KR102613802B1 - 락토바실러스 루테리 배양물 및 벌사상자 추출물을 포함하는 피부 미백용 조성물 - Google Patents
락토바실러스 루테리 배양물 및 벌사상자 추출물을 포함하는 피부 미백용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) 배양물 및 벌사상자(Cnidium Monnieri) 추출물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물 및 피부 외용제 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 상기 조성물은 각질형성세포에서 분비되는 멜라닌 생성 촉진 호르몬인 프로오피오멜라노코르틴(proopiomelanocortin) 및 엔도텔린-1 (endothelin-1)의 발현을 효과적으로 저해하고, 멜라닌 세포에서 MITF-M (microphthalmia-associated transcription factor-M) 및 티로시나아제의 발현을 효과적으로 저해하는 복합적인 작용에 의하여, 우수한 시너지 효과가 발휘되어 멜라닌 생성을 효과적으로 저해함으로써 탁월한 피부 미백 및 색소 침착 개선 효능을 나타낸다.
또한, 천연물 유래의 성분을 유효성분으로 사용하여 독성이 없고 피부 자극이 없어 화장료 조성물 및 피부 외용제 조성물로 안전하고 다양하게 활용될 수 있다.
또한, 천연물 유래의 성분을 유효성분으로 사용하여 독성이 없고 피부 자극이 없어 화장료 조성물 및 피부 외용제 조성물로 안전하고 다양하게 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 피부 미백용 조성물에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) 배양물 및 벌사상자(Cnidium Monnieri) 추출물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물 및 피부 외용제 조성물에 관한 것이다.
사람의 피부색을 결정하는 멜라닌(melanin)은 멜라닌 세포(melanocyte)에서 생성된다. 구체적으로 멜라닌은 생체 내 존재하는 아미노산인 티로신(tyrosine)을 기질로 하여, 멜라닌 세포에 존재하는 티로시나아제(tyrosinase) 등의 효소에 의한 중합화 산화 반응으로 형성되는 흑갈색의 색소이다.
이렇게 형성된 멜라닌은 멜라닌 세포의 수지상 돌기를 통하여 각질형성세포(keratinocyte)라는 표피 세포로 이동하게 된다. 각질형성세포로 이동한 멜라닌은 각질형성세포가 표피에서 떨어져 나갈 때에 피부에서 함께 떨어져 나감으로써 제거될 수 있다. 그러나 생체 내에 멜라닌을 분해하는 효소가 없기 때문에 한번 형성된 멜라닌은 생체 내에서는 분해되지 않는다. 따라서, 피부를 밝게 하기 위하여는 멜라닌의 생성을 억제하는 것이 관건이라 할 수 있다.
멜라닌의 합성 과정은 구체적으로 멜라닌 세포 내의 멜라노솜(melanosome)이라는 소포체에 존재하는 티로시나아제가 티로신을 기질로 하여 도파퀴논(DOPAauinone)을 생성하고, 도파퀴논이 자동 산화반응을 거쳐 도파크롬(DOPAchirome)이 되며, 다시 도파크롬은 효소 반응에 의해 멜라닌을 생성한다. 이렇게 생성된 멜라닌은 멜라노솜을 통해 각질 세포로 옮겨지고, 이후 각화 과정을 거치면서 피부 표면으로 나와 각질과 함께 소실된다.
이 중, 티로시나아제는 멜라닌 합성의 초기 단계에서 멜라닌의 생성을 결정하는 효소로 MITF(Microphtalmia-asscociated transcription factor)라는 전사인자에 의해 발현된다. MITF는 티로시나아제 뿐만 아니라 멜라닌 형성에 필요한 TRP1과 TRP2의 효소 발현에도 관여하는 중요한 역할을 한다. 상기 효소들은 멜라노솜에서 L-티로신을 유멜라닌 및 페오멜라닌 등 두 가지 유형의 멜라닌으로 전환할 수 있고, 합성된 멜라닌은 주위의 각질형성세포로 이동하여 피부색을 결정하거나 자외선으로부터 피부를 보호한다.
종래에 피부 미백 또는 기미, 주근깨 등의 피부 과색소 침착증 개선을 위하여 사용되어 온 물질로는 하이드로퀴논(hydroquinon), 아스콜빈산(ascorbic acid), 코지산(kojic acid), 글루타티온(glutathione) 등과 같은 티로시나아제에 대한 저해 활성을 나타내는 물질 등이 있다. 그러나, 하이드로퀴논은 소정의 미백 효과를 나타내나 피부 자극성이 심하여 배합량을 극소량으로 제한해야 하는 단점이 있고, 아스콜빈산은 산화되기 쉬워 이를 배합한 화장료는 변색, 변취되는 문제가 발생할 수 있다. 또한 글루타티온, 시스테인 등의 티올계 화합물은 특유의 불쾌한 냄새를 가질 뿐 아니라 경피 흡수에도 문제가 있으며, 이들의 배당체 및 유도체들은 극성이 높아 화장료 배합 성분으로 사용하기 어려운 문제가 있다. 이와 관련한 선행기술로는 대한민국 등록특허 제10-1432273호, 대한민국 등록특허 제10-2277184호 등이 있다.
이에, 피부 자극이 없고 미백 효과가 우수한 피부 미백용 조성물에 대한 연구 개발이 여전히 요구되고 있는 실정이다.
본 발명은 상기와 같은 종래의 문제점을 해결하기 위하여, 천연물 유래의 성분을 이용하여 미백 효능 및 색소 침착 개선 효능이 탁월하면서도 독성이 없어 피부 자극이 없는 피부 미백용 조성물을 제공하는 것을 주된 목적으로 한다.
구체적으로 본 발명은 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) 배양물 및 벌사상자(Cnidium Monnieri) 추출물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물을 제공하는 것을 하나의 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) 배양물 및 벌사상자(Cnidium Monnieri) 추출물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 피부 외용제 조성물을 제공하는 것을 하나의 목적으로 한다.
본 발명의 목적은 상기의 기재에 국한되지 않으며 본 발명을 활용하여 적절한 효과를 얻을 수 있는 모든 경우를 목적으로 하여 제공된다.
본 발명은 천연물 유래 성분을 이용한 피부 미백용 조성물을 제공한다.
구체적으로 본 발명은 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) 배양물 및 벌사상자(Cnidium Monnieri) 추출물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물 또는 피부 외용제 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 락토바실러스 루테리 배양물 및 벌사상자 추출물을 20 : 0.5 내지 5 중량비로 포함하는 것인 피부 미백용 화장료 조성물 또는 피부 외용제 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물이 멜라닌(melanin) 생성을 저해하는 것인 피부 미백용 화장료 조성물 또는 피부 외용제 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물이 MITF-M(microphthalmia-associated transcription factor-M) 또는 티로시나아제(tyrosinase)의 발현을 저해하는 것인 피부 미백용 화장료 조성물 또는 피부 외용제 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물이 프로오피오멜라노코르틴(proopiomelanocortin) 또는 엔도텔린-1(endothelin-1)의 발현을 저해하는 것인 피부 미백용 화장료 조성물 또는 피부 외용제 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 천연 자원들로부터 독성이 없고 미백 작용이 우수한 물질에 관하여 연구를 수행하였으며, 이에 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) 배양물 및 벌사상자(Cnidium Monnieri) 추출물을 함께 이용하는 경우, 시너지 효과에 의해 각각 단일 성분으로 사용하는 경우 보다 더 낮은 농도의 사용으로 피부 미백 효능 및 색소 침착 개선 효능이 매우 탁월하며, 또한 독성이 없어 피부 자극이 없음을 규명하고, 이를 활용한 피부 미백용 조성물을 제조하여 본 발명을 완성하였다.
구체적으로 본 발명은 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) 배양물 및 벌사상자(Cnidium Monnieri) 추출물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물 또는 피부 외용제 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 "락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri)"는 인간 모유에서 분리된 것으로, 인간과 동물의 위장관에서 가장 많이 발견되는 유산균인 락토바실러스(Lactobacillus) 속에 속하는 균주이다. 기존의 유산균은 주로 젖산 및 초산 등의 유기산에 의하여 유해균을 억제하는 것으로 알려진 반면, 락토바실러스 루테리는 젖산과 초산을 생성하는 것 이외에 광범위한 항균 범위를 나타내며, 항균력이 강한 저분자 항균물질인 루테린(reuterin)을 생성하는 것으로 알려져 있다. 루테린은 식품에 첨가하여 사용하기 좋은 저분자량의 광범위한 항균물질로 그람 양성 세균, 그람 음성 세균, 효모, 진균, 기생충, 바이러스 전반에 항균 효과가 있는 것으로 보고된 바 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "배양물"은 배지에 균주를 접종하여 배양한 것을 의미한다. 상기 배양물은 균주를 포함한 상태의 것, 또는 균주를 접종하여 배양한 후, 제균 즉 균주를 제거한 상태의 것일 수 있다. 본 발명에서 배양물은 배양물 자체, 배양물을 농축한 농축물 또는 배양물을 건조시킨 건조물 형태 등 일 수 있으며, 배양물의 파쇄물, 배양물의 추출물 등을 모두 포함하는 개념이다.
본 발명에서 상기 락토바실러스 루테리 배양물을 제조함에 있어서 상기 균주의 배양 배지의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 상기 락토바실러스 루테리를 배양할 수 있는 조건의 배지라면 제한없이 사용 가능하다.
상기 락토바실러스 루테리 배양물을 제조하는 비제한적인 예로, 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는 다음과 같은 방법으로 배양물을 제조하였다: MRS broth(BD Difco™) 및 20 g/L 글리세롤(glycerol) 배지에 1 %(v/v) 락토바실러스 루테리 균체를 접종하여 37℃에서 12시간 정치배양을 진행한 후(총 부피 1L), 원심분리(4,000 rpm, 10 min)를 수행하여 상등액을 제거하였다. 동일 부피의 PBS 버퍼를 이용하여 균체를 세척 후, 원심분리(4,000 rpm, 10 min) 하여 상등액을 다시 제거하였다. 균체량을 OD100의 농도로 400 mM 글리세롤 수용액을 이용하여 현탁시킨 후, 30℃에서 1시간 정치한 다음, 여과하여 균체를 제거하고 락토바실러스 루테리 배양물 1,080 mg을 수득하였다.
상기와 같이 락토바실러스 루테리 균주를 글리세롤 배지에 배양한 다음, 글리세롤 수용액으로 현탁하고 균체를 제거하는 방식으로 배양물을 제조하는 경우, 락토바실러스 루테리 배양물로부터 더욱 우수한 피부 미백 및 색소 침착 개선 효능이 발휘되는 이점이 있다.
본 발명에서 상기 락토바실러스 루테리 배양물은 명칭을 간략히 표기하기 위하여, "HPA" 표기와 병용하여 사용되었다.
본 발명에서 상기 "벌사상자(Cnidium Monnieri)"는 산형과의 식물로, 학명은 Cnidium monnieri (L.) Cusson 또는 Torilis japonica (HOUTT.) DC. 라고도 불리우며 서로 혼용하여 사용되는 것이 일반적이다. 벌사상자의 과실을 사상자(蛇床子)라고 부르며 약리작용이 있어 한방에서 약재로 이용된다. 약성은 온화하고 맛이 맵고 만성습진이나 외음부의 소양증, 음낭습진에 이를 달인 물로 세척하면 효과가 있으며, 여성의 트리코모나스질염에도 효과가 있다고 알려져 있다. 상기 사상자는 달여서 복용하거나 환제로 복용할 수 있으며, 좌약으로 이용 가능하고 분말을 도포하는 등 외용으로도 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "추출물"은 벌사상자의 추출 처리에 의하여 얻어지는 추출액, 상기 추출액의 희석액이나 농축액, 상기 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 상기 추출액의 조정제물이나 정제물, 또는 이들의 혼합물 등, 추출액 자체 및 추출액을 이용하여 형성 가능한 모든 제형의 추출물을 포함한다.
본 발명의 상기 벌사상자 추출물은 상기 벌사상자의 천연, 잡종 또는 변종 식물의 다양한 기관으로부터 추출될 수 있고, 예를 들어 벌사상자의 과실(열매, 과육), 열매의 껍질, 종자(씨앗)등으로부터 추출이 가능하다. 본 발명의 구체적인 일 실시예에서 상기 벌사상자 추출물은 벌사상자의 과실을 추출한 추출물일 수 있다.
본 발명의 상기 벌사상자 추출물에 있어서, 상기 벌사상자를 추출하는 방법은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 추출할 수 있다. 상기 추출 방법의 비제한적인 예로는, 열수 추출법, 초음파 추출법, 여과법, 환류 추출법 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 수행되거나 2 종 이상의 방법을 병용하여 수행될 수 있다.
본 발명에서 상기 벌사상자를 추출하는 데에 사용되는 추출 용매의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 일반적으로 사용되거나 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 상기 추출 용매의 비제한적인 예로는 물, 증류수, 알코올 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있으며, 알코올을 용매로 사용하는 경우에는 보다 우수한 추출 효율을 위하여 C1 내지 C4의 알코올(메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올)을 사용할 수 있다. 본 발명의 구체적인 일 실시예에서 상기 벌사상자의 추출 용매로 에탄올 수용액을 사용할 수 있으며, 미백 효능 성분의 보다 우수한 추출 효율을 위하여 30% 에탄올 수용액 또는 70% 에탄올 수용액을 사용할 수 있고, 더욱 우수한 추출 효율을 위하여 70% 에탄올 수용액을 사용할 수 있다.
상기 벌사상자 추출물을 제조하는 비제한적인 예로, 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는 다음과 같은 방법으로 추출물을 제조하였다: 추출 용매로 에탄올 30% 수용액 및 에탄올 70% 수용액을 각각 300 ml씩 준비한 후, 벌사상자의 열매를 각각 30 g씩 상기 추출 용매에 첨가한 다음, 상온에서 일주일간 침적 추출하였다. 추출 종료 후, 여과지를 이용하여 여과를 수행하여 추출된 용액을 얻었으며, 감압 농축 및 건조를 실시하여 에탄올 30% 수용액을 이용한 벌사상자 추출물(TJ30) 및 에탄올 70% 수용액을 이용한 벌사상자 추출물(TJ70)을 수득하였다.
본 발명에서 상기 "추출물"은 추출물의 "분획물"을 포함하는 개념으로, 본 발명에서 사용되는 용어, "분획물"은 여러 다양한 구성 성분들을 포함하는 혼합물로부터 특정 성분 또는 특정 성분 그룹을 분리하기 위하여 분획을 수행하여 얻어진 결과물을 의미한다.
본 발명에서 상기 분획물을 얻는 분획 방법은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 수행될 수 있다. 상기 분획 방법의 비제한적인 예로는, 벌사상자를 추출하여 얻은 추출물에 소정의 용매를 처리하여 상기 추출물로부터 분획물을 얻는 방법을 들 수 있다.
본 발명에서 상기 분획물을 얻는 데에 사용되는 분획 용매의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 상기 분획 용매의 비제한적인 예로는 물, 증류수, 알코올 등의 극성 용매; 헥산(hexan), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 클로로포름(chloroform), 디클로로메탄(dichloromethane) 등의 비극성 용매 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명에서 상기 벌사상자 추출물은 명칭을 간략히 표기하기 위하여, 구체적인 실시예에서 30% 에탄올 수용액 추출물은 "TJ30", 70% 에탄올 수용액 추출물은 "TJ70" 표기와 병용하여 사용되었다.
본 발명에서 상기 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) 배양물의 농도는 특별히 제한되지 않으나, 피부 자극이 없거나 최소화하는 동시에 우수한 미백 또는 색소 침착 개선 효능 발휘를 위하여, 본 발명의 구체적인 일 실시예에서 상기 락토바실러스 루테리 배양물의 농도는 약 800 ㎍/㎖ 이하일 수 있으며, 더욱 상세하게는 약 600 ㎍/㎖ 이하일 수 있다. 본 발명의 구체적인 일 실시예에서, 락토바실러스 루테리 배양물의 농도가 600 ㎍/㎖인 경우, B16F10 세포에서의 생존율이 100%인 것으로 확인되어, 약 600 ㎍/㎖ 내외의 농도의 락토바실러스 루테리 배양물을 사용하는 경우, 세포 독성이 없으면서 미백 효능을 극대화시킬 수 있을 것으로 확인되었다(실험예 2-1).
본 발명에서 상기 벌사상자(Cnidium Monnieri) 추출물의 농도는 특별히 제한되지 않으나, 피부 자극이 없거나 최소화하는 동시에 우수한 미백 또는 색소 침착 개선 효능 발휘를 위하여, 본 발명의 구체적인 일 실시예에서 30% 에탄올 수용액으로 추출한 벌사상자 추출물(TJ30)의 경우 농도는 약 100 ㎍/㎖ 이하일 수 있으며, 70% 에탄올 수용액으로 추출한 벌사상자 추출물(TJ70)의 경우 농도는 약 20 ㎍/㎖ 이하일 수 있다. 본 발명의 구체적인 일 실시예에서, 상기 농도 범위에서 B16F10 세포에서의 생존율이 100%인 것으로 확인되어, 세포 독성이 없으면서 미백 효능을 극대화시킬 수 있을 것으로 확인되었다(실험예 2-1).
한편, 상기 실험예 2-1에서 제시한 TJ70의 세포 생존율 100%를 나타낸 약 20 ㎍/㎖ 이하의 농도는 TJ70를 단독으로 사용한 경우의 농도범위이며, 본 발명의 락토바실러스 루테리 배양물(HPA)와 함께 사용한 경우에는 두 성분의 시너지 효과에 의해 더 고농도에서도 세포 독성을 나타내지 않는 것으로 확인되었다(실험예 2-2). 구체적으로 HPA:TJ70 혼합물 최대 약 630 ㎍/㎖ (HPA 약 600 ㎍/㎖ + TJ70 약 30 ㎍/㎖) 내외까지 세포 독성을 나타내지 않는 것으로 확인되었다.
본 발명에서 상기 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) 배양물 및 벌사상자(Cnidium Monnieri) 추출물의 중량비는 특별히 제한되지 않으나, 보다 우수한 미백 효능 또는 색소 침착 개선 효능의 발휘를 위하여 락토바실러스 루테리 배양물을 벌사상자 추출물 보다 더 많은 함량으로 사용할 수 있으며, 상세하게는 락토바실러스 루테리 배양물 및 벌사상자 추출물을 20 : 0.1 내지 15 중량비, 보다 상세하게는 20 : 0.1 내지 10 중량비, 더욱 상세하게는 20 : 0.5 내지 5 중량비로 포함할 수 있다.
본 발명에서 화장료 조성물 또는 피부 외용제 조성물에서 상기 상기 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) 배양물 및 벌사상자(Cnidium Monnieri) 추출물의 유효 함량은 특별히 제한되지 않으며, 상기 화장료 조성물 또는 피부 외용제 조성물의 총 중량에 대하여 0.001 내지 99.99 중량%로 포함되거나, 전체 함량으로도 포함될 수 있다. 본 발명의 구체적인 일 실시예에서, 보다 우수한 미백 효능 또는 색소 침착 개선 효능의 발휘를 위하여 0.001 내지 50 중량%로 포함될 수 있으며, 상세하게는 0.1 내지 40 중량%, 보다 상세하게는 1 내지 30 중량%, 더욱 상세하게는 5 내지 20 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명의 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) 배양물 및 벌사상자(Cnidium Monnieri) 추출물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물 및 피부 외용제 조성물은 각질형성세포(keratinocyte)에서 분비되는 멜라닌 생성 촉진 호르몬인 프로오피오멜라노코르틴(proopiomelanocortin) 및 엔도텔린-1 (endothelin-1)의 발현을 효과적으로 저해하고, 멜라닌 세포(melanocyte)에서 MITF-M (microphthalmia-associated transcription factor-M) 및 티로시나아제의 발현을 효과적으로 저해하는 복합적인 작용에 의하여, 우수한 시너지 효과가 발휘되어 멜라닌 생성을 효과적으로 저해함으로써 탁월한 피부 미백 및 색소 침착 개선 효능을 나타낸다. 또한, 천연물 유래의 성분을 유효성분으로 사용하여 독성이 없고 피부 자극이 없어 화장료 조성물 및 피부 외용제 조성물로 안전하고 다양하게 활용될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 상기 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) 배양물 및 벌사상자(Cnidium Monnieri) 추출물은 멜라닌(melanin) 생성을 저해하는 작용에 의하여 피부 미백 또는 색소 침착 개선 효능을 발휘할 수 있다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에 따르면, α-MSH 자극에 의한 멜라닌 생합성 및 UV 자극에 의한 멜라닌 생합성 모두에 있어서, 락토바실러스 루테리 배양물(HPA) 및 벌사상자 추출물(TJ70)을 혼합한 HPA:TJ70 혼합물을 처리한 경우, 멜라닌 생성이 효과적으로 저해되어 우수한 미백 효과를 나타내는 것으로 확인되었다. 또한 특히, HPA 및 TJ70를 각각 단독으로 사용하는 경우 보다, HPA 및 TJ70를 혼합한 HPA:TJ70 혼합물로 처리한 경우, 멜라닌 합성 저해율이 50%일 때의 시료 농도인 IC50값이 더욱 낮아진 것으로 확인되어, HPA 및 TJ70을 함께 사용하는 경우, 멜라닌 생성 억제에 대한 우수한 상승 효과가 발휘됨으로써 더욱 우수한 미백 효과가 발휘되는 것으로 확인되었다(실험예 3).
또한, 본 발명의 상기 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) 배양물 및 벌사상자(Cnidium Monnieri) 추출물은 MITF-M (microphthalmia-associated transcription factor-M) 또는 티로시나아제(tyrosinase)의 발현을 저해하는 작용에 의하여 피부 미백 또는 색소 침착 개선 효능을 발휘할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) 배양물 및 벌사상자(Cnidium Monnieri) 추출물은 프로오피오멜라노코르틴(proopiomelanocortin) 또는 엔도텔린-1 (endothelin-1)의 발현을 저해하는 작용에 의하여 피부 미백 또는 색소 침착 개선 효능을 발휘할 수 있다.
멜라닌 세포(melanocyte)를 α-MSH 또는 UV로 자극하는 경우, 멜라닌 생합성에 중요한 전사인자인 MITF-M (microphthalmia-associated transcription factor-M)의 RNA 및 단백질 레벨이 증가하여 멜라닌 생합성을 촉진하게 되는 것으로 알려져 있다.
또한, 각질형성세포(keratinocyte)를 UV로 자극하는 경우, 멜라닌 합성 신호 전달 체계를 자극할 수 있는 멜라닌 생성 호르몬인 프로오피오멜라노코르틴(proopiomelanocortin; POMC, α-MSH 전구체) 및 엔도텔린(endothelin-1; ET-1)이 분비되며, 이 단백질들은 멜라닌 세포에 있는 각각의 수용체에 결합하여 MITF-M RNA 합성을 촉진하게 되고, MITF-M은 멜라닌 생합성의 필수 효소인 티로시나아제의 RNA 및 단백질 양을 증가시킴으로써 피부 멜라닌 합성을 촉진시키는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서, 락토바실러스 루테리 배양물(HPA) 및 벌사상자 추출물(TJ70)을 혼합한 HPA:TJ70 혼합물을 처리한 경우, 각질형성세포에서는 UV 자극에 의해 각질형성세포에서 분비되는 멜라닌 생성 촉진 호르몬인 POMC 및 ET-1의 생성을 효과적으로 억제하고, 멜라닌 세포에서는 α-MSH 및 UV 자극에 의해 생성되는 멜라닌 세포의 중요 인자인 MITF-M 및 티로시나아제의 RNA 및 단백질 양을 모두 효과적으로 억제함으로써 멜라닌 합성을 저해하여 탁월한 미백 효과를 나타내는 것으로 확인되었다. 또한 특히, HPA 및 TJ70를 각각 단독으로 사용하는 경우 보다, HPA 및 TJ70을 혼합한 HPA:TJ70 혼합물로 처리한 경우, 우수한 상승 효과가 발휘되어 POMC 및 ET-1의 RNA 레벨, MITF-M 및 티로시나아제의 RNA 및 단백질 레벨 모두 더욱 효과적으로 억제함으로써, 더욱 우수한 미백 효과가 발휘되는 것으로 확인되었다(실험예 4 및 5).
본 발명에서 사용되는 용어, "피부 미백"은 멜라닌의 합성을 저해하여 멜라닌의 피부 침착을 억제하거나 방지하는 모든 작용을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "피부 색소 침착"은 멜라닌의 합성 증가로 인해 피부의 색깔이 어두워지는 모든 작용 또는 그러한 상태를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "개선"은 상태의 완화 또는 치료와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "외용제"는 외용으로 제공되는 제제로 외용산제, 외용정제, 외용액제, 연고제, 경고제, 좌제 등이 있다. 상기 외용산제는 아연화(亞鉛華) 전분 등과 같은 분말제제로, 피부 점막의 미란(爛), 궤양 등에 산포하는 방식으로 주로 사용된다. 상기 외용정제는 고체제제로, 용해정, 질정 등이 있다. 상기 외용액제는 물, 에탄올, 유류 등을 용매로 하는 액상제제로, 양치질, 습포, 세척, 점안, 점비(点鼻) 등에 주로 사용된다. 상기 연고제는 피부에 바르는 적당한 조도의 반고형제이며, 상기 경고제는 상온고형으로 체온으로 연화하는 피부 적용제이고, 상기 좌제는 항문, 질, 요도 등에 적용되는 제제이다.
본 발명에서 사용되는 용어, "피부 외용제"는 외용제 중에서도 피부 외용에 작용하는 제제를 의미한다. 상기 피부 외용제는 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제의 피부 외용제 형태의 의약품 또는 의약외품으로 제조하여 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화장료 조성물 또는 피부 외용제 조성물의 제형은 특별히 제한되지 않으며, 그 비제한적인 예로는 용액, 외용 연고, 크림, 폼, 영양 화장수, 유연 화장수, 팩, 유연수, 유액, 메이크업 베이스, 에센스, 비누, 액체 세정료, 입욕제, 선 스크린 크림, 선 오일, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 로션, 파우더, 비누, 계면 활성제-함유 클렌징, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션, 패취 및 스프레이로 구성된 군으로부터 선택되는 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 상기 화장료 조성물 또는 피부 외용제 조성물은 일반적으로 피부 화장료 또는 외용제에 배합되는 허용 가능한 담체를 1 종 이상 추가로 포함할 수 있으며, 통상의 성분으로 예를 들면 유분, 물, 계면 활성제, 보습제, 저급 알코올, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향료 등을 적절히 배합할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화장료 조성물 또는 피부 외용제 조성물에 포함되는 허용 가능한 담체는 화장료 조성물의 제형에 따라 다양하다.
본 발명의 제형이 연고, 페이스트, 크림 또는 젤인 경우에는, 담체 성분으로서 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화 아연 등이 이용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상 혼합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는, 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록사이드, 칼슘 실케이트, 폴리아미드 파우더 등이 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로하드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상 혼합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는, 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제 등이 이용될 수 있으며, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일 등이 이용될 수 있고, 특히, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배종 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 이용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상 혼합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는, 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상 혼합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 제형이 비누인 경우에는, 담체 성분으로서 지방산의 알칼리 금속 염, 지방산 헤미에스테르 염, 지방산 단백질 히드롤리제이트, 이세티오네이트, 라놀린 유도체, 지방족 알코올, 식물성 유, 글리세롤, 당 등이 이용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상 혼합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 피부 미백용 화장료 조성물 또는 피부 외용제 조성물은 필수 유효 성분인 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) 배양물 및 벌사상자(Cnidium Monnieri) 추출물 이외에 화장료 조성물 또는 피부 외용제 조성물 제조 시에 일반적으로 첨가되는 성분들을 추가로 포함할 수 있다. 상기 성분들의 비제한적인 예로, 유지 성분, 보습제, 에몰리엔트제, 계면 활성제, 유기 및 무기 안료, 유기 분체, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, 식물 추출물, pH 조정제, 알콜, 색소, 향료, 혈행 촉진제, 냉감제, 제한(制汗)제, 정제수 등을 추가로 배합하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 달리 정의되지 않은 용어들은 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 의미를 갖는 것으로 해석한다. 또한, 본 발명에 기재된 “또는” 이라는 표현은 별도의 언급이 없는 경우, “및"을 포함하는 개념으로 해석될 수 있다.
본 발명에서 개시되는 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한되지 않으며, 본 발명에서 개시되는 각각의 설명 및 실시 형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시되는 다양한 요소들의 모든 가능한 조합이 본 발명의 범주에 속하는 것으로 해석된다. 또한, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 통상의 실험을 통하여 본 발명의 특정 실시예에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 확인할 수 있으며, 이러한 등가물은 본 발명의 범주에 속하는 것으로 해석된다.
본 발명은 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) 배양물 및 벌사상자(Cnidium Monnieri) 추출물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물 및 피부 외용제 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 상기 조성물은 각질형성세포에서 분비되는 멜라닌 생성 촉진 호르몬인 프로오피오멜라노코르틴(proopiomelanocortin) 및 엔도텔린-1 (endothelin-1)의 발현을 효과적으로 저해하고, 멜라닌 세포에서 MITF-M (microphthalmia-associated transcription factor-M) 및 티로시나아제의 발현을 효과적으로 저해하는 복합적인 작용에 의하여, 우수한 시너지 효과가 발휘되어 멜라닌 생성을 효과적으로 저해함으로써 탁월한 피부 미백 및 색소 침착 개선 효능을 나타낸다.
또한, 천연물 유래의 성분을 유효성분으로 사용하여 독성이 없고 피부 자극이 없어 화장료 조성물 및 피부 외용제 조성물로 안전하고 다양하게 활용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실험예 1에 따른 락토바실러스 루테리 배양물(HPA), 벌사상자 추출물(TJ70; 70% 에탄올 추출물) 및 락토바실러스 루테리 배양물 및 벌사상자 추출물의 혼합물(HPA:TJ70)의 안정성 테스트 결과를 나타낸 사진이다.
도 2는 본 발명의 실험예 2-1에 따른 HPA, TJ30 (30% 에탄올 추출물) 및 TJ70의 세포 생존율 측정 결과를 나타내는 그래프이다. 구체적으로 도 2(a)는 HPA의 B16F10 세포에서의 세포 생존율 측정 결과를 나타낸 그래프이고, 도 2(b)는 TJ30 및 TJ70의 B16F10 세포에서의 세포 생존율 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실험예 2-2에 따른 HPA:TJ70의 세포 생존율 측정 결과를 나타낸 그래프이다. 구체적으로 도 3(a)는 HPA:TJ70의 B16F10 세포에서의 세포 생존율 측정 결과를 나타낸 그래프이고, 도 3(b)는 HPA:TJ70의 A431 세포에서의 세포 생존율 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 실험예 3-1 및 3-2에 따른 HPA, TJ30, TJ70 및 HPA:TJ70의 α-MSH 자극에 의한 멜라닌 생합성 억제 효능 측정 결과를 나타낸 그래프이다. 구체적으로 도 4(a)는 HPA, 도 4(b)는 TJ30 및 TJ70, 도 4(c)는 HPA:TJ70의 멜라닌 생합성 억제 효능 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명의 실험예 3-3에 따른 HPA, TJ70 및 HPA:TJ70의 UV 자극에 의한 멜라닌 생합성 억제 효능 측정 결과를 나타낸 그래프이다. 구체적으로 도 5(a)는 TJ70, 도 5(b)는 HPA, 도 5(c)는 HPA:TJ70의 멜라닌 생합성 억제 효능 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 실험예 4-1에 따른 α-MSH 자극에 의한 멜라닌 생합성에 있어서 HPA:TJ70을 처리한 경우의 MITF-M의 RNA 및 단백질 레벨 측정 결과를 나타낸 그래프이다. 구체적으로 도 6(a)는 MITF-M의 RNA 레벨, 도 6(b)는 MITF-M의 단백질 레벨 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 실험예 4-2에 따른 α-MSH 자극에 의한 멜라닌 생합성에 있어서 HPA:TJ70을 처리한 경우의 티로시나아제(tyrosinase)의 RNA 및 단백질 레벨 측정 결과를 나타낸 그래프이다. 구체적으로 도 7(a)는 티로시나아제의 RNA 레벨, 도 7(b)는 티로시나아제의 단백질 레벨 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명의 실험예 5-1에 따른 UV 자극에 의한 멜라닌 생합성에 있어서 HPA:TJ70을 처리한 경우의 MITF-M의 RNA 및 단백질 레벨 측정 결과를 나타낸 그래프이다. 구체적으로 도 8(a)는 MITF-M의 RNA 레벨, 도 8(b)는 MITF-M의 단백질 레벨 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 본 발명의 실험예 5-2에 따른 UV 자극에 의한 멜라닌 생합성에 있어서 HPA:TJ70을 처리한 경우의 티로시나아제(tyrosinase)의 RNA 및 단백질 레벨 측정 결과를 나타낸 그래프이다. 구체적으로 도 9(a)는 티로시나아제의 RNA 레벨, 도 9(b)는 티로시나아제의 단백질 레벨 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 10은 본 발명의 실험예 5-3에 따른 UV 자극에 의한 멜라닌 생합성에 있어서 HPA:TJ70을 처리한 경우의 프로오피오멜라노코르틴(POMC) 및 엔도텔린-1 (ET-1)의 RNA 레벨 측정 결과를 나타낸 그래프이다. 구체적으로 도 10(a)는 POMC, 도 10(b)는 ET-1의 RNA 레벨 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 11은 본 발명의 HPA:TJ70 혼합물에 의한 멜라닌 생합성 억제 작용 기전을 도식화한 것이다.
도 2는 본 발명의 실험예 2-1에 따른 HPA, TJ30 (30% 에탄올 추출물) 및 TJ70의 세포 생존율 측정 결과를 나타내는 그래프이다. 구체적으로 도 2(a)는 HPA의 B16F10 세포에서의 세포 생존율 측정 결과를 나타낸 그래프이고, 도 2(b)는 TJ30 및 TJ70의 B16F10 세포에서의 세포 생존율 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실험예 2-2에 따른 HPA:TJ70의 세포 생존율 측정 결과를 나타낸 그래프이다. 구체적으로 도 3(a)는 HPA:TJ70의 B16F10 세포에서의 세포 생존율 측정 결과를 나타낸 그래프이고, 도 3(b)는 HPA:TJ70의 A431 세포에서의 세포 생존율 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 실험예 3-1 및 3-2에 따른 HPA, TJ30, TJ70 및 HPA:TJ70의 α-MSH 자극에 의한 멜라닌 생합성 억제 효능 측정 결과를 나타낸 그래프이다. 구체적으로 도 4(a)는 HPA, 도 4(b)는 TJ30 및 TJ70, 도 4(c)는 HPA:TJ70의 멜라닌 생합성 억제 효능 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명의 실험예 3-3에 따른 HPA, TJ70 및 HPA:TJ70의 UV 자극에 의한 멜라닌 생합성 억제 효능 측정 결과를 나타낸 그래프이다. 구체적으로 도 5(a)는 TJ70, 도 5(b)는 HPA, 도 5(c)는 HPA:TJ70의 멜라닌 생합성 억제 효능 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 실험예 4-1에 따른 α-MSH 자극에 의한 멜라닌 생합성에 있어서 HPA:TJ70을 처리한 경우의 MITF-M의 RNA 및 단백질 레벨 측정 결과를 나타낸 그래프이다. 구체적으로 도 6(a)는 MITF-M의 RNA 레벨, 도 6(b)는 MITF-M의 단백질 레벨 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 실험예 4-2에 따른 α-MSH 자극에 의한 멜라닌 생합성에 있어서 HPA:TJ70을 처리한 경우의 티로시나아제(tyrosinase)의 RNA 및 단백질 레벨 측정 결과를 나타낸 그래프이다. 구체적으로 도 7(a)는 티로시나아제의 RNA 레벨, 도 7(b)는 티로시나아제의 단백질 레벨 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명의 실험예 5-1에 따른 UV 자극에 의한 멜라닌 생합성에 있어서 HPA:TJ70을 처리한 경우의 MITF-M의 RNA 및 단백질 레벨 측정 결과를 나타낸 그래프이다. 구체적으로 도 8(a)는 MITF-M의 RNA 레벨, 도 8(b)는 MITF-M의 단백질 레벨 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 본 발명의 실험예 5-2에 따른 UV 자극에 의한 멜라닌 생합성에 있어서 HPA:TJ70을 처리한 경우의 티로시나아제(tyrosinase)의 RNA 및 단백질 레벨 측정 결과를 나타낸 그래프이다. 구체적으로 도 9(a)는 티로시나아제의 RNA 레벨, 도 9(b)는 티로시나아제의 단백질 레벨 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 10은 본 발명의 실험예 5-3에 따른 UV 자극에 의한 멜라닌 생합성에 있어서 HPA:TJ70을 처리한 경우의 프로오피오멜라노코르틴(POMC) 및 엔도텔린-1 (ET-1)의 RNA 레벨 측정 결과를 나타낸 그래프이다. 구체적으로 도 10(a)는 POMC, 도 10(b)는 ET-1의 RNA 레벨 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 11은 본 발명의 HPA:TJ70 혼합물에 의한 멜라닌 생합성 억제 작용 기전을 도식화한 것이다.
본 발명은 ㈜기호바이오가 충청북도 및 청주시의 지원을 받아 (사)충북산학융합본부를 통해 진행된 2021 충북산학융합R&D지원사업 과제(2021A003)의 결과물이며, 멜라닌생성 억제효과를 가지는 화장품 신원료 개발에 대한 연구이다.
이하, 구체적인 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 예시에 불과하며, 이들 실시예에 의해 본 발명의 범위가 어떠한 의미로든 한정되는 것으로 해석되어서는 아니된다.
[제조예]
제조예 1: 락토바실러스 루테리(
Lactobacillus reuteri
) 배양물의 제조
MRS broth (BD Difco™) 및 20 g/L 글리세롤(glycerol) 배지에 1 %(v/v) 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) 균체를 접종하여 37℃에서 12시간 정치배양을 진행한 후(총 부피 1L), 원심분리(4,000 rpm, 10 min)를 수행하여 상등액을 제거하였다. 동일 부피의 PBS 버퍼를 이용하여 균체를 세척 후, 원심분리(4,000 rpm, 10 min) 하여 상등액을 다시 제거하였다. 균체량을 OD100의 농도로 400 mM 글리세롤 수용액을 이용하여 현탁시킨 후, 30℃에서 1시간 정치한 다음, 여과하여 균체를 제거하고 락토바실러스 루테리 배양물(이하, HPA) 1,080 mg을 수득하였다.
제조예 2: 벌사상자(
Cnidium Monnieri
fruits) 추출물의 제조
추출 용매로 에탄올 30% 수용액 및 에탄올 70% 수용액을 각각 300 ml씩 준비한 후, 벌사상자(Cnidium Monnieri)의 열매를 각각 30 g씩 상기 추출 용매에 첨가한 다음, 상온에서 일주일간 침적 추출하였다. 추출 종료 후, 여과지를 이용하여 여과를 수행하여 추출된 용액을 얻었으며, 감압 농축 및 건조를 실시하여 에탄올 30% 수용액을 이용한 벌사상자 추출물(이하, TJ30) 및 에탄올 70% 수용액을 이용한 벌사상자 추출물(이하, TJ70)을 수득하였다. 상기 수득한 벌사상자 추출물에 대한 구체적인 사항은 하기 표 1의 내용과 같다.
| 시료명 | 벌사상자추출물(TJ30) | 벌사상자추출물(TJ70) |
| 추출 용매 | 에탄올 30% 수용액 | 에탄올 70% 수용액 |
| 원료(벌사상자)량(g) | 30 | 30 |
| 용매량(ml) | 300 | 300 |
| 추출 온도 | 상온 | 상온 |
| 추출 기간(일) | 7 | 7 |
| 수득량(g) | 3.50 | 2.9 |
| 수율(%) | 11.7 | 9.7 |
제조예 3: 락토바실러스 루테리 배양물(HPA) 및 벌사상자 추출물(TJ70)의 혼합물 제조
상기 제조예 2에서 제조된 벌사상자 추출물(TJ70) 0.1 g을 70%의 1,3-부틸렌 글리콜(1,3-Butylene glycol) 수용액 9.9 g에 첨가하고 상온에서 2.5일간 교반하여 용해시킨 후, 1.0 ㎛ 멤브레인 필터와 0.45 ㎛ 멤브레인 필터를 순차적으로 이용하여 여과한 다음, 불용물 및 미생물이 제거된 벌사상자 추출물(TJ70) 9.5 g을 얻었다. 이 용액 1 g에 상기 제조예 1에서 제조된 락토바실러스 루테리 배양물(HPA) 20 g을 첨가하고 교반하여 락토바실러스 루테리 배양물(HPA) 및 벌사상자 추출물(TJ70)의 혼합물(이하, HPA:TJ70) 21 g을 제조하였다.
실험예 1: HPA, TJ70 및 HPA:TJ70의 가속 실험에 의한 안정성 확인
상기 제조예 1 내지 3에서 제조한 락토바실러스 루테리 배양물(HPA), 벌사상자 추출물(TJ70) 및 락토바실러스 루테리 배양물 및 벌사상자 추출물의 혼합물(HPA:TJ70)의 안정성(색변화 및 이취)을 확인하기 위하여, 4℃, 25℃ 및 45℃의 온도 조건에서 2개월 간의 변화를 관찰하였다. 상기 실험 결과, 육안 관찰 및 냄새를 이용한 관능적 평가에서 색 및 취의 변화는 거의 없었으며 pH 변화도 안정적인 것으로 확인되었다(도 1 참조).
[실험예 2: 세포 생존율 측정 실험]
세포 배양
A431 세포는 마우스 각질형성세포(keratinocyte)이고, B16F0 세포는 마우스 멜라닌 세포(melanocyte)로, culture dish에 고착하여 증식한다. 구체적으로 A431 세포 6 Х 105 개, B16F0 세포 3 Х 105 개를 각각 100 ㎜ culture dish에 10 ㎖의 10% FBS를 포함하고 있는 DMEM 배지로 희석한 후, 48시간 마다 계대배양하여 실험에 사용하였다.
세포 생존율 측정
세포 생존율을 측정하기 위하여, 흡광을 이용한 비색 측정법인 MTT 방법을 수행하여 세포독성을 나타내지 않는 최대 농도를 확인하였다. 구체적으로 A431 세포는 96-well culture plate에 5 Х 103 cells/well로, B16F0 세포는 96-well culture plate에 2.5 Х 103 cells/well로 분주하고 24시간 뒤 상기 96-well culture plate의 배지를 제거한 후, 새로운 DMEM 10% FBS 배지 및 계열 희석된 시료를 각각 처리하였다. 72시간 후, 96-well culture plate의 배지를 제거하고 MTT 시약을 배지에 500 ㎍/㎖ 농도로 1시간 동안 반응시켰다. MTT 용액을 제거한 후, 200 ㎕의 DMSO를 넣고 포르마잔(formazan) 결정을 녹여 파장 590 nm에서 흡광도를 측정하였다.
실험예 2-1: HPA, TJ30 및 TJ70 각각의 세포 생존율 측정
상기 제조예 1에서 제조된 락토바실러스 루테리 배양물(HPA) 및 상기 제조예 2에서 제조된 벌사상자 추출물(TJ30 및 TJ70) 시료를 상기와 같이 배양한 B16F0 세포주에 각각 농도별로 처리한 후 상기 방법으로 세포 생존율을 측정한 결과, control 군의 생존율을 100 %로 하였을 때, HPA의 경우 최대 약 600 ㎍/㎖ 내외, TJ30의 경우 최대 약 100 ㎍/㎖ 내외, TJ70의 경우 최대 약 20 ㎍/㎖ 내외까지 세포 독성을 나타내지 않는 것으로 확인되었다(도 2 참조).
실험예 2-2: HPA:TJ70의 세포 생존율 측정
상기 제조예 3에서 제조된 락토바실러스 루테리 배양물(HPA) 및 벌사상자 추출물(TJ70)의 혼합물(HPA:TJ70)을 상기와 같이 배양한 A431 세포주 및 B16F0 세포주에 각각 농도별로 처리한 후 상기 방법으로 세포 생존율을 측정한 결과, control 군의 생존율을 100 %로 하였을 때, HPA:TJ70 혼합물 최대 약 630 ㎍/㎖ (HPA 약 600 ㎍/㎖ + TJ70 약 30 ㎍/㎖) 내외까지 세포 독성을 나타내지 않는 것으로 확인되었다(도 3 참조).
[실험예 3: 멜라닌 생합성 측정 실험]
α-MSH 자극에 의한 멜라닌 생합성 측정
B16F0 세포를 96-well culture plate에 2.5 Х 103 cells/well로 분주하고 24시간 후, 96-well culture plate의 배지를 제거한 다음, 새로운 DMEM 10% FBS 배지와 계열 희석된 시료를 각각 처리하였다. 멜라닌 형성을 유도하기 위해 α-MSH 100 nM를 처리한 다음, 72시간 배양하고 405 nm 흡광도를 측정하여 멜라닌을 측정하였다.
UVB 조사에 의한 멜라닌 생합성 측정
6-well plate에 B16F0 세포를 5 Х 104 cells/well, 6-well plate insert에 A431 세포를 5 Х 104 cells/well로 분주하고 24시간 후, 배지를 제거하고 세포를 살짝 덮을 정도의 PBS를 첨가하였다. UV-crosslinker를 이용하여 세포 생장률에 영향을 주지 않는 강도인 2 mJ/cm2로 조사하였다. PBS를 제거한 후 각 시료를 포함한 배지를 첨가 후 72시간 배양하고 405 nm 흡광도를 측정하여 멜라닌을 측정하였다.
실험예 3-1: α-MSH 자극에 의한 멜라닌 생합성에 있어서 HPA, TJ30 및 TJ70 각각의 억제 효능 확인
HPA가 α-MSH 자극에 의한 멜라닌 생합성에 어떤 영향을 주는지 확인하기 위하여, B16F0 세포에 시료를 72 시간 동안 처리하고, 흡광도 405 nm에서 세포에서 합성되어 배지로 방출된 멜라닌의 양을 측정하였다. HPA를 0.2 mg/ml, 0.6 mg/ml, 0.8 mg/ml 및 1 mg/ml의 농도로 처리하여 B16F0에 대한 멜라닌 생합성 억제 효과를 실험한 결과, 세포 독성을 보이지 않은 0.6 mg/ml 농도에서 멜라닌 생성이 100% 억제됨을 확인하였다(도 4(a) 참조).
또한, TJ30 및 TJ70가 α-MSH 자극에 의한 멜라닌 생합성에 어떤 영향을 주는지 확인하기 위하여, B16F0 세포에 각 시료를 72 시간 동안 처리하고, 흡광도 405 nm에서 세포에서 합성되어 배지로 방출된 멜라닌의 양을 측정하였다. 실험 결과 TJ30 및 TJ70 모두 a-MSH에 의해 유도된 멜라닌 생합성을 농도 의존적으로 억제하는 것으로 확인되었며, 멜라닌 합성 저해율이 50% 일 때의 시료 농도인 IC50값은 각각 TJ30는 107 ㎍/㎖, TJ70는 17 ㎍/㎖로 확인되었다(도 4(b) 참조).
상기의 실험 결과, α-MSH 자극에 의한 멜라닌 합성에 효과적인 억제 효능을 나타내는 HPA (IC50 = 0.29 mg/ml) 및 TJ70 (IC50 = 17 ㎍/㎖)의 IC50 값을 바탕으로 HPA와 TJ70 혼합물의 비율을 20:1 비율로 결정하였다.
실험예 3-2: α-MSH 자극에 의한 멜라닌 생합성에 있어서 HPA:TJ70의 억제 효능 확인
상기 제조예 3에서 HPA 및 TJ70의 비율이 20:1로 혼합되어 제조된 HPA:TJ70이 α-MSH 자극에 의한 멜라닌 생합성에 어떤 영향을 주는지 확인하기 위하여, B16F0 세포에 시료를 72 시간 동안 처리하고, 흡광도 405 nm에서 세포에서 합성되어 배지로 방출된 멜라닌의 양을 측정하였다.
상기 실험 결과, HPA 및 TJ70의 비율이 20:1로 혼합되어 제조된 HPA:TJ70의 경우, IC50값이 HPA는 188 ㎍/㎖, TJ70는 9.4 ㎍/㎖인 것으로 확인되었다(도 4(C) 및 표 2 참조).
상기 [실험예 3-1] 및 [실험예 3-2]의 결과를 종합하여 볼 때, HPA 및 TJ70를 각각 단독으로 사용하는 경우 보다, HPA:TJ70 혼합물로 사용하는 경우 IC50 값이 더 낮아진 것으로 확인되었으며, 이에 HPA 및 TJ70을 함께 사용하는 경우, 멜라닌 생성 억제에 대한 우수한 상승 효과가 발휘되는 것으로 확인되었다.
| α-MSH | 단일제제 | HPA:TJ70 혼합물 | |
| IC50(㎍/㎖) | HPA | 290 | 188 |
| TJ70 | 17 | 9.4 | |
실험예 3-3: UV 자극에 의한 멜라닌 생합성에 있어서 HPA, TJ70 및 HPA:TJ70의 억제 효능 확인
UV 자극에 의한 멜라닌 생합성에 있어서 HPA, TJ70 및 HPA:TJ70의 억제 효능을 확인하기 위하여, B16F0 세포와 A431 세포의 co-culture 조건에서 2 mJ/cm2의 UV로 자극한 후, 세포에 독성을 주지 않은 다양한 농도로 각 시료를 72 시간 동안 처리하고 흡광도 405 nm에서 세포에서 합성되어 배지로 방출된 멜라닌의 양을 측정하였다.
상기 실험 결과, HPA 및 TJ70 단독 사용시의 IC50값은 각각 57.48 ㎍/㎖ 및 5.06 ㎍/㎖인 것으로 확인되었으며, HPA 및 TJ70의 비율이 20:1로 혼합되어 제조된 HPA:TJ70의 경우 IC50값이 HPA가 8.45 ㎍/㎖ 및 TJ70가 0.42 ㎍/㎖로 확인되어, HPA 및 TJ70을 각각 단독 사용하는 경우 보다 IC50값이 HPA의 경우 약 1/7, TJ70의 경우 약 1/11로 감소된 것이 확인되었다(도 5 및 표 3 참조).
| UV | 단일제제 | HPA:TJ70 혼합물 | |
| IC50(㎍/㎖) | HPA | 57.5 | 8.4 |
| TJ70 | 5.1 | 0.4 | |
상기 실험예 3-1 내지 3-3의 결과를 종합하여 볼 때, α-MSH 자극에 의한 멜라닌 생합성 및 UV 자극에 의한 멜라닌 생합성 모두에 있어서, HPA 및 TJ70를 각각 단독으로 사용하는 경우 보다, HPA 및 TJ70를 혼합한 HPA:TJ70 혼합물로 사용한 경우, 멜라닌 합성 저해율이 50%일 때의 시료 농도인 IC50값이 더욱 낮아진 것으로 확인되었다. 이는 HPA 및 TJ70을 함께 사용하는 경우, 멜라닌 생성 억제에 대한 우수한 상승 효과가 발휘된 것으로 해석되며, 이에 더욱 우수한 미백 효과가 발휘될 수 있음을 확인하였다. 또한, 상기 실험 결과, HPA:TJ70 혼합물에 있어서 500 ㎍/㎖의 HPA 및 25 ㎍/㎖의 TJ70를 혼합하여 사용하는 경우, 세포 독성을 나타내지 않으면서 α-MSH 또는 UV 자극에 의한 멜라닌 생합성을 100% 억제할 수 있는 것으로 확인되었다.
[실험 4: B16F0 세포 모델(mono-culture)에서 α-MSH 자극에 의한 HPA:TJ70 혼합물의 멜라닌 생합성 억제 작용 기전]
역전사 중합효소 연쇄반응(RT-PCR)
역전사 중합효소 연쇄반응은 RNA를 역전사 효소를 이용하여 cDNA를 만들고, 만들어진 cDNA는 중합효소 연쇄반응을 통해 증폭시키는 방법으로 세포 내 mRNA의 양적인 변화를 관찰하기 위해 사용하였다. B16F0 세포 3 Х 105개를 60 mm culture dish에 분주하고 24시간 동안 배양하였다. 배양한 B16F0 세포에 DMEM 10% FBS 배지와 계열 희석된 시료를 각각 처리하였다. 18시간 후 세포의 lysate를 얻어 TRIZOL로 RNA를 분리하였다. RNA 1 ㎍을 이용하여 42℃에서 60분, 94℃에서 5분간 cDNA를 합성하고 만들어진 cDNA 1 ㎍을 10 pM의 primer를 이용하여 중합효소 연쇄반응을 수행하였다. 중합효소 연쇄반응의 기본 조건은 94℃에서 30초, 56℃에서 30초, 72℃에서 1분으로 30 cycle을 수행하였다. 만들어진 중합효소 연쇄반응 생성물은 1% agarose gel에 10 ㎕씩 loading한 후 전기영동하였다. PCR 프라이머의 nucleotide sequence는 하기 표 4와 같다.
| β-actin | |
| Sense | 5'- GAG ACC TTC AAC ACC CCA GCC - 3' |
| Anti-sense | 5'- GGC CAT CTC TTG CTC GAA GTC - 3' |
| tyrosinase | |
| Sense | 5'- CAT TTT TGA TTT GAG TGT CT - 3' |
| Anti-sense | 5'- TGT GGT AGT CGT CTT TGT CC - 3' |
| MITF-M | |
| Sense | 5'- TAC AGT CAC TAC CAG GTG CAG - 3' |
| Anti-sense | 5'- CCA TAC AGC CCA AAA TTT CTT - 3' |
단백질 발현 측정(Western blot)
단백질 발현 측정은 웨스턴 블랏(Western blot) 방법을 사용하였다. 구체적으로 B16F0 세포 3 Х 105 개를 60 mm culture dish에 분주하고 24시간 동안 배양하였다. 배양한 B16F0 세포에 DMEM 10% FBS 배지와 계열 희석된 시료를 각각 처리하였다. 40시간 후 세포의 lysate를 얻어 lysis buffer 150 ㎕를 가하고 얼음 상에서 방치하며 초음파 분쇄하였다. 12,000 rpm, 4℃에서 20분간 원심분리하여 얻어지는 상층액을 Bradford법으로 단백질의 양을 정량하였다. 동량의 단백질을 sample loading buffer와 혼합하여 100℃에서 10분간 가열하고 SDS-10% polyacrylamide gel에서 전기영동하였다. Gel을 PVDF membrane에 transfer시킨 후 5% skim-milk가 들어있는 TTBS 완충용액에서 1시간 동안 흔들어 blocking하였다. 3% BSA에 anti-Tyrosinase (희석배수 1:1000), anti-GAPDH (1:5000) 1차 항원을 희석하여 넣고 4℃에서 membrane을 밤새 반응시킨 다음, TTBS로 10분씩 3회 씻어주고 5% skim milk와 horseradish peroxidase-conjugated 이차항체(1:2500)를 넣어 실온에서 1시간 반응시켰다. ECL 용액을 처리하여 반응시키고 발광분석기에서 각각의 band를 동정하였다.
실험예 4-1: 멜라닌 합성 마커 MITF-M의 RNA 및 단백질 레벨 확인
B16F0 세포에서 α-MSH로 자극한 경우, 멜라닌 생합성에 가장 중요한 전사인자인 MITF-M RNA 및 단백질이 증가하여 멜라닌 생합성을 촉진하게 된다. 상기 제조예 3에서 제조한 20:1 비율의 HPA:TJ70 혼합물(HPA 500 ㎍/㎖; TJ70 25 ㎍/㎖)을 처리한 B16F0 세포를 α-MSH로 자극한 후, RT-PCR과 웨스턴 블랏을 통해 MITF-M RNA 및 단백질양을 정량 분석하였다.
상기 실험 결과, HPA 또는 TJ70 단독 처리의 경우 보다 HPA:TJ70 혼합물을 처리한 경우, α-MSH 자극에 의해 증가된 MITF-M RNA 및 단백질양이 더욱 효율적으로 억제되는 것으로 확인되었다(도 6 참조).
실험예 4-2: 멜라닌 합성 마커 티로시나아제(tyrosinase)의 RNA 및 단백질 레벨 확인
상기 제조예 3에서 제조한 20:1 비율의 HPA:TJ70 혼합물(HPA 500 ㎍/㎖; TJ70 25 ㎍/㎖)이 멜라닌 생합성에 중요한 단백질인 티로시나아제(tyrosinase)의 RNA 및 단백질 레벨에 영향을 주고 있는지 RT-PCR과 웨스턴 블랏을 통해 정량분석 하였다.
상기 실험 결과, HPA 또는 TJ70 단독 처리의 경우 보다 HPA:TJ70 혼합물을 처리한 경우, α-MSH 자극에 의해 증가된 티로시나아제 RNA 및 단백질양이 더욱 효율적으로 억제되는 것으로 확인되었다(도 7 참조).
[실험 5: A431/B16F0 세포 모델(co-culture)에서 UV 자극에 의한 HPA:TJ70 혼합물의 멜라닌 생합성 억제 작용 기전]
실험예 5-1: B16F0 멜라닌 세포에서 MITF-M의 RNA 및 단백질 레벨 확인
A431 각질형성세포(keratinocyte) 및 B16F0 멜라닌 세포(melanocyte)를 co-culture 하고 2 mJ/cm2의 UV로 각각의 세포를 자극한 경우, 멜라닌 생합성에 가장 중요한 전사인자인 MITF-M RNA 및 단백질이 증가하여 멜라닌 생합성을 촉진하게 된다.
상기 제조예 3에서 제조한 20:1 비율의 HPA:TJ70 혼합물(HPA 500 ㎍/㎖; TJ70 25 ㎍/㎖)을 처리한 B16F0 세포를 UV로 자극한 후, RT-PCR과 웨스턴 블랏을 통해 MITF-M RNA 및 단백질양을 정량 분석하였다.
상기 실험 결과, HPA 또는 TJ70 단독 처리의 경우 보다 HPA:TJ70 혼합물을 처리한 경우, UV 자극에 의해 증가된 MITF-M RNA 및 단백질양이 더욱 효율적으로 억제되는 것으로 확인되었다(도 8 참조).
실험예 5-2: B16F0 멜라닌 세포에서 티로시나아제(tyrosinase)의 RNA 및 단백질 레벨 확인
상기 제조예 3에서 제조한 20:1 비율의 HPA:TJ70 혼합물(HPA 500 ㎍/㎖; TJ70 25 ㎍/㎖)이 멜라닌 생합성에 중요한 단백질인 티로시나아제(tyrosinase)의 RNA 및 단백질 레벨에 영향을 주고 있는지 RT-PCR과 웨스턴 블랏을 통해 정량분석 하였다.
상기 실험 결과, HPA 또는 TJ70 단독 처리의 경우 보다 HPA:TJ70 혼합물을 처리한 경우, UV 자극에 의해 증가된 티로시나아제 단백질양이 더욱 효율적으로 억제되는 것으로 확인되었다(도 9 참조).
실험예 5-3: A431 각질형성세포에서 멜라닌 생성 호르몬(melanogenic hormone)의 RNA 레벨 확인
UV가 표피의 각질형성세포(keratinocyte)를 자극하면, 각질형성세포는 멜라닌 합성 신호 전달 체계를 자극할 수 있는 멜라닌 생성 호르몬인 프로오피오멜라노코르틴(proopiomelanocortin; POMC, α-MSH 전구체) 및 엔도텔린(endothelin-1; ET-1)을 분비한다. 이 단백질들은 멜라닌 세포(melanocyte)에 있는 각각의 수용체에 결합하여 MITF-M RNA 합성을 촉진하게 되고, MITF-M은 멜라닌 생합성의 필수 효소인 티로시나아제의 RNA 및 단백질 양을 증가시킴으로써 피부 멜라닌 합성을 촉진시킨다.
상기 제조예 3에서 제조한 20:1 비율의 HPA:TJ70 혼합물(HPA 500 ㎍/㎖; TJ70 25 ㎍/㎖)을 처리한 A431 각질형성세포를 UV로 자극한 후, RT-PCR을 통해 프로오피오멜라노코르틴(POMC) 및 엔도텔린-1 (ET-1)의 RNA 레벨을 정량 분석하였다.
상기 실험 결과, HPA 및 TJ70를 단독 처리한 경우 및 HPA:TJ70 혼합물을 처리한 경우 모두 효과적으로 POMC 및 ET-1의 RNA 레벨이 억제되는 것으로 확인되었다(도 10 참조).
상기 [실험예 4] 및 [실험예 5]의 HPA:TJ70 혼합물에 의한 멜라닌 생합성 억제 작용에 관하여 종합적으로 살펴보면, HPA:TJ70 혼합물은 각질형성세포(keratinocyte)에서는 UV 자극에 의해 각질형성세포에서 분비되는 멜라닌 생성 촉진 호르몬인 POMC 및 ET-1의 생성을 억제하고, 멜라닌 세포(melanocyte)에서는 α-MSH 및 UV 자극에 의해 생성되는 멜라닌 세포의 중요 인자인 MITF-M 및 티로시나아제의 RNA 및 단백질 양을 모두 억제함으로써 멜라닌 합성을 저해하여 탁월한 미백 효과를 나타내는 것으로 확인되었다(도 11 참조).
[실험 6: HPA:TJ70 혼합물 함유 크림의 제조 및 임상시험]
실험예 6-1: HPA:TJ70 혼합물 함유 크림의 제조
하기 표 5의 조성으로 HPA:TJ70 혼합물을 함유하는 크림을 제조하였다.
실험예 6-2:
HPA:TJ70 혼합물 함유 크림의 피부 밝기 개선 효과 임상 시험
1) 연구 대상자 기본 정보
본 임상 시험에 참가한 연구 대상자의 기본 정보는 하기 표 6 및 표 7에 나타내었다.
| 등록 연구 대상자(명) | 12 |
| 최종 완료 연구 대상자(명) | 11 |
| 평균연령(표준편차) | 49.55 (7.30) |
| 성별 | 여 |
| 30대 | 40대 | 50대 | 60대 | 합계 | |
| 명(%) | 1 (9.09) | 5 (45.46) | 4 (36.36) | 1 (9.09) | 11 (100.0) |
2) 효능평가 - 과색소 침착 부위의 피부 밝기 평가
크로마미터(Chromameter)를 이용한 과색소 침착 부위의 피부 밝기(L*) 증가율은 하기 표 8 및 표 9에 나타내었다.
| 적용 2주 후 | 적용 4주 후 | |
| % | 0.121 | 0.303 |
| 적용 2주 후 | 적용 4주 후 | |
| % | 81.818 | 100.000 |
상기 L*값이 증가된 연구 대상자의 비율을 분석한 결과, HPA:TJ70 혼합물 함유 크림 적용 2주 후 및 적용 4주 후에 각각 81.818% 및 100.000%의 연구 대상자가 L*값의 증가를 나타낸 것으로 확인되어, HPA:TJ70 혼합물이 매우 우수한 미백 효능을 나타내는 것으로 확인되었다.
본 명세서는 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 충분히 인식하고 유추할 수 있는 내용은 그 상세한 기재를 생략하였으며, 본 명세서에 기재된 구체적인 예시들 이외에 본 발명의 기술적 사상이나 필수적 구성을 변경하지 않는 범위 내에서 보다 다양한 변형이 가능하다. 따라서 본 발명은 본 명세서에서 구체적으로 설명하고 예시한 것과 다른 방식으로도 실시될 수 있으며, 이는 본 발명의 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자이면 이해할 수 있는 사항이다.
Claims (10)
- 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) 배양물 및 벌사상자(Cnidium Monnieri) 추출물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 락토바실러스 루테리 배양물 및 벌사상자 추출물을 20 : 0.5 내지 5 중량비로 포함하는 것인, 화장료 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 멜라닌(melanin) 생성을 저해하는 것인, 화장료 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 MITF-M (microphthalmia-associated transcription factor-M) 또는 티로시나아제(tyrosinase)의 발현을 저해하는 것인, 화장료 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 프로오피오멜라노코르틴(proopiomelanocortin) 또는 엔도텔린-1 (endothelin-1)의 발현을 저해하는 것인, 화장료 조성물.
- 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) 배양물 및 벌사상자(Cnidium Monnieri) 추출물을 유효성분으로 포함하는, 피부 미백용 피부 외용제 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 락토바실러스 루테리 배양물 및 벌사상자 추출물을 20 : 0.5 내지 5 중량비로 포함하는 것인, 피부 외용제 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 조성물은 멜라닌(melanin) 생성을 저해하는 것인, 피부 외용제 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 조성물은 MITF-M (microphthalmia-associated transcription factor-M) 또는 티로시나아제(tyrosinase)의 발현을 저해하는 것인, 피부 외용제 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 조성물은 프로오피오멜라노코르틴(proopiomelanocortin) 또는 엔도텔린-1 (endothelin-1)의 발현을 저해하는 것인, 피부 외용제 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210185310A KR102613802B1 (ko) | 2021-12-22 | 2021-12-22 | 락토바실러스 루테리 배양물 및 벌사상자 추출물을 포함하는 피부 미백용 조성물 |
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