KR102604060B1 - 고순도/고수율을 갖는 고도 불포화 지방산의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
종래 기술의 단점을 보완하는 고순도/고수율을 갖는 고도 불포화 지방산의 제조 방법이 제공된다.
고도 불포화 지방산 및/또는 이의 유도체의 정제 방법은 (a) 물질을 포함하는 제 1 원료를 제 1 은염 수용액과 접촉 및 교반하여 제 1 유성층 및 제 1 수성층을 수집하는 단계; (b) 제 1 수성층을 제 2 은염 수용액 및 물질로 분리하는 단계; 및 (c) 제 1 유성층을 제 2 은염 수용액과 접촉 및 교반하여, 유성층 및 수성층으로 분리하여, 물질을 포함하는 제 2 수성층을 얻는 단계를 포함한다.
고도 불포화 지방산 및/또는 이의 유도체의 정제 방법은 (a) 물질을 포함하는 제 1 원료를 제 1 은염 수용액과 접촉 및 교반하여 제 1 유성층 및 제 1 수성층을 수집하는 단계; (b) 제 1 수성층을 제 2 은염 수용액 및 물질로 분리하는 단계; 및 (c) 제 1 유성층을 제 2 은염 수용액과 접촉 및 교반하여, 유성층 및 수성층으로 분리하여, 물질을 포함하는 제 2 수성층을 얻는 단계를 포함한다.
Description
본 발명은 고도 불포화 지방산 에틸 에스터의 신규한 제조 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 고도 불포화 지방산 에틸 에스터의 정제 방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히 동물 및 식물로부터 유래한 고도 불포화 지방산, 및 미생물 지방 및 생선 오일과 같은 오일, 해조류 추출 오일, 및 유전자 변형 식물로부터 추출된 오일; 및 이들의 유도체들로부터의 정제 기술, 및 특히 약학적 등급 제품을 산업적이며 저렴하게 제조하는 방법에 관한 것이다.
최근, 불포화 지방산은 보충제에서 필수 지방산으로 주목받고 있을 뿐만 아니라, 특히 에이코사펜타엔산 에틸 에스터가 스위치 OTC로 폐색성 동맥 경화증 및 고지혈증 치료제로 허가를 받았기 때문에, 약학적 등급 EPA 에틸에 대한 시장이 확대되고 있다. 다시 말하면, 고도 불포화 지방산은 약학적 제품이나 건강식품에 이용되고 있다. 그러나, 고도 불포화 지방산은 2중 결합을 많이 가지고 있기 때문에 화학적 합성으로 이들을 얻기가 어렵다.
고도 불포화 지방산은 생선 오일과 같이 해양 유기체들로부터의 추출 및 정제에 의해 제조된다. 하지만, 고도 불포화 지방산의 함량이 적고, 따라서 고수율/고순도를 가지는 정제 기술이 요구되어 왔다.
종래에는 지방산 또는 모노에스터의 혼합물에서 특정 지방산을 분리하는 방법과 관련하여, 주로 탄소수의 차이를 이용한 분리 방법으로 증류, 분자 체 및 초임계 유체 추출; 및 이 또한 이중 결합의 수를 이용한 분리 방법으로 저온 분획, 요소 첨가, 은 착물 형성, 용매 분획 및 은 이온 처리 수지 및 ODS를 이용한 컬럼크로마토그래피 방법이 있었다. 비록 이들 정제 방법은 간편하지만 이들 각각은 분리의 불충분 및 크로마토그래피 방법의 경우, 고도 정제는 가능하지만 산업적인 대량 처리에 부적합한 것과 같은 단점을 가진다. 실제 산업적인 생산에서, 이들 정제 방법의 다수를 조합하여 고순도 지방산이 제조되고 있다. 그러나, 정제 방법의 복잡성 및 순도/수율에서 개선해야 할 점이 많다.
질산은 처리법의 원리는 고도 불포화 지방산들 중, 특히 분자 내에 많은 이중 결합을 가지는 고도 불포화 지방산이 질산은 수용액 혼합물에 의해 분자 내의 이중 결합과 은 이온의 착물을 형성하는 것에 있다. 이러한 특성을 이용하여, 은 이온을 운반하는 실리카겔 컬럼 운반체로부터의 유지력의 차이를 이용하는 불포화 지방산에 대한 분석이 실시되고 있다. 고도 불포화 지방산의 산업적 제조 방법에서, 이러한 착물의 수용성을 사용하여 포화 지방산 또는 분자 내에 이중 결합의 수가 적은 중도/고도 불포화 지방산을 포함하는 지용성 분획들을 유성층으로 분획한다. 수용성 착물은 용액을 가열함으로써 질산은과 정제된 고도 불포화 지방산으로 분리될 수 있기 때문에 이러한 간단한 공정은 산업적 규모의 고도 불포화 지방산의 정제를 가능하게 한다.
그러나 질산은 처리는 제조 방법으로서 원료인 질산은의 가격이 높으며 가격 변동이 크다는 단점이 있다. 또한, 목적으로 하는 고도 불포화 지방산 모두가 착물을 형성하는 것은 아니고, 이들 중 일부는 유성층에 남을 것이기 때문에 고수율을 얻을 수 있는 제조 방법이라고 말하기는 어렵다. 결과적으로, 제조 비용이 증가한다는 단점이 있다.
더불어, 원칙적으로, 질산은 처리에서, 불순물로서 분자 내의 3개 이상의 이중 결합을 가진 고도 불포화 지방산을 완전히 제거하기가 어렵다. 약학적 등급을 달성하는 고순도 정제를 할 때, 이러한 불순물은 이전 정제 단계들 및 이후 정제 단계들에서 정제 방법의 수율을 저하시키는 원인이 된다.
종래 기술의 대표적인 정제 방법들이 아래에서 예시될 것이다.
불포화 지방산 및 이의 유도체의 정제에 사용되어 온 기술들의 문제점들이 아래에 기재된다.
1) 정밀 증류
특징: 각 성분의 끓는점 차이를 이용하여 분리하는 방법.
문제점: 열 변성이 있어날 수 있다; 고순도 생성물을 정제하는데 장시간이 필요하다.
2) 분자 증류
특징: 증류시 열적 영향이 적다.
문제점: 분리능이 낮다.
3) 요소 처리법
특징: 용해된 요소의 특성, 즉 결정화할 때 공존하는 직쇄 분자에 함입하면서 육각 기둥 모양의 부가물 결정을 형성하는 특성을 이용.
문제점: 낮은 선택성; 요소 부가물의 유도로 인한 폐기물 처리.
4) 질산은 처리
특징: 질산은 수용액의 특성, 즉 지방산의 이중 결합과 착물을 형성하는 특성을 이용.
문제점: 은의 가격이 불안정하다; 불순물을 수반한다.
5) 고정층 크로마토그래피
특징: 열적 영향이 적다; 정확한 분리가 가능하다.
문제점: 용리액의 사용량이 많다; 산업적 생산에는 적합하지 않다.
6) 모의 이동층 크로마토그래피
특징: 용리액의 적은 사용 및 연속 작업으로 인해 산업화에 적합하다.
문제점: 불포화 지방산의 분리에 주로 사용되는 ODS 충전제가 고가이다; 오직 하나의 용매가 사용될 수 있기 때문에, 구배 분리(gradient separation)가 불가능하다.
에이코사펜타엔산(EPA) 에틸 에스터의 정제 기술과 관련하여, 예를 들어, 특허 문헌 1-4는 불포화 지방산 및 이의 유도체의 산업적으로 뛰어난 정제 기술로 질산은 처리를 기술한다. 그러나, 특허 1-4의 방법은 다음과 같은 문제점을 가지고 있다:
1) EPA 및 도코사헥사엔산(DHA) 이외의 불포화 지방산도 역시 동시에 착물을 형성하고, 고순도를 갖는 고도 불포화 지방산을 얻기가 어렵다; 및
2) 고도 불포화 지방산의 일부는 착물을 형성하지 않으며, 이들을 폐기함으로써 수율이 저하된다.
종래 기술의 단점을 보완하는 고순도/고수율을 갖는 고도 불포화 지방산의 제조 방법이 요구되고 있다.
[특허 문헌]
특허 문헌 1: 일본 특허 제3001954호
특허 문헌 2: 일본 특허 제2786748호
특허 문헌 3: 일본 특허 제2935555호
특허 문헌 4: 일본 특허 제2895258호
본 발명은 고도 불포화 지방산 및 이의 유도체의 정제에 관한 상기한 문제점을 해결한다.
본 발명의 하나의 양태는 은염(silver salt) 수용액을 이용한 고도 불포화 지방산 및 이의 유도체의 정제 방법을 특징으로 한다, 여기서: 원료인 고도 불포화 지방산 및 이의 유도체를 부산물로 생성된 유성층 중의 고도 불포화 지방산 및 이의 유도체와 은염 수용액으로 착물이 형성된 용액에 첨가하여, 유성층에서 고도 불포화 지방산 및 이의 유도체를 수집한다; 및 수율을 개선함으로써 제조 비용이 절감된다.
약학적 등급의 고순도의 지용성 물질을 얻기 위하여, 종래 기술과 같은 은염 수용액에 의한 정제를 수행하는 것만으로는 부족하며, 다른 정제 방법을 조합할 필요가 있다. 본 발명의 또 다른 양태에서는 정제시에 제거하기 어려운 아라키돈산, 에이코사테트라엔산 및 이의 유도체를 종래의 방법보다 감소시킴으로써 고순도를 달성한다. 다시 말하면, 본 발명의 또 다른 양태에서, 목표로 하는 지용성 물질이 고수율로 얻어질 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 방법을 이용하여 은염 수용액을 사용한 종래의 정제 방법보다 낮은 비용으로 고도 불포화 지방산 및 이의 유도체를 약학적 등급까지 정제하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 원료인 고도 불포화 지방산 및 이의 유도체의 혼합물을 은염 수용액과 혼합하여 특정 고도 불포화 지방산과 은염의 수용성 착물을 형성시키고, 이 수성층으로부터 일단 특정 고도 불포화 지방산을 정제한다. 본 발명의 특정 양태에서, 은염의 용액은 다시 정제시에 부산물로 생성된 유성층으로 첨가되어 질산은과의 착물 형성을 가능하게 하며, 이후 원료가 추가로 첨가되어 고순도/고수율을 가진 특정 고도 불포화 지방산 및 이의 유도체를 얻는 것으로, 제조 비용의 절감을 달성한다.
다시 말하면, 본 발명은 예를 들어,
i) 부산물로서 생성된 유성층의 고도 불포화 지방산과 은염의 착물이 형성된 상태에서 원료로 착물을 형성하는 단계; 및
ii) 유성층 및 은염의 착물을 형성하여, 아래에 기술되는 항목 A1의 (1)의 방법을 수행하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
예를 들어, 본 발명은 다음을 제공한다.
(항목 A1)
지용성 물질의 고순도 정제시 고수율을 달성함으로써 지용성 물질의 제조 비용을 감소시키는 방법으로,
(1) 은염 수용액 및 원료인 고도 불포화 지방산 및 이의 유도체를 포함하는 혼합물로 저온에서 착물을 형성하고, 수용액으로 수집 후, 가열 및 용매 추출 등을 사용하여 착물로부터의 분리에 의해 정제된 고도 불포화 지방산 및 이의 유도체를 얻는 단계;
(2) 유성층의 분리 후, 부산물로서 생성된 유성층에 은염 수용액을 첨가하고 이때 다시 저온에서 착물을 형성하고; 유성층을 분리한 후, 원료를 추가로 첨가하여 저온에서 착물을 형성하고; 수용액으로 수집한 후, 가열 및 용매 추출 등을 사용하여 착물로부터의 분리에 의해 정제된 고도 불포화 지방산 및 이의 유도체를 얻는 단계; 및
(3) 상기 단계 (2)에서 부산물로서 생성된 유성층을 상기 단계 (2)와 동일한 방식으로 처리하고, 다음 배치 및 이후에서 이러한 처리를 반복하여, 유성층에서 고도 불포화 지방산 및 이의 유도체를 수집하는 단계를 포함한다.
(항목 A2)
항목 A1에 따른 방법으로, 은염 수용액을 이용한 종래 방법과 비교하여 아라키돈산 및 에이코사테트라엔산의 오염이 방지되며, 고순도가 달성된다.
(항목 A3)
항목 A1에 따른 방법으로, 지용성 물질을 약학적 등급의 고순도(97% 이상의 순도)로 정제함에 있어서, 전처리 또는 후처리로 정밀 증류, 분자 증류, 크로마토그래피법 또는 요소 첨가법을 본 발명과 조합하여 고수율 제조 방법을 달성한다.
(항목 A4)
항목 A1에 따른 방법으로, 지용성 물질은 분자 내에 5개 이상의 이중 결합을 갖는 도코사펜타엔산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산 및 이들의 저급 알코올 에스터로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 예를 들어, 다음의 제 1 예시적 실시태양을 제공한다(도 1 참조):
(항목 1)
고도 불포화 지방산 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 정제 방법으로서,
(a) 물질을 포함하는 제 1 원료를 제 1 은염 수용액과 접촉 및 교반하여 제 1 유성층 및 제 1 수성층을 수집하는 단계;
(b) 제 1 수성층을 제 2 은염 수용액 및 물질로 분리하는 단계; 및
(c) 제 1 유성층을 제 2 은염 수용액과 접촉 및 교반하여, 유성층 및 수성층으로 분리하여, 물질을 포함하는 제 2 수성층을 얻는 단계를 포함하는 것인 방법.
(항목 2)
고도 불포화 지방산 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 정제 방법으로서,
(a) 물질을 포함하는 제 1 원료를 제 1 은염 수용액과 접촉 및 교반하여 제 1 유성층 및 제 1 수성층을 수집하는 단계;
(b) 제 1 수성층을 제 2 은염 수용액 및 물질로 분리하는 단계; 및
(c) 제 1 유성층을 제 1 은염 수용액과 접촉 및 교반하여, 유성층 및 수성층으로 분리하여, 물질을 포함하는 제 2 수성층을 얻는 단계를 포함하는 것인 방법.
(항목 3)
항목 1 또는 2에 따른 방법으로, (d) 제 2 수성층을 물질을 포함하는 제 2 원료와 접촉 및 교반하여 제 2 유성층 및 제 3 수성층을 수집하는 단계를 추가로 포함하며, 제 2 유성층은 물질을 포함한다.
(항목 4)
항목 3에 따른 방법으로, (e) 제 3 수성층을 제 3 은염 수용액 및 물질로 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
(항목 5)
항목 3에 따른 방법으로, (f) 제 2 유성층으로부터 물질을 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
(항목 6)
항목 4에 따른 방법으로, (g) 제 1 은염 수용액, 제 2 은염 수용액 및 제 3 은염 수용액으로 이루어진 군으로부터 선택된 은염 수용액을 제 2 유성층과 접촉 및 교반하여, 유성층 및 수성층으로 분리하여, 물질을 포함하는 제 4 수성층을 얻는 단계를 추가로 포함한다.
(항목 7)
항목 1 내지 6 중 어느 하나에 따른 방법으로, 고도 불포화 지방산 유도체가 고도 불포화 지방산 에틸 에스터이다.
(항목 8)
항목 7에 따른 방법으로, 고도 불포화 지방산 에틸 에스터는 분자 내에 5개 이상의 이중 결합을 갖는 도코사펜타엔산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산 및 이들의 저급 알코올의 에틸 에스터로 이루어진 군으로부터 선택된다.
(항목 9)
항목 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 방법으로, 은염 수용액은 질산은 수용액이다.
(항목 10)
고도 불포화 지방산 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 정제 방법으로서, (i) 물질을 포함하는 제 1 원료를 제 1 은염 수용액과 접촉 및 교반하여 수집된 제 1 유성층;을
(ii) 물질을 포함하는 제 1 원료를 제 1 은염 수용액과 접촉 및 교반하여 수집된 제 1 수성층이 제 2 은염 수용액 및 물질로 분리되어 얻어진 제 2 은염 수용액과 접촉 및 교반하여,
유성층 및 수성층으로 분리하여, 물질을 포함하는 제 2 수성층을 수집한다.
(항목 11)
고도 불포화 지방산 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 정제 방법으로서, (i) 물질을 포함하는 제 1 원료를 제 1 은염 수용액과 접촉 및 교반하여 수집된 제 1 유성층을 (ii) 제 1 은염 수용액과 접촉 및 교반하여, 유성층 및 수성층으로 분리하여, 물질을 포함하는 제 2 수성층을 수집한다.
(항목 12)
항목 10 또는 11에 따른 방법으로, (b) 제 2 수성층을 물질을 포함하는 제 2 원료와 접촉 및 교반하여 제 2 유성층 및 제 3 수성층을 수집하는 단계를 추가로 포함하며, 제 2 유성층은 물질을 포함한다.
(항목 13)
항목 12에 따른 방법으로, (c) 제 3 수성층을 제 3 은염 수용액 및 물질로 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
(항목 14)
항목 12에 따른 방법으로, (d) 제 2 유성층으로부터 물질을 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
(항목 15)
항목 12 또는 13에 따른 방법으로, (e) 제 1 은염 수용액, 제 2 은염 수용액 및 제 3 은염 수용액으로 이루어진 군으로부터 선택되는 은염 수용액을 제 2 유성층과 접촉 및 교반하여, 유성층 및 수성층으로의 분리하여, 물질을 포함하는 제 4 수성층을 얻는 단계를 추가로 포함한다.
(항목 16)
항목 10 내지 15 중 어느 하나에 따른 방법으로, 고도 불포화 지방산 유도체가 고도 불포화 지방산 에틸 에스터이다.
(항목 17)
항목 16에 따른 방법으로, 고도 불포화 지방산 에틸 에스터는 분자 내에 5개 이상의 이중 결합을 갖는 도코사펜타엔산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산 및 이들의 저급 알코올의 에틸 에스터로 이루어진 군으로부터 선택된다.
(항목 18)
항목 10 내지 17 중 어느 하나에 따른 방법으로, 은염 수용액은 질산은 수용액이다.
본 발명은 예를 들어, 다음의 제 2 예시적 실시태양을 제공한다(도 2-4 참조):
(항목 B1)
고도 불포화 지방산 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 정제 방법으로서, 상기 방법은 2 이상 및 a 이하의 정제 로트를 포함하고, 여기서 정제 로트의 각각은 2 이상 및 c 이하의 정제 배치를 포함하며, a 및 c는 독립적으로 2 이상의 정수이고, b는 2 이상 및 a 이하의 정수이고, d는 1 이상 및 c-1 이하의 정수이고, b번째 정제 로트에 포함된 d번째 정제 배치는:
b-1번째 정제 로트의 d+1번째 정제 배치에서 얻은 유성층을 b번째 정제 로트의 d번째 은염 수용액과 혼합하는 단계; 및
혼합 용액을 액체 분리하여 b번째 정제 로트의 d번째 유성층 및 b번째 정제 로트의 d+1번째 은염 수용액을 얻는 단계를 포함한다.
상기 방법에서, 각각의 정제 배치는 상기 규칙을 반드시 따를 필요는 없으며, 예를 들어, 하나 이상의 정제 배치들은 다른 단계들을 포함할 수 있다.
(항목 B2)
항목 B1에 따른 방법으로, b번째 정제 로트의 c번째 정제 배치는:
원료 유지(raw material oils and fats)를 b번째 정제 로트의 c번째 은염 수용액과 혼합하는 단계; 및
혼합 용액을 액체 분리하여 b번째 정제 로트의 c번째 유성층 및 b번째 정제 로트의 c+1번째 은염 수용액을 얻는 단계를 포함한다.
(항목 B3)
항목 B1에 따른 방법으로, 혼합 용액을 액체 분리하여 얻은 은염 수용액을 유기 용매 추출하여 고도 불포화 지방산을 포함하는 추출물을 얻는 단계;
선택적으로, 유기 용매 추출에 의해 얻어진 추출물을 농축하는 단계; 및
농축액에 정밀 증류, 분자 증류, 요소 처리법, 질산은 처리, 고정층 크로마토그래피, 모의 이동층 크로마토그래피 또는 이들의 조합을 사용하여 에이코사펜타엔산(EPA) 농도가 96.5%(w/w) 이상이 되도록 하는 단계를 추가로 포함한다.
(항목 B4)
항목 B3에 따른 방법으로, 아라키돈산(AA) 농도가 1.0%(w/w) 이하이다.
(항목 B5)
항목 B3에 따른 방법으로, 에이코사테트라엔산(ETA) 농도가 1.0%(w/w) 이하이다.
본 발명의 제조 방법에 따르면, 비정제 고도 불포화 지방산 및 이의 유도체가 낮은 비용으로 약학적 등급 제품으로 산업적으로 정제될 수 있다.
도 1은 본 발명의 제 1 예시적 실시태양을 개략적으로 도시한다.
도 2는 본 발명의 제 2 예시적 실시태양(3개의 정제 배치를 포함하는 "n"번째 정제 로트)을 개략적으로 도시한다.
도 3은 본 발명의 제 2 예시적 실시태양(3개의 정제 배치를 포함하는 "n+1"번째 정제 로트)을 개략적으로 도시한다.
도 4는 본 발명의 제 2 예시적 실시태양(2개의 정제 배치를 포함하는 "n"번째 정제 로트)을 개략적으로 도시한다.
도 2는 본 발명의 제 2 예시적 실시태양(3개의 정제 배치를 포함하는 "n"번째 정제 로트)을 개략적으로 도시한다.
도 3은 본 발명의 제 2 예시적 실시태양(3개의 정제 배치를 포함하는 "n+1"번째 정제 로트)을 개략적으로 도시한다.
도 4는 본 발명의 제 2 예시적 실시태양(2개의 정제 배치를 포함하는 "n"번째 정제 로트)을 개략적으로 도시한다.
이하, 본 발명을 설명한다. 본 명세서 전체에 걸쳐, 단수의 표현은 특별히 다르게 언급하지 않는 한 복수형의 개념도 포함한다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 용어는 특별히 다르게 언급하지 않는 한 당업계에서 통상적으로 사용되는 의미를 가지는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 다르게 정의되지 않는 한 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 상충하는 경우, 본 명세서(정의 포함)가 우선한다. 또한, 본 명세서에서 "중량%" 및 "질량 퍼센트 농도"는 호환 가능하게 사용된다. 더불어, 본 명세서에서 특별히 다르게 정의하지 않는 한 "%"는 "중량%"를 의미한다.
(용어의 정의)
이하 본 명세서에서 특히 사용되는 용어의 정의를 나열한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "원료 유지"는 본 발명의 정제에서 원료로 사용되는 유지를 말한다. 원료 유지에 대해 탈산 처리가 수행되거나 수행되지 않을 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 원료 유지는 탈산 처리가 수행된 원료 유지이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "원료"는 고도 불포화 지방산 및 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 물질을 포함하는 임의의 물질을 말한다. 예를 들어, 본 발명의 "원료"는 상기 "원료 유지" 및 본 발명의 정제 과정에서 발생된 "유성층"일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 정제 과정에서 발생된 "유성층"이 고도 불포화 지방산 및 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 물질을 포함하는 경우, 폐기하지 않고 본 발명의 정제 원료로 이용 가능하다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "정제"는 정제의 목적이 되는 물질의 농도를 높이는 임의의 작업을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "정제 배치"는 은염 수용액에서 정제의 목적이 되는 물질의 농도를 높이는 작업을 말한다. 따라서, 대표적으로, 은염 수용액이 "정제 배치"의 대상인 경우, 목적 물질의 농도가 증가한 은염 수용액을 얻는 것이 가능하다. 복수(2개 이상)의 정제 배치는 "정제 로트"로 언급될 수 있다. 각 정제 로트는 반드시 같은 수의 정제 배치를 포함할 필요는 없다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "고도 불포화 지방산"은 탄소수가 16 이상이고, 분자 내에 이중 결합을 2개 이상 가진 불포화 지방산을 의미한다. 예를 들어, 이들은 도코사헥사엔산(C22:6, DHA), 에이코사펜타엔산(C20:5, EPA), 아라키돈산(C20:4, AA), 도코사펜타엔산(C22:5, DPA), 스테아리돈산(C18:4), 리놀렌산(C18:3) 및 리놀레산(C18:2)일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 취득 방법으로 얻을 수 있는 고도 불포화 지방산의 유도체는 지방산이 유리형(free type)이거나 유리형이 아닌 유도체들을 말한다. 예를 들면, 이들은 고도 불포화 지방산, 및 고도 불포화 지방산의 메틸 에스터 및 에틸 에스터와 같은 에스터형 유도체, 아마이드 및 메틸 아마이드와 같은 아마이드형 유도체, 지방 알코올형 유도체, 중성 지방, 다이글리세라이드, 및 모노글리세라이드일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 바람직하게, 본 발명의 정제 방법의 목적 물질은 도코사펜타엔산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 및 이들 산들의 저급 알코올의 에틸 에스터로 이루어진 군에서 선택되는 에틸 에스터이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "은염"은 불포화 지방산의 불포화 결합과 착물을 형성할 수 있는 은염을 말한다. 예를 들어, 이는 질산은염, 과염소산은염, 아세트산은염, 트리클로로아세트산은염, 및 트리플루오로아세트산은염일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 은염은 농도가 바람직하게는 15% 이상, 보다 바람직하게는 20% 이상, 및 보다 더 바람직하게는 40% 이상이 되도록 물에 용해되어 은염 수용액을 달성하며, 이는 고도 불포화 지방산 유도체의 정제에 사용된다. 더불어, 은염 수용액의 은염 농도는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 포화 농도가 상한이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "항산화제"는 살아있는 유기체, 식품, 일용품, 및 공업 원료에서 산소가 관여하는 유해한 반응을 감소 또는 제거하는 물질을 말한다. 대표적으로, 항산화제는 부틸하이드록시톨루엔, 토코페롤, 및 토코페롤 유도체일 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 토코페롤 유도체는 d-α-토코페롤, d-β-토코페롤, d-γ-토코페롤, d-δ-토코페롤, l-α-토코페롤, l-β-토코페롤, l-γ-토코페롤, 및 l-δ-토코페롤; 이들의 혼합물인 dl-α-토코페롤, dl-β-토코페롤, dl-γ-토코페롤, 및 dl-δ-토코페롤; 및 이들의 유도체인 토코페롤 아세테이트, 토코페롤 숙시네이트, 토코페롤 포스페이트, 토코페롤 아스파테이트, 토코페롤 글루타메이트, 토코페롤 팔미테이트, 토코페롤 니코티네이트, 토코페롤 리놀레이트 및 폴리에톡실레이트화 토코페롤일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 정제 방법에 있어서, 지방산 유도체의 혼합물에서 고도 불포화 지방산 유도체를 선택적으로 분리하는 방법은 대표적으로는 고도 불포화 지방산 유도체를 함유하는 상기 지방산 유도체의 혼합물에 불포화 결합과 착물을 형성할 수 있는 은염의 수용액을 넣고; 바람직하게는 5분 내지 4시간, 보다 바람직하게는 10분 내지 2시간 동안 교반하여 수용성 은염-고도 불포화 지방산 유도체의 착물을 형성하고; 및 고도 불포화 지방산 유도체만을 선택적으로 은염 수용액에 용해하는 것에 의해 수행되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 고도 불포화 지방산 유도체와 은염 수용액의 반응 온도와 관련하여, 하한은 은염 수용액이 액체인 한 임의의 온도일 수 있으며, 상한은 100℃이다. 하지만, 고도 불포화 지방산 유도체의 산화 안정성, 물에 대한 은염의 용해성, 착물의 생성 속도 등을 고려할 때 반응 온도는 바람직하게는 10 내지 30℃이다.
상기 고도 불포화 지방산 유도체와 은염 수용액의 접촉시, 상기 접촉은 바람직하게는 고도 불포화 지방산 유도체의 산화 안정성 및 은염의 안정성을 고려하여 불활성 가스, 예를 들어 질소 분위기 하에서 차광하여 수행된다. 예를 들어, 제조 동안 질소 분위기를 설정하는 것에 의해, 산화의 원인인 산소의 혼입이 차단될 수 있으며, 원료의 산화에 의한 과산화물의 증가를 억제할 수 있다. 또한, 산화를 촉진시키는 빛을 차단함으로써, 산화를 더욱 억제할 수 있으며 과산화물의 증가를 억제할 수 있다.
상기 고도 불포화 지방산 유도체 및 은염의 착물로부터 고도 불포화 지방산 유도체를 분리하는 방법은 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 유기 용매에 의한 추출, 및 물을 첨가하여 고급 불포화 지방산 유도체를 불용화하고 분리하는 방법일 수 있다.
(유성층의 고도 불포화 지방산 및 이의 유도체와 은염 수용액의 착물 형성)
이론에 구속되는 것을 바라지 않으며, 본 발명은 원료인 고도 불포화 지방산 및 이의 유도체를 유성층에서 고도 불포화 지방산 및 이의 유도체와 착물이 형성되는 용액과 혼합하여 고수율/고순도로 제조하는 방법이다. 이하에서, 이의 특징이 기술된다.
(1: 은염 수용액과의 착물에 대해)
은염 수용액은 물에서 이온화하며, 저온에서 분자 내에 3개 이상의 이중 결합을 가진 고도 불포화 지방산과 은 이온의 혼합물에 의해 수용성 착물을 형성한다. 착물의 형성 용이성은 분자 내 이중 결합의 수에 의존하며, 일반적으로 분자 내 이중 결합의 수가 증가할수록 착물 형성 능력이 높아진다. 이러한 특성은 본 발명에 의한 고 정제를 가능하게 하는 하나의 인자이다.
(2: 질산은 처리에서의 불순물에 대해)
목적 물질로 분자 내에 이중 결합을 5개 이상 가지는 에이코사펜타엔산, 도코사펜타엔산, 및 도코사헥사엔산과 같은 고도 불포화 지방산의 약학적 등급을 달성하는 고순도 정제를 목적으로 하는 경우, 이중 결합을 4개 가지는 아라키돈산 및 에이코사테트라엔산은 분자 구조의 관점에서 불순물로서 질산은 처리에 의해 정제된 분획에 함유될 것이다. 이들 분자들의 끓는점 및 극성과 같은 물리적 특성들은 목적 물질의 것들과 매우 유사하기 때문에, 이들은 다양한 정제 방법으로 제거할 때 수율을 크게 저하시키는 원인이 된다. 따라서, 약학적 등급의 저비용의 목적 물질을 얻기 위하여, 목적 물질의 수율을 저하시키지 않고 정제에 의해 불순물의 후보가 될 수 있는 물질을 제거하는 방법이 요구된다.
(3: 유성층과의 착물 형성에 대해)
종래의 방법에서, 수율의 관점에서 과량의 은염 수용액이 첨가되었다. 따라서, 과량의 은 이온이 발생하였으며, 불순물이 되는 4개의 이중 결합을 가지는 아라키돈산 및 에이코사테트라엔산과의 착물이 형성되었다. 이는 순도의 감소 및 결과적으로 수율의 감소를 초래하였다.
본 발명에서는 일단 유성층의 고도 불포화 지방산 및 이의 유도체와 은염 수용액을 혼합하여 착물을 형성함으로써 과량의 은 이온을 소비하거나 첨가되는 은 이온의 양을 제한하고, 및 유성층의 고도 불포화 지방산 및 이의 유도체를 수집함으로써 고순도/고수율로 고도 불포화 지방산 및 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 물질을 정제하는 것이 가능하다.
(본 발명의 각 단계)
예를 들어, 본 발명은 고도 불포화 지방산 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 정제 방법으로서,
(a) 물질을 포함하는 제 1 원료를 제 1 은염 수용액과 접촉 및 교반하여 제 1 유성층 및 제 1 수성층을 수집하는 단계;
(b) 상기 제 1 수성층을 제 2 은염 수용액 및 상기 물질로 분리하는 단계; 및
(c) 제 1 은염 수용액 및 제 2 은염 수용액으로 이루어진 군으로부터 선택되는 수용액을 제 1 유성층과 접촉 및 교반하여, 유성층 및 수성층으로 분리하여, 물질을 포함하는 제 2 수성층을 얻는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
이 방법에 사용되는 원료로는 고도 불포화 지방산 및 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 물질을 포함하는 임의의 물질이 사용된다. 본 발명의 원료의 예는 상기 원료 유지 및 본 발명의 정제 과정에서 발생하는 유성층일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
이러한 관점에서, 상기 접촉 및 교반의 조건은 특별히 한정되지 않으며, 따라서 은염 수용액을 사용하는 주지의 분리/정제 방법을 사용할 수 있다(예를 들어, 특허 문헌 1-4). 예를 들어, 은염의 농도는 1%, 3%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 및 포화 농도일 수 있다.
접촉 및 교반에 의해 만들어진 혼합물로부터 유성층 및 수성층의 분리는 공지된 방법을 이용할 수 있다. 예를 들어, 스탠딩(standing) 또는 원심 분리를 사용할 수 있다. 수성층으로부터 고도 불포화 지방산 및/또는 이의 유도체(예를 들어, 고도 불포화 지방산 에틸 에스터)의 분리의 경우, 공지된 방법을 이용할 수 있다. 예를 들어, n-헵탄 등을 이용할 수 있다.
은염과 고도 불포화 지방산 및/또는 이의 유도체의 복합체(착물)의 형성의 경우, 공지된 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 이 방법은 저온일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 복합체(착물)로부터 고도 불포화 지방산 및/또는 이의 유도체의 분리의 경우, 공지된 방법을 이용할 수 있다. 예를 들어, 이 방법은 가열 및 용매 추출일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
(본 발명의 제 1 예시적 실시태양)
이하에서 도 1을 참조하여 본 발명의 실시태양을 설명한다:
제 1 은염 수용액은 원료와 혼합되며, 혼합액은 제 1 유성층 및 제 1 수성층으로 분리된다. 제 1 수성층에서 목적 물질인 고도 불포화 지방산 및/또는 이의 유도체를 추출하고, 남은 용액은 제 2 은염 수용액이 된다. 이 제 2 은염 수용액은 제 1 유성층과 혼합되고, 혼합액은 유성층과 제 2 수성층으로 분리된다. 유성층은 목적 물질을 낮은 농도만 포함하기 때문에 폐기된다. 다음으로, 제 2 수성층은 제 1 은염 수용액 및 원료의 혼합액과 동일한 방식으로 추가로 정제될 수 있다.
(본 발명의 제 2 예시적 실시태양)
이하에서 도 2-4를 참조하여 정제 공정에서 얻어진 유성층을 폐기하지 않고 원료로서 재사용하는 본 발명의 실시태양을 설명한다.
2개 이상의 정제 배치가 결합된 유닛을 정제 로트로 설정하고, 여러 정제 로트를 지속적으로 실시하여, 지속적으로 고도 불포화 지방산 및/또는 이의 유도체를 정제할 수 있다. 도 2는 3개의 정제 배치를 포함하는 "n"번째 로트를 개략적으로 나타낸다. 비록 각 용액(유성층, 원료 유지)의 대표적인 EPA 농도가 기재되지만, 이 농도는 단지 대략적인 표시이다. 각 정제 배치에서, 유성층 또는 원료 유지를 은염 수용액과 혼합하며, 유성층과 은염 수용액은 액체 분리에 의해 준비된다. 얻어진 은염 수용액은 동일 로트의 다음 정제 배치에서 유성층 또는 원료 유지와 혼합하는데 사용되거나 또는 상기 정제 배치가 상기 로트의 최종 정제 배치인 경우, 다음 로트의 제 1 정제 배치에서 유성층과 혼합하는데 사용된다. 예를 들어, 정제 로트가 3개의 정제 배치를 포함하는 경우, n번째 로트의 제 3 정제 배치에서 제조 된 n번째 로트의 제 4 은염 수용액은 n+1번째 로트(즉, 다음 로트)에서 제 1 은염 수용액으로서 n+1번째 로트의 제 1 정제 배치에서 유성층과 혼합하는데 사용될 것이다. 제 1 정제 배치에서 준비되는 제 1 유성층은 대표적으로 낮은 EPA 농도를 가지며, 따라서 폐기된다. 하지만, EPA 농도가 높은 경우, 제 1 유성층은 폐기되지 않고 정제 원료로 재사용될 수 있다.
도 2에서 개략적으로 도시된 n번째 정제 로트 이후, 도 3에서 개략적으로 도시된 n+1번째 로트가 수행될 수 있다. n+1번째 로트의 제 1 정제 배치에서 사용되는 유성층은 대표적으로 이전 로트에서 유래된 "n번째 로트의 제 2 유성층"이다. n+1번째 로트의 제 2 정제 배치에서 사용되는 유성층은 대표적으로 이전 로트에서 유래된 "n번째 로트의 제 3 유성층"이다.
각 정제 로트는 반드시 3개의 정제 배치를 포함할 필요는 없으며, 2개 이상의 임의의 정제 배치를 포함할 수 있다. 도 4는 2개의 정제 배치를 포함한 정제 로트를 개략적으로 나타낸다. 정제 로트가 2개의 정제 배치를 포함하는 경우, 제 2 정제 배치에서 얻어진 n번째 로트의 제 3 은염 수용액은 n+1번째 로트의 제 1 은염 수용액으로 사용될 수 있다.
(본 발명에 의해 얻어질 수 있는 정제된 생성물)
본 발명에 의해 얻어질 수 있는 에이코사펜타엔산(EPA)의 순도는 예를 들어, 90%(w/w) 이상, 61%(w/w) 이상, 62%(w/w) 이상, 63%(w/w) 이상, 64%(w/w) 이상, 65%(w/w) 이상, 66%(w/w) 이상, 67%(w/w) 이상, 68%(w/w) 이상, 69%(w/w) 이상 또는 70%(w/w) 이상이다. 이러한 순도를 가진 EPA의 제조에 사용되는 출발 물질 중의 EPA의 순도는 대표적으로는 40(w/w)%이지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 의해 얻어지는 에이코사펜타엔산(EPA)의 순도는 주지의 방법(예를 들어, 정밀 증류, 분자 증류, 요소 처리법, 질산은 처리법, 고정층 크로마토그래피, 모의 이동층 크로마토그래피 또는 이들의 조합)을 사용하여 보다 증가할 수 있으며, 이러한 추가 정제의 결과로 얻어진 에이코사펜타엔산(EPA)의 순도는 예를 들어, 90%(w/w) 이상, 91%(w/w) 이상, 92%(w/w) 이상, 93%(w/w) 이상, 94%(w/w) 이상, 95%(w/w) 이상, 96%(w/w) 이상, 96.5%(w/w) 이상, 97%(w/w) 이상 또는 97.5%(w/w) 이상이다.
본 발명에 의해 얻어지는 에이코사펜타엔산(EPA)을 포함하는 조성물 중의 아라키돈산(AA)의 농도는 0.4%(w/w) 이하, 0.8%(w/w) 이하, 1.0%(w/w) 이하, 1.5%(w/w) 이하, 또는 3.0%(w/w) 이하이다. 본 발명에 의해 얻어지는 에이코사펜타엔산(EPA)을 포함하는 조성물 중의 에이코사테트라엔산(ETA)의 농도는 0.4%(w/w) 이하, 0.8%(w/w) 이하, 1.0%(w/w) 이하, 1.5%(w/w) 이하, 또는 3.0%(w/w) 이하이다.
이하에서, 본 발명의 고도 불포화 지방산 유도체의 정제 방법이 실시예 등에 기초하여 구체적으로 설명된다. 하지만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
이하에서, 실시예 및 비교예에 기초하여 에이코사펜타엔산의 정제에 관하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 하지만, 본 발명이 아래 실시예에 한정되는 것은 아니다.
종래 방법을 이용한 시스템을 비교예로서 설명한다. 실시예 1에서, 비교예 1로부터 부산물로서 생성된 유성층을 이용하여 시험을 수행하였다.
(비교예 1)
시험 조건은 아래와 같다.
출발 원료: EPA 에틸 에스터 40% 함유 유지
질산은 수용액 농도: 50%
회수 용매: n-헵탄
원료 사용량: 20g
질산은 수용액 사용량: 100g
수집 용매 사용량: 200g
반응 조건:
1. 원료 및 질산은 수용액을 혼합하고, 10℃에서 3시간 교반한 후, 하층(수성층) 및 상층(유성층 1)을 수집하였다.
2. 하층에 200g의 n-헵탄을 첨가하고, 80℃에서 2시간 가열한 후, 상층(유성층 2)을 수집하였다.
3. 진공 농축한 후, 얻어진 양으로부터 수율을 측정하였으며, GC(시마즈 2010 plus) 분석으로부터 순도를 측정하였다.
(실시예 1)
시험 조건
원료: EPA 에틸 에스터 40% 함유 유지
질산은 수용액 농도: 50%
수집 용매: n-헵탄
원료 사용량: 20g
질산은 수용액 사용량: 100g
수집 용매 사용량: 200g
반응 조건:
1. 실시예 1에서 수집한 상층(유성층 1)에 질산은 수용액을 첨가하고, 10℃에서 3시간 교반한 후, 하층(수성층)을 수집하였다.
2. 수집한 하층에 원료를 첨가하고, 10℃에서 3시간 교반한 후, 하층(수성층)을 수집하였다.
3. 하층에 n-헵탄을 100g 첨가하고, 80℃에서 2시간 가열한 후, 상층(유성층 2)을 수집하였다.
4. 진공 농축한 후, 얻어진 양으로부터 수율을 측정하였으며, GC(시마즈 2010 plus) 분석으로부터 순도를 측정하였다.
비교예 1 및 실시예 1의 결과를 아래 표에 기재한다.
표 1: 비교예 1 및 실시예 1의 정제된 생성물의 지방산 조성
| 지방산 조성(면적%) | |||
| 원료 | 비교예 1 | 실시예 1 | |
| 아라키돈산 | 2.4 | 1.6 | 1,2 |
| 에이코사테트라엔산 | 1.7 | 1.5 | 0.7 |
| 에이코사펜타엔산 | 48.4 | 78.2 | 82.4 |
| 도코사헥사엔산 | 7.0 | 12.2 | 11.9 |
표 2: 비교예 1 및 실시예 1의 정제된 생성물의 수율
| 비교예 1 | 실시예 1 | |
| 에스터 수율(%) | 42.5 | 55.4 |
상기 결과로부터, 유성층의 효과적인 활용을 통해, 종래 방법과 비교하여 아라키돈산 및 에이코사테트라엔산과 같은 제거가 어려운 불순물의 순도를 줄이는 동시에 에이코사펜타엔산의 순도가 종래의 방법보다 개선되었다.
또한, 유성층 중의 에이코사펜타엔산을 수집함으로써, 종래 방법과 비교하여 수율이 10포인트 넘게 성공적으로 개선되었다.
따라서, 종래의 방법과 비교하여 고순도/고수율로 저렴하게 에이코사펜타엔산을 제조할 수 있음이 입증되었다.
(실시예 2)
시험 조건은 아래와 같다.
먼저, 제 1 배치로서, 질산은 50g에 증류수 50g을 첨가하여 교반/용해하였다. 이 50% 질산은 수용액 100g에 지방산 에틸 에스터의 혼합물(EPA 에틸 에스터 40.4%(지방산 조성 면적%), DHA 에틸 에스터 순도 15.0%) 20g을 첨가하여 10℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 1시간 동안 두어 두 층으로 분리시켰다. 이 상층(유성층)을 저장하고, 하층(수성층)을 별도로 수집하여 n-헵탄 100g을 첨가하여 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 1시간 동안 두어 두 층으로 분리시켰다. 이 상층을 별도로 수집하여 고도 불포화 지방산 에틸 에스터의 농축물을 얻었다. 또한, 질산은을 함유하는 하층 및 저장된 유성층을 이후 배치에서 고도 불포화 지방산 에틸 에스터의 정제에 사용하였다.
제 2 배치 및 이후에서, 아래에 설명된 작업을 반복하여 실시하였다. 저장된 유성층에 질산은을 함유하는 하층을 혼합하여 10℃에서 3시간 동안 교반하였다. 하층(수성층)을 별도로 수집하여 지방산 에틸 에스터의 혼합물 20g을 혼합하고 10℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 1시간 동안 두어 두 층으로 분리시켰다. 이 상층(유성층)을 저장하고, 하층(수성층)을 별도로 수집하여 n-헵탄 100g을 첨가하여 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 1시간 동안 두어 두 층으로 분리시켰다. 이 상층을 별도로 수집하여 고도 불포화 지방산 에틸 에스터의 농축물을 얻었다. 상기 반응은 질소 분위기하에서 실시하였다. 이들 작업을 반복하고 상기 혼합물 5개 배치까지 처리한 결과를 표 3에 나타낸다.
표 3: 실시예의 결과 목록
| 원료 | 제 1 배치 (종래 방법) |
제 2 배치 | 제 3 배치 | 제 4 배치 | 제 5 배치 | ||
| 지방산 조성 (면적%) |
아라키돈산 | 3.6 | 2.4 | 1.7 | 1.8 | 1.7 | 1.7 |
| 에이코사테트라엔산 | 2.5 | 1.9 | 1.4 | 1.4 | 1.5 | 1.4 | |
| 에이코사펜타엔산 | 40.4 | 60.9 | 65.2 | 65.3 | 65.3 | 65.3 | |
| 도코사헥사엔산 | 15.0 | 26.4 | 25.7 | 25.9 | 25.7 | 25.4 | |
| 에스터 수율(%) | - | 42.5 | 55.4 | 54.2 | 55.0 | 55.1 | |
실시예 1의 것들과 유사한 결과들이 처리를 반복해도 안정적으로 재현되고 있다는 것을 알 수 있다. 이들 결과들로부터, 종래 방법들과 비교하여 낮은 비용으로 고순도/고수율의 에이코사펜타엔산을 제조할 수 있다는 것이 입증되었다.
다음으로, 본 발명의 효과를 보다 명확하게 판단하기 위하여, 비교예 2로서 종래 방법을 반복 실시한 결과를 다음에 기재한다.
(비교예 2)
시험 조건은 아래와 같다.
출발 원료: EPA 에틸 에스터 40% 함유 유지
질산은 수용액 농도: 50%
수집 용매: n-헵탄
원료 사용량: 20g
질산은 수용액 사용량: 100g
수집 용매 사용량: 200g
반응 조건:
1. 원료 및 질산은 수용액을 혼합하고, 10℃에서 3시간 동안 교반한 후, 하층(수성층) 및 상층(유성층 1)를 수집하였다.
2. 하층에 n-헵탄 200g을 첨가하고, 80℃에서 2시간 동안 가열한 후, 상층(유성층 2)를 수집하였다.
3. 진공 농축한 후, 얻어진 양으로부터 수율을 측정하였으며, GC(시마즈 2010 plus) 분석으로부터 순도를 측정하였다.
4. 5개 배치에 대해 상기 작업을 수행하였다.
비교예 2의 결과를 다음 표에 기재하였다.
표 4: 비교예 2에서 수행된 5개 배치의 정제된 생성물의 지방산 조성 및 수율
| 원료 | 제 1 배치 | 제 2 배치 | 제 3 배치 | 제 4 배치 | 제 5 배치 | ||
| 지방산 조성 (면적%) |
아라키돈산 | 3.6 | 2.6 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.6 |
| 에이코사테트라엔산 | 2.6 | 2.0 | 2.0 | 1.9 | 1.9 | 1.9 | |
| 에이코사펜타엔산 | 41.0 | 61.1 | 61.3 | 61.1 | 60.8 | 60.7 | |
| 도코사헥사엔산 | 15.2 | 24.8 | 24.6 | 24.7 | 24.5 | 24.6 | |
| 에스터 수율(%) | - | 42.2 | 42.1 | 42.2 | 42.7 | 42.6 | |
비교예 1의 것들과 유사한 결과들이 연속해서 얻어졌다. 실시예 2의 결과와 비교할 때, 본 발명에 의해 주장된 아라키돈산(AA) 및 에이코사테트라엔산(ETA) 함량의 감소에 따른 품질 개선 및 수율 개선을 확인할 수 있었다.
(실시예 3)
다음으로, 여러 번 유성층을 재사용한 경우와 관련하여, 실시예 3은 유성층을 2회 재사용한 결과를 기술한다.
저장된 유성층에 질산은을 함유하는 하층을 혼합하여 10℃에서 3시간 교반하고, 에이코사펜타엔산이 하층(수성층)을 별도로 수집하는 과정에서 부산물로서 생성된 상층(유성층)으로부터 수집되는 시스템에 대한 결과를 나타낸다.
시험 조건은 다음과 같다:
제 1 배치로, 질산은 50g에 증류수 50g을 첨가하여 교반/용해하였다. 이 50% 질산은 수용액 100g에 지방산 에틸 에스터의 혼합물(EPA 에틸 에스터 40.4%(지방산 조성 면적%), DHA 에틸 에스터 순도 15.0%) 20g을 첨가하여 용액을 10℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 1시간 동안 두어 두 층으로 분리시켰다. 이 상층(유성층)을 저장하고, 하층(수성층)을 별도로 수집하여 n-헵탄 100g을 첨가하여 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 1시간 동안 두어 두 층으로 분리시켰다. 이 상층을 별도로 수집하여 고도 불포화 지방산 에틸 에스터의 농축물을 얻었다. 또한, 질산은을 함유하는 하층 및 유성층 2로서 저장된 유성층을 이후 배치에서 고도 불포화 지방산 에틸 에스터의 정제에 사용하였다.
제 2 배치로서, 저장된 유성층 1에 질산은을 함유하는 하층을 혼합하여 10℃에서 3시간 동안 교반하였다. 하층(수성층)을 별도로 수집할 때, 상층(유성층)을 저장하고 유성층 2로서 이후 배치에서 고도 불포화 지방산 에틸 에스터의 정제에 사용하였다. 별도로 수집된 하층(수성층)에 지방산 에틸 에스터의 혼합물 20g을 혼합하고 10℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 1시간 동안 두어 두 층으로 분리시켰다. 이 상층(유성층)을 저장하고, 하층(수성층)을 별도로 수집하여 n-헵탄 100g을 첨가하여 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 1시간 동안 두어 두 층으로 분리시켰다. 이 상층을 별도로 수집하여 고도 불포화 지방산 에틸 에스터의 농축물을 얻었다.
제 3 배치 및 이후에서, 아래에 설명하는 작업을 반복 실시하였다. 저장된 유성층 2에 질산은을 함유하는 하층을 혼합하여 10℃에서 3시간 동안 교반하였다. 하층(수성층)을 별도로 수집하여 저장된 유성층 1을 혼합하여 10℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 상층(유성층)을 저장하고, 하층(수성층)을 별도로 수집하여 지방산 에틸 에스터의 혼합물 20g을 혼합하고 10℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 1시간 동안 두어 두 층으로 분리시켰다. 이 상층(유성층)을 저장하고, 하층(수성층)을 별도로 수집하여 n-헵탄 100g을 첨가하여 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 1시간 동안 두어 두 층으로 분리시켰다. 이 상층을 별도로 수집하여 고도 불포화 지방산 에틸 에스터의 농축물을 얻었다.
상기 반응은 질소 분위기 하에서 실시하였다. 이 작업을 반복하고, 상기 혼합물 5개 배치까지 처리한 결과를 표 5에 나타낸다.
표 5: 실시예의 결과 목록
| 원료 | 제 1 배치 (종래 방법) |
제 2 배치 | 제 3 배치 | 제 4 배치 | 제 5 배치 | ||
| 지방산 조성 (면적%) |
아라키돈산 | 3.5 | 2.6 | 1.7 | 2.0 | 1.9 | 2.0 |
| 에이코사테트라엔산 | 2.0 | 1.8 | 1.4 | 1.6 | 1.6 | 1.6 | |
| 에이코사펜타엔산 | 42.3 | 60.5 | 65.2 | 70.2 | 70.5 | 70.3 | |
| 도코사헥사엔산 | 17.4 | 28.0 | 27.7 | 26.3 | 26.7 | 26.2 | |
| 에스터 수율(%) | - | 43.3 | 52.2 | 56.5 | 56.4 | 56.1 | |
제 2 배치 및 이후에서, 실시예 2와 비교하여 에이코사펜타엔산의 순도 및 수율이 안정적이며 연속적으로 추가로 개선되었다. 제조 공정으로서 이 공정이 실시예 2보다 복잡하기는 하지만, 본 경우에서와 같은 원료의 비용이 생산 비용의 대부분을 차지하는 생성물에 대해서는 실시예 3의 결과가 보다 바람직하다.
본 발명의 제조 방법에 따르면, 고도 불포화 지방산 및/또는 이의 유도체의 약학적 등급 제품이 비정제 고도 불포화 지방산 및 이의 유도체로부터 저렴한 비용으로 산업적으로 정제될 수 있다.
Claims (17)
- 고도 불포화 지방산 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 정제 방법으로서,
(a) 물질을 포함하는 제 1 원료를 제 1 은염 수용액과 접촉 및 교반하여 제 1 유성층 및 제 1 수성층을 수집하는 단계;
(b) 제 1 수성층을 제 2 은염 수용액 및 물질로 분리하는 단계;
(c) 제 1 은염 수용액 및 제 2 은염 수용액으로 이루어진 군으로부터 선택되는 수용액을 제 1 유성층과 접촉 및 교반하여, 유성층 및 수성층으로 분리하여, 물질을 포함하는 제 2 수성층을 얻는 단계; 및
(d) 제 2 수성층을 물질을 포함하는 제 2 원료와 접촉 및 교반하여 제 2 유성층 및 제 3 수성층을 수집하는 단계를 포함하며, 여기서 제 2 유성층은 물질을 포함하고, 상기 고도 불포화 지방산의 유도체가 메틸 에스터, 에틸 에스터, 아마이드, 메틸 아마이드, 중성 지방, 다이글리세라이드, 또는 모노글리세라이드 유도체 중 어느 하나로부터 선택되는 것인 방법. - 제 1 항에 있어서,
제 3 수성층을 제 3 은염 수용액 및 물질로 분리하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법. - 제 1 항에 있어서,
제 2 유성층으로부터 물질을 분리하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법. - 제 2 항에 있어서,
제 1 은염 수용액, 제 2 은염 수용액 및 제 3 은염 수용액으로부터 선택된 은염 수용액을 제 2 유성층과 접촉 및 교반하여, 유성층 및 수성층으로의 분리하여, 물질을 포함하는 제 4 수성층을 얻는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법. - 제 1 항에 있어서,
고도 불포화 지방산 유도체가 고도 불포화 지방산 에틸 에스터이고, 고도 불포화 지방산 에틸 에스터는 분자 내에 5개 이상의 이중 결합을 갖는 도코사펜타엔산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산 및 이들의 저급 알코올의 에틸 에스터로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법. - 고도 불포화 지방산 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 정제 방법으로서,
물질을 포함하는 제 1 원료를 제 1 은염 수용액과 접촉 및 교반하여 수집된 제 1 유성층을 물질을 포함하는 제 1 원료를 제 1 은염 수용액과 접촉 및 교반하여 수집된 제 1 수성층이 제 2 은염 수용액 및 물질로 분리되어 얻어진 제 2 은염 수용액과 접촉 및 교반하여, 유성층 및 수성층으로 분리하여, 물질을 포함하는 제 2 수성층을 수집하고, 제 2 수성층을 물질을 포함하는 제 2 원료와 접촉 및 교반하여 제 2 유성층 및 제 3 수성층을 수집하는 단계로, 여기서 제 2 유성층은 물질을 포함하는 것인 단계; 또는
물질을 포함하는 제 1 원료를 제 1 은염 수용액과 접촉 및 교반하여 수집된 제 1 유성층을 제 1 은염 수용액과 접촉 및 교반하여, 유성층 및 수성층으로 분리하여, 물질을 포함하는 제 2 수성층을 수집하고, 제 2 수성층을 물질을 포함하는 제 2 원료와 접촉 및 교반하여 제 2 유성층 및 제 3 수성층을 수집하는 단계로, 여기서 제 2 유성층은 물질을 포함하는 것인 단계를 포함하며,
여기서 상기 고도 불포화 지방산의 유도체가 메틸 에스터, 에틸 에스터, 아마이드, 메틸 아마이드, 중성 지방, 다이글리세라이드, 또는 모노글리세라이드 유도체 중 어느 하나로부터 선택되는 것인 방법. - 제 6 항에 있어서,
제 3 수성층을 제 3 은염 수용액 및 물질로 분리하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법. - 제 6 항에 있어서,
제 2 유성층으로부터 물질을 분리하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법. - 제 7 항에 있어서,
제 1 은염 수용액, 제 2 은염 수용액 및 제 3 은염 수용액으로 이루어진 군으로부터 선택되는 은염 수용액을 제 2 유성층과 접촉 및 교반하여, 유성층 및 수성층으로 분리하여, 물질을 포함하는 제 4 수성층을 얻는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법. - 제 6 항에 있어서,
고도 불포화 지방산 유도체가 고도 불포화 지방산 에틸 에스터이고, 고도 불포화 지방산 에틸 에스터는 분자 내에 5개 이상의 이중 결합을 갖는 도코사펜타엔산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산 및 이들의 저급 알코올의 에틸 에스터로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법. - 고도 불포화 지방산 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 정제 방법으로서, 상기 방법은 2 이상 및 (a) 이하의 정제 로트를 포함하고, 여기서 정제 로트의 각각은 2 이상 및 (c) 이하의 정제 배치를 포함하며, (a) 및 (c)는 독립적으로 2 이상의 정수이고, (b)는 2 이상 및 (a) 이하의 정수이고, (d)는 1 이상 및 (c-1) 이하의 정수이고, (b번째) 정제 로트에 포함된 (d번째) 정제 배치는:
(b-1번째) 정제 로트의 (d+1번째) 정제 배치에서 얻은 유성층을 (b번째) 정제 로트의 (d번째) 은염 수용액과 혼합하는 단계;
혼합 용액을 액체 분리하여 (b번째) 정제 로트의 (d번째) 유성층 및 (b번째) 정제 로트의 (d+1번째) 은염 수용액을 얻는 단계; 및
원료 유지를 (b번째) 정제 로트의 (c번째) 은염 수용액과 혼합하는 단계를 포함하며,
여기서 상기 고도 불포화 지방산의 유도체가 메틸 에스터, 에틸 에스터, 아마이드, 메틸 아마이드, 중성 지방, 다이글리세라이드, 또는 모노글리세라이드 유도체 중 어느 하나로부터 선택되는 것인 방법. - 제 11 항에 있어서,
(b번째) 정제 로트의 (c번째) 정제 배치는:
혼합 용액을 액체 분리하여 (b번째) 정제 로트의 (c번째) 유성층 및 (b번째) 정제 로트의 (c+1번째) 은염 수용액을 얻는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법. - 제 11 항에 있어서,
혼합 용액을 액체 분리하여 얻은 (d+1번째) 은염 수용액을 유기 용매 추출하여 고도 불포화 지방산을 포함하는 추출물을 얻는 단계;
선택적으로, 유기 용매 추출에 의해 얻어진 추출물을 농축하는 단계; 및
농축액에 정밀 증류, 분자 증류, 요소 처리법, 질산은 처리, 고정층 크로마토그래피, 모의 이동층 크로마토그래피 또는 이들의 조합을 사용하여 에이코사펜타엔산(EPA) 농도가 96.5%(w/w) 이상이 되도록 하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법. - 제 13 항에 있어서,
아라키돈산(AA) 농도가 1.0%(w/w) 이하인 방법. - 제 13 항에 있어서,
에이코사테트라엔산(ETA) 농도가 1.0%(w/w) 이하인 방법. - 삭제
- 삭제
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