KR102647920B1 - 거짓비늘 녹내장 바이오 마커 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 거짓비늘 녹내장(Pseudoexfoliation glaucoma)의 진단용 조성물, 진단용 키트, 진단을 위한 정보제공방법, 치료제의 스크리닝 방법 및 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다. 본 발명으로 거짓비늘 녹내장의 진단 또는 발병 예측이 가능할 것으로 기대되며, 본 발명의 마커인 IL-8, MIP-1a, fractalkine 및/또는 Flt3 ligand의 발현 및 활성을 조절하여 거짓비늘 녹내장 치료제 개발에 유용하게 사용할 수 있을 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 IL-8, MIP-1a, fractalkine 및/또는 Flt3 ligand의 거짓비늘 녹내장 발병 예측, 진단 및 치료 용도에 관한 것이다.
거짓비늘 증후군(Pseudoexfoliation syndrome)은 비정상적으로 세포외기질이 생성되어, 수정체, 홍채를 비롯한 눈의 전안부 구조물, 피부 및 장기의 결체 조직에 축적되는 질환으로, 고령에서 많이 발견되는 노화 관련 질병이다.
거짓비늘 증후군에서 비정상적인 세포외기질의 생성으로 발생한 '박리 물질'은 특징적으로 동공 경계면과 수정체낭 앞쪽에서 발견된다. 이러한 '박리 물질'은 다양한 기전에 의해 안구 내 압력(안압)을 상승시키고, 거짓비늘 녹내장(Pseudoexfoliation glaucoma)을 유발할 수 있다. 또한, 안구 내 방수(aqueous humor)가 빠져나가는 섬유주를 물리적으로 폐쇄시키거나, 섬유주와 쉴렘관을 구성하는 세포의 기능을 저하시키거나, 방수의 단백질 발현을 변화시켜 안압 상승에 영향을 줄 수 있다.
방수는 전해질, 유기 염류, 성장인자, 사이토카인 등을 포함하며, 전안부의 대사적 균형을 유지시키는 역할을 하고 있다. 여러 가지 안과 질환에서 이러한 방수의 항상성이 깨질 수 있고, 방수 내 성장인자와 사이토카인 증가를 유발할 수 있다.
이러한 성장인자와 사이토카인은 방수의 배출과 연관된 안구 내 구조를 이루는 세포를 변화시켜 방수 유출로의 저항을 증가시킬 수 있고, 반대로 '박리 물질'과 상승된 안압이 방수 내 성장인자와 사이토카인의 생성을 촉진할 수도 있어 서로 악순환의 고리가 형성될 수도 있다.
따라서, 거짓비늘 녹내장의 방수 내 특이 분자 또는 단백질 마커를 찾아내고, 이를 타겟팅하는 단독 또는 복합 치료제를 연구, 개발하는 것이 필요한 실정이다.
본 발명자들은 거짓비늘 녹내장 특이 분자 또는 단백질 마커를 찾고자 노력하였다. 본 발명자들은 거짓비늘 녹내장 환자의 방수(AH)에서 다양한 성장인자 및 사이토카인(IL-8, MIP-1a, fractalkine 및 Flt3 ligand)의 발현 수준이 높다는 점으로부터 착안하여 IL-8, MIP-1a, fractalkine과 Flt3 ligand의 상관관계를 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 Flt3 리간드(Flt3 ligand), 인터류킨 8(interleukin 8, IL-8), 대식세포 염증 단백질 1a(Macrophage inflammatory protein 1a, MIP-1a) 및 프렉탈카인(fractalkine)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질을 포함하는 거짓비늘 녹내장(Pseudoexfoliation glaucoma) 발병 예측용 마커 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 Flt3 ligand, IL-8, MIP-1a 및 fractalkine으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질 수준을 측정하는 제제를 포함하는 거짓비늘 녹내장 진단 또는 발병 예측용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 거짓비늘 녹내장 진단 또는 발병 예측을 위한 정보제공방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 거짓비늘 녹내장 치료제의 스크리닝 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 거짓비늘 녹내장 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에서는, 거짓비늘 녹내장 환자에서 얻은 생물학적 시료(방수)에서 정상인에 비해 특이적으로 과발현되는 IL-8, MIP-1a, fractalkine 및 Flt3 ligand를 확인하고, 이를 거짓비늘 녹내장 진단 마커로 확보하였다.
보다 구체적으로, 본 발명은 거짓비늘 녹내장(XFG) 환자와 정상 대조군, 원발성 개방각 녹내장(POAG), 거짓비늘 증후군(XFS) 환자의 여러 가지 성장인자 및 사이토카인의 연관성을 분석한 결과, 다른 3 그룹에 비해 거짓비늘 녹내장 환자 그룹에서 IL-8, MIP-1a, fractalkine 및 Flt3 ligand 값이 유의하게 높게 나타나는 것을 확인하였고, 특히, Flt3 ligand는 IL-8, MIP-1a 및 fractalkine와 양의 상관관계가 있는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 거짓비늘 녹내장의 바이오 마커로서 IL-8, MIP-1a, fractalkine 및 Flt3 ligand를 제공한다.
상기 본 발명의 바이오 마커 Flt3 ligand의 유전자 기호는 "FLT3LG(fms related receptor tyrosine kinase 3 ligand)", IL-8(interleukin-8)의 유전자 기호는 "CXCL8(C-X-C motif chemokine ligand 8)", MIP-1a(Macrophage inflammatory protein 1a)의 유전자 기호는 "CCL3(C-C motif chemokine ligand 3)", Fractalkine의 유전자 기호는 "CX3CL1(C-X3-C motif chemokine ligand 1)"이다.
본 발명에서, "거짓비늘 녹내장의 바이오 마커" 또는 "거짓비늘 녹내장의 마커"란 정상 세포에 비하여 거짓비늘 녹내장을 가진 세포, 조직 등에서 증가 또는 감소를 보여 거짓비늘 녹내장을 진단할 수 있는, 유기 생체 분자 물질을 의미하며, 정상인에 비하여 거짓비늘 녹내장 환자에서 증가 또는 감소를 보이는 폴리펩타이드 또는 핵산(예컨대, mRNA 등), 지질, 당지질, 당단백질, 당(단당류, 이당류, 올리고당류 등) 등과 같은 유기 생체 분자 등을 포함한다. 본 발명에서는 IL-8, MIP-1a, fractalkine 및/또는 Flt3 ligand의 발현을 mRNA 수준 또는 단백질 수준에서 확인함으로써, 거짓비늘 녹내장을 진단하거나 거짓비늘 녹내장의 발병 가능성을 유추할 수 있다.
본 발명에서, "진단"이란 병리 상태를 확인하는 것을 의미하는 것으로서, 본 발명의 목적상 상기 진단은 거짓비늘 녹내장 진단 마커의 발현 유무를 확인하여 정상 또는 거짓비늘 증후군으로부터 거짓비늘 녹내장으로의 진행 여부를 확인하는 것을 의미하며, 또한, 본 발명에서의 진단은 거짓비늘 녹내장 진단 마커의 발현 유무 및 발현 정도를 확인하여 거짓비늘 녹내장의 발병 여부, 발전 및 경감 등을 판단하는 것도 포함한다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 Flt3 리간드(Flt3 ligand), 인터류킨 8(interleukin 8, IL-8), 대식세포 염증 단백질 1a(Macrophage inflammatory protein 1a, MIP-1a) 및 프렉탈카인(fractalkine)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질을 포함하는 거짓비늘 녹내장(Pseudoexfoliation glaucoma) 발병 예측용 조성물을 제공한다.
상기 Flt3 ligand 유전자(Gene ID: 2323)의 뉴클레오티드 서열을 서열번호 1에 나타내었다.
상기 IL-8 유전자(Gene ID: 3576)의 뉴클레오티드 서열을 서열번호 2에 나타내었다.
상기 MIP-1a 유전자(Gene ID: 6348)의 뉴클레오티드 서열을 서열번호 3에 나타내었다.
상기 fractalkine 유전자(Gene ID: 6376)의 뉴클레오티드 서열을 서열번호 4에 나타내었다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 Flt3 ligand, IL-8, MIP-1a 및 fractalkine으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질 수준을 측정하는 제제를 포함하는 거짓비늘 녹내장 진단 또는 발병 예측용 조성물을 제공한다.
상기 유전자의 mRNA 수준을 측정하는 제제는 바람직하게는 프라이머 쌍 또는 프로브이다.
구체적으로, 프라이머는 짧은 자유 3-말단 수산화기(free 3' hydroxyl group)를 가지는 핵산 서열로 상보적인 템플레이트와 염기쌍(base pair)을 형성할 수 있고 템플레이트 가닥 복사를 위한 시작 지점으로 기능을 하는 짧은 핵산 서열을 의미한다.
본 발명의 프라이머는 필요한 경우, 분광학적, 광화학적, 생화학적, 면역화학적 또는 화학적 수단에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 검출 가능한 표지를 포함할 수 있다. 표지는, 호스래디쉬 퍼옥시다제, 알칼린 포스파타아제 등과 같은 효소, 33P 등과 같은 방사성 동위원소, 바이오틴 등과 같은 화학그룹 및 형광성 분자를 예로 들 수 있다.
프로브는 mRNA와 특이적 결합을 이룰 수 있으며 라벨링 되어 있어서 특정 mRNA의 존재 유무를 확인할 수 있는 RNA 또는 DNA 등의 핵산 단편을 의미한다. 프로브는 올리고뉴클로타이드(oligonucleotide) 프로브, 단쇄 DNA(single stranded DNA) 프로브, 이중쇄 DNA(double stranded DNA) 프로브, RNA 프로브 등의 형태로 제작될 수 있다.
당업자는, 공지된 유전자의 핵산 서열로부터, 표적 유전자 내 서열 간의 혼성화 정도 등의 변수를 고려하여 상기 유전자의 특정 영역을 특이적으로 증폭하는 프라이머 쌍 또는 상기 유전자의 특정 영역을 특이적으로 인지하는 프로브를 디자인할 수 있다.
상기 유전자가 코딩하는 단백질 수준을 측정하는 제제는 바람직하게는 항체로, IL-8, MIP-1a, fractalkine 및/또는 Flt3 ligand의 단백질에 대해 특이적으로 결합하는 다클론 항체, 단클론 항체 및 재조합 항체를 모두 포함한다. 또한, 본 발명의 항체는 2 개의 전체 길이의 경쇄 및 2개의 전체 길이의 중쇄를 가지는 완전한 형태 및 항체 분자의 기능적인 단편, 예를 들어, Fab, F(ab'), F(ab') 2 및 Fv을 포함한다.
본 발명의 IL-8, MIP-1a, fractalkine 및/또는 Flt3 ligand 유전자는 뉴클레오티드 서열이 유전자 은행에 등록되어 있으므로, 당업자는 상기 서열을 바탕으로 이들 유전자의 특정 영역을 특이적으로 증폭하는 안티센스 올리고뉴클레오티드, 프라이머 쌍 또는 프로브를 디자인할 수 있다.
본 발명의 안티센스 올리고뉴클레오티드, 프라이머 또는 프로브는 포스포르 아미다이트 고체 지지체 방법, 또는 기타 널리 공지된 방법을 사용하여 화학적으로 합성할 수 있다. 이러한 핵산 서열은 또한 당해 분야에 공지된 많은 수단을 이용하여 변형시킬 수 있다. 이러한 변형의 비-제한적인 예로는 메틸화, 캡화, 천연 뉴클레오티드 하나 이상의 동족체로의 치환, 및 뉴클레오티드 간의 변형, 예를 들면, 하전되지 않은 연결체 (예: 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포로아미 데이트, 카바메이트 등) 또는 하전된 연결체 (예: 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등)로의 변형이 있다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 본 발명의 거짓비늘 녹내장 진단용 조성물은 거짓비늘 녹내장 진단 또는 발병 예측용 키트로 응용, 제작될 수 있다.
본 발명의 거짓비늘 녹내장 진단 또는 발병 예측용 키트는 당분야에서 널리 사용되는 다른 구성 성분 또는 장치를 추가로 포함할 수 있다.
구체적인 예로서, 상기 유전자에 대한 특이적인 프라이머 쌍 및, 추가적으로 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액, 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-폴리머라아제 및 역전사효소와 같은 효소, DNAse 억제제, RNAse 억제제, DEPC-수(DEPC-water), 멸균수 등을 포함하여 RT-PCR용 키트로 제작될 수 있다. 또 다른 예로서, DNA 칩을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 DNA 칩용 키트로 제작될 수 있다.
또 다른 예로서, 상기 유전자의 단백질에 대한 특이적인 항체 및, 추가적으로, 결합된 항체를 검출할 수 있는 시약, 예를 들면, 표지된 2차 항체, 발색단(chromophores), 효소 및 그의 기질을 포함하는 ELISA용 키트로 제작될 수 있다. 또 다른 예로서, 단백질 칩을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 단백질 칩용 키트로 제작될 수 있다.
상기 예시한 키트 외에도, 상기 유전자를 검출할 수 있는 래피드 진단 키트로 제작되는 여러 형태의 진단 키트를 포함한다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 거짓비늘 녹내장 진단 또는 발병 예측을 위한 정보제공방법을 제공한다:
생물학적 시료에 존재하는 IL-8, MIP-1a, fractalkine 및/또는 Flt3 ligand 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 상기 측정된 발현 수준을 정상 대조군의 발현 수준과 비교하는 단계.
본 발명에서 생물학적 시료에 존재하는 IL-8, MIP-1a, fractalkine 및/또는 Flt3 ligand 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 발현 수준을 측정하고, 측정결과를 정상 대조군 시료의 발현 수준과 비교하여, 상기 시료의 유전자 또는 단백질 양이 증가하거나, 또는 상기 유전자 또는 단백질의 존재여부에 변화가 있는 경우, 이를 거짓비늘 녹내장으로 판정 또는 거짓비늘 녹내장이 발병할 것으로 예측할 수 있다.
본 발명의 방법은 포유류 특히 인간을 대상으로 포함한다. 이때, 인간 대상체는 거짓비늘 녹내장이 발병했을 것으로 의심되는 사람, 거짓비늘 증후군 환자, 또는 의심되지 않는 사람으로 거짓비늘 녹내장 진단여부가 필요한 사람을 포함한다.
본 발명에서 "생물학적 시료"는 조직, 세포, 혈액, 혈청, 혈장, 타액 및 뇨로 이루어질 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 "유전자 발현량 측정"이란 거짓비늘 녹내장의 진행 여부를 확인하기 위하여 방수 (Aqueous Humor, AH)에서 상기 유전자의 mRNA 존재 여부와 발현 정도를 확인하는 과정으로, mRNA의 양을 측정하여 이루어진다. 이를 위한 분석 방법으로는 예를 들어, 역전사 중합효소반응 (RT-PCR), 경쟁적 역전사 중합효소반응 (Competitive RT-PCR), 실시간 역전사 중합효소반응 (Realtime RT-PCR), RNase 보호 분석법 (RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅 (Northern blotting), DNA 칩 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 유전자의 수준을 측정하는 제제는 바람직하게는 안티센스 올리고뉴클레오티드, 프라이머 쌍 또는 프로브이다. 본 발명에서 "안티센스"는 안티센스 올리고머가 왓슨-크릭 염기쌍 형성에 의해 RNA 내의 표적 서열과 혼성화되어, 표적서열 내에서, 전형적으로 mRNA와 RNA:올리고머 헤테로이중체의 형성을 허용하는, 뉴클레오티드염기의 서열 및 서브 유닛간 백본을 갖는 올리고머를 지칭한다. 올리고머는 표적 서열에 대한 정확한 서열 상보성 또는 근사 상보성을 가질 수 있다. 이 안티센스 올리고머는 mRNA의 번역을 차단 또는 저해하고 mRNA의 스플라이스 변이체를 생산하는 mRNA의 프로세싱 과정을 변화시킬 수 있다.
본 발명에서 "단백질 발현량 측정"이란 거짓비늘 녹내장의 진행 여부를 확인하기 위하여 방수 (Aqueous Humor, AH)에서 본 발명의 유전자로부터 발현된 단백질의 존재 여부와 발현 정도를 확인하는 과정으로, 단백질의 양을 측정하여 이루어진다. 이를 위한 분석 방법으로는 웨스턴 블랏, ELISA (enzyme linked immunosorbent assay), 방사선면역분석 (RIA: Radioimmunoassay), 방사 면역 확산법 (radioimmunodiffusion), 오우크테로니 (Ouchterlony) 면역확산법, 로케트 (rocket) 면역전기영동, 조직면역 염색, 면역침전 분석법 (Immunoprecipitation Assay), 보체 고정 분석법 (Complement Fixation Assay), 유세포분석 (Fluorescence Activated Cell Sorter, FACS), 단백질 칩 (protein chip) 등이 있으나 이로 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 단백질 발현 수준을 측정하는 제제는 바람직하게는 항체이다.
본 발명에서 "검출"이란, 정량 및/또는 정성 분석을 포함하는 것으로, 존재, 부존재의 검출 및 발현량 검출을 포함하는 것으로 이러한 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 당업자라면 본원의 실시를 위해 적절한 방법을 선택할 수 있을 것이다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 개체 내 IL-8, MIP-1a, fractalkine 및/또는 Flt3 ligand 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 발현 수준을 감소시키는 물질을 선별하는 단계를 포함하는 거짓비늘 녹내장 치료제의 스크리닝 방법을 제공한다.
본 발명에서 개체 내 IL-8, MIP-1a, fractalkine 및/또는 Flt3 ligand 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 발현 수준을 측정하고, 거짓비늘 녹내장 치료용 후보물질 투여 시, 상기 유전자 또는 단백질 발현 수준이 기존 대비 감소되는 경우 상기 후보물질은 거짓비늘 녹내장 치료제로 이용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 IL-8, MIP-1a, fractalkine 및/또는 Flt3 ligand의 발현 또는 활성 억제제를 포함하는 거짓비늘 녹내장 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 약학적 조성물일 수 있다.
본 발명에서 "예방"이란 본 발명의 조성물의 투여에 의해 거짓비늘 녹내장을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 "치료"란 본 발명의 조성물의 투여에 의해 거짓비늘 녹내장에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효성분 이외에 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함되는 약학적으로 허용되는 담체로는 식염수, 완충 식염수, 물, 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜, 식물성 오일, 이소프로필미리스테이트, 및 에탄올 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학적 조성물을 제제화할 경우, 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조할 수 있다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 본 발명에 따른 펩타이드에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함될 수 있다.
비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내, 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 조성물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1kg 당 0.001 내지 150 mg, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 거짓비늘 녹내장(Pseudoexfoliation glaucoma)의 진단용 조성물, 진단용 키트, 진단을 위한 정보제공방법, 치료제의 스크리닝 방법 및 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
(b) 본 발명으로 거짓비늘 녹내장의 진단 또는 거짓비늘 녹내장의 발병 예측이 가능할 것으로 기대되며, 본 발명의 마커인 IL-8, MIP-1a, fractalkine 및/또는 Flt3 ligand의 발현 및 활성을 조절하여 거짓비늘 녹내장 치료제 개발에 유용하게 사용할 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 Magnetic Luminex Assay를 사용하여 측정한 방수 내 Flt3 ligand의 수준을 확인한 결과이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 Magnetic Luminex Assay를 사용하여 측정한 방수 내 fractalkine의 수준을 확인한 결과이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 Magnetic Luminex Assay를 사용하여 측정한 방수 내 IL-8의 수준을 확인한 결과이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따라 Magnetic Luminex Assay를 사용하여 측정한 방수 내 MIP-1a의 수준을 확인한 결과이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 Magnetic Luminex Assay를 사용하여 측정한 방수 내 fractalkine의 수준을 확인한 결과이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 Magnetic Luminex Assay를 사용하여 측정한 방수 내 IL-8의 수준을 확인한 결과이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따라 Magnetic Luminex Assay를 사용하여 측정한 방수 내 MIP-1a의 수준을 확인한 결과이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
준비예 1. 방수(Aqueous Humor, AH) 샘플 준비
거짓비늘 증후군 환자 21 명, 거짓비늘 녹내장 환자 28 명, 원발성 개방각 녹내장 환자 14 명, 및 정상 대조군 17 명의 안(eyes)을 대상으로, 백내장 수술 전 50-100 μL의 방수(AH) 샘플을 채취하였다. 방수 샘플은 분석 전까지 -80 ℃ 냉동고에 보관하였다.
한편, 거짓비늘 녹내장은 다음 기준을 만족할 때로 정의하였다:
1) 치료하지 않은 상태의 안압 >21 mmHg,
2) 전방각경 검사상 개방각 소견,
3) 녹내장성 시신경 변화와 그에 합당한 시야결손 소견,
4) 수정체 전낭이나 동공연에 존재하는 '박리 물질'의 확인
참고로, 거짓비늘 증후군은 수정체 전낭에 '박리 물질'이 관찰되지만 안압이 정상이고 녹내장성 시신경변화가 없는 경우로 정의하였으며, 원발성 개방각 녹내장은 위의 1)-3) 조건을 만족하고 '박리 물질'이 관찰되지 않는 경우로 정의하였다.
또한, 당뇨망막병증, 조절되지 않은 안압(>21 mmHg), 6개월 이내에 섬유주 절제술이나 아메드관 삽입술을 시행 받은 환자, 6개월 이내에 항염증 안약을 사용한 적이 있는 환자는 포함시키지 않았다.
본 실험은 영남대학교병원 임상시험 윤리위원회의 승인을 받았으며(IRB No. 2020-04-124), 모든 환자들에 대한 동의서를 받고 진행하였다.
준비예 2. 통계 분석
통계 분석은 R 통계 package 버전 3.5.3을 사용하여 수행되었다. 모든 값은 평균 ± SD 또는 숫자(%)로 표시된다.
사이토카인 및 성장인자의 농도를 비교하기 위해 Kruskal-Wallis 검사 및 Dunn's test를 통한 사후 검정을 시행하였다. 0.05 미만의 P 값은 통계적으로 유의하다고 간주되었다.
실시예. 방수 내 성장인자 및 사이토카인 분석
먼저, 거짓비늘 증후군 환자, 거짓비늘 녹내장 환자, 원발성 개방각 녹내장 환자 및 정상 대조군 안(eyes)의 임상적 특성(성별, 연령, 안압 및 안압 하강제의 수)을 하기 표 1에 나타내었다.
Variables | Normal | POAG | XFS | XFG | P value |
Eyes(n) | 17 | 14 | 21 | 28 | - |
Sex(male/female) | 8/9 | 7/7 | 8/13 | 16/12 | 0.63 |
Age(years) | 70.1±9.7 | 71.0±6.6 | 72.3±7.6 | 74.3±8.7 | 0.31 |
IOP(mmHg) | 13.8±3.2 | 13.9±1.8 | 15.0±3.1 | 13.3±2.7 | 0.25 |
Number of eye drops | 0 | 1.8±0.5 | 0 | 1.5±1.2 | 0.27 |
IOP: 안압(intraocular pressure)
POAG: 원발성 개방각 녹내장
XFS: 거짓비늘 증후군
XFG: 거짓비늘 녹내장
다음으로, 방수 내 포함된 성장인자 및 사이토카인을 분석하기 위하여 키트(Magnetic Luminex Performance Assay Base kit)를 제조사(R&D systems, Minneapolis, MN, USA)로부터 구입하였고, 제조사의 설명서에 따라 사용하였다.
분석에는 다음의 성장인자 및 사이토카인이 포함되었다: MIP-1a, Fractalkine, Flt3 ligand, 및 IL-8.
구체적으로, 방수 샘플을 타켓 분석물질에 특이적인 항체와 결합된 형광부착 마그네틱 비드의 혼합물에 넣고, 타겟 분석물질에 대한 바이오티닐화 검출 항체(biotinylated detection antibody) 및 피코에리스린 결합 스트렙타비딘(phycoerythrin conjugated streptavidin)을 첨가한 뒤 Bio-Plex 200 system을 이용하여 형광을 정량화하였다.
성장인자 및 사이토카인의 농도는 질량/부피(pg/mL)로 출력하였다. 만약 농도가 검출 최소 한계보다 낮아 검출되지 않은 경우, 검출 최소 한계 농도의 1/2의 값을 적용하여 분석하였다.
Normal (n=17) |
POAG (n=14) |
XFS (n=21) |
XFG (n=28) |
|
Flt3 Ligand | 58.8 (10/17) |
57.1 (8/14) |
71.4 (15/21) |
85.7 (24/28) |
Fractalkine | 100 (17/17) |
100 (14/14) |
100 (21/21) |
100 (28/28) |
IL-8 | 100 (17/17) |
100 (14/14) |
100 (21/21) |
100 (28/28) |
MIP-1a | 82.4(14/17) | 78.6 (11/14) |
100 (21/21) |
92.9 (26/28) |
Data are presented as percentage (%) and frequency (number/total number).
Normal (n=17) |
POAG (n=14) |
XFS (n=21) |
XFG (n=28) |
|
IL-8 | 6.44±3.82 | 9.27±7.67 | 6.14±3.29 | 21.75±20.68 |
MIP-1a | 10.66±5.35 | 9.82±6.29 | 16.34±5.48 | 21.88±10.28 |
Fractalkine | 81.09±16.01 | 80.05±21.97 | 112.10±38.04 | 170.45±71.50 |
Flt3 Ligand | 2.52±3.76 | 4.38±5.16 | 4.65±3.70 | 12.14±11.67 |
Data are presented as mean (pg/ml) ± standard deviation (SD).
Normal vs POAG |
Normal vs XFS |
POAG vs XFS |
Normal vs XFG |
POAG vs XFG |
XFS vs XFG |
|
IL-8 | 0.446 | 0.917 | 0.454 | 0.000744 | 0.0279 | 0.000349 |
MIP-1a | 0.995 | 0.0360 | 0.388 | 0.0000290 | 0.0000511 | 0.0408 |
Fractalkine | 0.982 | 0.0370 | 0.0427 | 0.00000231 | 0.00000628 | 0.00825 |
Flt3 Ligand | 0.517 | 0.219 | 0.582 | 0.000781 | 0.0191 | 0.0298 |
P values were calculated using the Kruskal-Wallis test followed by Dunn's multiple comparison test.
IL-8 | MIP-1a | Fractalkine | Flt3 Ligand | age | IOP | |
IL-8 | 0 | 1.66E-05 | 1.35E-04 | 1.92E-07 | 0.227 | 0.0982 |
MIP-1a | 0 | 1.94E-11 | 4.81E-02 | 0.476 | 0.204 | |
Fractalkine | - | - | 0 | 6.13E-02 | 0.0284 | 0.241 |
Flt3 Ligand | - | - | - | 0 | 0.488 | 0.241 |
age | - | - | - | - | 0 | 0.203 |
IOP | - | - | - | - | - | 0 |
Data are presented as P values calculated using Spearman's correlation analysis.
도 1 내지 5 및 상기 표 2 내지 5에서 확인할 수 있듯이, IL-8, MIP-1a, fractalkine, 및 Flt3 ligand의 발현은 거짓비늘 녹내장 환자군에서 나머지 3개(정상 대조군, 거짓비늘 증후군, 원발성 개방각 녹내장)의 군보다 높게 나타났다. 또한, IL-8, MIP-1a, 및 fractalkine의 농도는 서로 양의 상관관계를 보였으며, 특히 Flt3 ligand는 다른 인자들과 양의 상관관계를 나타내었다.
<110> Industry Academic Cooperation Foundation of Yeungnam University
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<212> DNA
<213> fms related receptor tyrosine kinase 3 ligand
<400> 1
gtctctggct gtcacccggc ttggcccctt ccacacccaa ctggggcaag cctggtgcgt 60
gaggagactt ggactctagg tccccaaggg gcggagccag ggtccccact cctggggcag 120
ggggagcaga gggtgggggg ctgggttccc gggtccctaa cctggggagg gttctgggga 180
ccagacgtcg aggttcttag aagtggagat gaagagtttt caccgtaact ggggcagacg 240
caggaagcct gggggaggaa ggggcggaaa ctcagccaca tcaatgggac gcgggagggg 300
cggggaggca aaggggcggg cagggcaggg gctggggcat gagggtccga gacttgttct 360
tctgtccctt ccaagacccg gcgacaggag gcatgagggg cccccggccg aaatgacagt 420
gctggcgcca gcctggagcc caacagtgcg taaaccccag ggacaagatc aggggagagg 480
ggaggcacaa tgtcaggatg gggcagagat gaggggagat ggacgggaga acagatggac 540
agatgacgag gaaataggag gggagatgga cagatgtgag gggagatgga taggagagga 600
gacggacaga ggagggggag atggacagag gatggggaga tggacagagg agggggagat 660
agaggagagg gagatagaga ggagtgggag atggacagga gcggggagat ggacagagga 720
gggggagatg gacagaggag agggcagatg aacagaggag agggagataa agaggaggga 780
ggtggacagg aggagggaga tggacagaga agggggagat ggacagaggt gggggagatg 840
gacaggaggg aagatggaga ggagggggta tggacagagg agaggggaga tggacaggag 900
ggggagatgg acagaggaga gggagatgaa gaggaggggg aggtggacag gaggagggag 960
acggacagag gagaggaaga gagacagagg aggggggaga tggacagagg agggggagat 1020
ggacagaaaa ggggggagat ggacagagga gagggaaggt ggacagagcc aagaacaaat 1080
gaagaggacg tggaccaaga tcaagagaga agcaggcaac agtggtgtag aaggcagagg 1140
gagggacaga gctggaggaa cccgggcgag gaaaccagac gtgaagatga ggtggttgga 1200
gagagaccag cagagtgggg gagatgggga gagagagggg tggggcagag ggggatgcaa 1260
actggacagc attggaccag aggcagagag aaaccgggaa agacaggcag agatggggcc 1320
atgtctccag aaagtgtgga agaggcagaa ggacacccag ggaaggagga gcggggaaga 1380
cagaacagta caggtgggaa gcccggagga gggggctgtg tgtggaacag cagagggctc 1440
ccccagcacc cgctcccctg cagacctatc tcctcctgct gctgctgctg agctcgggac 1500
tcagtgggac ccaggactgc tccttccaac acagccccat ctcctccgac ttcgctgtca 1560
aaatccgtga gctggtgagc ggcgctgccc cggaccccct catgtgatcc cccttccccc 1620
cacttttttt tttaagtaga gatggggtct ctctccctgt gtttcccagg gtggtcttga 1680
actcctgggc tcaagcgatc ctcccacctt ggcctcccaa agtgctggaa ttacaggcgt 1740
gagccactgt gcttaggggt gtcatccctt tttaagggca aggttctgtg gcttcttctg 1800
ggctccccct ctcttggtct tgtccctctc tctctggatc tctgctgcca cctctgggtc 1860
cccacagttc tgtttctcgc tgttttcagc caggcctgat cctgttttct cccgcagtct 1920
gactacctgc ttcaagatta cccagtcacc gtggcctcca acctgcagga cgtaagtcat 1980
gttgggaggg acctgggatg gaggtgggga ccacagactc aagatgctcc accgaggcga 2040
gtggataacc aggccctccc ctccccaaac ccaggaatca gagtcctcag cccctcctcc 2100
ctcagaccca ggagccccgg cccagcccct cctccctcag acccagcagc cccgtgccca 2160
gctcctccct cagacccgtg ggttctcccc tctaggagga gctctgcggg ggcctctggc 2220
ggctggtcct ggcacagcgc tggatggagc ggctcaagac tgtcgctggg tccaagatgc 2280
aaggcttgct ggagcgcgtg aacacggaga tacactttgt caccaaatgt gcctttcagg 2340
tcagccctca acttagggga caagtgaggg gagggagatg ccttcctacg aattagaagt 2400
aaagctccac taggccttat tggcgatttg gaccatagcc acccaacgaa ggtagagcga 2460
gaagcgccac cctgcagagc cctgttccta cagaacaaca cgtccccagg caccggtgat 2520
ggggagcagt ctggtcccat tctggggccc cggtttccta ggccatgatg aagggtgcca 2580
ctgaggggtt cttcccccaa aaaaaaacag ggagagaagg ggtctctaaa ctgaggaggc 2640
cgggcgtggt ggctcactcc tgtaatccta gcactttggg aggctgaggt gggcggatca 2700
cttgaggtca ggagtttgag accagcctgg ccaacatgat gaaatcccgg ctgtactaaa 2760
aatacaaaaa ttagccgggc atggtggctc aggaggctga ggcacaggaa tcgcttgaac 2820
ccgggagcca gaggctgcag tgagccgaga tcatgccact gcactccagc ctgggagaca 2880
gagtgaaact gtctcaaaaa caaaacaaac aaacaaaaac ctctctctga gggctgggtg 2940
cagtggctca cacctgtaat cccagcactt tcggaggcca aggtgggagg attatttgag 3000
cccaggagtt caagaccagc ccgggtaaca cagtgaaacc tcatctctgc acaaaaataa 3060
aaataaatta gccaggcatg gtggtgccca cctgtggtcc cagctactca gaaggctgag 3120
gtgggaggat cacttgagcc ctggaggtcg aggctgcgat gagctatgat tgggccactg 3180
cactccagct tgagcgacag agcaagaccc tgtctcaaaa catagaatag gccgtgtatg 3240
gtggctcacg actgtaatcc cagcactttg ggaggctgag gcgggtggat tgcctgagct 3300
caggagttcg agaccagcct cggcaacgtg atgaaaacca tctctactaa aatacaaaaa 3360
caaaattagc caggcatggt ggtgggcacc tgtagtccca gctacttggg agactgaggc 3420
aggagaattg cttgaaccca ggaggcagag gttgcagtga gccgagatca caccactgcc 3480
ctccagcctg ggcgacagag caagactcca tctccaaaaa aataaaaata aaataaaagc 3540
ctgggtacag tggctcacgc ctgtaatccc agcactttgg gagcccgagg cgggcagatc 3600
acgaggtcag gagtttgaga ccaccctggc caatgtggtg aaaccccgtc tctactaaaa 3660
atacaaaaat tagctgggca tggtggcgcg cgcctgtagt cccagctact caggaggctg 3720
aggcagaatt ccttgaaccc gggaggtaga agttgcagta agccgagatc gtgccactgt 3780
actccagcca gggtgacaga gcaagactct gtccccaaaa aataaataaa taataaagta 3840
actttgggag gccgaggcgg gcgagtcacc tgaggtcagg agttcgagac cagcctggcc 3900
aacatagaga aaccccgttt ctactaaaaa atataaataa ataaataaat aaataaatag 3960
gctgggcacg gtggctcacg cctgtaatcc cacactttgg gaggccgagg cgggcggatc 4020
acaaggtcag gagatcaaga ccatcctggc taacacaatg aaaccccatc tctactaaaa 4080
atacaaacaa ttagccgggc gtggtggcag gcgcctgtag tcccaactac ctgggaggct 4140
gaggcaggtg aatggcgtga aaccaggagg cggagcttgc agtgagccga gattgcgcca 4200
ctgtactcca gcctgggcaa cagagcgaga ctctgtctta aaaataaata aataaataaa 4260
tatggccaag cacggtggct catgcctaca atcccagcac tttgggaggc caaggtgggc 4320
agatcacctg aggtcaggag ttcgagacca gcctggccaa catggagaaa ccccgtctct 4380
actacaaata caaaaaatag ctgggcatgg tggtgggcac ctatagtccc aaccactgag 4440
gaggctgagg caggagaatc acttgaacct gggaggcaga ggttgcattt caccactcca 4500
gcctgggcaa cagagtgaga ctctatctca aaaaaaaatt aattaattaa ataaataaac 4560
tctgagagcc agagctcact gggccctgtt gctgggcatc gccagcaggg aagggccttt 4620
ggcctgcgga ggggcggtgg ggggatgacg tggtggtgac gtctccctcc cctgctccca 4680
gccccccccc agctgtcttc gcttcgtcca gaccaacatc tcccgcctcc tgcaggagac 4740
ctccgagcag ctggtggcgc tgaagccctg gatcactcgc cagaacttct cccggtgcct 4800
ggagctgcag tgtcagcccg gtaaaggctt ccaggcaccc ccactccttc ccctcctgtc 4860
ctcacggccg ctcctcctct ctgcacagtg catcccagac cccatctttc tcatattggt 4920
tgtgacaagg gcaagcttat tcctctttct ggagctcagt ttaccaattt tttttttttt 4980
tttttgagac ggagtctcgc actgtcgccc aggctggagt gcagtggcgt gatcttggct 5040
cactgcaagc tccgcctctc gggttcatgc cattctcctg cctcagcctc ccaagtagct 5100
gggaccacag gcgcccgcca ccacacccgg ctaatttttt gtatttttag tagagacggg 5160
gttttaccga gttaaaccag gatggtctcg atctcctgac cttgtgatcc acctgccttg 5220
gcctcccaaa gtgctgggat tacaggcgtg agccacagtg cccagcctac cttttttttt 5280
tttttttttt ttgagatgga gtcttgctct gtcccccagg ctggagtgca ggggtgctat 5340
ctcggctcac tgcaagctct gcctcctggg ttcacgccat tctcttgcct cagcctcccc 5400
agcagctggg actacaggcg cctgccacct cacgcggcta attttttttt ttgtattttt 5460
agtagagacg gtgtttcacc gtgtcagcca ggatggtctc gatctcctga cctcgtgatc 5520
tgcccgcctc ggcctcccaa agtgctagga ttacagatgt gagccaccgc gcccagccta 5580
ttgttttttt tttctaagtc ggagtcttgc tctgtcgccc aggctggagt gcagtggcgc 5640
aatcttggct cactgcaacc tccatctcca gggttcaagc gaatcttctg cctcagcctt 5700
ccgagtacct gggattacag atgcgcatac catgcctggc tagtttttgt gtttttagta 5760
gagatgggtt ttcaccatgt tggccaggct ggtcttgaac tcctgacctc aagtgatcca 5820
cccaccttgg cctcccaaag tgctgggatt ataggcgtga gccaccgcgc tcagcctatt 5880
cactcattta atttgtgaca gtctgatgag gtaggtacaa tgattatcct agttttacag 5940
atgagcaaac tgaggcacag agaggccaag cagcccatcc aaggtcacac agccagtggc 6000
agccaggcct ctctttcctt ccttacccca gcccttctcc ttggtcaccc agcctcctct 6060
ttctccccag actcctcaac cctgccaccc ccatggagtc cccggcccct ggaggccaca 6120
gccccgacag ccccgcagcc ccctctgctc ctcctactgc tgctgcccgt gggcctcctg 6180
ctgctggccg ctgcctggtg cctgcactgg cagaggacgc ggcggaggac accccgccct 6240
ggggagcagg tgagcaggct gggaagaggg ggtgaggggg ccgagagggt ggcccacttg 6300
tggctgacac tttggggccc acaggtgccc cccgtcccca gtccccagga cctgctgctt 6360
gtggagcact gacctggcca aggcctcatc ctggtgagtc cttcctgggc tatggggcct 6420
ggactttgtg tctgcaggtt gggagggtca ctaggaggcc atggaagggt ggtgagcagt 6480
ggaggggcag gggcagctct aggtgcagaa agacccctct ggggccaggc gcggtggctc 6540
acgcctgtaa tcccagcact ttgggaggcc gaggcgggtg gatcacttga ggtcaggagt 6600
tcaagaccag cctggccaac atggcaaacc ccagtctcta ctaaaaatac aaaaattaac 6660
tgggcatagt ggtgtgtgcc tgtaatccca gctactcagg aggctgagga aggagaattg 6720
cttgaaccca ggaggcggag gttgcagtga gccgagattg cgccactgga ctccagcctg 6780
agtgacagag ctagactccg tctcaaaaaa aaaaaaaaaa aagaaaagga aagacccctc 6840
tggggccacg gagacagact ggagaccaag ccggaggctg tgggaaggcc cagggtgagg 6900
accatgactg agccagggct gggaccatgg gatggagtgg agtggatggg cagagagtca 6960
ggggtcagag atcaggaggg accggcctgg ggcctgacag gcttgagttg gcacagatag 7020
ccctggtcca gtgatggggt ggacaggggg gaacctgggg gaggagtcag attagggaaa 7080
gacatggagc tcactgggga cctgaaggag caaggggccc tggggagatc tgtggatgtg 7140
ggagtttgca agcctcctgg gacaggaagg aaatggcatt ccagaaagag ggaactgcct 7200
ttggaagccc tttggtatga gaaagctcag ggtgttccag taacttgggc cagcgtgggg 7260
cagcaaggag ccatgggagg tgtgagaggg aggaaaggag ctgggaacag gtgtggaggg 7320
tgcaggcagg taggcaggtg ggccaggagg gaagaaggag gggaggcccc agcgggtccc 7380
ctaacatttc aaatctaaca ttttgtagta attgctcgca catatagtgc cttggtaatg 7440
caggcctcat gtggggctgg cttgcttgct ttattttttt ttgagatgga ctctcactct 7500
gtcacccagg ctggagtgca gtggcgggat cttggctcac tgcaacctcc acctcccagg 7560
ttcaagcaat tctcctgcct cagcctccca agtagctggg attacaggcg cccgccacca 7620
tgcctggcta attttttgta tttttagtag agatggggtt tcgccatgtt ggccaggctg 7680
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tggagtcttg ctctgtcgcc caggctgtag tgcagtggca tgatctcggc tcactgcagc 7980
ccccgcctcc caggttcaag tgattctcct gcctcagcct ctggagtagc tgggattaca 8040
ggtacccacc accacactcg gctaattttt gtatttgtag tagagacggg gtttcaccat 8100
gttggccagg ctggtctcga actcctgacc ttagctgatc cgcccgcctc agcctcccaa 8160
agtgctggga ttacaggcat gagccaccac gcccggcctc gagtttgtct tgatccagca 8220
tctgtgccct tcactctgct gcctcagttt cctgatctgt acaaaaggct ctaataatag 8280
tccttccacc atagggttgt tatggggtga agtgaagtga cacaggcaag gctcttagag 8340
caacgcagtg gaaacggcat gtgagccacc tgtgcgattt tcactttcct ggtagccaca 8400
tttttttttt ttttttcctg agatggagtc tcactctgtc gccaggttga agtgcagtgg 8460
tgtgatctca gctcactgca acctccacct cccgggttca agcgattctc ctgcttcagt 8520
ctaccgagta gctgggatta caggcacgcg ccatcacgcc cggctaattt tttgtgtttt 8580
tagtagagac aaggtttcac catgttggtc aggctggtct cgaactcctg acctcatgat 8640
ccacccgcct cagcctccca aagtgctggg attacaggcg tgagccaccg cgcccggggt 8700
cacagttttt aaaaaaggaa aaagaagcag gtaactttat tttatgcagt atatccaaaa 8760
tgttgttatt tcaacatgta atcagtattt ctcaatgatt aatgagacat taatcagttg 8820
gaatcattca tcattttggg atattttaca ttcttttgtc atactaagcc ttcagcatcc 8880
aacgtatagt ttatttattt atttattttt ccttttgaga tggattctcg ctctgtcacc 8940
caggctggag tgcagtggcg cgatctcagc tcactgcaac ctcggactcc ctggttcagg 9000
cgattctcct gcctcagcct cccgagtacc tgggattacg ccaccacacc cagctaattt 9060
ttgtactttt agtagagacc gggtttcacc atgttggcca ggatgatctc catcccctga 9120
cctcgtgatc cgcccgcctc agcctcccaa agtgctggat tacaagtgta agccaccgcg 9180
cccagcccag acaataaatt tttatcagaa atgcttcatc tatatttaaa tttcatgaaa 9240
tttacagttg ccaaaagtag actcacatag tcaagttgtt caaaacatac attaaaccag 9300
cctgggccac atggtgaaac cccatctcta caaaaaattt taaaaagtag ctgggtgtgg 9360
tggcacatgc ctgcagtccc agctacttag gaggcaaagt aggaggattg cttgagccca 9420
ggaggtcgag gctgcagtga gccctgattg tgccactgca ctccagcctg ggtgagagag 9480
caagaccctg tctcaaaaac aaaaaaacca cacagaagag tttagaatcc cagttgctat 9540
ctctgggaat catcatgatt gctaagaccg gtatctatcc aacaacaaca aaaataatta 9600
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cccagtagct tggactacag gcgcgtgcca ccacacccag ctaatttttg tatttttagt 9840
agaggtaggg tttcactatg tttgccagga ttgtctcgat ctcttgacct cgtgatctgc 9900
ccgcctcagc ctcccaaagt gctgggatta taggcgtgag ccaccacgcc cagcctatct 9960
tttttttttt ttttaagaaa aggtaataca ttgagcagtt ttcctcccaa cctagtccct 10020
gtccaatctg tttcctgtct taaatttatt ttttattata attttttttt tttttttttt 10080
ttgtgagaca gacttttgct cttgttagcc aggctggagt gcagtggtgc tatcttgact 10140
cacggcaacc tccacctccc aggttcaagc gattctcctg cctcagcctc tggagtagct 10200
tggattacaa gcgcctgcca ccacgcccaa ctaatttagt gtatttttag tagagacggg 10260
gtttcttttg ttgttgttgt tgtttttgag acggagtctc actctattgc ccaggctgga 10320
gtgcaacggc acgatctcgg ctcactgcaa catctgcctc ccgggttcaa gcgattctac 10380
tgcctcagcc tcctgagtag ctgggattac aggcacacac caccacacct ggctaatttt 10440
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ctcgtgatct gcccgccttg acctcccaaa gtgataggat tacagccatg agccgccctg 10560
cccaactaat acctgatatt aattttattg tatctcaccc agcatggtgg ctcacacctg 10620
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gacagacttt tgcttttatt gccaaggctg gagtgcaatg gtgcaatctc gactcactgc 11280
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cgcctcgacc tcctaaagtg ctggaattac aggcgtgagc cactgtgcct ggccctaatt 11460
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cagccagagg atgcatagcc tggacacaga ggaagttggc tagaggccgg tcccttcctt 11880
gggcccctct cattccctcc ccagaatgga ggcaacgcca gaatccagca ccggccccat 11940
ttacccaact ctgtacaaag cccttgtccc catgaaattg tatataaatc atccttttct 12000
acca 12004
<210> 2
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<212> DNA
<213> interleukin 8
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ccggaaggaa ccatctcact gtgtgtaaac atgacttcca agctggccgt ggctctcttg 120
gcagccttcc tgatttctgc agctctgtgt gaaggtaagc acatctttct gacctacagc 180
gttttcctat gtctaaatgt gatccttaga tagcaaagct attcttgatg ctttggtaac 240
aaacatcctt tttattcaga aacagaatat aatcttagca gtcaattaat gttaaattga 300
agatttagaa aaaactatat ataacactta ggaaagtata aagtttgatc aatatagata 360
ttctgctttt ataatttata ccatgtagca tgcatatatt taacgtaaat aagtaattta 420
tagtatgtcc tattgagaac cacggttacc tatattatgt attaatattg agttgagcaa 480
ggtaactcag acaattccac tccttgtagt atttcattga caagcctcag atttgtcatt 540
aattcctgtc tggtttaaag ataccctgat tatagaccag gcatgtataa cttatttata 600
tatttctgtt aattctttct gaaggcaatt tctatgctgg agagtcttag cttgcctact 660
ataaataaca ctgtggtatc acagaggatt atgcaatatt gaccagataa aaataccatg 720
aagatgttga tattgtacaa aaagaactct aactctttat ataggaagtc gttcaatgtt 780
gtcagttatg actgtttttt aaaacaaaga actaactgag gtcaagggct aggagaatat 840
tcaggaatga gttcactaga aacatgatgc cttccatagt ctccaaataa tcatattgga 900
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tttcccccaa caggtgcagt tttgccaagg agtgctaaag aacttagatg tcagtgcata 1020
aagacatact ccaaaccttt ccaccccaaa tttatcaaag aactgagagt gattgagagt 1080
ggaccacact gcgccaacac agaaattatg taagtacttt aaaaaagatt agatattttg 1140
ttttagcaaa cttaaaatta aggaaggtgg aaatatttag gaaagttcca ggtgttagga 1200
ttacagtagt aaatgaaaca aaacaaaata aaaatatttg tctacatgac atttaaatat 1260
ggtagcttcc acaactacta taaatgttat tttggactta gactttatgc ctgacttaag 1320
gaatcatgat ttgaatgcaa aaactaaata ttaatctgaa ccatttcttt cttatttcag 1380
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gtgtgggtct gttgtagggt tgccagatgc aatacaagat tcctggttaa atttgaattt 2040
cagtaaacaa tgaatagttt ttcattgtac catgaaatat ccagaacata cttatatgta 2100
aagtattatt tatttgaatc tacaaaaaac aacaaataat ttttaaatat aaggattttc 2160
ctagatattg cacgggagaa tatacaaata gcaaaattga ggccaagggc caagagaata 2220
tccgaacttt aatttcagga attgaatggg tttgctagaa tgtgatattt gaagcatcac 2280
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tttgtgcaag aatttggaaa aatagaagat gaatcattga ttgaatagtt ataaagatgt 2640
tatagtaaat ttattttatt ttagatatta aatgatgttt tattagataa atttcaatca 2700
gggtttttag attaaacaaa caaacaattg ggtacccagt taaattttca tttcagataa 2760
acaacaaata attttttagt ataagtacat tattgtttat ctgaaatttt aattgaacta 2820
acaatcctag tttgatactc ccagtcttgt cattgccagc tgtgttggta gtgctgtgtt 2880
gaattacgga ataatgagtt agaactatta aaacagccaa aactccacag tcaatattag 2940
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ctctccaaat tttttttact gtttctgatt gtatggaaat ataaaagtaa atatgaaaca 3120
tttaaaatat aatttgttgt caaagtaa 3148
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<211> 1888
<212> DNA
<213> Macrophage inflammatory protein 1a
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agaaggacac gggcagcaga cagtggtcag tcctttcttg gctctgctga cactcgagcc 60
cacattccgt cacctgctca gaatcatgca ggtctccact gctgcccttg ctgtcctcct 120
ctgcaccatg gctctctgca accagttctc tgcatcacgt gagtctgagt ttcgttgtgg 180
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cccaagagaa aagagaactt cttaaagggc tgccaaacat cttggtcttt ctctttaaga 300
cttttatttt tatctctaga aggggtctta gccccctagt ctccaggtat gagaatctag 360
gcaggggcag gggagttaca gtccctttta cagatagaaa aacagggttc gaaacgaatc 420
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aggcttctct tgggttgggg tatgacttct tgaaccagac aaaattccct gaagagaact 600
gagataagag aacagtccgt tcaggtatct ggatcacaca gagaaacaga gaacccacta 660
tgaagagtca aggagaaaga aggatacaga cagaaacaaa gagacatttc tcagcaaaaa 720
tgcccaaatg ccttccagtc acttggtctg agcaagcctg ccttcctcaa ctgctcgggg 780
atcagaagct gcctggcctt ttcttctgag ctgtgactcg ggcttattct cttcctttct 840
ccacagttgc tgctgacacg ccgaccgcct gctgcttcag ctacacctcc cggcagattc 900
cacagaattt catagctgac tactttgaga cgagcagcca gtgctccaag cccggtgtca 960
tgtaagtgcc agtcttcctg ctcacctcta tggaggtagg gagggtcagg gttggggcag 1020
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caggaagggc tgccccagcc cagaggaaag ggacaggaag aaggaggcag cgggacactc 1200
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ccctgaaaga ggagcaagcc ctgagctgcc caggacagag agcagaatgg tggggccatg 1320
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gcttcctaac caagcgaagc cggcaggtct gtgctgaccc cagtgaggag tgggtccaga 1440
aatatgtcag cgacctggag ctgagtgcct gaggggtcca gaagcttcga ggcccagcga 1500
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cgtctggtga caaccgagtg gctgtcatca gcctgtgtag gcagtcatgg caccaaagcc 1800
accagactga caaatgtgta tcggatgctt ttgttcaggg ctgtgatcgg cctggggaaa 1860
taataaagat gctcttttaa aaggtaaa 1888
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<211> 12555
<212> DNA
<213> Fractalkine
<400> 4
aaggggacag cactgagctc tgccgcctgg ctctagccgc ctgcctggcc cccgccggga 60
ctcttgccca ccctcagcca tggctccgat atctctgtcg tggctgctcc gcttggccac 120
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ttaatgtgta acccgcagcc ctggccctgg gccaggccac agttgggact ttctcctgtc 600
ctgttttcaa agcccccagg attagggggc ccaggaccag tgaaggtcaa ggtcactgca 660
gctcatggtt ggggcttgcc actgctgtgc tagtctatag ccccagttgc tctgcctgtg 720
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ggagcaggtg tgtgggtggg tgggcacgtg agagtggtgg aggcaaattc ctgctggctt 1200
cctgctgtct gggctggggc cctgaagcct gaggtgtctg cggacagtga gatctggaaa 1260
gcagggagtc agatggcggc tgctttgcca cagtcctgtt atgtgaccgt gagcagggtc 1320
ttgcctcctc tggtcccagt tgctgcatct ttaaatatag ctattacctc tccggtggat 1380
tgggggaggg tgacgaggtt ccaatgccta tggaggtgtt ttgaagaggg cggaggagga 1440
ggattacttt tactaagctg agagagggaa gggtcctagg ctaggatgga aaggggacac 1500
tgggggaccc tgggtgctca gactagcagc ctgaggcttt agaaccaggc ttctgccctc 1560
atcttggtca ttggctttac tggaagatcc tgggcattat tggaaccttt ctcagcctca 1620
ctttctcctc ctgtaaaact aggcatttga ccaggctcac cttggaagtc ctctcccacg 1680
ctgacatgta tggctctgag aggccctcgg gagcccctgt aggacaaggg ggtggtttgg 1740
aagccagaga gaccccgaga ggaggctggg gggttcgtag ctgctgccct gactagtgtg 1800
gggcagctgc gtcagtcccc aaatgtgggt ttgtggggct gtgtcaggca ggaggcttct 1860
gtactttata taacaaacct gcagctacga gtcagtgcag agcattgccc ccccactcca 1920
agagctgacg cattcactcc cactcaagtc ctggcaagaa agagaaaaaa aaacgaatct 1980
gttttaagct cctatagcct acccgcctca ttagcagtgg gggtggatgg ggagggcatg 2040
ggaggataaa ttcaagagtg tcagatccag gcccctgtct aatttaaata aaaattcctc 2100
catttttctg ttggttaagg tattatgcca caaagcgctt ccttaggcat tttgtccatt 2160
cattcaacaa atagttattg gacacctact gtgtgacaaa cctggttcta ggtactgggg 2220
cggcatcaat aaataaaaca gccaaggacc tcagccctcg aggtgctgta attcaactgc 2280
agaggacaca taacacacaa agtaaatcag taaacaatgt ggtctgttgg aaggagaaaa 2340
ggcactgtga taaaaaaata gagaggggtg gctgggcgca ggggctcatg cctgtaatcc 2400
cagcacattg ggaggccaag gcgggcagat cacctgacgt caggagttca agaccagcct 2460
ggccaacatc atgaaaccct gtctctacta aaaatataaa attagctggg tgtggtggtg 2520
catgcctgta gtcccagcta cttgggaggc tgaggcaaga gaatcgcttg aacctgggag 2580
gcagaggttg gagtgagccg agatcgtgtc actgcactcc agcctgggtg acagagtgag 2640
agtccattta aaaaaaaaaa aaagaaagaa aagaaaagaa aaagaaaaat agagagggga 2700
gaagagaggt gttgacattt taaatagggg gttagggaag cccactgagt aggtggcttt 2760
gcacagtttg gagcggggtg agggcgggag ccatgtggat atctctagag caatggtcct 2820
cagtgagtaa ttttgctccc ctatgggcca tttggcaatt tctagagaaa ttttttactt 2880
gttacaaata tcccaatgtt tttggttcag ttgagctact cgcctctagt gtgtagaggc 2940
cagagatgct gccaaacctc ctatagtacc cgggacagcc cccaaaacaa agaattgtct 3000
ggtccaaaat gtcagtagtg tcactgttga gaaaccttgc cctaagggaa aaatgctcca 3060
gaagttaaaa aattcttatt ctcacaacca cactgtgaag caggtattgt cacatccatt 3120
ttacaagtaa ggaaactgag gctcagggag tccgagtgac ttgctcagga cacacagctg 3180
ggcaatggct caagccctcc ctttatcacc tcatccagca acccaggaca tttcctgagt 3240
ctccttctaa gaccctggaa gactcttaga agtccttgag gtccagccta aaggagaatt 3300
cctccaagaa gcctcccctg accatttgaa gttggaagtg gtctctccct catgtaaacc 3360
ccaatatgtt tgtggtatgt tctggaacac tgtgtttcta cctggcatct agggtagcct 3420
agaacagtgg ggtgtttagg ggctgagtag aaaactagct ctgccaccat gcagctgtgt 3480
ggcactgggc acatttagcc tctcttattt ccagcttctg catctgtaaa gttgggataa 3540
tactcccttt gcaggaatgt tgggaattaa agagagcaga tgtgtacatg ctggacacag 3600
ggtccaatac acagtaggtg ttcaattaaa aaaaataaat aaaacctctg atactttgtg 3660
tgcctaattt acctgtccat caggctggga gccttctgag gccagaggca ttccttgttc 3720
atctcactgt acctcacagc acccagcaca gggcctggca agaggaacca gcatttgttg 3780
gttgactgaa taaacagagt gatctgatgg catttattgg gatggaagca ctctcttcaa 3840
actcagcacc agtgcctatg ggagaaagag ctcaaggtta aggataagag ggcctgagat 3900
ttttgtatat actcaaaagt aattccagcc agtgttggct gaatcaggaa gtggatggat 3960
ggatggatgg atggatggat ggatggatgg atggatggat gggtggatag atggatgaat 4020
ggatggatgg atggatgggt ggatggatgg acagatggat ggatggaaga agggatgggg 4080
aggggatgat gagggatgga tgagtaggtg agataaaagg gggcggaaga ttgacaggtg 4140
gtaggtaggg gagagggagt gggtagatgg atgaatggag atgaataggg gttgggcagg 4200
aggtggcagg tgggcgagga atgggtagaa gattgataag agtgggtgga cgggtggatg 4260
gataggtaga tagatgcatt aaagagagat aagtaaactg agactaattt cattcaatga 4320
atattgattg agtatccacc ttgtgcttga tgctgggaaa ctatgatacc aagacagaca 4380
aggtccctgc cttcctgaca ctcctatgac agataatata tgactggctg gatgaggcat 4440
tgtctccatt tacagaaagg aaaatttcag ctctgagaag ggacaggctc cccaggtcag 4500
ttaaacaatc ttcctggcag aaccaagaac tgagccgggc caggaccatt cagggaccgt 4560
ggcagagggt ggggactttg gagacaggat gactctgtgg ctctttaaag ccctggaggt 4620
gggcaatggc ttttcccatc ttggatttgg ggagcacaga atggaccttc tttcctatcc 4680
attgggcagc ctcccttgcc tcctcctgtc tctggtcact caggggcacc gtattttctg 4740
gggcttccca aagaagacac ctgcaggcca ttttagggga ctgccacctg gctccactca 4800
atagggcctg gggaggctgc aggtgagtca gtctgaggtt ccattgcaga aggagggtgg 4860
ccagcccaca cagtgacttt tatatcctgg ttactcagag agaaaggaca gccctgtgac 4920
ctggggagcc cctcctgcac acagccccca accccctgaa gctactagtg cttctccttg 4980
atgactcaac ccagacctgc cggccctaaa ccaccttccc acaaagcagg gtgggccaaa 5040
gctaaggggg agcgatggag agaggaagca gcagactcta caaagtctct ctgtgtgtgc 5100
aagcgtgcat gtgcctgtat ttgggaaagt ggtgtatgtt tgcatggcca catatatgta 5160
aatatttatg catgagcagt tcgtgttctg gtggagccca gggatgccct gggggtttcc 5220
caggctctga agggctagat aagatcagct tgctctcttg actgccctgg tctccagatg 5280
tttgcaaaac cctctggggt cttgcttttg ctgcatataa ccttgactca gatctgaaac 5340
tcaagctctt ccttgttttt tatactcatc ctccttgagc tcaagctaag cagaagaaaa 5400
tttgctggag attatagagg aagagaaaag gtggaaattc aatgtaaaca acttcaaatg 5460
tttatatcaa atagttgggt ttatttgtcc tgtcccgggg tttctctctg gttccacgtg 5520
acactcagct actgcctgcc ccttccgccc cactctgccc ccaccttatt cataccgtcc 5580
atctccaacc ctcctcctta ctcttcttgc tccaggaatt tcaaatgcct cttccctcct 5640
aggcaggatg actcagtacc tttcagcaac tgctctcggg ctcattctgg ctctcagcag 5700
cagaacaaag gatcatctat tcagcagacc ccaccttcct tagaaagcag ttgtacttat 5760
atatttttta aaaagtttat tgctgggcat agtggcttac atctgtaatc ccagctattc 5820
cggaggttga agtgggagaa tcacttgcgg tcggggttca agaccagcct gggcaacata 5880
gcaagaccct gtctcttaaa aaaattagcc aggcatggta gcaggcacct gtagtcccag 5940
ctacttggga ggctgaggca agagatctct tttttttttt tctttttttt ttgagacgga 6000
gtcttgttct gtcacccagg ctttagtgca gtggtatgat ctcagctcac tgcaacctct 6060
gcctcccgga ttcaagcaat tctcctgtct cagcttcccg agtagctggg actaaaggtg 6120
cacaccatca tgccaggcta atttgtgtat ttgtagtaga gacaaggttt caccatattg 6180
atcaggctgg tctcaaactc ctgacctcag atgatctatc tgtctcggcc tcccaaagtg 6240
ctgggattac aggtgtgagc caccgcaccc ggccaggagg atttcttgag cccaggattt 6300
tgaggttgcc gtgagctagg attataccac tgcactccag cctgggcaac agaacaagac 6360
cctatctctt aaaaaaaaat ggcagcggga agaaataagg cagaggtgag gggataggca 6420
aggccacagg cccggtgggg actagagcag gagaacctgc tccatcactt gctggctgtg 6480
tgaccttagc aggtccctgt cactctcaga ttcatccccc ctgctgcaca atggaccact 6540
taattttaaa aattaactcg ggcatggtgg ctcacgcctg taatcccagc actttgggag 6600
gccaaggagg gcagatcacc tgaggtcggg agtctgagac cagcctgacc aacatggaga 6660
aaccccgtct ctactaaaaa tacaaaatta gccaggagtc gtggcacatg cctgtaatcc 6720
cagctattcg ggagtctgag gcaggagaat cgcttgaatc tgggaggccg aggttgcggt 6780
gagccgagat catgccattg cactccagcc tgggcaacaa gagcaagact ccaactcaaa 6840
aaaaaaaaaa ttaaactctt aatatgtgcc aggcaaaaag aactctataa ataagaattc 6900
acgtttctta ttcttacaac aagactatga ggtagatgct atttttgttc ctattttaca 6960
ggtggggaaa ctgaggcata gagaagtttg gcaggggagg gaggctgagt caaaggcctt 7020
gaaggccagg gtgtacaggg gatcagtttt ggcttgggtg gtgtggccgg gacaatctgg 7080
cacggggttg ggaagccaga tgcccacaga catccctgct gaccaggaac ctctttgaac 7140
tcaggacagc accacggtgt gacgaaatgc aacatcacgt gcagcaagat gacatcaaag 7200
atacctgtag ctttgctcat ccactatcaa cagaaccagg catcatgcgg caaacgcgca 7260
atcatgtagg tactgccctc gaggcctctg aaatcccctt tgggcccttg gaatattccc 7320
agacctctga gaatctacgt ccacacctcc gctcccagac ctgggctccc agccaaaggc 7380
ctcagcacac gcttctcttg cccctggcct gcaggccacc tcactgacct taatttctgt 7440
gccacatggc taaggtggag agtggcttcc tgaatggccc agtgtggctg ggtggcagcc 7500
accctggctt gtggcctgga gcagccatga agggtggtaa ttcctcctgg gctgaagcac 7560
atgttacccc acactcgaac ccactatatt tcatggggcg gtgtgggtag gtgtaaagca 7620
tgagggtctt acttaaaatg caggttccag actctaacag acctgatgca aatcctgcct 7680
tccctcttac tggctgggtg gccctgcttc cattgcttac tttttgcaac ttggtttcct 7740
tgtctgtaaa atgggtagct aggacaggat gtaactaaag tgcttggcaa gggcgcggtg 7800
gctaatgcct gtaataccag cacttttgaa ggccgaggtt ggtggatcac ttgaggccag 7860
gagttcaaga ccaggctggc caacacggtg aaaccccatc tctactaaaa atacaaaaac 7920
tagcctggca tggtggtggg cgcctgtaat cccagctact cgggaggttg aggcaggaga 7980
atcgcttgaa cccaggatgc ggaggttgca gtgagccaag atggcaccac tgcactctgg 8040
cctgggcaac attgtgagac tccatctcaa aaaaaagaaa aagacaaaga aaagtaaata 8100
aagtgcctgg cagggtgctg tcagtaggag ctgcagaaat cactatctcc attggacaga 8160
caggaaacga ccatttcgag actttgggga gggattgagc cattgtaacc ctggctgttg 8220
aagaccctgg caatcttggt cacttgctcc tcctgggggc tctcttgggt cctgtctaac 8280
cagccagccc tgaggccttt ccccaggact gacttttggg acctaaagca gcctcagcca 8340
gacctagagg ccgggcagca ggaaatggcc aatggccctt tgctttctag gcccagctaa 8400
aggaagtctg gcacttcctc tcctcaatta tgcagtttct aaggtgggca aggtactgag 8460
tgtgctcctg ccggacctct ttgctgatca gtcaaggctt acttctccaa gacaccccca 8520
agtatttttt gttttctaga tgaaggggaa gaaggaagtt ggggagggga tcactgtgcc 8580
cagggggcct gcagggtcat acttgcttcc tggacttctc tggtttcccg gcatcctgga 8640
gccagatgcc tttacttcac ctctctgagc cttggtttcc tcatctgtaa aatggggatg 8700
agcctggtag ccaccttgtg gaatggatgt aaggtttaga catgggcaaa atgccaagca 8760
caggccgtgg catggagcca gggcctctgt cagctctgag ctgtgggctt ggtggtgaac 8820
tagccacaca gggcttcaga ggaagttcaa gatttggagg gcgctcggga tcccagtgag 8880
gctgccacat atttggctct agccccttct gcccgtgaac acacatcagg aggggaggag 8940
aggggcccgg agcacagcct gtagctgtga aaccgaagga gaggagcaac aagactcaca 9000
aagtctcata aggcctgttc cagagtgagg aggccccata cagagctcac ctgaagtccc 9060
ccccagcaga agactcaaag cccagagccc cctgccttaa tggtaacaat attatcgaca 9120
ttgttattat tttcagctat tactgatcta ctctgagctg ggtgcttcac ataatttacc 9180
tttttttaca gtaacacaga agtagggtga tcaactcgtc cgtgtttgcc tggggacttc 9240
cccagtttta aaatggaaag tcccccatcc taagcacccc ctccatccca atttttctgg 9300
gatggctggt caccctacag atgggaggct ttcctatctc catttctagg gtgaggacct 9360
ggatgctcag gagagcgggt tgccccagct ggtcagttgc ctcacagacg ctaagtggga 9420
ggacagggtt tccagccggg tgtgttcacc tgcagagtat tggtgctgtg cccccacacc 9480
acgctggccc gggtttctgg tatctgggca taaccgaatc cctgtcttcc tcccttgtag 9540
cttggagacg agacagcaca ggctgttctg tgccgacccg aaggagcaat gggtcaagga 9600
cgcgatgcag catctggacc gccaggctgc tgccctaact cgaaatggcg gcaccttcga 9660
gaagcagatc ggcgaggtga agcccaggac cacccctgcc gccgggggaa tggacgagtc 9720
tgtggtcctg gagcccgaag ccacaggcga aagcagtagc ctggagccga ctccttcttc 9780
ccaggaagca cagagggccc tggggacctc cccagagctg ccgacgggcg tgactggttc 9840
ctcagggacc aggctccccc cgacgccaaa ggctcaggat ggagggcctg tgggcacgga 9900
gcttttccga gtgcctcccg tctccactgc cgccacgtgg cagagttctg ctccccacca 9960
acctgggccc agcctctggg ctgaggcaaa gacctctgag gccccgtcca cccaggaccc 10020
ctccacccag gcctccactg cgtcctcccc agccccagag gagaatgctc cgtctgaagg 10080
ccagcgtgtg tggggtcagg gacagagccc caggccagag aactctctgg agcgggagga 10140
gatgggtccc gtgccagcgc acacggatgc cttccaggac tgggggcctg gcagcatggc 10200
ccacgtctct gtggtccctg tctcctcaga agggaccccc agcagggagc cagtggcttc 10260
aggcagctgg acccctaagg ctgaggaacc catccatgcc accatggacc cccagaggct 10320
gggcgtcctt atcactcctg tccctgacgc ccaggctgcc acccggaggc aggcggtggg 10380
gctgctggcc ttccttggcc tcctcttctg cctgggggtg gccatgttca cctaccagag 10440
cctccagggc tgccctcgaa agatggcagg agagatggcg gagggccttc gctacatccc 10500
ccggagctgt ggtagtaatt catatgtcct ggtgcccgtg tgaactcctc tggcctgtgt 10560
ctagttgttt gattcagaca gctgcctggg atccctcatc ctcataccca cccccaccca 10620
agggcctggc ctgagctggg atgattggag gggggaggtg ggatcctcca ggtgcacaag 10680
ctccaagctc ccaggcattc cccaggaggc cagccttgac cattctccac ctgccaggga 10740
cagagggggt ggcctcccaa ctcaccccag ccccaaaact ctcctctgct gctggctggt 10800
tagaggttcc ctttgacgcc atcccagccc caatgaacaa ttatttatta aatgcccagc 10860
cccttctgac ccatgctgcc ctgtgagtac tacagtcctc ccatctcaca catgagcatc 10920
aggccaggcc ctctgcccac tccctgcaac ctgattgtgt ctcttggtcc tgctgcagtt 10980
gccagtcacc ccggccacct gcggtgctat ctcccccagc cccatcctct gtacagagcc 11040
cacgccccca ctggtgacat gtcttttctt gcatgaggct agtgtggtgt ttcctggcac 11100
tgcttccagt gaggctctgc ccttggttag gcattgtggg aaggggagat aagggtatct 11160
ggtgactttc ctctttggtc tacactgtgc tgagtctgaa ggctgggttc tgatcctagt 11220
tccaccatca agccaccaac atactcccat ctgtgaaagg aaagagggag gtaaggaata 11280
cctgtccccc tgacaacact cattgacctg aggcccttct ctccagcccc tggatgcagc 11340
ctcacagtcc ttaccagcag agcaccttag acagtccctg ccaatggact aacttgtctt 11400
tggaccctga ggcccagagg gcctgcaagg gagtgagttg atagcacaga ccctgccctg 11460
tgggccccca aatggaaatg ggcagagcag agaccatccc tgaaggcccc gcccaggctt 11520
agtcactgag acagcccggg ctctgcctcc catcacccgc taagagggag ggagggctcc 11580
agacacatgt ccaagaagcc caggaaaggc tccaggagca gccacattcc tgatgcttct 11640
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tctgccctcc aagaccttct ccttcacctt tgtccccacc gcagacagga ccagggattt 11820
ccatgatgtt ttccatgagt cccctgtttg tttctgaaag ggacgctacc cgggaagggg 11880
gctgggacat gggaaagggg aagttgtagg cataaagtca ggggttccct tttttggctg 11940
ctgaaggctc gagcatgcct ggatggggct gcaccggctg gcctggcccc tcagggtccc 12000
tggtggcagc tcacctctcc cttggattgt ccccgaccct tgccgtctac ctgaggggcc 12060
tcttatgggc tgggttctac ccaggtgcta ggaacactcc ttcacagatg ggtgcttgga 12120
ggaaggaaac ccagctctgg tccatagaga gcaagacgct gtgctgccct gcccacctgg 12180
cctctgcact cccctgctgg gtgtggcgca gcatattcag gaagctcagg gcctggctca 12240
ggtggggtca ctctggcagc tcagagaggg tgggagtggg cccaatgcac tttgttctgg 12300
ctcttccagg ctgggagagc cttccagggg tgggacaccc tgtgatgggg ccctgcctcc 12360
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aagacttttc caaccctcat caccaacgtc tgtgccattt tgtattttac taataaaatt 12540
taaaagtctt gtgaa 12555
Claims (13)
- 삭제
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- 대식세포 염증 단백질 1a(Macrophage inflammatory protein 1a, MIP-1a) 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질 수준을 측정하는 제제를 포함하는 거짓비늘 녹내장(Pseudoexfoliation glaucoma) 진단용 조성물.
- 제5항에 있어서, Flt3 리간드(Flt3 ligand), 인터류킨 8(interleukin 8, IL-8) 및 프렉탈카인(fractalkine)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질 수준을 측정하는 제제를 추가적으로 포함하는, 거짓비늘 녹내장 진단용 조성물.
- 제 5 항에 있어서, 상기 mRNA 수준을 측정하는 제제는 상기 유전자에 특이적인 프라이머 쌍 또는 프로브인, 거짓비늘 녹내장 진단용 조성물.
- 제 5 항에 있어서, 상기 단백질 수준을 측정하는 제제는 상기 단백질에 특이적인 항체인, 거짓비늘 녹내장 진단용 조성물.
- 제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 거짓비늘 녹내장 진단용 키트.
- 다음의 단계를 포함하는 거짓비늘 녹내장 진단을 위한 정보 제공방법:
(a) 생물학적 시료에 존재하는 MIP-1a 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계;
(b) 상기 측정된 발현 수준을 정상 대조군의 발현 수준과 비교하는 단계; 및
(c) 상기 시료 내의 MIP-1a 유전자 또는 단백질의 양이 증가하는 경우, 거짓비늘 녹내장으로 판정하는 단계.
- 제10항에 있어서, 상기 (a) 단계는 생물학적 시료에 존재하는 Flt3 리간드, 인터류킨 8 및 프렉탈카인으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 발현 수준을 추가적으로 측정하는 것이며,
상기 (c) 단계는 상기 시료 내 Flt3 리간드, 인터류킨 8 및 프렉탈카인으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 양이 증가하는 경우, 거짓비늘 녹내장으로 판정하는 것인, 거짓비늘 녹내장 진단을 위한 정보제공방법.
- 제 10 항에 있어서, 상기 생물학적 시료는 조직, 세포, 혈액, 혈청, 혈장, 타액 및 뇨로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 거짓비늘 녹내장 진단을 위한 정보제공방법.
- 삭제
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Progress in retinal and eye research. vol. 83, 100916, pp. 1-26(2020.10.17.) |
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