CN110913981B - 增材制造支撑材料 - Google Patents

Abstract

本文描述了一种尺寸和形态一致的凝胶微粒的制造方法。通过凝聚的方法，大量凝胶微粒浆料可以通过增大反应器尺寸来制造。颗粒可以根据它们的环境重复地脱水和再水化，允许颗粒在如乙醇等非溶剂中储存。凝胶浆料展现出宾汉塑性行为，其中浆料在低于临界值的剪切应力下表现为固体。在达到临界剪切应力时，所述浆料经历粘度的快速降低并且表现为液体。这些浆料的流变行为可以通过改变压实方法如离心力来改变屈服应力而调节。这些颗粒的更窄分布和减小的尺寸允许对FRESH打印保真度的增加。

Description

增材制造支撑材料

优先权声明

本申请在35U.S.C.§119(e)下要求于2017年4月5日提交的美国专利申请序列号62/601,949和2017年9月28日提交的申请序列号62/606,578的优先权，其中所述专利申请的全部内容作为参考引入于此。

政府支持条款

本发明为在美国国立卫生研究院No.HL117750的政府支持下完成。政府对本发明享有特定的权利。

技术领域

本申请涉及增材制造，具体涉及一种增材制造用支撑材料。

背景技术

增材制造可以用于创建三维物体或结构体。可以将材料打印到在组装期间临时支撑结构体的支撑支架中。当组装完成时，除去支撑支架。

发明内容

本申请描述了一种增材制造用支撑材料及其制造方法。一种称为悬浮水凝胶的自由可逆式嵌入(FRESH)的增材制造流体用方法包括将流体材料(例如，藻酸盐、胶原蛋白、纤维蛋白等)嵌入至短效支撑材料(例如，包括微粒浆料)中。下文描述的支撑材料和该支撑材料的制造方法克服了由制造支撑材料的传统机械共混技术所强加的限制。下文描述的支撑材料包括具有近似均匀的尺寸和均匀的几何结构的微粒。对于增材制造方法(例如，在支撑材料中嵌入式打印)，支撑材料使得能够产生在打印结构中具有比使用支撑材料的现有版本的打印结构更高保真度(例如，更少的缺陷、更少的空洞、更少的不规则等)的打印结构。

下文描述的支撑材料的提供方法比使用乳化或凝聚的基本化学原理产生药物包封和/或传递用聚合微凝胶和纳米凝胶的现有方法更有效。现有方法可以包括共混和乳化。这些现有方法效率较低、产率较低，产生小体积的颗粒，并且依赖于较不适合用于生物打印的化学品和聚合物。

本文描述了包含微粒的支撑材料的产生方法，该方法克服了用于产生支撑材料的颗粒的传统机械共混技术的限制。通过使用称为凝聚的可伸缩的相分离，大量的单分散微粒可以由各种原始的、可逆的胶凝材料来制造，并且严格控制颗粒形态和本体流变行为。利用相分离来驱动凝胶颗粒的形成。然后这些颗粒可以进一步分离以形成支撑材料。通过将胶凝流体“墨”嵌入在该支撑材料中，允许墨融合至三维物体中。

这些方法依赖于在搅拌下将凝胶溶解在溶剂(如水)和共溶剂(如乙醇)的混合物中。通过改变混合条件，该凝胶的溶解度降低直至凝胶颗粒从溶液中成核出来。这些颗粒可以洗涤并且分离来形成支撑材料浆料。

该方法以简单、一步、高产率并且廉价的方式产生凝胶微粒。由于其化学驱动性，该方法也容易地可伸缩至大的体积，这对于依赖于机械共混、乳化或超速离心的其它方法是困难的。该方法允许大规模制造支撑材料以使得能够快速采用3D打印胶凝流体。

支撑材料包括浆料，其包含溶液和在所述溶液中的凝聚体颗粒，所述凝聚体颗粒为基本上均匀的几何结构；其中当经受低于阈值应力的应力时，所述浆料的至少一部分形成刚性体；和其中当经受高于阈值应力的应力时，所述浆料的至少一部分形成粘性流体。

在一些实施方案中，所述溶液包含表面活性剂，所述表面活性剂被配置为相对于在没有表面活性剂的溶液中形成的树枝状凝聚体颗粒的数量，减少在包含表面活性剂的溶液中形成的所述树枝状凝聚体颗粒的数量。在一些实施方案中，所述凝聚体颗粒各自包含明胶、藻酸盐和纤维素中的至少一种。在一些实施方案中，所述凝聚体颗粒包含两种以上的不同的聚合物。在一些实施方案中，所述两种以上的不同的聚合物中的一种包含阿拉伯胶，并且其中所述两种以上的不同的聚合物中的另一种包含明胶。在一些实施方案中，所述溶液包含水和乙醇中的一种以上。

在一些实施方案中，所述凝聚体颗粒的调和平均尺寸为约0.5μm至约60μm之间。在一些实施方案中，所述凝聚体颗粒的调和平均尺寸变化小于约35％。

在一些实施方案中，所述阈值应力包括临界剪切应力其中所述浆料的第一凝聚体颗粒和第二凝聚体颗粒之间的内聚力为近似等于施加至所述浆料的凝聚体颗粒的外部剪切力。在一些实施方案中，所述临界剪切应力的值为约20Pa至约140Pa之间。所述临界剪切应力的值基于所述浆料中的增材制造用墨的粘度。在一些实施方案中，所述墨包含胶原蛋白。

本文件描述了所述支撑材料的制造方法，所述方法包括由聚合物产生凝聚体，所述凝聚体包含几何结构基本上均匀的颗粒，其中产生所述凝聚体包括：形成溶剂和共溶剂的溶液；搅拌所述溶液并且将所述聚合物溶解在所述溶液中；和基于所述聚合物的种类将所述溶液的pH调节至特定的值；以及由所述凝聚体形成具有特定的屈服应力值的浆料，所述形成包括在一个以上的离心循环期间将凝聚体压实。

在一些实施方案中，所述方法包括选择一个以上的参数，和在所述凝聚体的产生的期间调节一个以上的参数，所述一个以上的参数各自包括：明胶布卢姆值、聚合物加工方法、聚合物沉淀速率、聚合物溶解度、聚合物的分子量、聚合物浓度、溶剂和共溶剂的体积比、表面活性剂种类、表面活性剂浓度、冷却速率、或搅拌速率。

在一些实施方案中，所述方法包括选择一个以上的参数；和在所述浆料的形成期间调节一个以上的参数，所述一个以上的参数包括：洗涤溶液的种类、所述一个以上的离心循环的离心时间、所述一个以上的离心循环的离心力、和所述一个以上的离心循环的数量。

在一些实施方案中，所述聚合物为明胶，其包括200布卢姆、250布卢姆和275布卢姆中之一的明胶布卢姆值。所述聚合物为明胶，并且其中所述明胶包含酸固化明胶或石灰固化明胶中的一种或两种。所述溶液包括溶剂与共溶剂的比为约52.5:47.5，其中所述溶剂包含水，并且其中所述共溶剂包含乙醇。

在一些实施方案中，所述方法包括向所述溶液添加表面活性剂。所述操作包括将所述浆料在乙醇中脱水。在一些实施方案中，所述方法包括将所述浆料在水中再水化，其中所述浆料在脱水和再水化后维持所述特定的屈服应力值。

在一些实施方案中，所述聚合物为第一聚合物，并且产生所述凝聚体进一步包括：向所述溶液添加第二聚合物，选择所述第一聚合物或所述第二聚合物中任一个的等电点，并且基于选择的等电点来调节所述pH。在一些实施方案中，所述第一聚合物包含明胶，所述第二聚合物包含阿拉伯胶，并且所述pH为约5～6。

在一些实施方案中，所述方法包括调节所述一个以上的离心循环以使所述浆料的特定屈服应力值为特定值。在一些实施方案中，所述特定值在约20Pa至约140Pa之间。在一些实施方案中，所述特定值基于所述浆料中的增材制造用墨的粘度。

在一些实施方案中，所述墨包含胶原蛋白。在一些实施方案中，所述方法包括在洗涤溶液中洗涤所述凝聚体。在一些实施方案中，所述凝聚体颗粒在所述溶液中为近似单分散的。

在一些实施方案中，所述支撑材料包括明胶浆料，其包含：含有乙醇和水的胶体溶液；表面活性剂；和在所述胶体溶液中的凝聚体微粒，所述凝聚体微粒在所述溶液中为单分散的，所述凝聚体微粒具有在0.5～60微米之间的平均尺寸和小于35％的尺寸变化；其中当经受低于屈服应力值的剪切应力时，所述浆料的至少一部分形成刚性体；和其中当经受高于屈服应力值的剪切应力时，所述浆料的至少一部分形成粘性流体。

在附图和下文的描述中描述了支撑材料的一个以上的实施方案的详情。从说明书和附图以及从权利要求书中，其它特征、目的和优点将会是显而易见的。

附图说明

图1A示出打印体系。

图1B示出明胶颗粒的表现形式。

图2～6各自示出示例性支撑材料用明胶微粒的表现形式。

图7示出示例性支撑材料的粒度分布的柱状图。

图8示出表示示例性支撑材料的明胶浓度相对于粒度的图。

图9～10各自示出示例性支撑材料。

图11示出支撑材料的水合过程的实例。

图12A～12B示出支撑材料的粒度和产率控制的实例。

图13～15示出支撑材料的示例性流变数据。

图16示出示例性支撑材料的屈服应力值。

图17示出使用示例性支撑材料的增材制造方法的阶段。

图18示出在示例性支撑材料中产生的示例性打印。

图19示出形成支撑材料的示例性方法的流程图。

在各个附图中相同的附图标记表示相同的元件。

具体实施方式

图1A示出打印体系100。构造打印体系100来打印嵌入在支撑材料130中的材料110(例如，胶原蛋白、纤维蛋白等)，如通过注入器120。在进行打印的同时和在材料硬化的同时(例如，发生胶凝的同时)，支撑材料130形成支架以支撑材料110。当支撑材料130的粘度和屈服应力类似于打印材料(也称为墨)时，打印体系100可以用比当支撑材料的粘度和屈服应力不匹配或不类似于支撑材料的粘度和屈服应力时更好的精确度来打印。进一步，形成具有较小颗粒的浆料的支撑材料通过打印体系100来促进支撑材料中的结构的高保真度打印。

支撑材料130包括形成增材制造方法用的支架支撑用材料。该支撑材料包括支撑在结构体的嵌入式3D打印中使用的嵌入材料(例如，墨)的浆料。该支撑材料临时支撑嵌入在支撑材料中的打印墨。一旦该结构体通过打印方法而形成，就将支撑材料除去。

支撑材料(也称为支撑浴)展现出宾汉塑性体的至少一些特性。例如，当支撑材料未经受高于屈服应力值的应力(例如，剪切应力)时，支撑材料展现出固体材料的特性。当支撑材料的部分经受高于屈服应力值的应力(例如，剪切应力)时，支撑材料的至少一部分表现为粘性液体。在一些实施方案中，打印机注入器在其移动通过支撑材料时施加应力至支撑材料。这使得打印机头能够将墨注入至支撑材料中，该支撑材料将墨支撑在适当的位置直至该结构体形成。墨可以包括如胶原蛋白等组织或如被注入支撑材料后经历凝胶化的材料等其它材料。支撑材料支撑墨直至完成凝胶化。然后可以除去(例如，熔化掉)该支撑材料。

支撑材料的屈服应力为在支撑材料中使得能够以精确形状打印的因素的重要因素。支撑材料的均匀性也是打印结构体品质的因素。本文描述的支撑材料可以具有设定为特定值(例如，基于应用、墨的种类等)的屈服应力。本文描述的支撑材料包括特定尺寸的颗粒，将其设计为提高打印保真度并且能够实施结构体的精确3D嵌入式打印。

图1B示出通过共混技术来制造的明胶支撑材料150的实例。该实例示出利用明胶块的机械共混以制造更小的明胶颗粒的明胶微粒支撑体的产生。由于共混方法的特性，制造的明胶微粒在它们的尺寸和形状分布二者上都是随机的。支撑材料150示出具有不规则尺寸和形状的颗粒。这些颗粒不是均匀地分散在支撑浴浆料中。对于嵌入式打印应用，近似均匀的颗粒尺寸、形状和分散为优选的。下文描述的支撑材料和该支撑材料的制造方法克服了或减少了由制造支撑材料的传统机械共混技术所强加的限制。下文描述的支撑材料包括具有近似均匀的尺寸和均匀的几何结构的微粒。对于增材制造方法(例如，在支撑材料中嵌入式打印)，支撑材料使得能够产生在打印结构体中具有比使用现有版本的支撑材料的打印结构体更高保真度(例如，更少的缺陷、更少的空洞、更少的不规则等)的打印结构。如图1B所示，通过机械共混制造的明胶微粒150示出随机的尺寸和形状分布。标尺为50微米。

图2～6示出通过凝聚方法制造的示例性支撑材料200、300、400、500和600的表现形式。相对于图1B中所示的通过机械共混方法制造的支撑材料150，通过凝聚方法制造的颗粒较小并且在形态上更加一致。

形成支撑材料的颗粒的基材包括聚合物。该聚合物可以包括明胶、藻酸盐、纤维素、和类似的聚合物中的一种以上。该基材经历凝聚过程以产生包含该材料的凝聚体。该凝聚体包含基本上均匀的几何结构的材料的微粒。具有基本上均匀的几何结构的颗粒具有基本上相同的形状、尺寸、构造和排列，特别是颗粒之间的均匀性。例如，颗粒具有基本上均匀的尺寸。此处，基本上均匀的尺寸是指颗粒(例如，液滴)展现出具有小于约35％或约10、15、20、25或约30％的变异系数(即，群体的标准偏差除以群体平均值)的粒度分布。小于约15％的变异系数为优选的。在一些实施方案中，约70％或约90％的珠粒具有的体积粒度为颗粒平均体积粒度的约0.90至约1.1倍。在一些实施方案中，颗粒在凝聚体中为单分散的。

用于形成用于嵌入式打印应用的支撑材料的凝聚体支撑合成方案包括材料的凝聚和材料的压实。支撑材料的参数可以基于支撑材料的特定应用(例如，基于在嵌入式打印方法中使用的墨)来选择。这些参数(尺寸、产率等)影响支撑材料的屈服应力。支撑材料的屈服应力基于在凝聚体过程期间制造的颗粒的尺寸，并且可以调节至特定值。可以选择和/调节基材(例如，聚合物)的特性以调节凝聚体颗粒的尺寸，从而调节支撑材料的屈服应力。所述特性可以包括基材的种类、材料的加工方法、聚合物的沉淀速率(例如，在凝聚期间)、聚合物溶解度、材料的分子量、聚合物浓度、溶液的体积比(例如，溶剂相对于共溶剂)、表面活性剂种类、表面活性剂浓度、冷却速率、和搅拌速率。

支撑材料的凝聚按照以下示例性方法来实施。配制乙醇-水溶液。测量出需要使用的基材(例如，明胶、藻酸盐、纤维素等)。可以设定该材料在溶液中的溶解量以改变支撑材料的颗粒的尺寸和产率。加热速率和冷却速率可以影响聚合物进入溶液的沉淀速率，这将会影响粒度。混合的速率也影响粒度，如下文进一步详细描述。例如，较快的混合速率导致沉淀颗粒的平均尺寸较小。如上所述，颗粒的尺寸可以作为调和平均尺寸来测量。在将基材(例如，聚合物)溶解的同时，可以将表面活性剂添加并且溶解至溶液中。一旦聚合物溶解，溶液的pH可以降低(例如，通过添加酸)直至达到聚合物的等电点，并且聚合物开始沉淀到溶液中。搅拌溶液直至聚合物沉淀完成或基本上完成，使得溶液呈现凝聚体。

将凝聚体溶液压实以形成支撑材料。将凝聚体溶液放在离心机中。离心循环的数量、持续时间、速度(例如，RPM设置)和其他离心设置基于支撑材料的期望的屈服应力、凝聚体的量、使用的聚合物等。在将凝聚体压实后，在洗涤溶液中洗涤。使用的洗涤溶液的种类可以取决于要在支撑材料中所打印的材料(例如，胶原蛋白、藻酸盐等)。

以下为支撑材料的示例性制备方法。通过测量50:50乙醇-水溶液来制备溶液。可以调节乙醇和水的比以调节支撑材料的粒度。例如，该比可以包括47.5:52.5的乙醇和水，或类似的比。例如，可以使用500mL去离子(DI)水，并且500mL 200标准的无水乙醇(EtOH)可以用于50:50的比。对于明胶基支撑材料，测量20g B型明胶(2wt％)和2.5g F127 pluronic(0.25wt％)表面活性剂。将500mL DI水加热至45℃。将温水混入EtOH容器中。在搅拌的同时，缓慢添加明胶和pluronic粉末。充足的时间(例如，约十分钟)可以允许明胶和pluronic粉末在溶液中完全溶解。在搅拌的同时，用酸(例如，1M HCl)将溶液的pH调低至5.6～5.7。溶液的浊度表示凝聚。在这个阶段，将搅拌速度提高到至少500RPM。搅拌速度应该足够高以避免将气泡拉入溶液中。

下文为完成支撑材料的制备的示例性步骤。将“原始”凝聚体溶液放置在离心机中。例如，可以将支撑材料放入离心管中在175G下约2分钟。将上清液除去。在容器底部的明胶的黄白色丸粒残留在管中，并且用原始凝聚体溶液重新填充该管。使松散的丸粒破碎(例如，通过摇动容器)。将溶液在175G下离心例如两分钟。将上清液除去。添加2:1的比的DI与明胶。将丸粒分散以破碎任何结块。将溶液在225G下离心例如两分钟。将上清液除去并且用含有25mM HEPES溶液的1X PBS来替换。将溶液在450G下离心例如两分钟。溶液形成明胶浆料，当其通过洗涤变得更中性时，其应当开始溶胀。溶胀比可以高达3:1。

在一些实施方案中，如果打印藻酸盐，用DI水来替换上清液。将溶液在450G下离心例如两分钟。将上清液除去并且添加洗涤液。对于藻酸盐打印，洗涤液可以包括0.16wt％CaCl₂。纤维蛋白和胶原蛋白打印可以使用其它洗涤溶液。在一些实施方案中，可以冷藏浆料。在一些实施方案中，可以进行另外的离心，例如，在450G下两分钟。在一些实施方案中，可以使用真空室20～30分钟。在一些实施方案中，可以实施另外的离心，例如，在750G下五分钟。将上清液除去。

图2示出通过上述凝聚方法形成的明胶微粒200的实例。标尺为100微米。图3示出通过上述凝聚方法形成的明胶微粒300的实例。标尺为25微米。微粒具有基本上相同的几何结构，其包括尺寸、形状等。

明胶凝聚的方法可以通过向凝聚体溶液添加其他带电聚合物而进一步改变，否则称为复合凝聚。在具有单一的两性聚电解质聚合物的简单凝聚体中，聚合物本身的电荷在等电点完全中和。在复合凝聚体中，两种单独的聚合物之间的电荷复合在一起。

例如，图4示出通过复合凝聚形成的明胶微粒400的实例。阿拉伯胶的添加允许两种聚合物之间的复合凝聚，从而产生具有非常一致的尺寸、形态和个体性的微粒。明胶在酸性溶液中带更多的正电，同时阿拉伯胶在具有pH>2.2～3的任何溶液中带负电。由此，这两种聚合物对于复合凝聚为最优的并且可以接近明胶的等电点而凝聚。在图4中，所示的明胶微粒由2.0wt％明胶B和0.1wt％阿拉伯胶通过复合凝聚而产生。标尺为50微米。

如上关于图2所述，搅拌速率通过在明胶颗粒形成时对颗粒施加更高的剪切力来影响明胶颗粒形成的尺寸。较高的剪切力通过使较大的颗粒变得较不稳定而破坏临界尺寸以上的明胶颗粒的形成。由此，越高的搅拌速率制造越小的颗粒。以接近四倍标准速度(例如，100RPM的标准速度)搅拌制造小于三分之一尺寸的颗粒。快速搅拌凝聚体将平均粒度从42.85±13.89μm降低至13.66±4.41μm。这示出了颗粒尺寸的变化小于35％。

图5示出相对于明胶微粒200、300和400，较小的明胶颗粒500的形成的实例。

将如溶剂/非溶剂比等其他化学参数改变还可以用于控制粒度。初始凝聚方法使用水和乙醇的比50:50。将水和乙醇的比改变为52.5:47.5导致减小的粒度为6.42±1.68μm和更窄的尺寸分布。

例如，图6示出由52.5:47.5比的水和乙醇制成的明胶颗粒600。标尺为100微米。可以使用水和乙醇的其它比，如水和乙醇的比60:40、55:45、50:50等。图7示出粒度分布的柱状图。共混的明胶颗粒(标记为共混的)示出宽分布的粒度。来自50:50的水和乙醇凝聚(标记为凝聚体)的颗粒示出较小颗粒的更窄的分布。52.5:47.2的水和乙醇凝聚(标记为改变的凝聚体)表现出较小颗粒(例如，直径小于约10微米)的甚至更窄的尺寸分布。

当使用相同制造条件时，平均粒度在明胶的不同重量百分比之间保持一致。只要临界制造条件一致，提高明胶的重量百分比就提高来自凝聚方法的颗粒的总产率，而不是它们的形态。图8示出图像800。图像800表示提高凝聚中的明胶的浓度对粒度(<10微米)没有大的影响。影响粒度的数个制造条件包括明胶的布卢姆和加工方法(例如，酸固化、石灰固化等)、凝聚溶液的pH、水和乙醇的体积比、表面活性剂(F127 Pluronic)的使用、凝聚体的冷却速率、和凝聚体的搅拌速率。通过控制凝聚溶液的这些条件，明胶的溶解度(和颗粒几何结构)从而得到控制。凝聚形成高度取决于在明胶溶解于溶液中之后控制明胶在流体相和凝胶相之间的溶解度。之后降低明胶的溶解度防止明胶的单一基质的形成，而是随着溶解度继续降低而形成明胶颗粒。

明胶布卢姆强度取决于明胶分子的平均分子量。较高分子量的明胶比其较低分子量的对应物更难溶解在水-乙醇溶液中，并且因此更容易地从溶液中沉淀出来。随着体系冷却并且明胶的溶解度降低，明胶分子将从最高开始按照它们的分子量的顺序从溶液中沉淀出来。相对于较低分子量明胶，具有较高的平均分子量的高布卢姆明胶将因此在不同的时间点从溶液中沉淀出来，从而影响稳定颗粒形成的时间点和温度。

用酸或碱处理的动物组织分别产生酸性(A)或碱性(B)明胶。这些明胶具有不同的等电点，使得它们在特定的pH的溶解度不同。将溶液的pH调节至分子的等电点(pI)表示溶解度的最小值。在等电点，明胶分子与其自身的带电残基以及其它明胶分子的那些残基经历连续的电荷中和，使分子折叠并且使它们脱离溶液。由此，凝聚溶液的pH也影响明胶的溶解度和微粒的形成。

明胶可溶于水并且几乎不溶于如醇等有机溶剂。如果首先在高于其熔融温度的温度下将明胶溶解在水中然后冷却，则明胶形成连续的凝胶。在具有约50:50的乙醇和水的混合物的凝聚溶液中，随着凝聚溶液温度的下降，随着醇与水的结合更强，明胶变得较难溶。由此，由于其在醇中的不可溶性，明胶不能在较低的温度下在水-乙醇溶液中形成连续的基质。控制凝聚溶液中水和乙醇的比大幅度影响当形成凝聚体时明胶的溶解度。

表面活性剂(例如，F127 Pluronic)的使用防止形成明胶颗粒的结块。在没有表面活性剂的情况下，明胶颗粒趋于彼此粘附，从而形成大的、粗糙的、树枝状结块，如图9中所示的颗粒900。表面活性剂的使用防止或降低这些树枝状颗粒的形成，生成平滑的、圆形颗粒，如图2～6的颗粒200、300、400、500和600。图9示出由于不存在表面活性剂而导致大的树枝状颗粒的形成。标尺为100微米。

快速冷却凝聚体溶液迅速地降低明胶的溶解度。将溶液快速冷却(例如，快于1℃/分钟)导致明胶更快速地从溶液中沉淀出来。如果明胶从溶液中沉淀出来太快，则其不能缓慢粘附至已有的明胶颗粒上，导致在单一颗粒上明胶的快速积聚和粗糙的树枝状颗粒的形成。图10示出颗粒1000。与图2～6的颗粒相比，颗粒1000为大的并且不规则的树枝状颗粒1000。颗粒1000通过用冰将凝聚体溶液快速冷却而形成。标尺为100微米。

控制水合

图11示出用于控制颗粒水合的示例性过程1100。颗粒水合可以通过支撑材料的溶液的组成来操作。明胶颗粒根据渗透压和pH来水合。在它们的形成中利用相同的脱水原理，源自凝聚体的明胶颗粒可以通过将它们从水转移(如颗粒1110所示)至乙醇中(如颗粒1120所示)来脱水。亲水性明胶颗粒1120团聚在一起以降低它们的表面能。由于明胶不溶于乙醇，颗粒1120能够以脱水状态储存，不能够熔融至溶液中。将颗粒1120储存在乙醇中还允许低于0℃储存而没有在支撑材料中形成冰晶的风险。将明胶浆料转移回水中，使颗粒1130再水化并且允许颗粒1130彼此解离。脱水/水合过程为可重复的并且允许源自凝聚体的明胶颗粒以脱水状态长期储存，该脱水状态可以容易地逆转至初始状态。

图12A示出使用不同的pH值和不同的阿拉伯胶浓度而形成的明胶支撑材料的颗粒的实例。对于每个实例，标尺为50微米。颗粒1200为用pH为6并且0.1％浓度的阿拉伯胶的溶液形成的。颗粒1210为用pH为6.5并且0.1％浓度的阿拉伯胶的溶液形成的。颗粒1220为用pH为7并且0.1％浓度的阿拉伯胶的溶液形成的。颗粒1230为用pH为6.5并且0.1％浓度的阿拉伯胶的溶液形成的。颗粒1240为用pH为6.5并且0.25％浓度的阿拉伯胶的溶液形成的。颗粒1250为用pH为6.5并且0.5％浓度的阿拉伯胶的溶液形成的。颗粒1260为用pH为6.5并且0.75％浓度的阿拉伯胶的溶液形成的。从图12A可以看出，当溶液的pH远离明胶的等电点(5～6pH)时，粒度减小。从图12A可以看出，随着将阿拉伯胶浓度提高，粒度减小。这是因为浓度中成核位置的增加，并且相同量的明胶从水/乙醇溶液中沉淀。

图12B示出控制支撑材料中的颗粒的尺寸和产率的实例。颗粒1270为用pH为5.5并且0.1％浓度的阿拉伯胶的溶液形成的。颗粒1275为用pH为6.0并且0.1％浓度的阿拉伯胶的溶液形成的。颗粒1280为用pH为6.5并且0.1％浓度的阿拉伯胶的溶液形成的。颗粒1285为用pH为6并且1％浓度的阿拉伯胶的溶液形成的。颗粒1290为用pH为6.5并且1％浓度的阿拉伯胶的溶液形成的。从图12B中可以看出，可以同时调节pH和阿拉伯胶浓度以调节粒度和浆料产率。pH 6和1％阿拉伯胶浓度保持约8～12μm的粒度同时产生相对更多的支撑材料用浆料。比较大致相同尺寸的颗粒产率，pH 6和1％阿拉伯胶浓度产生约57.15百万颗粒/mL，pH 6.5和0.1％阿拉伯胶浓度产生约18.98百万颗粒/mL。如果源自阿拉伯胶的支撑材料包括任何碎片，可以使用短暂的离心步骤来除去这些致密的并且通常大的颗粒，而在细胞接种(cell seeding)之前洗去剩余的。

流变学

在压实之后，支撑材料的微粒形成表现为屈服应力流体的浆料。在对浆料施加临界应力之后，其开始流动。这种行为可以使用流变仪来分析以使浆料样品精确变形并且根据如剪切应力和剪切率等参数来监控其形变以计算粘度。当经历应力太低而不能引发流动时，屈服应力流体示出恒定的瞬时粘度曲线。这是由于屈服应力流体对于低于引发流动需要的临近屈服应力的应力表现为固体。一旦达到临界屈服应力，材料就从表现为固体快速地转变为流体。在这种施加应力的水平下，材料随着增加的剪切速率而经受粘度的快速降低，证明了与高瞬时粘度的偏差。从固体到流体行为的转变通过施加至材料以便触发颗粒运动的临界屈服应力来引发。低于临界剪切应力，颗粒之间的内聚力大于施加至它们上的外部剪切力，导致静止的颗粒和固体状行为。当施加至颗粒上的力克服总的内聚力并且颗粒开始滑过彼此时，颗粒运动在临界屈服应力下引发。当保持高于临界屈服应力的剪切应力时，颗粒将会继续滑过彼此并且展现出流体状行为。当剪切力降低至低于临界屈服应力时，颗粒通过与初始将它们保持在一起的相同的力而彼此再粘附。

图13示出由上述凝聚体制造的支撑材料的屈服应力特性的图像1300。如果放置较长时间变形，则材料的粘度最终在低得多的粘度下开始趋平因为其在高的剪切应力下达到其流体状状态的粘度。粘度测定法数据可以从通过概述的凝聚方法制造的明胶微粒浆料的样品中取得。在图13中，圆圈表示施加临界屈服应力的时刻，导致样品粘度的快速下降，确定支撑体展现出剪切稀化行为。

与粘度的连续区域的偏差可以与引发宾汉塑性流体的流动需要的瞬时剪切应力相关。如振幅扫描和频率扫描等另外的流变测试可以更精确地分别确定线性粘弹区域(LVR)和非牛顿流体的屈服应力。LVR由弹性模量(G’)的线性区域来确定。然后选择来自LVR的应变以进行频率扫描，对于该样本选择频率扫描为0.035。

图14示出明胶支撑材料的振幅扫描数据的示例性图像1400。弹性储能模量(G’)的线性平台表示LVR，从该LVR可以选择用于频率扫描的应变。图15示出明胶支撑材料的频率扫描数据的示例性图像1500。测量弹性储能模量(G’)和粘度损耗模量(G”)。交点表示支撑材料屈服并且从表现为弹性固体转变为粘性流体的频率。交点因此对应于支撑材料的屈服应力。

已经示出这种浆料的屈服应力通过离心的压实步骤为可变的。较高的离心力迫使颗粒在一起，从而将它们压实。浆料的屈服应力可以通过改变这些离心力而改变颗粒的压实程度来调节。当较高的G力进一步压实浆料时，浆料的屈服应力提高。这种行为可以在用于经由上文概述凝聚方法制造微粒浆料的各种品牌的明胶中看到。

图16示出以不同速度或RPM离心的支撑材料的示例性屈服应力的图像1600。以“低”(1100RPM＝227G)、“中”(2000RPM＝751G)或“高”(4500RPM＝3803G)中任一种的最终离心速度将浆料离心并且使用流变仪测量它们的屈服应力。各种品牌的明胶的屈服应力如图16所示。随着RPM离心速度的提高，样品屈服应力在所有种类的明胶中提高，而与明胶的布卢姆值无关。控制支撑体的屈服应力拓宽了可以与浆料一起使用的材料的范围。调节浆料的屈服应力通过使墨的粘度与支撑体的粘度和屈服应力更紧密地匹配而允许墨的相容性更宽的范围。相对于在具有不同粘度和屈服应力的支撑材料中的嵌入式打印的较低精确度，当墨的粘度类似于支撑体的粘度和屈服应力时，打印的精确度增加。

提高FRESH 3D打印保真度

由于源自凝聚体的微粒可以形成宾汉塑性流体，它们可以用于FRESH打印。FRESH打印中挤出准确度和精确度的一个限制为在牺牲支撑浴中颗粒的尺寸和形状分布。不规则的颗粒尺寸和形状(如图1B的颗粒)阻止一致的挤出并导致较低的打印保真度。当将支撑材料除去时，颗粒作为致孔剂，在打印中留下空隙缺陷(图17，图像1710)。

由于源自凝聚体的明胶颗粒相对于由现有技术(例如，共混技术、乳化技术等)制造的明胶颗粒更小并且在尺寸和形状上更一致，提高了挤出准确度和精确度并且打印中的空隙缺陷更小。结果为打印保真度的显著提高。为了说明这点，使用标准3D打印软件将“窗框”模型切片并且引导。

图17示出相对于现有支撑材料的较低的打印保真度，使用本文所述的支撑材料的高的打印保真度的实例。图像1700示出3D打印网格的模型。使用胶原蛋白墨，然后将模型打印至如图像1710所示的共混的支撑浴中和如图像1720所示的源自凝聚体的明胶颗粒浴中。与图像1730中的共混的支撑浴中打印的胶原蛋白相比，标记的胶原蛋白墨的共聚焦图像突出了图像1740中的凝聚体支撑体中打印的胶原蛋白的增加的特征分辨率。与在共混的支撑材料中打印的胶原蛋白结构相比，在凝聚体支撑材料中打印的胶原蛋白结构具有更少的空隙和更规则的结构。

由于凝聚为可伸缩的化学过程，可以比机械共混更有效地产生大量的明胶支撑体。这使得能够更快速地并且以更少的劳动力制造更大的FRESH打印品。大的打印品(例如，结构体)仍然受益于对图17所示的亚毫米级的FRESH打印保真度的改进。结果为能够以比以前更高的保真度在宏观尺度上打印物体。

图18示出使用本文所述的支撑材料打印的高保真度结构的实例。将从患者特异性MRI数据中获取的成人心脏模型转换成3D可打印格式，如图像1800所示。然后对该心脏模型的按比例缩放形式进行FRESH打印，打印出纯的、未改性的牛胶原蛋白，如图18，图像1810所示。

图19示出用于制造支撑材料的示例性方法的流程图1900。形成具有特定溶剂和共溶剂比和特定pH的溶液(1910)。在选择聚合物(例如，明胶、藻酸盐、纤维蛋白等)之后，将该聚合物以特定速率溶解至溶液中(1920)。基于聚合物的种类调节pH以从聚合物沉淀凝聚体(1930)。在一个以上的离心循环期间将凝聚体压实(1940)。在基于凝聚体中聚合物的种类选择的洗涤溶液中洗涤凝聚体(1950)。

已经描述了多个实施方案。然而，应当理解，在不脱离权利要求的精神和范围的情况下，可以进行各种修改。因此，其它实施方案也在所附权利要求的范围内。

Claims (28)

1.一种增材制造用支撑材料，所述支撑材料包括：

浆料，所述浆料包含：

溶液；和

在所述溶液中的凝聚体颗粒，所述凝聚体颗粒为基本上均匀的几何结构，颗粒展现出具有小于35％的变异系数的粒度分布，70％的珠粒具有的体积粒度为颗粒平均体积粒度的0.90至1.1倍；

其中当经受低于阈值应力的应力时，所述浆料的至少一部分形成刚性体，所述阈值应力包括临界剪切应力，其中所述浆料的第一凝聚体颗粒和第二凝聚体颗粒之间的内聚力为等于施加至所述浆料的凝聚体颗粒的外部剪切应力，所述临界剪切应力的值为20Pa至140Pa之间；和

其中当经受高于阈值应力的应力时，所述浆料的至少一部分形成粘性流体。

2.根据权利要求1所述的支撑材料，其中所述溶液包含表面活性剂，所述表面活性剂被配置为相对于在没有表面活性剂的溶液中形成的树枝状凝聚体颗粒的数量，减少在包含表面活性剂的溶液中形成的所述树枝状凝聚体颗粒的数量。

3.根据权利要求1所述的支撑材料，其中所述凝聚体颗粒各自包含明胶、藻酸盐和纤维素中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的支撑材料，其中所述凝聚体颗粒包含两种以上的不同的聚合物。

5.根据权利要求4所述的支撑材料，其中所述两种以上的不同的聚合物中的一种包含阿拉伯胶，并且其中所述两种以上的不同的聚合物中的另一种包含明胶。

6.根据权利要求1所述的支撑材料，其中所述溶液包含水和乙醇中的一种以上。

7.根据权利要求1所述的支撑材料，其中所述凝聚体颗粒的调和平均尺寸为0.5μm至60μm之间。

8.根据权利要求1所述的支撑材料，其中所述凝聚体颗粒的调和平均尺寸变化小于35％。

9.根据权利要求1所述的支撑材料，其中所述临界剪切应力的值基于所述浆料中的增材制造用墨的粘度。

10.根据权利要求9所述的支撑材料，其中所述墨包含胶原蛋白。

11.一种增材制造用支撑材料的形成方法，所述方法包括：

由聚合物产生凝聚体，所述凝聚体包含几何结构基本上均匀的颗粒，颗粒展现出具有小于35％的变异系数的粒度分布，70％的珠粒具有的体积粒度为颗粒平均体积粒度的0.90至1.1倍，其中产生所述凝聚体包括：

形成溶剂和共溶剂的溶液；

搅拌所述溶液并且将所述聚合物溶解在所述溶液中；和

基于所述聚合物的种类将所述溶液的pH调节至特定的值；以及由所述凝聚体形成具有特定的屈服应力值的浆料，所述形成包括在一个以上的离心循环期间将凝聚体压实。

12.根据权利要求11所述的方法，其进一步包括：

选择一个以上的参数，和

在所述凝聚体的产生期间调节一个以上的参数，所述一个以上的参数各自包括：

明胶布卢姆值、聚合物加工方法、聚合物沉淀速率、聚合物溶解度、聚合物的分子量、聚合物浓度、溶剂和共溶剂的体积比、表面活性剂种类、表面活性剂浓度、冷却速率、或搅拌速率。

13.根据权利要求11所述的方法，其进一步包括：

选择一个以上的参数；和

在所述浆料的形成期间调节一个以上的参数，所述一个以上的参数包括：

洗涤溶液的种类、所述一个以上的离心循环的离心时间、所述一个以上的离心循环的离心力、和所述一个以上的离心循环的数量。

14.根据权利要求11所述的方法，其中所述聚合物为明胶，其包括200布卢姆、250布卢姆和275布卢姆中之一的明胶布卢姆值。

15.根据权利要求12所述的方法，其中所述聚合物为明胶，并且其中所述明胶包含酸固化明胶或石灰固化明胶中的一种或两种。

16.根据权利要求11所述的方法，其中所述溶液包括溶剂与共溶剂的比为52.5:47.5，其中所述溶剂包含水，并且其中所述共溶剂包含乙醇。

17.根据权利要求11所述的方法，其进一步包括向所述溶液添加表面活性剂。

18.根据权利要求11所述的方法，其进一步包括将所述浆料在乙醇中脱水。

19.根据权利要求18所述的方法，其进一步包括将所述浆料在水中再水化，其中所述浆料在脱水和再水化后维持所述特定的屈服应力值。

20.根据权利要求11所述的方法，其中所述聚合物为第一聚合物，并且其中产生所述凝聚体进一步包括：

向所述溶液添加第二聚合物，

选择所述第一聚合物或所述第二聚合物中任一个的等电点，并且

基于选择的等电点来调节所述pH。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述第一聚合物包含明胶，其中所述第二聚合物包含阿拉伯胶，并且其中所述pH为5～6。

22.根据权利要求11所述的方法，其进一步包括调节所述一个以上的离心循环以使所述浆料的特定的屈服应力值为特定值。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述特定值在20Pa至140Pa之间。

24.根据权利要求22所述的方法，其中所述特定值基于所述浆料中的增材制造用墨的粘度。

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述墨包含胶原蛋白。

26.根据权利要求11所述的方法，其进一步包括在洗涤溶液中洗涤所述凝聚体。

27.根据权利要求1所述的支撑材料，其中所述凝聚体颗粒在所述溶液中为单分散的。

28.一种增材制造用支撑材料，其包括：

明胶浆料，其包含：

含有乙醇和水的胶体溶液；

表面活性剂；和

在所述胶体溶液中的凝聚体微粒，所述凝聚体微粒在所述溶液中为单分散的，所述凝聚体微粒具有在0.5～60微米之间的平均尺寸和小于35％的尺寸变化，70％的珠粒具有的体积粒度为颗粒平均体积粒度的0.90至1.1倍；其中当经受低于屈服应力值的剪切应力时，所述浆料的至少一部分形成刚性体；和

其中当经受高于屈服应力值的剪切应力时，所述浆料的至少一部分形成粘性流体。