KR102647920B1 - 거짓비늘 녹내장 바이오 마커 - Google Patents

거짓비늘 녹내장 바이오 마커 Download PDF

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Abstract

본 발명은 거짓비늘 녹내장(Pseudoexfoliation glaucoma)의 진단용 조성물, 진단용 키트, 진단을 위한 정보제공방법, 치료제의 스크리닝 방법 및 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다. 본 발명으로 거짓비늘 녹내장의 진단 또는 발병 예측이 가능할 것으로 기대되며, 본 발명의 마커인 IL-8, MIP-1a, fractalkine 및/또는 Flt3 ligand의 발현 및 활성을 조절하여 거짓비늘 녹내장 치료제 개발에 유용하게 사용할 수 있을 것으로 기대된다.

Description

거짓비늘 녹내장 바이오 마커{Biomarker for Pseudoexfoliation glaucoma}
본 발명은 IL-8, MIP-1a, fractalkine 및/또는 Flt3 ligand의 거짓비늘 녹내장 발병 예측, 진단 및 치료 용도에 관한 것이다.
거짓비늘 증후군(Pseudoexfoliation syndrome)은 비정상적으로 세포외기질이 생성되어, 수정체, 홍채를 비롯한 눈의 전안부 구조물, 피부 및 장기의 결체 조직에 축적되는 질환으로, 고령에서 많이 발견되는 노화 관련 질병이다.
거짓비늘 증후군에서 비정상적인 세포외기질의 생성으로 발생한 '박리 물질'은 특징적으로 동공 경계면과 수정체낭 앞쪽에서 발견된다. 이러한 '박리 물질'은 다양한 기전에 의해 안구 내 압력(안압)을 상승시키고, 거짓비늘 녹내장(Pseudoexfoliation glaucoma)을 유발할 수 있다. 또한, 안구 내 방수(aqueous humor)가 빠져나가는 섬유주를 물리적으로 폐쇄시키거나, 섬유주와 쉴렘관을 구성하는 세포의 기능을 저하시키거나, 방수의 단백질 발현을 변화시켜 안압 상승에 영향을 줄 수 있다.
방수는 전해질, 유기 염류, 성장인자, 사이토카인 등을 포함하며, 전안부의 대사적 균형을 유지시키는 역할을 하고 있다. 여러 가지 안과 질환에서 이러한 방수의 항상성이 깨질 수 있고, 방수 내 성장인자와 사이토카인 증가를 유발할 수 있다.
이러한 성장인자와 사이토카인은 방수의 배출과 연관된 안구 내 구조를 이루는 세포를 변화시켜 방수 유출로의 저항을 증가시킬 수 있고, 반대로 '박리 물질'과 상승된 안압이 방수 내 성장인자와 사이토카인의 생성을 촉진할 수도 있어 서로 악순환의 고리가 형성될 수도 있다.
따라서, 거짓비늘 녹내장의 방수 내 특이 분자 또는 단백질 마커를 찾아내고, 이를 타겟팅하는 단독 또는 복합 치료제를 연구, 개발하는 것이 필요한 실정이다.
KR 10-2020-0116145 A
본 발명자들은 거짓비늘 녹내장 특이 분자 또는 단백질 마커를 찾고자 노력하였다. 본 발명자들은 거짓비늘 녹내장 환자의 방수(AH)에서 다양한 성장인자 및 사이토카인(IL-8, MIP-1a, fractalkine 및 Flt3 ligand)의 발현 수준이 높다는 점으로부터 착안하여 IL-8, MIP-1a, fractalkine과 Flt3 ligand의 상관관계를 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 Flt3 리간드(Flt3 ligand), 인터류킨 8(interleukin 8, IL-8), 대식세포 염증 단백질 1a(Macrophage inflammatory protein 1a, MIP-1a) 및 프렉탈카인(fractalkine)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질을 포함하는 거짓비늘 녹내장(Pseudoexfoliation glaucoma) 발병 예측용 마커 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 Flt3 ligand, IL-8, MIP-1a 및 fractalkine으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질 수준을 측정하는 제제를 포함하는 거짓비늘 녹내장 진단 또는 발병 예측용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 거짓비늘 녹내장 진단 또는 발병 예측을 위한 정보제공방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 거짓비늘 녹내장 치료제의 스크리닝 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 거짓비늘 녹내장 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에서는, 거짓비늘 녹내장 환자에서 얻은 생물학적 시료(방수)에서 정상인에 비해 특이적으로 과발현되는 IL-8, MIP-1a, fractalkine 및 Flt3 ligand를 확인하고, 이를 거짓비늘 녹내장 진단 마커로 확보하였다.
보다 구체적으로, 본 발명은 거짓비늘 녹내장(XFG) 환자와 정상 대조군, 원발성 개방각 녹내장(POAG), 거짓비늘 증후군(XFS) 환자의 여러 가지 성장인자 및 사이토카인의 연관성을 분석한 결과, 다른 3 그룹에 비해 거짓비늘 녹내장 환자 그룹에서 IL-8, MIP-1a, fractalkine 및 Flt3 ligand 값이 유의하게 높게 나타나는 것을 확인하였고, 특히, Flt3 ligand는 IL-8, MIP-1a 및 fractalkine와 양의 상관관계가 있는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 거짓비늘 녹내장의 바이오 마커로서 IL-8, MIP-1a, fractalkine 및 Flt3 ligand를 제공한다.
상기 본 발명의 바이오 마커 Flt3 ligand의 유전자 기호는 "FLT3LG(fms related receptor tyrosine kinase 3 ligand)", IL-8(interleukin-8)의 유전자 기호는 "CXCL8(C-X-C motif chemokine ligand 8)", MIP-1a(Macrophage inflammatory protein 1a)의 유전자 기호는 "CCL3(C-C motif chemokine ligand 3)", Fractalkine의 유전자 기호는 "CX3CL1(C-X3-C motif chemokine ligand 1)"이다.
본 발명에서, "거짓비늘 녹내장의 바이오 마커" 또는 "거짓비늘 녹내장의 마커"란 정상 세포에 비하여 거짓비늘 녹내장을 가진 세포, 조직 등에서 증가 또는 감소를 보여 거짓비늘 녹내장을 진단할 수 있는, 유기 생체 분자 물질을 의미하며, 정상인에 비하여 거짓비늘 녹내장 환자에서 증가 또는 감소를 보이는 폴리펩타이드 또는 핵산(예컨대, mRNA 등), 지질, 당지질, 당단백질, 당(단당류, 이당류, 올리고당류 등) 등과 같은 유기 생체 분자 등을 포함한다. 본 발명에서는 IL-8, MIP-1a, fractalkine 및/또는 Flt3 ligand의 발현을 mRNA 수준 또는 단백질 수준에서 확인함으로써, 거짓비늘 녹내장을 진단하거나 거짓비늘 녹내장의 발병 가능성을 유추할 수 있다.
본 발명에서, "진단"이란 병리 상태를 확인하는 것을 의미하는 것으로서, 본 발명의 목적상 상기 진단은 거짓비늘 녹내장 진단 마커의 발현 유무를 확인하여 정상 또는 거짓비늘 증후군으로부터 거짓비늘 녹내장으로의 진행 여부를 확인하는 것을 의미하며, 또한, 본 발명에서의 진단은 거짓비늘 녹내장 진단 마커의 발현 유무 및 발현 정도를 확인하여 거짓비늘 녹내장의 발병 여부, 발전 및 경감 등을 판단하는 것도 포함한다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 Flt3 리간드(Flt3 ligand), 인터류킨 8(interleukin 8, IL-8), 대식세포 염증 단백질 1a(Macrophage inflammatory protein 1a, MIP-1a) 및 프렉탈카인(fractalkine)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질을 포함하는 거짓비늘 녹내장(Pseudoexfoliation glaucoma) 발병 예측용 조성물을 제공한다.
상기 Flt3 ligand 유전자(Gene ID: 2323)의 뉴클레오티드 서열을 서열번호 1에 나타내었다.
상기 IL-8 유전자(Gene ID: 3576)의 뉴클레오티드 서열을 서열번호 2에 나타내었다.
상기 MIP-1a 유전자(Gene ID: 6348)의 뉴클레오티드 서열을 서열번호 3에 나타내었다.
상기 fractalkine 유전자(Gene ID: 6376)의 뉴클레오티드 서열을 서열번호 4에 나타내었다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 Flt3 ligand, IL-8, MIP-1a 및 fractalkine으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질 수준을 측정하는 제제를 포함하는 거짓비늘 녹내장 진단 또는 발병 예측용 조성물을 제공한다.
상기 유전자의 mRNA 수준을 측정하는 제제는 바람직하게는 프라이머 쌍 또는 프로브이다.
구체적으로, 프라이머는 짧은 자유 3-말단 수산화기(free 3' hydroxyl group)를 가지는 핵산 서열로 상보적인 템플레이트와 염기쌍(base pair)을 형성할 수 있고 템플레이트 가닥 복사를 위한 시작 지점으로 기능을 하는 짧은 핵산 서열을 의미한다.
본 발명의 프라이머는 필요한 경우, 분광학적, 광화학적, 생화학적, 면역화학적 또는 화학적 수단에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 검출 가능한 표지를 포함할 수 있다. 표지는, 호스래디쉬 퍼옥시다제, 알칼린 포스파타아제 등과 같은 효소, 33P 등과 같은 방사성 동위원소, 바이오틴 등과 같은 화학그룹 및 형광성 분자를 예로 들 수 있다.
프로브는 mRNA와 특이적 결합을 이룰 수 있으며 라벨링 되어 있어서 특정 mRNA의 존재 유무를 확인할 수 있는 RNA 또는 DNA 등의 핵산 단편을 의미한다. 프로브는 올리고뉴클로타이드(oligonucleotide) 프로브, 단쇄 DNA(single stranded DNA) 프로브, 이중쇄 DNA(double stranded DNA) 프로브, RNA 프로브 등의 형태로 제작될 수 있다.
당업자는, 공지된 유전자의 핵산 서열로부터, 표적 유전자 내 서열 간의 혼성화 정도 등의 변수를 고려하여 상기 유전자의 특정 영역을 특이적으로 증폭하는 프라이머 쌍 또는 상기 유전자의 특정 영역을 특이적으로 인지하는 프로브를 디자인할 수 있다.
상기 유전자가 코딩하는 단백질 수준을 측정하는 제제는 바람직하게는 항체로, IL-8, MIP-1a, fractalkine 및/또는 Flt3 ligand의 단백질에 대해 특이적으로 결합하는 다클론 항체, 단클론 항체 및 재조합 항체를 모두 포함한다. 또한, 본 발명의 항체는 2 개의 전체 길이의 경쇄 및 2개의 전체 길이의 중쇄를 가지는 완전한 형태 및 항체 분자의 기능적인 단편, 예를 들어, Fab, F(ab'), F(ab') 2 및 Fv을 포함한다.
본 발명의 IL-8, MIP-1a, fractalkine 및/또는 Flt3 ligand 유전자는 뉴클레오티드 서열이 유전자 은행에 등록되어 있으므로, 당업자는 상기 서열을 바탕으로 이들 유전자의 특정 영역을 특이적으로 증폭하는 안티센스 올리고뉴클레오티드, 프라이머 쌍 또는 프로브를 디자인할 수 있다.
본 발명의 안티센스 올리고뉴클레오티드, 프라이머 또는 프로브는 포스포르 아미다이트 고체 지지체 방법, 또는 기타 널리 공지된 방법을 사용하여 화학적으로 합성할 수 있다. 이러한 핵산 서열은 또한 당해 분야에 공지된 많은 수단을 이용하여 변형시킬 수 있다. 이러한 변형의 비-제한적인 예로는 메틸화, 캡화, 천연 뉴클레오티드 하나 이상의 동족체로의 치환, 및 뉴클레오티드 간의 변형, 예를 들면, 하전되지 않은 연결체 (예: 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포로아미 데이트, 카바메이트 등) 또는 하전된 연결체 (예: 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등)로의 변형이 있다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 본 발명의 거짓비늘 녹내장 진단용 조성물은 거짓비늘 녹내장 진단 또는 발병 예측용 키트로 응용, 제작될 수 있다.
본 발명의 거짓비늘 녹내장 진단 또는 발병 예측용 키트는 당분야에서 널리 사용되는 다른 구성 성분 또는 장치를 추가로 포함할 수 있다.
구체적인 예로서, 상기 유전자에 대한 특이적인 프라이머 쌍 및, 추가적으로 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액, 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-폴리머라아제 및 역전사효소와 같은 효소, DNAse 억제제, RNAse 억제제, DEPC-수(DEPC-water), 멸균수 등을 포함하여 RT-PCR용 키트로 제작될 수 있다. 또 다른 예로서, DNA 칩을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 DNA 칩용 키트로 제작될 수 있다.
또 다른 예로서, 상기 유전자의 단백질에 대한 특이적인 항체 및, 추가적으로, 결합된 항체를 검출할 수 있는 시약, 예를 들면, 표지된 2차 항체, 발색단(chromophores), 효소 및 그의 기질을 포함하는 ELISA용 키트로 제작될 수 있다. 또 다른 예로서, 단백질 칩을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 단백질 칩용 키트로 제작될 수 있다.
상기 예시한 키트 외에도, 상기 유전자를 검출할 수 있는 래피드 진단 키트로 제작되는 여러 형태의 진단 키트를 포함한다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 거짓비늘 녹내장 진단 또는 발병 예측을 위한 정보제공방법을 제공한다:
생물학적 시료에 존재하는 IL-8, MIP-1a, fractalkine 및/또는 Flt3 ligand 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 상기 측정된 발현 수준을 정상 대조군의 발현 수준과 비교하는 단계.
본 발명에서 생물학적 시료에 존재하는 IL-8, MIP-1a, fractalkine 및/또는 Flt3 ligand 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 발현 수준을 측정하고, 측정결과를 정상 대조군 시료의 발현 수준과 비교하여, 상기 시료의 유전자 또는 단백질 양이 증가하거나, 또는 상기 유전자 또는 단백질의 존재여부에 변화가 있는 경우, 이를 거짓비늘 녹내장으로 판정 또는 거짓비늘 녹내장이 발병할 것으로 예측할 수 있다.
본 발명의 방법은 포유류 특히 인간을 대상으로 포함한다. 이때, 인간 대상체는 거짓비늘 녹내장이 발병했을 것으로 의심되는 사람, 거짓비늘 증후군 환자, 또는 의심되지 않는 사람으로 거짓비늘 녹내장 진단여부가 필요한 사람을 포함한다.
본 발명에서 "생물학적 시료"는 조직, 세포, 혈액, 혈청, 혈장, 타액 및 뇨로 이루어질 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 "유전자 발현량 측정"이란 거짓비늘 녹내장의 진행 여부를 확인하기 위하여 방수 (Aqueous Humor, AH)에서 상기 유전자의 mRNA 존재 여부와 발현 정도를 확인하는 과정으로, mRNA의 양을 측정하여 이루어진다. 이를 위한 분석 방법으로는 예를 들어, 역전사 중합효소반응 (RT-PCR), 경쟁적 역전사 중합효소반응 (Competitive RT-PCR), 실시간 역전사 중합효소반응 (Realtime RT-PCR), RNase 보호 분석법 (RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅 (Northern blotting), DNA 칩 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 유전자의 수준을 측정하는 제제는 바람직하게는 안티센스 올리고뉴클레오티드, 프라이머 쌍 또는 프로브이다. 본 발명에서 "안티센스"는 안티센스 올리고머가 왓슨-크릭 염기쌍 형성에 의해 RNA 내의 표적 서열과 혼성화되어, 표적서열 내에서, 전형적으로 mRNA와 RNA:올리고머 헤테로이중체의 형성을 허용하는, 뉴클레오티드염기의 서열 및 서브 유닛간 백본을 갖는 올리고머를 지칭한다. 올리고머는 표적 서열에 대한 정확한 서열 상보성 또는 근사 상보성을 가질 수 있다. 이 안티센스 올리고머는 mRNA의 번역을 차단 또는 저해하고 mRNA의 스플라이스 변이체를 생산하는 mRNA의 프로세싱 과정을 변화시킬 수 있다.
본 발명에서 "단백질 발현량 측정"이란 거짓비늘 녹내장의 진행 여부를 확인하기 위하여 방수 (Aqueous Humor, AH)에서 본 발명의 유전자로부터 발현된 단백질의 존재 여부와 발현 정도를 확인하는 과정으로, 단백질의 양을 측정하여 이루어진다. 이를 위한 분석 방법으로는 웨스턴 블랏, ELISA (enzyme linked immunosorbent assay), 방사선면역분석 (RIA: Radioimmunoassay), 방사 면역 확산법 (radioimmunodiffusion), 오우크테로니 (Ouchterlony) 면역확산법, 로케트 (rocket) 면역전기영동, 조직면역 염색, 면역침전 분석법 (Immunoprecipitation Assay), 보체 고정 분석법 (Complement Fixation Assay), 유세포분석 (Fluorescence Activated Cell Sorter, FACS), 단백질 칩 (protein chip) 등이 있으나 이로 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 단백질 발현 수준을 측정하는 제제는 바람직하게는 항체이다.
본 발명에서 "검출"이란, 정량 및/또는 정성 분석을 포함하는 것으로, 존재, 부존재의 검출 및 발현량 검출을 포함하는 것으로 이러한 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 당업자라면 본원의 실시를 위해 적절한 방법을 선택할 수 있을 것이다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 개체 내 IL-8, MIP-1a, fractalkine 및/또는 Flt3 ligand 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 발현 수준을 감소시키는 물질을 선별하는 단계를 포함하는 거짓비늘 녹내장 치료제의 스크리닝 방법을 제공한다.
본 발명에서 개체 내 IL-8, MIP-1a, fractalkine 및/또는 Flt3 ligand 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 발현 수준을 측정하고, 거짓비늘 녹내장 치료용 후보물질 투여 시, 상기 유전자 또는 단백질 발현 수준이 기존 대비 감소되는 경우 상기 후보물질은 거짓비늘 녹내장 치료제로 이용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 IL-8, MIP-1a, fractalkine 및/또는 Flt3 ligand의 발현 또는 활성 억제제를 포함하는 거짓비늘 녹내장 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 약학적 조성물일 수 있다.
본 발명에서 "예방"이란 본 발명의 조성물의 투여에 의해 거짓비늘 녹내장을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 "치료"란 본 발명의 조성물의 투여에 의해 거짓비늘 녹내장에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효성분 이외에 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함되는 약학적으로 허용되는 담체로는 식염수, 완충 식염수, 물, 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜, 식물성 오일, 이소프로필미리스테이트, 및 에탄올 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학적 조성물을 제제화할 경우, 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조할 수 있다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 본 발명에 따른 펩타이드에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함될 수 있다.
비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내, 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 조성물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1kg 당 0.001 내지 150 mg, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 거짓비늘 녹내장(Pseudoexfoliation glaucoma)의 진단용 조성물, 진단용 키트, 진단을 위한 정보제공방법, 치료제의 스크리닝 방법 및 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
(b) 본 발명으로 거짓비늘 녹내장의 진단 또는 거짓비늘 녹내장의 발병 예측이 가능할 것으로 기대되며, 본 발명의 마커인 IL-8, MIP-1a, fractalkine 및/또는 Flt3 ligand의 발현 및 활성을 조절하여 거짓비늘 녹내장 치료제 개발에 유용하게 사용할 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 Magnetic Luminex Assay를 사용하여 측정한 방수 내 Flt3 ligand의 수준을 확인한 결과이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 Magnetic Luminex Assay를 사용하여 측정한 방수 내 fractalkine의 수준을 확인한 결과이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 Magnetic Luminex Assay를 사용하여 측정한 방수 내 IL-8의 수준을 확인한 결과이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따라 Magnetic Luminex Assay를 사용하여 측정한 방수 내 MIP-1a의 수준을 확인한 결과이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
준비예 1. 방수(Aqueous Humor, AH) 샘플 준비
거짓비늘 증후군 환자 21 명, 거짓비늘 녹내장 환자 28 명, 원발성 개방각 녹내장 환자 14 명, 및 정상 대조군 17 명의 안(eyes)을 대상으로, 백내장 수술 전 50-100 μL의 방수(AH) 샘플을 채취하였다. 방수 샘플은 분석 전까지 -80 ℃ 냉동고에 보관하였다.
한편, 거짓비늘 녹내장은 다음 기준을 만족할 때로 정의하였다:
1) 치료하지 않은 상태의 안압 >21 mmHg,
2) 전방각경 검사상 개방각 소견,
3) 녹내장성 시신경 변화와 그에 합당한 시야결손 소견,
4) 수정체 전낭이나 동공연에 존재하는 '박리 물질'의 확인
참고로, 거짓비늘 증후군은 수정체 전낭에 '박리 물질'이 관찰되지만 안압이 정상이고 녹내장성 시신경변화가 없는 경우로 정의하였으며, 원발성 개방각 녹내장은 위의 1)-3) 조건을 만족하고 '박리 물질'이 관찰되지 않는 경우로 정의하였다.
또한, 당뇨망막병증, 조절되지 않은 안압(>21 mmHg), 6개월 이내에 섬유주 절제술이나 아메드관 삽입술을 시행 받은 환자, 6개월 이내에 항염증 안약을 사용한 적이 있는 환자는 포함시키지 않았다.
본 실험은 영남대학교병원 임상시험 윤리위원회의 승인을 받았으며(IRB No. 2020-04-124), 모든 환자들에 대한 동의서를 받고 진행하였다.
준비예 2. 통계 분석
통계 분석은 R 통계 package 버전 3.5.3을 사용하여 수행되었다. 모든 값은 평균 ± SD 또는 숫자(%)로 표시된다.
사이토카인 및 성장인자의 농도를 비교하기 위해 Kruskal-Wallis 검사 및 Dunn's test를 통한 사후 검정을 시행하였다. 0.05 미만의 P 값은 통계적으로 유의하다고 간주되었다.
실시예. 방수 내 성장인자 및 사이토카인 분석
먼저, 거짓비늘 증후군 환자, 거짓비늘 녹내장 환자, 원발성 개방각 녹내장 환자 및 정상 대조군 안(eyes)의 임상적 특성(성별, 연령, 안압 및 안압 하강제의 수)을 하기 표 1에 나타내었다.
Variables Normal POAG XFS XFG P value
Eyes(n) 17 14 21 28 -
Sex(male/female) 8/9 7/7 8/13 16/12 0.63
Age(years) 70.1±9.7 71.0±6.6 72.3±7.6 74.3±8.7 0.31
IOP(mmHg) 13.8±3.2 13.9±1.8 15.0±3.1 13.3±2.7 0.25
Number of eye drops 0 1.8±0.5 0 1.5±1.2 0.27
IOP: 안압(intraocular pressure)
POAG: 원발성 개방각 녹내장
XFS: 거짓비늘 증후군
XFG: 거짓비늘 녹내장
다음으로, 방수 내 포함된 성장인자 및 사이토카인을 분석하기 위하여 키트(Magnetic Luminex Performance Assay Base kit)를 제조사(R&D systems, Minneapolis, MN, USA)로부터 구입하였고, 제조사의 설명서에 따라 사용하였다.
분석에는 다음의 성장인자 및 사이토카인이 포함되었다: MIP-1a, Fractalkine, Flt3 ligand, 및 IL-8.
구체적으로, 방수 샘플을 타켓 분석물질에 특이적인 항체와 결합된 형광부착 마그네틱 비드의 혼합물에 넣고, 타겟 분석물질에 대한 바이오티닐화 검출 항체(biotinylated detection antibody) 및 피코에리스린 결합 스트렙타비딘(phycoerythrin conjugated streptavidin)을 첨가한 뒤 Bio-Plex 200 system을 이용하여 형광을 정량화하였다.
성장인자 및 사이토카인의 농도는 질량/부피(pg/mL)로 출력하였다. 만약 농도가 검출 최소 한계보다 낮아 검출되지 않은 경우, 검출 최소 한계 농도의 1/2의 값을 적용하여 분석하였다.
Magnetic Luminex Assay에 따른 방수 내 성장인자 및 사이토카인 검출률(%)
Normal
(n=17)		 POAG
(n=14)		 XFS
(n=21)		 XFG
(n=28)
Flt3 Ligand 58.8
(10/17)		 57.1
(8/14)		 71.4
(15/21)		 85.7
(24/28)
Fractalkine 100
(17/17)		 100
(14/14)		 100
(21/21)		 100
(28/28)
IL-8 100
(17/17)		 100
(14/14)		 100
(21/21)		 100
(28/28)
MIP-1a 82.4(14/17) 78.6
(11/14)		 100
(21/21)		 92.9
(26/28)
Data are presented as percentage (%) and frequency (number/total number).
방수 내 성장인자 및 사이토카인 농도
Normal
(n=17)		 POAG
(n=14)		 XFS
(n=21)		 XFG
(n=28)
IL-8 6.44±3.82 9.27±7.67 6.14±3.29 21.75±20.68
MIP-1a 10.66±5.35 9.82±6.29 16.34±5.48 21.88±10.28
Fractalkine 81.09±16.01 80.05±21.97 112.10±38.04 170.45±71.50
Flt3 Ligand 2.52±3.76 4.38±5.16 4.65±3.70 12.14±11.67
Data are presented as mean (pg/ml) ± standard deviation (SD).
방수 내 성장인자 및 사이토카인 농도의 비교(P value)
Normal
vs POAG		 Normal
vs XFS		 POAG
vs XFS		 Normal
vs XFG		 POAG
vs XFG		 XFS
vs XFG
IL-8 0.446 0.917 0.454 0.000744 0.0279 0.000349
MIP-1a 0.995 0.0360 0.388 0.0000290 0.0000511 0.0408
Fractalkine 0.982 0.0370 0.0427 0.00000231 0.00000628 0.00825
Flt3 Ligand 0.517 0.219 0.582 0.000781 0.0191 0.0298
P values were calculated using the Kruskal-Wallis test followed by Dunn's multiple comparison test.
방수 내 성장인자 및 사이토카인 농도와 참가자의 연령, 안압의 상관관계
IL-8 MIP-1a Fractalkine Flt3 Ligand age IOP
IL-8 0 1.66E-05 1.35E-04 1.92E-07 0.227 0.0982
MIP-1a 0 1.94E-11 4.81E-02 0.476 0.204
Fractalkine - - 0 6.13E-02 0.0284 0.241
Flt3 Ligand - - - 0 0.488 0.241
age - - - - 0 0.203
IOP - - - - - 0
Data are presented as P values calculated using Spearman's correlation analysis.
도 1 내지 5 및 상기 표 2 내지 5에서 확인할 수 있듯이, IL-8, MIP-1a, fractalkine, 및 Flt3 ligand의 발현은 거짓비늘 녹내장 환자군에서 나머지 3개(정상 대조군, 거짓비늘 증후군, 원발성 개방각 녹내장)의 군보다 높게 나타났다. 또한, IL-8, MIP-1a, 및 fractalkine의 농도는 서로 양의 상관관계를 보였으며, 특히 Flt3 ligand는 다른 인자들과 양의 상관관계를 나타내었다.
<110> Industry Academic Cooperation Foundation of Yeungnam University <120> Biomarker for Pseudoexfoliation glaucoma <130> PN210389 <160> 4 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 12004 <212> DNA <213> fms related receptor tyrosine kinase 3 ligand <400> 1 gtctctggct gtcacccggc ttggcccctt ccacacccaa ctggggcaag cctggtgcgt 60 gaggagactt ggactctagg tccccaaggg gcggagccag ggtccccact cctggggcag 120 ggggagcaga gggtgggggg ctgggttccc gggtccctaa cctggggagg gttctgggga 180 ccagacgtcg aggttcttag aagtggagat gaagagtttt caccgtaact ggggcagacg 240 caggaagcct gggggaggaa ggggcggaaa ctcagccaca tcaatgggac gcgggagggg 300 cggggaggca aaggggcggg cagggcaggg gctggggcat gagggtccga gacttgttct 360 tctgtccctt ccaagacccg gcgacaggag gcatgagggg cccccggccg aaatgacagt 420 gctggcgcca gcctggagcc caacagtgcg taaaccccag ggacaagatc aggggagagg 480 ggaggcacaa tgtcaggatg gggcagagat gaggggagat ggacgggaga acagatggac 540 agatgacgag gaaataggag gggagatgga cagatgtgag gggagatgga taggagagga 600 gacggacaga ggagggggag atggacagag gatggggaga tggacagagg agggggagat 660 agaggagagg gagatagaga ggagtgggag atggacagga gcggggagat ggacagagga 720 gggggagatg gacagaggag agggcagatg aacagaggag agggagataa agaggaggga 780 ggtggacagg aggagggaga tggacagaga agggggagat ggacagaggt gggggagatg 840 gacaggaggg aagatggaga ggagggggta tggacagagg agaggggaga tggacaggag 900 ggggagatgg acagaggaga gggagatgaa gaggaggggg aggtggacag gaggagggag 960 acggacagag gagaggaaga gagacagagg aggggggaga tggacagagg agggggagat 1020 ggacagaaaa ggggggagat ggacagagga gagggaaggt ggacagagcc aagaacaaat 1080 gaagaggacg tggaccaaga tcaagagaga agcaggcaac agtggtgtag aaggcagagg 1140 gagggacaga gctggaggaa cccgggcgag gaaaccagac gtgaagatga ggtggttgga 1200 gagagaccag cagagtgggg gagatgggga gagagagggg tggggcagag ggggatgcaa 1260 actggacagc attggaccag aggcagagag aaaccgggaa agacaggcag agatggggcc 1320 atgtctccag aaagtgtgga agaggcagaa ggacacccag ggaaggagga gcggggaaga 1380 cagaacagta caggtgggaa gcccggagga gggggctgtg tgtggaacag cagagggctc 1440 ccccagcacc cgctcccctg cagacctatc tcctcctgct gctgctgctg 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agggcgggag ccatgtggat atctctagag caatggtcct 2820 cagtgagtaa ttttgctccc ctatgggcca tttggcaatt tctagagaaa ttttttactt 2880 gttacaaata tcccaatgtt tttggttcag ttgagctact cgcctctagt gtgtagaggc 2940 cagagatgct gccaaacctc ctatagtacc cgggacagcc cccaaaacaa agaattgtct 3000 ggtccaaaat gtcagtagtg tcactgttga gaaaccttgc cctaagggaa aaatgctcca 3060 gaagttaaaa aattcttatt ctcacaacca cactgtgaag caggtattgt cacatccatt 3120 ttacaagtaa ggaaactgag gctcagggag tccgagtgac ttgctcagga cacacagctg 3180 ggcaatggct caagccctcc ctttatcacc tcatccagca acccaggaca tttcctgagt 3240 ctccttctaa gaccctggaa gactcttaga agtccttgag gtccagccta aaggagaatt 3300 cctccaagaa gcctcccctg accatttgaa gttggaagtg gtctctccct catgtaaacc 3360 ccaatatgtt tgtggtatgt tctggaacac tgtgtttcta cctggcatct agggtagcct 3420 agaacagtgg ggtgtttagg ggctgagtag aaaactagct ctgccaccat gcagctgtgt 3480 ggcactgggc acatttagcc tctcttattt ccagcttctg catctgtaaa gttgggataa 3540 tactcccttt gcaggaatgt tgggaattaa agagagcaga tgtgtacatg ctggacacag 3600 ggtccaatac acagtaggtg ttcaattaaa aaaaataaat aaaacctctg atactttgtg 3660 tgcctaattt acctgtccat caggctggga gccttctgag gccagaggca ttccttgttc 3720 atctcactgt acctcacagc acccagcaca gggcctggca agaggaacca gcatttgttg 3780 gttgactgaa taaacagagt gatctgatgg catttattgg gatggaagca ctctcttcaa 3840 actcagcacc agtgcctatg ggagaaagag ctcaaggtta aggataagag ggcctgagat 3900 ttttgtatat actcaaaagt aattccagcc agtgttggct gaatcaggaa gtggatggat 3960 ggatggatgg atggatggat ggatggatgg atggatggat gggtggatag atggatgaat 4020 ggatggatgg atggatgggt ggatggatgg acagatggat ggatggaaga agggatgggg 4080 aggggatgat gagggatgga tgagtaggtg agataaaagg gggcggaaga ttgacaggtg 4140 gtaggtaggg gagagggagt gggtagatgg atgaatggag atgaataggg gttgggcagg 4200 aggtggcagg tgggcgagga atgggtagaa gattgataag agtgggtgga cgggtggatg 4260 gataggtaga tagatgcatt aaagagagat aagtaaactg agactaattt cattcaatga 4320 atattgattg agtatccacc ttgtgcttga tgctgggaaa ctatgatacc aagacagaca 4380 aggtccctgc cttcctgaca ctcctatgac agataatata tgactggctg gatgaggcat 4440 tgtctccatt tacagaaagg aaaatttcag ctctgagaag ggacaggctc cccaggtcag 4500 ttaaacaatc ttcctggcag aaccaagaac tgagccgggc caggaccatt cagggaccgt 4560 ggcagagggt ggggactttg gagacaggat gactctgtgg ctctttaaag ccctggaggt 4620 gggcaatggc ttttcccatc ttggatttgg ggagcacaga atggaccttc tttcctatcc 4680 attgggcagc ctcccttgcc tcctcctgtc tctggtcact caggggcacc gtattttctg 4740 gggcttccca aagaagacac ctgcaggcca ttttagggga ctgccacctg gctccactca 4800 atagggcctg gggaggctgc aggtgagtca gtctgaggtt ccattgcaga aggagggtgg 4860 ccagcccaca cagtgacttt tatatcctgg ttactcagag agaaaggaca gccctgtgac 4920 ctggggagcc cctcctgcac acagccccca accccctgaa gctactagtg cttctccttg 4980 atgactcaac ccagacctgc cggccctaaa ccaccttccc acaaagcagg gtgggccaaa 5040 gctaaggggg agcgatggag agaggaagca gcagactcta caaagtctct ctgtgtgtgc 5100 aagcgtgcat gtgcctgtat ttgggaaagt ggtgtatgtt tgcatggcca catatatgta 5160 aatatttatg catgagcagt tcgtgttctg gtggagccca gggatgccct gggggtttcc 5220 caggctctga agggctagat aagatcagct tgctctcttg actgccctgg tctccagatg 5280 tttgcaaaac cctctggggt cttgcttttg ctgcatataa ccttgactca gatctgaaac 5340 tcaagctctt ccttgttttt tatactcatc ctccttgagc tcaagctaag cagaagaaaa 5400 tttgctggag attatagagg aagagaaaag gtggaaattc aatgtaaaca acttcaaatg 5460 tttatatcaa atagttgggt ttatttgtcc tgtcccgggg tttctctctg gttccacgtg 5520 acactcagct actgcctgcc ccttccgccc cactctgccc ccaccttatt cataccgtcc 5580 atctccaacc ctcctcctta ctcttcttgc tccaggaatt tcaaatgcct cttccctcct 5640 aggcaggatg actcagtacc tttcagcaac tgctctcggg ctcattctgg ctctcagcag 5700 cagaacaaag gatcatctat tcagcagacc ccaccttcct tagaaagcag ttgtacttat 5760 atatttttta aaaagtttat tgctgggcat agtggcttac atctgtaatc ccagctattc 5820 cggaggttga agtgggagaa tcacttgcgg tcggggttca agaccagcct gggcaacata 5880 gcaagaccct gtctcttaaa aaaattagcc aggcatggta gcaggcacct gtagtcccag 5940 ctacttggga ggctgaggca agagatctct tttttttttt tctttttttt ttgagacgga 6000 gtcttgttct gtcacccagg ctttagtgca gtggtatgat ctcagctcac tgcaacctct 6060 gcctcccgga ttcaagcaat tctcctgtct cagcttcccg agtagctggg actaaaggtg 6120 cacaccatca tgccaggcta atttgtgtat ttgtagtaga gacaaggttt caccatattg 6180 atcaggctgg tctcaaactc ctgacctcag atgatctatc tgtctcggcc tcccaaagtg 6240 ctgggattac aggtgtgagc caccgcaccc ggccaggagg atttcttgag cccaggattt 6300 tgaggttgcc gtgagctagg attataccac tgcactccag cctgggcaac agaacaagac 6360 cctatctctt aaaaaaaaat ggcagcggga agaaataagg cagaggtgag gggataggca 6420 aggccacagg cccggtgggg actagagcag gagaacctgc tccatcactt gctggctgtg 6480 tgaccttagc aggtccctgt cactctcaga ttcatccccc ctgctgcaca atggaccact 6540 taattttaaa aattaactcg ggcatggtgg ctcacgcctg taatcccagc actttgggag 6600 gccaaggagg gcagatcacc tgaggtcggg agtctgagac cagcctgacc aacatggaga 6660 aaccccgtct ctactaaaaa tacaaaatta gccaggagtc gtggcacatg cctgtaatcc 6720 cagctattcg ggagtctgag gcaggagaat cgcttgaatc tgggaggccg aggttgcggt 6780 gagccgagat catgccattg cactccagcc tgggcaacaa gagcaagact ccaactcaaa 6840 aaaaaaaaaa ttaaactctt aatatgtgcc aggcaaaaag aactctataa ataagaattc 6900 acgtttctta ttcttacaac aagactatga ggtagatgct atttttgttc ctattttaca 6960 ggtggggaaa ctgaggcata gagaagtttg gcaggggagg gaggctgagt caaaggcctt 7020 gaaggccagg gtgtacaggg gatcagtttt ggcttgggtg gtgtggccgg gacaatctgg 7080 cacggggttg ggaagccaga tgcccacaga catccctgct gaccaggaac ctctttgaac 7140 tcaggacagc accacggtgt gacgaaatgc aacatcacgt gcagcaagat gacatcaaag 7200 atacctgtag ctttgctcat ccactatcaa cagaaccagg catcatgcgg caaacgcgca 7260 atcatgtagg tactgccctc gaggcctctg aaatcccctt tgggcccttg gaatattccc 7320 agacctctga gaatctacgt ccacacctcc gctcccagac ctgggctccc agccaaaggc 7380 ctcagcacac gcttctcttg cccctggcct gcaggccacc tcactgacct taatttctgt 7440 gccacatggc taaggtggag agtggcttcc tgaatggccc agtgtggctg ggtggcagcc 7500 accctggctt gtggcctgga gcagccatga agggtggtaa ttcctcctgg gctgaagcac 7560 atgttacccc acactcgaac ccactatatt tcatggggcg gtgtgggtag gtgtaaagca 7620 tgagggtctt acttaaaatg caggttccag actctaacag acctgatgca aatcctgcct 7680 tccctcttac tggctgggtg gccctgcttc cattgcttac tttttgcaac ttggtttcct 7740 tgtctgtaaa atgggtagct aggacaggat gtaactaaag tgcttggcaa gggcgcggtg 7800 gctaatgcct gtaataccag cacttttgaa ggccgaggtt ggtggatcac ttgaggccag 7860 gagttcaaga ccaggctggc caacacggtg aaaccccatc tctactaaaa atacaaaaac 7920 tagcctggca tggtggtggg cgcctgtaat cccagctact cgggaggttg aggcaggaga 7980 atcgcttgaa cccaggatgc ggaggttgca gtgagccaag atggcaccac tgcactctgg 8040 cctgggcaac attgtgagac tccatctcaa aaaaaagaaa aagacaaaga aaagtaaata 8100 aagtgcctgg cagggtgctg tcagtaggag ctgcagaaat cactatctcc attggacaga 8160 caggaaacga ccatttcgag actttgggga gggattgagc cattgtaacc ctggctgttg 8220 aagaccctgg caatcttggt cacttgctcc tcctgggggc tctcttgggt cctgtctaac 8280 cagccagccc tgaggccttt ccccaggact gacttttggg acctaaagca gcctcagcca 8340 gacctagagg ccgggcagca ggaaatggcc aatggccctt tgctttctag gcccagctaa 8400 aggaagtctg gcacttcctc tcctcaatta tgcagtttct aaggtgggca aggtactgag 8460 tgtgctcctg ccggacctct ttgctgatca gtcaaggctt acttctccaa gacaccccca 8520 agtatttttt gttttctaga tgaaggggaa gaaggaagtt ggggagggga tcactgtgcc 8580 cagggggcct gcagggtcat acttgcttcc tggacttctc tggtttcccg gcatcctgga 8640 gccagatgcc tttacttcac ctctctgagc cttggtttcc tcatctgtaa aatggggatg 8700 agcctggtag ccaccttgtg gaatggatgt aaggtttaga catgggcaaa atgccaagca 8760 caggccgtgg catggagcca gggcctctgt cagctctgag ctgtgggctt ggtggtgaac 8820 tagccacaca gggcttcaga ggaagttcaa gatttggagg gcgctcggga tcccagtgag 8880 gctgccacat atttggctct agccccttct gcccgtgaac acacatcagg aggggaggag 8940 aggggcccgg agcacagcct gtagctgtga aaccgaagga gaggagcaac aagactcaca 9000 aagtctcata aggcctgttc cagagtgagg aggccccata cagagctcac ctgaagtccc 9060 ccccagcaga agactcaaag cccagagccc cctgccttaa tggtaacaat attatcgaca 9120 ttgttattat tttcagctat tactgatcta ctctgagctg ggtgcttcac ataatttacc 9180 tttttttaca gtaacacaga agtagggtga tcaactcgtc cgtgtttgcc tggggacttc 9240 cccagtttta aaatggaaag tcccccatcc taagcacccc ctccatccca atttttctgg 9300 gatggctggt caccctacag atgggaggct ttcctatctc catttctagg gtgaggacct 9360 ggatgctcag gagagcgggt tgccccagct ggtcagttgc ctcacagacg ctaagtggga 9420 ggacagggtt tccagccggg tgtgttcacc tgcagagtat tggtgctgtg cccccacacc 9480 acgctggccc gggtttctgg tatctgggca taaccgaatc cctgtcttcc tcccttgtag 9540 cttggagacg agacagcaca ggctgttctg tgccgacccg aaggagcaat gggtcaagga 9600 cgcgatgcag catctggacc gccaggctgc tgccctaact cgaaatggcg gcaccttcga 9660 gaagcagatc ggcgaggtga agcccaggac cacccctgcc gccgggggaa tggacgagtc 9720 tgtggtcctg gagcccgaag ccacaggcga aagcagtagc ctggagccga ctccttcttc 9780 ccaggaagca cagagggccc tggggacctc cccagagctg ccgacgggcg tgactggttc 9840 ctcagggacc aggctccccc cgacgccaaa ggctcaggat ggagggcctg tgggcacgga 9900 gcttttccga gtgcctcccg tctccactgc cgccacgtgg cagagttctg ctccccacca 9960 acctgggccc agcctctggg ctgaggcaaa gacctctgag gccccgtcca cccaggaccc 10020 ctccacccag gcctccactg cgtcctcccc agccccagag gagaatgctc cgtctgaagg 10080 ccagcgtgtg tggggtcagg gacagagccc caggccagag aactctctgg agcgggagga 10140 gatgggtccc gtgccagcgc acacggatgc cttccaggac tgggggcctg gcagcatggc 10200 ccacgtctct gtggtccctg tctcctcaga agggaccccc agcagggagc cagtggcttc 10260 aggcagctgg acccctaagg ctgaggaacc catccatgcc accatggacc cccagaggct 10320 gggcgtcctt atcactcctg tccctgacgc ccaggctgcc acccggaggc aggcggtggg 10380 gctgctggcc ttccttggcc tcctcttctg cctgggggtg gccatgttca cctaccagag 10440 cctccagggc tgccctcgaa agatggcagg agagatggcg gagggccttc gctacatccc 10500 ccggagctgt ggtagtaatt catatgtcct ggtgcccgtg tgaactcctc tggcctgtgt 10560 ctagttgttt gattcagaca gctgcctggg atccctcatc ctcataccca cccccaccca 10620 agggcctggc ctgagctggg atgattggag gggggaggtg ggatcctcca ggtgcacaag 10680 ctccaagctc ccaggcattc cccaggaggc cagccttgac cattctccac ctgccaggga 10740 cagagggggt ggcctcccaa ctcaccccag ccccaaaact ctcctctgct gctggctggt 10800 tagaggttcc ctttgacgcc atcccagccc caatgaacaa ttatttatta aatgcccagc 10860 cccttctgac ccatgctgcc ctgtgagtac tacagtcctc ccatctcaca catgagcatc 10920 aggccaggcc ctctgcccac tccctgcaac ctgattgtgt ctcttggtcc tgctgcagtt 10980 gccagtcacc ccggccacct gcggtgctat ctcccccagc cccatcctct gtacagagcc 11040 cacgccccca ctggtgacat gtcttttctt gcatgaggct agtgtggtgt ttcctggcac 11100 tgcttccagt gaggctctgc ccttggttag gcattgtggg aaggggagat aagggtatct 11160 ggtgactttc ctctttggtc tacactgtgc tgagtctgaa ggctgggttc tgatcctagt 11220 tccaccatca agccaccaac atactcccat ctgtgaaagg aaagagggag gtaaggaata 11280 cctgtccccc tgacaacact cattgacctg aggcccttct ctccagcccc tggatgcagc 11340 ctcacagtcc ttaccagcag agcaccttag acagtccctg ccaatggact aacttgtctt 11400 tggaccctga ggcccagagg gcctgcaagg gagtgagttg atagcacaga ccctgccctg 11460 tgggccccca aatggaaatg ggcagagcag agaccatccc tgaaggcccc gcccaggctt 11520 agtcactgag acagcccggg ctctgcctcc catcacccgc taagagggag ggagggctcc 11580 agacacatgt ccaagaagcc caggaaaggc tccaggagca gccacattcc tgatgcttct 11640 tcagagactc ctgcaggcag ccaggccaca agacccttgt ggtcccaccc cacacacgcc 11700 agattctttc ctgaggctgg gctcccttcc cacctctctc actccttgaa aacactgttc 11760 tctgccctcc aagaccttct ccttcacctt tgtccccacc gcagacagga ccagggattt 11820 ccatgatgtt ttccatgagt cccctgtttg tttctgaaag ggacgctacc cgggaagggg 11880 gctgggacat gggaaagggg aagttgtagg cataaagtca ggggttccct tttttggctg 11940 ctgaaggctc gagcatgcct ggatggggct gcaccggctg gcctggcccc tcagggtccc 12000 tggtggcagc tcacctctcc cttggattgt ccccgaccct tgccgtctac ctgaggggcc 12060 tcttatgggc tgggttctac ccaggtgcta ggaacactcc ttcacagatg ggtgcttgga 12120 ggaaggaaac ccagctctgg tccatagaga gcaagacgct gtgctgccct gcccacctgg 12180 cctctgcact cccctgctgg gtgtggcgca gcatattcag gaagctcagg gcctggctca 12240 ggtggggtca ctctggcagc tcagagaggg tgggagtggg cccaatgcac tttgttctgg 12300 ctcttccagg ctgggagagc cttccagggg tgggacaccc tgtgatgggg ccctgcctcc 12360 tttgtgagga agccgctggg gccagttggt cccccttcca tggactttgt tagtttctcc 12420 aagcaggaca tggacaagga tgatctagga agactttgga aagagtagga agactttgga 12480 aagacttttc caaccctcat caccaacgtc tgtgccattt tgtattttac taataaaatt 12540 taaaagtctt gtgaa 12555

Claims (13)

  1. 삭제
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  4. 삭제
  5. 대식세포 염증 단백질 1a(Macrophage inflammatory protein 1a, MIP-1a) 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질 수준을 측정하는 제제를 포함하는 거짓비늘 녹내장(Pseudoexfoliation glaucoma) 진단용 조성물.
  6. 제5항에 있어서, Flt3 리간드(Flt3 ligand), 인터류킨 8(interleukin 8, IL-8) 및 프렉탈카인(fractalkine)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질 수준을 측정하는 제제를 추가적으로 포함하는, 거짓비늘 녹내장 진단용 조성물.
  7. 제 5 항에 있어서, 상기 mRNA 수준을 측정하는 제제는 상기 유전자에 특이적인 프라이머 쌍 또는 프로브인, 거짓비늘 녹내장 진단용 조성물.
  8. 제 5 항에 있어서, 상기 단백질 수준을 측정하는 제제는 상기 단백질에 특이적인 항체인, 거짓비늘 녹내장 진단용 조성물.
  9. 제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 거짓비늘 녹내장 진단용 키트.
  10. 다음의 단계를 포함하는 거짓비늘 녹내장 진단을 위한 정보 제공방법:
    (a) 생물학적 시료에 존재하는 MIP-1a 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계;
    (b) 상기 측정된 발현 수준을 정상 대조군의 발현 수준과 비교하는 단계; 및
    (c) 상기 시료 내의 MIP-1a 유전자 또는 단백질의 양이 증가하는 경우, 거짓비늘 녹내장으로 판정하는 단계.
  11. 제10항에 있어서, 상기 (a) 단계는 생물학적 시료에 존재하는 Flt3 리간드, 인터류킨 8 및 프렉탈카인으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 발현 수준을 추가적으로 측정하는 것이며,
    상기 (c) 단계는 상기 시료 내 Flt3 리간드, 인터류킨 8 및 프렉탈카인으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 양이 증가하는 경우, 거짓비늘 녹내장으로 판정하는 것인, 거짓비늘 녹내장 진단을 위한 정보제공방법.
  12. 제 10 항에 있어서, 상기 생물학적 시료는 조직, 세포, 혈액, 혈청, 혈장, 타액 및 뇨로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 거짓비늘 녹내장 진단을 위한 정보제공방법.


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