KR102597372B1 - 스트로빌루린계 화합물 및 플라보노이드계 화합물을 포함하는 항진균용 및 아플라톡신 생산 억제용 조성물 - Google Patents

스트로빌루린계 화합물 및 플라보노이드계 화합물을 포함하는 항진균용 및 아플라톡신 생산 억제용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 스트로빌루린계 화합물 및 플라보노이드계 화합물을 포함하는 항진균용 및 아플라톡신 생산 억제용 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 스트로빌루린계 화합물 및 플라보노이드계 화합물을 포함함으로써 스트로빌루린계 화합물의 항진균 및 아플라톡신 생산 억제 활성을 상승시킬 수 있어, 스트로빌루린계 항진균제 사용량을 줄일 수 있으며 보다 안전하게 농작물이나 식품, 사료의 안전성을 확보할 수 있다.

Description

스트로빌루린계 화합물 및 플라보노이드계 화합물을 포함하는 항진균용 및 아플라톡신 생산 억제용 조성물{Composition for antifungal and inhibiting aflatoxin production comprising strobilurin compound and flavonoid compound}
본 발명은 스트로빌루린계 화합물 및 플라보노이드계 화합물을 포함하는 항진균용 및 아플라톡신 생산 억제용 조성물에 관한 것이다.
식량 작물의 곰팡이 감염은 세계 식량 안보에 큰 위협이 되고 있다. 이 문제를 해결하기 위해 1940년대부터 작물 손실을 줄이기 위해 오랫동안 엄청난 양의 화학 물질이 사용되어왔다 (Russell, 2005). 그러나 현재까지 식물 병원균과 진균 독소 생성균에 의한 식용 작물 감염과 진균 독소 오염은 여전히 식품 산업과 소비자가 직면한 가장 중요한 문제이다.
스트로빌루린(Strobilurins)의 발견과 그에 따른 유사한 화합물의 개발은 지난 20년 동안 인간 병원체와 농업적으로 중요한 진균의 방제에 크게 기여하였다. 버섯 Strobilurus tenacellus에서 분리된 최초의 스트로빌루린 (스트로빌루린 A 및 B)은 자외선에 대해 불안정한 것으로 밝혀져, 곧 화학적으로 변형된 스트로빌루린의 개발로 이어졌다 (Sauter, 2007). 아조시스트로빈(azoxystrobin) 및 크레속심메틸(kresoxim-methyl)은 시장에 출시된 최초의 스트로빌루린 살균제이며, 지금까지 10개 이상의 스트로빌루린 기반 살균제가 출시되어 세계 살균제 판매의 20% 이상을 차지하고 있다 (Tang et al., 2017).
스트로빌루린은 미토콘드리아내에서 호흡 인산화 반응 중 씨토크롬(cytochrome) b에서 씨토크롬 C1으로 가는 전자전달을 차단하여 ATP 생성을 저해하는 것으로, 즉 ATP 생성을 저해하여 병원균이 생육할 수 있는 에너지원을 차단한다. 스트로빌루린은 주요 곰팡이 속에 대해 광범위한 활성을 나타내는데, 식물 병원균을 제어하는 항진균 효과는 곰팡이 성장 단계에 크게 영향을 받는다. 일반적으로 스트로빌루린은 진균의 포자가 발아하기 전이나 진균 감염 후, 증상이 보이기 전에 처리하면 효과적이지만, 눈에 보이는 증상이 나타난 후에는 스트로빌루린에 의한 방제가 비효율적인 것으로 알려졌다. 이는 스트로빌루린이 에너지 생산을 방해하여 곰팡이 성장을 억제한다는 사실 때문일 수 있으며, 결과적으로 에너지를 많이 요구하는 발달 단계에서 곰팡이 세포에 대해 특히 강력한 항진균 활성을 나타내는 경향이 있다. 따라서 식용 작물에 대한 진균 번식을 가장 효과적으로 제어하기 위한 스트로빌루린의 최적 적용시기는 보호제 또는 예방적 살균제로서 감염 이전 또는 초기 단계에서 적용되는 것이다 (Bartlett et al., 2002). 또한 스트로빌루린은 "녹화 효과"로 알려진 잎 노화를 지연시키고 곡물 충전 기간을 늘림으로써 밀, 보리와 같은 식량 작물에 추가적인 수확량과 품질 이점을 나타내어 수확량을 향상시키는 것으로 밝혀졌다 (Bartlett et al., 2002).
그러나 스트로빌루린은 단일 부위 작용 방식으로 인해 곰팡이 세포에서 내성이 발생하는 것으로 알려졌다. 스트로빌루린을 적용한 지 얼마 되지 않아 밀과 덩굴에 내성균의 분포가 늘어났다. 따라서, 스트로빌루린 내성의 발생을 제한하기 위해 처리 횟수와 혼합물 또는 대체 살균제의 사용이 요구되고 있다 (McGrath, 2001). 대체 살균제로는 식물 추출물이나 미생물의 현탁액 또는 배양액을 이용한 천연 살균제가 다수 개발되었다.
또한, 스트로빌루린 제제의 살포액이 바람에 날려 인근 사과밭에 비산되어 사과 품종에 묻을 경우 잎이 갈변하거나 낙엽이 되고, 또한 과실에는 동녹 또는 낙과를 동반하는 품종 특유의 심한 약해가 발생하는 것으로 알려져 있다. 뿐만 아니라 스트로빌루린은 항진균 효과에 대해서는 잘 알려져 있지만 아플라톡신 생성을 제어하는지에 관해서는 알려지지 않았다.
아플라톡신(aflatoxin)은 아스퍼질러스 플라부스(Aspergillus flavus), 아스퍼질러스 파라시티쿠스(Aspergillus parasiticus) 및 아스퍼질러스 노미우스(Aspergillus nomius)가 폴리케타이드 과정(Polyketide pathway)을 이용하여 생산하는 디푸라노쿠마린 유도체(difuranocoumarin derivatives)인 곰팡이독소 중 하나이다. 이들은 다양한 농식품에서 검출되고 있으며 1960년 Turkey X 병의 원인으로서 세상에 알려졌으며, 곰팡이 독소 가운데 독성이 가장 강하다. 아플라톡신은 20종 이상 알려져 있으며 이 중 주요 4종인 B1, B2, G1, G2는 자연에서 자주 검출된다. 일단 오염된 식품에서 아플라톡신을 제거하는 것은 매우 어렵고, 가열에 의해서도 파괴되지 않는다. 아플라톡신은 국제 암연구소에서 인체발암물질 제 1그룹으로 분류되고 있으며, 이 중 아플라톡신 B1이 가장 흔히 발견되고 또한 암을 유발하는 가장 강력한 급성독성물질로서 구분되고 있다. 아플라톡신 B1은 간에서 씨토그롬 P450 효소에 의해 활성화되어 아플라톡신 B1-8,9-옥사이드(oxide)로 전환된 후 DNA에 결합하여 발암작용을 나타낸다.
따라서 작물의 곰팡이 감염을 제어하기 위해서는 기존에 사용해 왔던 항진균제에 대한 내성 및 의존성을 감소시켜 결과적으로는 항진균제 남용이 발생하는 것을 방지하고, 보다 효과적으로 아플라톡신을 생성하는 진균의 성장 억제뿐만 아니라 아플라톡신의 생성을 억제할 수 있는 제제를 개발하는 것이 절실히 요구된다.
한국등록특허 제10-2171948호 한국등록특허 제10-1839239호 한국등록특허 제10-2199005호
본 발명은 일반적인 진균뿐만 아니라 아플라톡신 생산 균주에 대해 성장 저해 활성을 나타내며 아플라톡신의 생산을 억제하는 항진균용 및 아플라톡신 생산 억제용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 유효성분으로 포함하는 진균 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 유효성분으로 포함하는 항진균용 및 아플라톡신 생산 억제용 화장료 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 유효성분으로 포함하는 항진균용 및 아플라톡신 생산 억제용 식품 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 유효성분으로 포함하는 항진균용 및 아플라톡신 생산 억제용 사료 첨가제 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 유효성분으로 포함하는 항진균용 및 아플라톡신 생산 억제용 식물병 방제 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 종래 항진균제의 내성, 의존성 및 남용을 방지하면서 보다 효과적으로 아플라톡신 생산 진균의 성장 및 아플라톡신 생산을 억제할 수 있는 제제를 개발하기 위해 천연물을 스크리닝한 결과, 플라보노이드 중 플라본 계열의 화합물이 스트로빌루린계 항진균제와 병용 시 상승작용을 나타내어 스트로빌루린계 항진균제의 사용량을 줄일 수 있다는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 양상은 스트로빌루린계 화합물 및 플라보노이드계 화합물을 포함하는 항진균용 및 아플라톡신 생산 억제용 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용된 “스트로빌루린계 화합물(strobilurin compound)”은 식물의 곰팡이 감염을 해소하기 위해 주로 농업 분야에서 항진균제 또는 작물보호제로 사용하는 화합물들을 의미하며, 점질맛솔방울버섯(Strobilurus tenacellus)에서 추출하여 얻은 스트로빌루린 및 이들의 유도체를 포함한다. 이러한 스트로빌루린계 화합물은 목적하는 진균의 영양소에 대한 경쟁력을 감소시키고, 미토콘드리아에서 전자전달 억제, 대사 두절, 성장 억제 등의 작용을 함으로써 강력한 항진균 활성을 나타낸다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 스트로빌루린계 화합물은 아조시스트로빈(azoxystrobin), 크레속심메틸(kresoxim-methyl), 피콕시스트로빈(picoxystrobin), 플루옥사트스로빈(fluoxastrobin), 오리자스트로빈(oryzastrobin), 다이목시스트로빈(dimoxystrobin), 피라클로스트로빈(pyraclostrobin) 및 트리플록시스트로빈(trifloxystrobin)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것일 수 있다.
본 발명에서 사용된 “플라보노이드계 화합물(flavonoid compound)”은 식물에 널리 분포하는 노란색 계통의 색소로서 항산화, 항혈전, 항염증, 항암, 신경보호 등의 효과가 있다고 알려져 인체에 매우 유익한 물질이며, 주 골격이 두 개의 벤젠 고리와 하나의 헤테로고리로 구성된 화합물을 의미한다. 이러한 플라보노이드계 화합물은 주 골격의 구조에 따라 크게 안토사이아니딘(anthocyanidin), 안토산틴(anthoxanthin), 플라바논(flavanone), 플라바논올(flavanonol) 및 플라반(flavan)으로 나눌 수 있으며, 안토산틴의 경우 플라본(flavone)과 플라본올(flavonol)로 세분화할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 플라보노이드계 화합물은 플라본계 화합물일 수 있다.
본 발명에서 사용된 “플라본계 화합물(flavone compound)”은 크로메인(chromane: 벤젠 고리에 파이란(pyran)이 융합된 이중 고리 화합물)의 2번 위치에 페닐기가 치환되어 있고 2, 3번 탄소가 이중 결합을 이루고 있으며, 4번 위치에 카보닐이 있는 구조 (2-phenyl-1-benzopyran-4-one)를 기본골격으로 하는 화합물을 의미한다. 이러한 플라본계 화합물은 당업계에 공지된 화합물이라면 제한 없이 사용 가능하며, 그 일례로는 플라본(flavone), 바이칼레인(baicalein), 노빌레틴(nobiletin), 루테올린(luteolin), 아피제닌(apigenin), 탄제리틴(tangeritin) 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 플라본계 화합물은 항염, 항바이러스, 항진균, 항산화, 항암작용 등의 효과를 나타내며, 항불안 효과 등 중추신경계를 조절하는 효과도 나타내는 것으로 알려져 있으나, 아플라톡신 생산 억제 작용 및 스트로빌루린계 화합물에 의한 항진균 활성의 상승작용에 관해 알려진 바가 없다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 아플라톡신 생산 균주인 A. flavus에 대해 플라본계 화합물에 속하는 플라본이 약 99% 수준의 강력한 항진균 활성을 나타낸 반면, 바이칼레인 및 노빌레틴의 항진균 활성이 낮았으나, 플라본, 바이칼레인 및 노빌레틴은 모두 A. flavus의 아플라톡신 생산 억제 활성이 매우 강력하다는 것을 본 발명자들이 처음 확인하였다. 이후, 스트로빌루린계 화합물에 속하는 아조시스트로빈 및 피라클로스트로빈을 플라본계 화합물을 포함하는 천연 화합물 간의 조합을 통해 항진균 및 아플라톡신 생산 억제 효과를 확인할 결과, 아조시스트로빈 또는 피라클로스트로빈과 바이칼레인 또는 노빌레틴의 조합이 단독 스트로빌루린계 화합물 또는 플라본계 화합물에 비해 진균 성장 및 아플라톡신 생산을 효과적으로 억제하였다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 플라보노이드계 화합물은 플라본, 바이칼레인 및 노빌레틴으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 플라본계 화합물인 것일 수 있다.
상기 플라본은 플라본계 화합물의 기본골격만으로 이루어져 있으며, 하기 화학식 1로 표시된다.
상기 바이칼레인은 5,6,7-Trihydroxy-2-phenyl-chromen-4-one으로 명명되며, 하기 화학식 2로 표시된다.
상기 노빌레틴은 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetramethoxychromen-4-one으로 명명되며, 하기 화학식 3으로 표시된다.
이러한 플라보노이드계 화합물 또는 플라본계 화합물은 당업계에 공지된 방법에 따라 자연계에서 추출되거나 화학적으로 합성될 수 있고, 시판되는 물질을 사용할 수 있다.
본 발명에서의 항진균용 및 아플라톡신 생산 억제용 조성물은 종래 항진균제인 스트로빌루린계 화합물과 플라보노이드계 화합물, 특히 플라본계 화합물을 조합할 경우 그 항진균 및 아플라톡신 생산 억제 활성에 대해 상승 효과를 나타내는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 조성물은 스트로빌루린계 화합물과 플라보노이드계 화합물을 1 ~ 5 : 5 ~ 9의 중량비로 포함하는 것일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 스트로빌루린계 화합물과 플라보노이드계 화합물의 혼합 비율은 1 : 5 ~ 9의 중량비, 바람직하게는, 스트로빌루린계 화합물이 적게 사용될 수 있도록 1 : 5 ~ 9, 2 : 5 ~ 9, 3 : 5 ~ 9, 또는 4 : 5 ~ 9의 중량비, 더욱 바람직하게는, 1 : 8의 중량비일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 스트로빌루린계 화합물로서 아조시스트로빈 또는 피라클로스트로빈과 플라본계 화합물로서 바이칼레인 또는 노빌레틴을 1 : 8의 중량비로 혼합하여 옥수수 종자를 이용한 A. flavus 성장 억제 시험 및 아플라톡신 생성량 측정을 수행한 결과, 바이칼레인을 단독 처리한 경우에는 곰팡이 성장 및 아플라톡신 생산 활성에 큰 영향이 없었으나, 아조시스트로빈 또는 피라클로스트로빈을 조합하여 처리한 경우에는 아조시스트로빈 또는 피라클로스트로빈을 단독 처리한 경우에 비해 곰팡이 성장 및 아플라톡신 생산 활성이 유의적인 수준으로 감소한 것을 확인하였다. 그러나 노빌레틴의 경우 아조시스트로빈 또는 피라클로스트로빈과의 조합에 의한 유의적인 곰팡이 성장 및 아플라톡신 생산 활성을 보이지 않았다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 스트로빌루린계 화합물로서 아조시스트로빈 또는 피라클로스트로빈과 플라본계 화합물로서 바이칼레인 또는 노빌레틴을 다양한 비율로 혼합하여 A. flavus 성장 억제 시험을 수행한 결과, AZ + BA의 조합은 4 : 6의 비율이, PY + BA의 조합은 3 : 7의 비율이, AZ + NO의 조합은 4 : 6의 비율이, 그리고 PY + NO의 조합은 4 : 6의 비율에서 가장 우수한 항진균 활성을 나타내었다.
이러한 실시예의 결과를 바탕으로, 종래 스트로빌루린계 화합물과 플라보노이드, 특히 플라본계 화합물을 병용할 경우 스트로빌리루린계 화합물의 사용량을 줄일 수 있으며, 보다 효과적으로 항진균 및 아플라톡신 생산 억제 활성을 나타낼 수 있음을 알 수 있다.
본 발명에서 사용된 “항진균”은 곰팡이의 증식, 성장 및 생장을 억제하고 사멸을 유도하는 활성을 의미하며, “항진균용 조성물”은 곰팡이의 생육과 생활 기능을 저지 또는 억제할 수 있는 항균제를 총칭하는 의미이다. 이때 진균으로는 당업계에 공지된 인체, 동물 또는 식물의 성장에 직간접적으로 피해를 주는 병원성 균주가 해당되며, 그 일례로는 피부 진균 감염증 유발 균주, 내부 진균 감염증 유발 균주, 아플라톡신 생산 균주, 식물 역병 유발 균주 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 조성물은 아스퍼질러스 플라부스(A. flavus), 아스퍼질러스 파라시티쿠스(Aspergillus parasiticus), 알타나리아 알테르나타(Alternaria alternate) 및 콜레토트리쿰 아쿠타툼(Colletotrichum acutatum)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상에 대해 항진균 활성을 가지는 것일 수 있다.
상기 아스퍼질러스 플라부스 및 아스퍼질러스 파라시티쿠스는 아플라톡신을 생산하는 대표적인 균주이다. 상기 알타나리아 알테르나타는 380종의 기주식물들을 대상으로 잎이나 줄기 등의 식물 부위에 반점 형태로 나타나 썩게 하거나 마르게 하며, 후천성 면역 결핍증 환자나 천식 환자들에게 기도 감염을 일으키기도 한다. 상기 콜레토트리쿰 아쿠타툼은 고추탄저병의 원인균에 해당된다.
본 발명에서 사용된 “아플라톡신 생산 억제”는 아플라톡신 생산 균주에 대해 아플라톡신 생산 기작을 방해하거나 차단하여 아플라톡신 생산을 감소 또는 최소화하는 것을 의미하며, 본 발명에서는 항아플라톡신과 동일한 의미로 혼용될 수 있다. 또한, “아플라톡신 생산 억제용 조성물”은 아플라톡신 생산 균주의 생육과 생활 기능을 저지 또는 억제할 수 있는 항균제를 총칭하는 의미이다.
본 발명의 일 구체에에 따르면, 상기 아플라톡신 생산 균주는 아플라톡신을 생성하는 곰팡이 또는 미생물을 모두 포함할 수 있으며, 바람직하게는 아스퍼질러스 플라부스(A. flavus) 및 아스퍼질러스 파라시티쿠스(A. parasiticus)일 수 있고, 더욱 바람직하게는 아스퍼질러스 플라부스일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 조성물은 아스퍼질러스 플라부스(A. flavus) 및 아스퍼질러스 파라시티쿠스(A. parasiticus)에 대해 아플라톡신 생산 억제 활성을 가지는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 상기 조성물을 유효성분으로 포함하는 진균 감염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용된 “진균 감염증”은 곰팡이에 의한 감염으로 피부를 비롯한 전신에 나타나는 증상을 포괄하며, 곰팡이가 생성하는 독소에 의한 진균 독소증과 특정 진균 항원의 감작에 의한 과민성 질환이 해당된다. 상기 진균 독소증은 아플라톡신 생산 균주가 생산한 아플라톡신에 오염된 사료 또는 식품을 먹은 가축이나 사람에게서 나타나는 간독성, 기형 발생, 면역 독성 등을 의미한다.
본 발명에서의 약학 조성물은 인간을 포함한 동물의 진균 감염증을 치료, 경감, 처치 또는 예방을 목적으로 사용하는 약재를 의미한다.
본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정 셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이드실리콘다이옥사이드, 하이드록시칼슘포스페이트, 락토오스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말 셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글라이콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 솔비톨 및 탈크 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 상기 담체는 약제의 제조시에 통상적으로 이용되는 것으로, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 트레할로스, 하이알루로닉애씨드, 전분, 아카시아고무, 칼슘포스페이트, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘실리케이트, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 메틸셀룰로오스, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘스테아레이트 및 미네랄오일 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 본 발명의 지용성 폴리페놀 성분이 증가된 생약 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로오스(sucrose), 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여 시 복강내 주사, 직장내 주사, 피하 주사, 정맥 주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식을 선택할 수 있다. 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다.
본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수 혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따른 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요 소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 일 구체예에 따른 약학 조성물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1kg 당 0.001 ㎎ 내지 1,000 ㎎, 0.01 ㎎ 내지 100 ㎎, 또는 0.1 ㎎ 내지 10 ㎎을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 질환의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 다른 양상은 상기 조성물을 유효성분으로 포함하는 항진균용 및 아플라톡신 생산 억제용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명에서의 화장료 조성물은 인간을 포함한 동물의 진균 또는 아플라톡신 생산 균주의 감염을 억제하여 피부나 모발의 청결, 미화 유지를 위해 사용하거나 건강을 증진하기기 위해 사용하는 모든 물품으로 포괄한다.
본 발명에 따른 화장료 조성물은 용액, 외용연고, 크림, 폼, 영양화장수, 유연화장수, 팩, 유연수, 유액, 메이크업베이스, 에센스, 비누, 액체 세정료, 입욕제, 선 스크린크림, 선오일, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클렌징, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션, 패취 및 스프레이로 이루어진 군으로부터 선택되는 제형으로 제조할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화장료 조성물은 일반 피부 화장료에 배합되는 화장품학적으로 허용 가능한 담체를 1 종 이상 추가로 포함할 수 있으며, 통상의 성분으로 예를 들면 유분, 물, 계면활성제, 보습제, 저급 알콜, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향료 등을 적절히 배합할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화장료 조성물에 포함되는 화장품학적으로 허용 가능한 담체는 제형에 따라 다양할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 화장료 조성물의 제형이 연고, 페이스트, 크림 또는 젤인 경우에는, 담체 성분으로서 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글라이콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 징크옥사이드 또는 이들의 혼합물이 이용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 화장료 조성물의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는, 담체 성분으로서 락토오스, 탈크, 실리카, 알루미늄하이드록사이드, 칼슘실리케이트, 폴리아마이드 파우더 또는 이들의 혼합물이 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로하이드로카본, 프로판/부탄 또는 다이메틸에터와 같은 추진제를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 화장료 조성물의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는, 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되며, 예컨대 물, 에탄올, 아이소프로판올, 다이에틸카보네이트, 에틸아세테이트, 벤질알코올, 벤질벤조에이트, 프로필렌글라이콜, 1,3-부틸렌글라이콜 오일이 이용될 수 있으며, 특히, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배종 오일, 올리브오일, 피마자 오일 및 참깨 오일, 글리세롤지방족에스터, 폴리에틸렌글라이콜 또는 솔비탄의 지방산 에스터가 이용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 화장료 조성물의 제형이 현탁액인 경우에는, 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌글라이콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 아이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨에스터 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 에스터와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄메타하드록사이드, 벤토나이트, 아가 또는 트라가칸트 등이 이용될 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 양상은 상기 조성물을 유효성분으로 포함하는 항진균용 및 아플라톡신 생산 억제용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서의 식품 조성물은 인간을 포함한 동물이 섭취하는 물질에 대해 진균 또는 아플라톡신 생산 균주의 감염을 억제하기 위한 식품 조성물로, 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서 건강기능식품, 기능성식품, 음료, 식품 첨가제 및 음료 첨가제를 모두 포함한다.
상기 식품 조성물은 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강기능식품 등일 수 있다. 추가로, 본 발명에서 식품에는 특수영양식품 (예, 조제유류, 영, 유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류 (예, 라면류, 국수류 등), 건강보조식품, 조미식품 (예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류 (예, 스넥류), 유가공품 (예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품 (각종 김치류, 장아찌 등), 음료 (예, 과실 및 채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료 (예, 라면스프 등)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
상기 식품, 기능성식품, 건강기능식품, 음료, 식품 첨가제 및 음료 첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 양상은 상기 조성물을 유효성분으로 포함하는 항진균용 및 아플라톡신 생산 억제용 사료 첨가제 조성물을 제공한다.
본 발명에서의 사료 첨가제는 가축 등의 생산성 개선을 목적으로 사료에 소량 배합하는 보조물질을 의미하며, 항생제, 생균제, 효소제, 유기산제, 향미제, 감미제, 항산화제, 각종 천연물질, 기능성 물질 등을 포함한다. 이러한 사료 첨가제는 사료에 포함된 곰팡이의 성장 및 아플라톡신 생산을 억제하여 가축 건강을 유지하는데 효과적이다.
상기 사료 첨가제는 아미노산, 무기염류, 비타민, 항생물질, 항균물질, 항산화, 항곰팡이 효소, 다른 생균 형태의 미생물 제제 등과 같은 보조제 성분; 곡물, 예를 들면 분쇄 또는 파쇄된 밀, 귀리, 보리, 옥수수 및 쌀; 식물성 단백질 사료, 예를 들면 평지, 콩 및 해바라기를 주성분으로 하는 것; 동물성 단백질 사료, 예를 들면 혈분, 육분, 골분 및 생선분; 당분 및 유제품, 예를 들면 각종 분유 및 유장 분말로 이루어지는 건조성분; 지질, 예를 들면 가열에 의해 임의로 액화시킨 동물성 지방 및 식물성 지방 등과 같은 주성분; 영양보충제, 소화 및 흡수향상제, 성장촉진제, 질병 예방제와 같은 첨가제가 추가로 포함될 수 있다.
상기 사료 첨가제의 형태는 분말 또는 액체 상태의 제제일 수 있으며, 사료첨가용 부형제를 더 포함할 수 있다. 상기 사료첨가용 부형제로는 예를 들어, 탄산칼슘, 말분, 제올라이트, 옥분 또는 미강 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 다른 양상은 상기 조성물을 유효성분으로 포함하는 항진균용 및 아플라톡신 생산 억제용 식물병 방제용 조성물을 제공한다.
본 발명에서의 식물병 방제용 조성물은 식물, 특히 작물에 병을 유발하는 진균 또는 아플라톡신 생산 균주의 감염을 억제하여 작물의 수확량을 유지 또는 증가시키는 물질을 의미하며, 이러한 식물병의 일례로는 시들음병(wilt), 탄저병, 잘록병(damping-off) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 여기서 방제는 곰팡이 감염의 예방, 기피뿐만 아니라 제거, 사멸의 의미를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 식물병은 알타나리아 알테르나타(A. alternate) 또는 콜레토트리쿰 아쿠타툼(C. acutatum)에 의해 발생하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 식물병 방제용 조성물은 예를 들어, 직접 분사가능한 용액, 분말 및 현탁액의 형태 또는 고농축 수성, 유성 또는 다른 현탁액, 분산액, 에멀젼, 유성 분산액, 페이스트, 분진, 흩뿌림 물질 또는 과립제로 제조할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 식물병 방제용 조성물은 다양한 형태로 제제화할 수 있다. 상기 제제는 본 발명의 항진균 및 아플라톡신 생산 억제 활성을 저해하지 않는 범주에서, 용매 및/또는 담체를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 종종, 비활성 첨가제 및 표면-활성 물질, 예를 들어 유화제 또는 분산제를 제제에 혼합한다. 적합한 표면-활성 물질은 방향족 술폰산 (예를 들어 리그노술폰산, 페놀-술폰산, 나프탈렌- 및 디부틸나프탈렌술폰산), 지방산, 알킬- 및 알킬아릴술포네이트, 알킬 라우릴 에테르, 지방 알코올 술페이트의 알칼리 금속, 알카라인 토금속, 암모늄염, 술페이트화 헥사-, 헵타- 및 옥타데칸올, 지방 알코올 글리콜 에테르의 염, 술포네이트 나프탈렌 및 이의 유도체, 포름알데히드의 축합물, 나프탈렌 또는 나프탈렌술폰산, 페놀 및 포름알데히드의 축합물, 폴리옥시에틸렌옥틸 페놀 에테르, 에톡실화 이소옥틸-, 옥틸- 또는 노닐페놀, 알킬페닐 또는 트리부틸페닐 폴리글리콜 에테르, 알킬아릴폴리에테르 알코올, 이소트리데실 알코올, 지방 알코올/에틸렌 옥사이드 축합물, 에톡실화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 또는 폴리옥시프로필렌, 라우릴 알코올 폴리글리콜 에테르 아세테이트, 소르비톨 에스테르, 리그닌-술파이트 폐액 또는 메틸셀룰로오스일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 식물병 방제용 조성물은 관수용, 엽면 살포용, 종자 소독용 또는 농기구 소독용으로 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 조성물은 스트로빌루린계 화합물 및 플라보노이드계 화합물을 포함함으로써 스트로빌루린계 화합물의 항진균 및 아플라톡신 생산 억제 활성을 상승시킬 수 있어, 스트로빌루린계 항진균제 사용량을 줄일 수 있으며 보다 안전하게 농작물이나 식품, 사료의 안전성을 확보할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 A. flavus에 대한 아조시스트로빈 또는 피라클로스트로빈의 항아플라톡신 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 A. flavus에 대한 아조시스트로빈 또는 피라클로스트로빈과 천연 화합물 조합의 상승적인 항진균 활성을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 A. flavus에 대한 아조시스트로빈 또는 피라클로스트로빈과 바이칼레인 조합의 항진균 활성을 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 A. flavus에 대한 아조시스트로빈 또는 피라클로스트로빈과 노빌레틴 조합의 항진균 활성을 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 아조시스트로빈 또는 피라클로스트로빈과 바이칼레인 또는 노빌레틴 조합으로 처리된 A. flavus의 바이오매스 변화를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 아조시스트로빈 또는 피라클로스트로빈과 바이칼레인 또는 노빌레틴 조합으로 처리된 A. flavus의 아플라톡신 생산량 변화를 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 A. flavus 감염 옥수수 종자에 대한 아조시스트로빈 또는 피라클로스트로빈과 바이칼레인 조합의 항진균 및 항아플라톡신 활성을 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 A. flavus 감염 옥수수 종자에 대한 아조시스트로빈 또는 피라클로스트로빈과 노빌레틴 조합의 항진균 및 항아플라톡신 활성을 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이러한 설명은 본 발명의 이해를 돕기 위하여 예시적으로 제시된 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이러한 예시적인 설명에 의하여 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. 스트로빌루린계 화합물 또는 플라보노이드계 화합물의 항진균 및 항아플라톡신 활성 평가
스트로빌루린계 화합물 또는 플라보노이드계 화합물의 항진균 및 항아플라톡신 활성을 측정하기 위하여, 아플라톡신 생산 균주로 잘 알려진 아스퍼질러스 플라부스(이하 'A. flavus'이라 함)를 이용하였다.
항진균 활성은 96웰 플레이트(96-well plate) (Falcon, Corning, 미국)에서 액체배지 미량희석법(broth microdilution)으로 평가하였다. 시험 물질은 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해시킨 다음, 200 μL/well의 감자 덱스트로스 브로스(PDB) (Difco, BD, 미국)의 총 부피에서 32 ~ 0.06 μg/mL의 시험물질을 2배 연속 희석하여 농도를 설정했다. 모든 well에 A. flavus 포자를 약 2,000 분생포자/mL로 접종한 다음 플레이트를 어두운 곳에서 28℃에서 48시간 동안 배양하였다. 분광 광도계 (Molecular Devices Emax, 미국)를 사용하여 595 nm에서 광학 밀도를 측정하여 곰팡이 성장을 정량하였다. 모든 테스트는 세 번의 실험으로 수행되었다. 곰팡이 바이오매스(biomass)의 경우, 화합물을 48시간 배양된 배지에 첨가하고, 대조군(control)은 0.1% DMSO를 첨가한 다음, 추가로 24시간 동안 성장시킨 후 각 배양 플레이트에서 곰팡이 콜로니를 제거하고 65℃에서 6시간 동안 건조하였다. 그런 다음 각 콜로니의 건조 중량을 측정함으로써 곰팡이 바이오매스를 분석하였다. 그 결과는 도 1에 나타내었다.
항아플라톡신 활성을 측정하기 위하여, 96웰 플레이트에서 배양액을 코니칼 튜브(conical tube)에 수집하였다. 그런 다음 well을 200 μL의 증류수로 3회 세척한 후 세척 용액을 샘플 용액과 합쳤다. 이 용액을 주사기 필터 (구멍 크기, 0.2 μm)를 통해 여과한 다음 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 시스템을 사용하여 아플라톡신을 분석하였다. 아플라톡신 분석은 포스트 컬럼 유도체화를 위해 광화학 반응기 (Aura Industries, 미국)가 있는 HPLC 시스템 (Agilent 1200 LC 시스템, Agilent Technologies, 미국)을 사용하여 수행되었다. 총 50 μL의 샘플이 시스템에 주입되었다. 아플라톡신을 역상 C18 컬럼 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm; Waters, Milford, 미국)을 통해 30 분 동안 0.5 mL/min의 일정한 유속으로 펌핑한 이동상을 통해 분리했다. 아플라톡신의 정량은 0.31, 0.63, 1.25, 2.5, 5 및 10 ng/mL 농도의 아플라톡신 표준 용액의 검량선과 함께 형광 검출기 (360 nm에서 여기 및 440 nm에서 방출)를 사용하여 수행되었다. 아플라톡신 B1에 대한 HPLC 절차의 검출 한계 (LOD) 및 정량 한계 (LOQ)는 각각 0.018 및 0.056 ng/mL이었다.
아플라톡신 생성 억제율은 다음 수학식 1을 사용하여 계산되었다.
[수학식 1]
억제율(%) = (Ccontrol-Ctest) x Ccontrol
상기 수학식 1에서, Ccontrol은 대조군 샘플의 평균 아플라톡신 B1 농도이고 Ctest는 테스트 화합물로 처리한 샘플 내 평균 아플라톡신 B1 농도이다.
그 결과, 하기 표 1에 나타낸 바와 같이, A. flavus 균사 성장에 대해 스트로빌루린계 화합물은 대조군에 비해 항진균 효과를 나타내었다. 대조군의 균사 건조중량 (18.6 ± 0.6 mg)과 비교하여 스트로빌루린계 화합물의 일종인 아조시스트로빈과 피라클로스트로빈을 0.25 μg/ml 및 0.5 μg/ml 처리했을 때 용량의존적으로 균사의 건조중량이 감소되었다. 뿐만 아니라 스트로빌루린계 화합물의 항아플라톡신 효과를 살펴보았을 때 (도 1 참조), 아조시스트로빈을 0.25 μg/ml 및 0.5 μg/ml 처리했을 때 용량의존적으로 아플라톡신 생성이 저해되었으며, 피라클로스트로빈을 0.25 μg/ml 및 0.5 μg/ml 처리했을 때 용량의존적으로 아플라톡신 생성이 저해되었다.
스트로빌루린계 화합물 농도 (μg/mL) 곰팡이 성장* (mg)
대조군 0 18.6 ± 0.6
아조시스트로빈 0.25 10.4 ± 0.4**
0.5 9.9 ± 0.1**
피라클로스트로빈 0.25 12.9 ± 0.2**
0.5 8.7 ± 0.2**
* 곰팡이 성장은 각 처리 군의 곰팡이 콜로니 건조 중량 (mg)에서 처리 전 (2 일) 건조 중량 곰팡이 콜로니를 뺀 값으로 계산됨
** Duncan의 다중 범위 테스트에 따라 대조군 대비 유의미한 차이가 있음 (P < 0.05)
한편, A. flavus의 성장 및 아플라톡신 생산을 제어하기 위해 잠재적으로 사용할 수 있는 활성 화합물을 스크리닝하기 위하여, 플라보노이드계 화합물 중 플라본계 화합물에 해당하는 플라본, 바이칼레인 및 노빌레틴의 항진균 및 항아플라톡신 활성을 분석하였다. 그 결과, 하기 표 2에 나타낸 바와 같이, 플라본은 A. flavus의 성장 및 아플라톡신 생산에 대해 강한 활성을 나타내었다. 같은 플라본 골격구조를 가지고 있는 바이칼레인 및 노빌레틴은 강한 항아플라톡신 활성은 있었으나 항진균 활성은 각각 20%와 1.5%로 크지 않았다.
항진균 활성 (%) 항아플라톡신 활성 (%)
대조군 - -
플라본 99.0 97.3
바이칼레인 20.0 88.0
노빌레틴 1.5 71,2
실시예 2. 스트로빌루린계 화합물 및 플라보노이드계 화합물의 항진균 및 항아플라톡신 활성 평가
실시예 1에서 항진균 및 항아플라톡신 활성이 확인된 스트로빌루린계 화합물 및 플라보노이드계 화합물의 혼합 사용에 따른 항진균 및 항아플라톡신 활성의 상승 효과(synergy effect)를 측정하였다.
항진균 활성은 체커보드 분석을 사용하여 테스트되었다 (Shekhar-Guturja et al., 2016). 용량 반응 매트릭스는 테스트 화합물의 2배 연속 희석액이 x 축을 따라 준비되고 스트로빌루린계 화합물의 2배 연속 희석액이 y 축을 따라 준비되었다. 각 플레이트는 암소에서 28℃에서 48시간 동안 배양하였다. 상승 항진균 효과는 하기 수학식 2의 분획 억제 농도 지수(FICI)를 사용하여 분석하였다.
[수학식 2]
상기 수학식 2에서, ICx는 화합물 A, 화합물 B 또는 화합물 A + B의 조합의 x % 억제 농도이다. FICI < 0.5는 화합물 A와 B가 상승 효과가 있음을 의미한다.
A. flavus 균주를 28℃에서 48시간 동안 PDB 배지에서 선택한 바이칼레인 및 노빌레틴을 포함한 천연 화합물 (8 μg/mL)과 스트로빌루린계 화합물을 2 배 연속 희석하면서 배양한 다음, 광학 밀도를 이용한 진균의 성장정도를 측정하고 FICI를 산출한 결과, 아조시스트로빈(AZ) 및 피라클로스트로빈(PY)에 대해 바이칼레인과 노빌레틴의 항진균 활성의 상승 효과가 큰 것으로 나타났다 (도 2 참조).
또한 A. flavus에 대한 스트로빌루린계 화합물과 바이칼레인 또는 노빌레틴의 조합에 대한 항진균 효과를 살펴보았을 때, 스트로빌루린계 화합물과 바이칼레인 조합은 스트로빌루린계 화합물 단독 처리구에 비해 항진균 활성이 상승적으로 증가하는 것으로 나타난 반면 (도 3 참조), 스트로빌루린계 화합물과 노빌레틴 조합은 스트로빌루린계 화합물 단독 처리구와 항진균 활성 차이가 크지 않은 것으로 나타났다 (도 4 참조).
실시예 1의 곰팡이 바이오매스와 동일한 방법으로 스트로빌루린계 화합물과 바이칼레인 또는 노빌레틴으로 처리된 A. flavus의 바이오매스의 변화를 살펴보았을 때, 스트로빌루린계 화합물, 바이칼레인 또는 노빌레틴을 단독으로 처리한 것보다 스트로빌루린계 화합물과 바이칼레인 또는 노빌레틴 조합을 처리했을 때 A. flavus의 바이오매스가 유의적으로 감소되었다 (도 5 참조).
실시예 1과 동일한 방법으로 스트로빌루린계 화합물과 바이칼레인 또는 노빌레틴으로 처리된 A. flavus의 아플라톡신 생산량의 변화를 분석했을 때, 스트로빌루린계 화합물, 바이칼레인 또는 노빌레틴을 단독으로 처리한 것보다 스트로빌루린계 화합물과 바이칼레인 또는 노빌레틴 조합을 처리했을 때 A. flavus의 아플라톡신 생산량이 유의적으로 감소되는 것으로 나타났다 (도 6 참조).
실시예 3. 옥수수 종자에 대한 스트로빌루린계 화합물 및 플라보노이드계 화합물의 항진균 및 항아플라톡신 활성 평가
대조군과 감염을 위해 옥수수 종자는 먼저 고압습윤멸균기를 이용하여 멸균시켰다. 이어서 종자와 20 ml의 증류수 (대조군) 또는 시험 화합물 (AZ, 2 μg/mL; PY, 2 μg/mL; 바이칼레인, 16 μg/mL; AZ (2 μg/mL) + 바이칼레인 (16 μg/mL); PY (2 μg/mL) + 바이칼레인(16 μg/mL))을 50 mL 원심 분리 튜브에 1시간 동안 넣었다. 모든 종자는 살균되고 곧게 펴진 클립으로 두 개의 작은 구멍 (직경 ~ 1 mm, 깊이 ~ 1 mm, 배유 근처에 하나, 팁 캡 근처에 하나)을 만들었다. 8개의 옥수수 종자를 1 mL의 증류수로 미리 가습한 2층의 여과지가 있는 9 cm 페트리 접시로 옮긴 다음 두 상처 부위에 10 μL의 분생포자 현탁액 (105 분생 포자/mL)을 접종하였다. 모든 플레이트를 암실에서 28℃에서 5일 동안 배양하고 여과지를 매일 증류수로 적셨다. 배양 후, ImageJ (미국)를 사용하여 각 종자에 대한 곰팡이 균사 범위 (%)를 분석하였다. 포자 생산을 평가하기 위해 각 플레이트에서 4개의 종자를 취하여 0.1% 멸균 Tween80 용액 5 mL에 첨가하였다. 용액을 볼텍스 믹서를 사용하여 10 분 동안 혼합한 다음 여러 번 희석한 후 혈구계를 사용하여 포자를 계수하였다. 아플라톡신은 실시예 1과 동일한 방법으로 추출 및 정량하였다.
그 결과, 옥수수 종자에서의 곰팡이 성장을 살펴보면, 2종 스트로빌루린계 화합물 (AZ 및 PY) 모두에 의해 곰팡이 성장이 일부 억제되었으며 바이칼레인을 단독으로 적용했을 때 옥수수 종자에 대한 곰팡이 성장에 눈에 띄는 효과가 나타나지 않으나, 스트로빌루린계 화합물과 바이칼레인의 조합은 시험된 종자의 절반 이상에서 완전히 차단된 곰팡이 성장과 함께 항진균 활성을 상승시키는 것으로 나타났다. 옥수수 종자의 평균 균사 분포 정도 (%)은 대조군, AZ, PY, 바이칼레인, AZ + 바이칼레인 및 PY + 바이칼레인 처리구에서 각각 94.9%, 78.4%, 74.7%, 91.2%, 26.8% 및 28.2% 였다 (도 7의 A 및 B 참조). 스트로빌루린계 화합물 AZ 및 PY의 단독 처리는 모두 옥수수 종자에서 분생 포자 생산을 각각 67.4% 및 76.9%로 감소시켰고, 바이칼레인은 옥수수 종자에 대한 분생 포자 생산량을 23.5% 감소시킨 반면, AZ 및 PY와 바이칼레인의 조합은 이들 화합물이 단독으로 작용하는 것보다 더 강한 억제 효과를 나타내어 분생 포자 생성을 각각 87.1% 및 89.7% 감소시켰다 (도 7의 C 참조). 이는 스트로빌루린계 화합물과 바이칼레인의 조합 처리에 의해 상승 효과가 나타났다는 것을 시사한다. 옥수수 종자에서 아플라톡신 생산 또한 AZ와 PY 처리 모두에 의해 감소되었다. 특히 AZ 및 PY와 바이칼레인의 조합 처리는 이들 화합물이 단독으로 작용하는 것보다 훨씬 강한 억제 효과를 나타내었다 (도 7의 D 참조).
옥수수 종자에 노빌레틴을 단독 처리한 경우에는 곰팡이 성장 억제에 눈에 띄는 효과가 나타나지 않으나, 스트로빌루린계 화합물 (AZ 및 PY)과 노빌레틴의 조합은 시험된 종자의 절반 이상에서 완전히 차단된 곰팡이 성장과 함께 항진균 활성을 상승시키는 것으로 나타났다. 옥수수 종자의 평균 균사 분포 정도 (%)은 대조군, AZ, PY, 노빌레틴, AZ + 노빌레틴 및 PY + 노빌레틴 처리구에서 각각 94.9%, 78.4%, 74.7%, 90.4%, 77.5% 및 71.4% 였다 (도 8의 A 및 B 참조). 스트로빌루린계 화합물 AZ 및 PY의 단독 처리는 모두 옥수수 종자에서 분생 포자 생산을 각각 67.4% 및 76.9%로 감소시켰고, 노빌레틴은 옥수수 종자에 대한 분생 포자 생산량을 40.8% 감소시킨 반면, AZ 및 PY와 노빌레틴의 조합은 이들 화합물이 단독으로 작용하는 것보다 더 강한 억제 효과를 나타내어 분생 포자 생성을 각각 75.1% 및 83.3% 감소시켰다 (도 8의 C 참조). 이는 스트로빌루린계 화합물과 노비레틴의 조합 처리에 의해 상승 효과가 나타났다는 것을 시사한다. 옥수수 종자에서 아플라톡신 생산 또한 AZ와 PY 처리 모두에 의해 감소되었다. 특히 AZ 및 PY와 노빌레틴의 조합 처리는 이들 화합물이 단독으로 작용하는 것보다 유사한 수준의 억제 효과를 나타내었다 (도 8의 D 참조).
실시예 4. 스트로빌루린계 화합물 및 플라보노이드계 화합물의 최적 혼합 비율 측정
스트로빌루린계 화합물 및 플라보노이드계 화합물의 최적 혼합 비율을 확인하기 위하여, 아조시스트로빈(AZ) 또는 피라클로스트로빈(PY)과 바이칼레인(BA) 또는 노빌레틴(NO)의 다양한 혼합 비율을 적용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 항진균 활성을 측정하였다. 이때 아조시스트로빈과 플라보노이드계 화합물의 조합은 총 농도가 16 μg/mL이 되도록 다양한 혼합 비율 조건 (10 : 0, 9 : 1, 8 : 2, 7 : 3, 6 : 4, 5 : 5, 4 : 6, 3 : 7 : 2 : 8)에서 테스트되었다. 반면, 피라클로스트로빈과 플라보노이드계 화합물의 조합은 피라클로스트로빈의 높은 항진균 활성으로 인해 총 농도가 4 μg/mL인 조건에서 테스트되었다.
그 결과, 하기 표 3에 나타낸 바와 같이, 각 조합의 최적 혼합 비율은 AZ + BA가 4 : 6의 비율, PY + BA가 3 : 7의 비율, AZ + NO가 4 : 6의 비율 및 PY + NO가 4 : 6의 비율인 것으로 나타났다.
조합 비율
10:0 9:1 8:2 7:3 6:4 5:5 4:6 3:7 2:8 1:9 0:10
AZ+BA 0.22 0.15 0.11 0.08 0.07 0.05 0.04 0.05 0.05 0.10 0.93
PY+BA 0.15 0.15 0.10 0.09 0.07 0.04 0.03 0.02 0.04 0.05 0.89
AZ+NO 0.30 0.16 0.28 0.16 0.15 0.23 0.14 0.16 0.21 0.15 0.95
PY+NO 0.17 0.18 0.16 0.15 0.16 0.15 0.11 0.11 0.13 0.19 1.24
실시예 5. 스트로빌루린계 화합물 및 플라보노이드계 화합물의 병원성 진균에 대한 항진균 활성 평가
다양한 조합의 스트로빌루린계 화합물 (AZ 및 PY)과 플라보노이드계 화합물 (BA 및 NO)의 항진균 활성은 병원성 진균으로 아스퍼질러스 파라시티쿠스(Aspergillus parasiticus) KCCM 35078, 알타나리아 알테르나타(Alternaria alternata) KCTC 46457 및 콜레토트리쿰 아쿠타툼(Colletotrichum acutatum) KACC 40689를 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 항진균 활성을 측정하였다. 상승 항진균 활성을 더 잘 나타내기 위해 AZ 및 PY는 이전에 검출된 EC80 (AZ 2 μg/mL 및 PY 0.06 μg/mL)의 50% 농도에서 테스트되었다. BA 및 NO는 모두 8 μg/mL의 농도에서 테스트되었다. A. parasiticus는 2 일 동안 배양되었고, A. alternata와 C. acutatum은 3 일 동안 배양되었다. 분광 광도계 (Molecular Devices Emax, 미국)를 사용하여 595 nm (OD595)에서 광학 밀도를 측정하여 곰팡이 성장을 정량하였다. 모든 테스트는 세 번의 실험으로 수행되었다.
그 결과, 하기 표 4에 나타낸 바와 같이, 아조시스트로빈(AZ) 및 파라클로스트로빈(PY)을 각각 단독으로 처리했을 때 3종의 진균 성장을 약 70 ~ 90% 수준으로 감소시켰고, 바이칼레인(BA) 및 노빌레틴(NO)을 각각 단독으로 처리했을 때 A. parasiticus 및 C. acutatum의 성장을 크게 억제하지 못한 반면, 바이칼레인을 단독 처리 시 A. alternata의 성장을 약 90% 수준으로 감소시켰다. 이들의 복합 처리에 의한 상승 활성을 살펴보았을 때 바이칼레인(BA)은 3종의 진균 모두에 대해 약 98% 이상의 수준으로 스트로빌루린의 항진균 활성을 크게 촉진하였다. 반면, 노빌레틴(NO)은 A. alternata 및 C. acutatum에 대한 스트로빌루린계 화합물의 항진균 활성을 크게 향상시켰지만 A. parasiticus에 대해서는 그러한 효과를 나타내지 않았다.
Aspergillus parasiticus Alternaria alternata Colletotrichum acutatum
대조군 1.00 ± 0.04a 1.00 ± 0.12a 1.00 ± 0.06a
AZ 0.27 ± 0.02d 0.11 ± 0.05c 0.36 ± 0.03c
PY 0.28 ± 0.01d 0.10 ± 0.03c 0.30 ± 0.08c
BA 0.68 ± 0.10c 0.17 ± 0.08c 0.69 ± 0.03b
NO 0.86 ± 0.03b 0.54 ± 0.15b 0.98 ± 0.05a
AZ+BA 0.01 ± 0.01e 0.02 ± 0.01d 0.01 ± 0.01e
PY+BA 0.02 ± 0.01e 0.02 ± 0.01d 0.01 ± 0.01e
AZ+NO 0.26 ± 0.02d 0.01 ± 0.01d 0.16 ± 0.02d
PY+NO 0.21 ± 0.01d 0.03 ± 0.03d 0.08 ± 0.01de
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (11)

  1. 스트로빌루린계 화합물 및 플라보노이드계 화합물을 포함하는 항진균용 및 아플라톡신 생산 억제용 조성물로서;
    상기 스트로빌루린계 화합물은 아조시스트로빈(Azoxystrobin), 또는 피라클로스트로빈(Pyraclostrobin)인 것이며,
    상기 플라보노이드계 화합물은 플라본계 화합물(flavone compound)로서, 바이칼레인(Baicalein) 또는 노빌레틴(Nobiletin)인 것이며,
    상기 스트로빌루린계 화합물 및 플라보노이드계 화합물은 3 ~ 4 : 6 ~ 7의 중량비로 포함되는 것이며,
    상기 조성물은 아스퍼질러스 플라부스(Aspergillus flavus), 아스퍼질러스 파라시티쿠스(Aspergillus parasiticus), 알타나리아 알테르나타(Alternariaalternate) 및 콜레토트리쿰 아쿠타툼(Colletotrichum acutatum)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상에 대해 항진균 활성을 가지는 것인,
    조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 조성물은 아스퍼질러스 플라부스(Aspergillus flavus) 및 아스퍼질러스 파라시티쿠스(Aspergillus parasiticus)에 대해 아플라톡신 생산 억제 활성을 가지는 것인 항진균용 및 아플라톡신 생산 억제용 조성물.
  7. 청구항 1의 조성물을 유효성분으로 포함하는 진균 감염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 청구항 1의 조성물을 유효성분으로 포함하는 항진균용 및 아플라톡신 생산 억제용 화장료 조성물.
  9. 청구항 1의 조성물을 유효성분으로 포함하는 항진균용 및 아플라톡신 생산 억제용 식품 조성물.
  10. 청구항 1의 조성물을 유효성분으로 포함하는 항진균용 및 아플라톡신 생산 억제용 사료 첨가제 조성물.
  11. 청구항 1의 조성물을 유효성분으로 포함하는 항진균용 및 아플라톡신 생산 억제용 식물병 방제 조성물.
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