의 선형 영역에서 판정된다. 그 다음 LVR의 변형율(strain)을 선택하여 주파수 스위프를 수행하며, 이 샘플의 경우 0.035로 선택되었다.
도 14는 젤라틴 지지재의 진폭 스위프 데이터의 예시적인 그래프(1400)를 도시한다. 탄성 저장 계수(elastic storage modulus)(G')의 선형 평면(linear plateau)은 주파수 스위프에 대한 변형율을 선택할 수 있는 LVR을 가리킨다. 도 15는 젤라틴 지지재의 주파수 스위프 데이터의 예시적인 그래프(1500)를 도시한다. 탄성 저장 계수(G') 및 점성 손실 계수(viscous loss modulus)(G")가 측정된다. 교차점은, 지지재가 수득되어 탄성 고체로서 거동하는 것에서부터 점성 유체로 거동하는 것으로 전이되는 주파수를 가리킨다. 따라서 교차점은 지지재의 항복 응력에 해당한다.
이 슬러리의 항복 응력은 원심분리의 압축 단계를 통해 변경될 수 있는 것으로 나타났다. 원심분리력이 높을수록 입자들이 서로 힘을 가하여 압축된다. 이들 원심분리력을 변화시켜 입자의 압축 정도를 변경함으로써 슬러리의 항복 응력을 조정할 수 있다. 더 높은 G-힘이 슬러리를 추가로 압축함에 따라, 슬러리의 항복 응력이 증가한다. 이러한 거동은 전술된 코아세르베이션 공정을 통해 마이크로입자 슬러리를 생성하는데 사용된 다양한 브랜드의 젤라틴에서 볼 수 있다.
도 16은 상이한 속도 또는 RPM에서 원심분리된 지지재에 대한 예시적인 항복 응력의 그래프(1600)를 도시한다. 슬러리는 "낮음"(1100RPM = 227G), "중간"(2000RPM = 751G) 또는 "높음"(4500RPM = 3803G)인 최종 원심분리 속도로 원심분리하였으며, 유동계를 사용하여 측정된 이들의 항복 응력을 가졌다. 다양한 브랜드의 젤라틴의 항복 응력이 도 16에 도시되어 있다. 원심분리의 RPM 속도가 증가함에 따라, 샘플 항복 응력은 젤라틴의 블룸 값에 관계 없이 모든 유형의 젤라틴에서 증가한다. 지지물의 항복 응력을 제어하면, 슬러리와 함께 사용될 수 있는 재료의 범주가 넓어진다. 슬러리의 항복 응력을 조정하면, 잉크의 점도를 지지물의 점도 및 항복 응력과 보다 밀접하게 일치시킴으로써 보다 광범위한 잉크 호환성(compatibility)이 가능하게 된다. 상이한 점도 및 항복 응력을 갖는 지지재에서의 매립식 인쇄의 낮은 정밀도에 비해, 잉크의 점도가 지지물의 점도 및 항복 응력과 유사할 때, 인쇄의 정밀도가 증가한다.
FRESH 3D 인쇄 충실도의 증가
코아세르베이트-유도된 마이크로입자는 빙엄 소성 유체를 형성할 수 있기 때문에, 이는 FRESH 인쇄에 사용될 수 있다. FRESH 인쇄의 압출 정확도 및 정밀도의 한계 중 하나는 희생 지지조(sacrificial support bath)에서의 입자의 크기 및 형상 분포이다. 불규칙한 입자 크기 및 형상(예를 들면 도 1b의 입자)은 일정한 압출을 방지하고 인쇄 충실도를 저하시킨다. 지지재를 제거하면 입자가 포로겐(porogen)으로서 작용하여, 인쇄에 공극 결함이 남는다(도 17b).
코아세르베이트-유도된 젤라틴 입자는 종래 기술(예를 들면, 블렌딩 기술, 에멀젼 기술 등)로부터 생성된 젤라틴 입자에 비해 크기 및 형상이 더 작고 더 일정하기 때문에, 압출 정확도 및 정밀도가 증가하고 인쇄의 공극 결함이 더 작다. 결과적으로 인쇄 충실도가 상당히 증가한다. 이를 입증하기 위해, 표준 3D 인쇄 소프트웨어를 사용하여 "윈도우 프레임(window frame)" 모델이 슬라이스되어 경로지정된다.
도 17은 종래 지지재의 낮은 인쇄 충실도와 비교한, 본원에 기재된 지지재를 사용한 높은 인쇄 충실도의 예를 도시한다. 이미지(1700)은 3D 인쇄된 메쉬의 모델을 보여준다. 콜라겐 잉크를 사용하여, 이 모델을, 블렌딩된 지지조 내에 인쇄하고(이미지(1710)에 도시됨) 코아세르베이트-유도된 젤라틴 입자조 내에 인쇄한다(이미지(1720)에 도시됨). 라벨링된 콜라겐 잉크의 공초점 이미지(confocal image)는, 블렌딩된 지지조에 인쇄된 콜라겐(이미지(1730))에 비해, 코아세르베이트 지지물에 인쇄된 콜라겐(이미지(1740))에 대한 증가된 피처 해상도를 강조한다. 코아세르베이트 지지재에 인쇄된 콜라겐 구조는 블렌딩된 지지재에 인쇄된 콜라겐 구조에 비해 공극이 더 적으며 더 규칙적인 구조를 갖는다.
코아세르베이션은 크기조정형 화학 공정이므로, 기계적 블렌딩보다 큰 체적의 젤라틴 지지물을 보다 효율적으로 생성시킬 수 있다. 이를 통해 더 큰 FRESH 인쇄물을 더 빠르게 더 적은 수고로 제조할 수 있다. 큰 인쇄물(예를 들면, 구조물)은 여전히 도 17에 도시된 밀리미터 이하 규모의 FRESH 인쇄 충실도의 개선으로부터 이익을 취한다. 그 결과 이전보다 더 높은 충실도로 매크로 규모로 물체를 인쇄할 수 있다.
도 18은 본원에 기재된 지지재를 사용하여 인쇄된 고-충실도 구조물의 예를 도시한다. 환자-특이적 MRI 데이터로부터 취한 성인 심장 모델은 이미지(1800)에 도시된 3D-인쇄 가능한 포맷으로 전환되었다. 이어서 이 심장 모델의 일정 비율 버전(to-scale version)을 이미지(1810)에 도시된 바와 같이 순수한 변경되지 않은 소(bovine) 콜라겐으로부터 FRESH 인쇄하였다.
도 19는 지지재의 제조를 위한 예시적 공정의 흐름도(1900)를 도시한다. 특정 용매 및 공용매 비 및 특정 pH를 갖는 용액을 형성한다(1910). 중합체(예를 들면, 젤라틴, 알기네이트, 피브린 등)를 선택한 후, 중합체를 명시된 속도로 용액에 용해시킨다(1920). 중합체 유형에 근거하여 pH를 조정하여, 중합체로부터 코아세르베이트를 침강시킨다(1930). 코아세르베이트를 하나 이상의 원심분리 주기 동안 압축시킨다(1940). 코아세르베이트를 코아세르베이트 내의 중합체의 유형에 근거하여 선택된 세척액으로 세척한다(1950).
다수의 양태들이 설명되었다. 그럼에도, 청구범위의 정신 및 범주를 벗어나지 않으면서도 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 다른 양태들은 하기 청구범위의 범주 내에 있다.

Claims (30)

  1. 적층 제작(additive manufacturing)을 위한 지지재(support material)로서,
    물과 에탄올 중 하나 이상을 포함하는 용액, 및
    상기 용액에 존재하는 코아세르베이트(coacervate) 입자로서, 상기 코아세르베이트 입자는 젤라틴, 알기네이트, 및 셀룰로스 중 적어도 하나를 포함하며, 상기 코아세르베이트 입자는 35% 미만으로 변동되는 평균 크기를 갖는, 상기 코아세르베이트 입자
    를 포함하는 슬러리를 포함하고;
    상기 슬러리의 일부는 임계 응력(threshold stress) 미만의 응력이 가해지면 강체(rigid body)를 형성하고,
    상기 슬러리의 일부는 임계 응력을 초과하는 응력이 가해지면 점성 유체(viscous fluid)를 형성하고,
    상기 임계 응력은 임계 전단 응력을 포함하며, 이때 상기 슬러리의 상기 코아세르베이트 입자들의 제1 입자와 제2 입자 사이의 응집력은 상기 슬러리의 상기 코아세르베이트 입자들에 가해지는 외부 전단력과 동일하고, 상기 임계 전단 응력의 값은 20Pa 내지 140Pa인,
    지지재.
  2. 제1항에 있어서, 상기 용액은 계면활성제를 포함하며, 상기 계면활성제는, 상기 계면활성제가 없는 용액에서 형성되는 수지상 코아세르베이트 입자의 수에 비해, 상기 용액에서 형성되는 수지상 코아세르베이트 입자의 수를 감소시키도록 구성되는, 지지재.
  3. 제1항에 있어서, 상기 코아세르베이트 입자는 2종 이상의 상이한 중합체들을 포함하는, 지지재.
  4. 제3항에 있어서, 상기 2종 이상의 상이한 중합체들 중 하나는 아라비아 검을 포함하고 상기 2종 이상의 상이한 중합체들 중 다른 것은 젤라틴을 포함하는, 지지재.
  5. 제1항에 있어서, 상기 코아세르베이트 입자의 조화 평균 크기는 0.5㎛ 내지 60㎛인, 지지재.
  6. 제1항에 있어서, 상기 임계 전단 응력의 값은 상기 슬러리에서의 적층 제작을 위한 잉크의 점도에 근거하는, 지지재.
  7. 제6항에 있어서, 상기 잉크는 콜라겐을 포함하는, 지지재.
  8. 적층 제작을 위한 지지재의 형성 방법으로서, 상기 방법은
    중합체로부터 코아세르베이트를 생성하는 단계로서, 상기 코아세르베이트는 35% 미만으로 변동되는 평균 크기를 갖는 입자들을 포함하고; 여기서, 상기 코아세르베이트를 생성하는 단계는, 용매와 공용매로 이루어진 용액을 형성하는 단계로서, 상기 용매는 물을 포함하고 상기 공용매는 에탄올을 포함하는, 상기 용액을 형성하는 단계; 상기 용액을 교반하여 상기 중합체를 상기 용액에 용해시키는 단계; 및 상기 중합체의 유형에 기반하여 상기 용액의 pH를 특정 값으로 조정하는 단계를 포함하며, 상기 중합체는 젤라틴, 알기네이트, 및 셀룰로스 중 적어도 하나인, 단계; 및
    상기 코아세르베이트로부터, 특정한 항복 응력 값을 갖는 슬러리를 형성하는 단계로서, 상기 형성 단계는 하나 이상의 원심분리 주기 동안 상기 코아세르베이트를 압축하는 단계를 포함하는, 단계를 포함하고,
    상기 형성 단계는 상기 하나 이상의 원심분리 주기를 조정하여 상기 슬러리의 상기 특정한 항복 응력 값이 특정된 값이 되게 하는 단계를 포함하고, 상기 특정한 항복 응력 값은 20Pa 내지 140Pa인, 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    하나 이상의 매개변수를 선택하는 단계; 및
    상기 하나 이상의 매개변수를 상기 코아세르베이트의 생성 동안 조정하는 단계로서, 상기 하나 이상의 매개변수 각각은 젤라틴 블룸(bloom) 값, 중합체 처리법, 중합체 침강 속도, 중합체 용해도, 상기 중합체의 분자량, 중합체 농도, 상기 용매와 상기 공용매의 체적 비, 계면활성제 유형, 계면활성제 농도, 냉각 속도, 또는 교반 속도를 포함하는, 단계
    를 추가로 포함하는, 방법.
  10. 제8항에 있어서,
    하나 이상의 매개변수를 선택하는 단계; 및
    상기 하나 이상의 매개변수를 상기 슬러리의 형성 동안 조정하는 단계로서, 상기 하나 이상의 매개변수는 상기 하나 이상의 원심분리 주기의 원심분리 시간, 상기 하나 이상의 원심분리 주기의 원심력, 및 상기 하나 이상의 원심분리 주기의 수를 포함하는, 단계
    를 추가로 포함하는, 방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 중합체는 200 블룸, 250 블룸, 및 275 블룸 중 하나의 젤라틴 블룸 값을 포함하는 젤라틴인, 방법.
  12. 제9항에 있어서, 상기 중합체는 젤라틴이고, 상기 젤라틴은 산-경화된 젤라틴 또는 석회-경화된 젤라틴 중 하나 또는 둘 다를 포함하는, 방법.
  13. 제8항에 있어서, 상기 용액은 52.5:47.5의 용매 대 공용매의 비를 포함하는, 방법.
  14. 제8항에 있어서, 계면활성제를 상기 용액에 첨가하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  15. 제8항에 있어서, 에탄올 중의 상기 슬러리를 탈수하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 물 중에서 상기 슬러리를 재수화시키는 단계를 추가로 포함하고, 상기 슬러리는 탈수 및 재수화 후에 상기 특정한 항복 응력 값을 유지하는, 방법.
  17. 제8항에 있어서, 상기 중합체는 제1 중합체이고, 상기 코아세르베이트를 생성하는 단계는
    제2 중합체를 상기 용액에 첨가하는 단계,
    상기 제1 중합체 또는 상기 제2 중합체의 등전점(isoelectric point)을 선택하는 단계, 및
    상기 선택된 등전점에 근거하여 pH를 조정하는 단계
    를 추가로 포함하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 제1 중합체는 젤라틴을 포함하고 상기 제2 중합체는 아라비아 검을 포함하고, 상기 pH는 5 내지 6인, 방법.
  19. 제8항에 있어서, 상기 지정된 값은 상기 슬러리에서의 적층 제작을 위한 잉크의 점도에 근거하는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 잉크는 콜라겐을 포함하는, 방법.
  21. 제8항에 있어서, 상기 코아세르베이트를 세척액에서 세척하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  22. 제1항에 있어서, 상기 코아세르베이트 입자는 상기 용액 중에 단분산되는, 지지재.
  23. 적층 제작을 위한 지지재로서,
    에탄올과 물을 포함하는 콜로이드 용액;
    계면활성제; 및
    상기 콜로이드 용액 중의 코아세르베이트 마이크로입자로서, 상기 코아세르베이트 마이크로입자는 젤라틴을 포함하고, 상기 코아세르베이트 마이크로입자는 상기 용액 중에 단분산되고, 상기 코아세르베이트 마이크로입자는 0.5 내지 60마이크로미터의 평균 크기 및 35% 미만의 크기 변동을 갖는, 코아세르베이트 마이크로입자
    를 포함하는 젤라틴 슬러리를 포함하고;
    상기 슬러리의 일부는 항복 응력 값 미만의 전단 응력이 가해지면 강체를 형성하고,
    상기 슬러리의 일부는 상기 항복 응력 값을 초과하는 전단 응력이 가해지면 점성 유체를 형성하며,
    상기 항복 응력 값은 20Pa 내지 140Pa인,
    지지재.
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