KR102544174B1 - BigLEN을 함유하는 통증억제용 조성물 - Google Patents
BigLEN을 함유하는 통증억제용 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102544174B1 KR102544174B1 KR1020200055025A KR20200055025A KR102544174B1 KR 102544174 B1 KR102544174 B1 KR 102544174B1 KR 1020200055025 A KR1020200055025 A KR 1020200055025A KR 20200055025 A KR20200055025 A KR 20200055025A KR 102544174 B1 KR102544174 B1 KR 102544174B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pain
- biglen
- seq
- amino acid
- acid sequence
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 97
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 90
- 101001072091 Homo sapiens ProSAAS Proteins 0.000 title claims abstract description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 102100036366 ProSAAS Human genes 0.000 title abstract description 51
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims abstract description 17
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 6
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims description 5
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 claims description 4
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 3
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 3
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010068106 Occipital neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 claims description 3
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 abstract description 37
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 24
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 abstract description 13
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 230000004044 response Effects 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 16
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 210000002230 centromere Anatomy 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 4
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- -1 patches Substances 0.000 description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 4
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- XVZCXCTYGHPNEM-IHRRRGAJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical group CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N Leu-Leu-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 2
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 2
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 2
- 230000031070 response to heat Effects 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 244000180278 Copernicia prunifera Species 0.000 description 1
- 235000010919 Copernicia prunifera Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VYOILACOFPPNQH-UMNHJUIQSA-N Gln-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N VYOILACOFPPNQH-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 1
- IRDASPPCLZIERZ-XHNCKOQMSA-N Glu-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N IRDASPPCLZIERZ-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 101500024586 Homo sapiens Big LEN Proteins 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-Asparagine Natural products OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N L-Serine Natural products OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical group C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 1
- 125000000010 L-asparaginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Natural products C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 125000000769 L-threonyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](O[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- YVKSMSDXKMSIRX-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YVKSMSDXKMSIRX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZFNLIDNJUWNIJL-WDCWCFNPSA-N Leu-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZFNLIDNJUWNIJL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 101100028897 Mus musculus Pcsk1n gene Proteins 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- SNGZLPOXVRTNMB-LPEHRKFASA-N Pro-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O SNGZLPOXVRTNMB-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- 101710095367 ProSAAS Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000003461 brachial plexus Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000011542 limb amputation Methods 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/18—Peptides; Protein hydrolysates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/324—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the immune system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 통증억제용 조성물에 관한 것으로, 더욱 자세하게는 서열번호 1의 아미노산 서열을 가지는 펩타이드 BigLEN을 유효성분으로 포함하는 통증 억제용 또는 통증 예방용 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따르면, BigLEN은 포르말린 유발성 통증모델과, CFA 유도성 염증성 통각과민, 기계적 통각과민, 열적 통각과민 및 신경병증성 통증에 있어서 억제효과를 내어, 통증 억제 및 통증 예방에 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 통증억제용 조성물에 관한 것으로, 더욱 자세하게는 서열번호 1의 아미노산 서열을 가지는 펩타이드 BigLEN을 유효성분으로 포함하는 통증 억제용 또는 통증 예방용 약학 조성물에 관한 것이다.
통증은 개인의 삶의 질과 사회 생산성을 모두 저하시키는 심각한 질환이다. 통증은 실제 또는 잠재적인 조직 손상과 관련된 불쾌한 감각적 및 감정적 경험으로 정의된다. 통증은 다양한 질환에서 주요 증상으로 나타나고 있으나, 그 지각은 매우 주관적이므로 효과적으로 진단 및 치료하기에 가장 어려운 병리 중의 하나이다. 통증은 기능적 능력의 심한 손상을 유도하고 환자의 업무, 사회 및 가정 생활을 위태롭게 한다.
이러한 통증은 매우 다양하여, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 골관절염 통증, 수술 후 통증, 암성 통증, 전이성 암과 관련된 통증, 암치료 화학요법제에 의한 통증, 3차 신경통, 작열통, 급성 포진 및 포진 후 신경통, 후두 신경통, 교감신경 이영양증, 섬유 근육통, 통풍 통증, 화상 통증, 환지 통증, 복합부위 통증 증후군, 특발성 통증 증후군, 편두통, 원인이 알려지지 않은 만성 통증 등이 있다.
현재 이용되고 있는 진통제는 크게 두 종류로 구분된다. 첫번째는 비스테로이드성 항염증약(NSAID)및 이와 관련된 COX-2 억제제로 이루어지는 군, 그리고 두번째는 모르핀과 같은 아편성 제제이다(Romsing J1 and Moiniche S., Acta Anaesthesiol Scand.,48(5):525, 2004). 이들 진통제는 통상적인 반응을 억제하는데 효과적이다. 그러나 이들은 신경병증성 통증과 같은 일부 유형에는 거의 효과를 나타내지 못한다. 다만 아편성 제제를 고용량 투여함으로써 다소 진통 효과를 얻을 수 있으나 용량 증가로 인한 심각한 부작용 또는 중독의 가능성이 있다. 아편제제보다 진통효과가 낮은 NSAID는 그보다 더 높은 용량을 투여해야 효과를 얻을 수 있을 뿐만 아니라, NSAID 특유의 위장관 부작용까지 초래하는 문제가 있다.
이에, 본 발명자들은 염증성 통각과민과 신경병증성 통각과민에 대하여 모두 경감효과를 나타내는 통증억제제를 개발하고자 예의 노력한 결과, 뇌에 풍부한 신경성 펩타이드인 BigLEN이 여러 자극으로 유도된 통각과민에 대하여, 억제효과를 나타내는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 통증 억제용 또는 통증 예방용 약학 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 통증 억제용 또는 통증 예방용 건강기능성 식품을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 서열번호 1의 아미노산 서열을 가지는 펩타이드 BigLEN 또는 이의 약학적으로 허용가능한 그의 염, 그의 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 아미노산 치환 동원체(ortholog)로 구성된 군에서 선택되는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 통증 억제용 또는 통증 예방용 약학 조성물을 제공한다.
삭제
삭제
본 발명은 또한, 서열번호 1의 아미노산 서열을 가지는 펩타이드 BigLEN 또는 이의 약학적으로 허용가능한 그의 염, 그의 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 아미노산 치환 동원체(ortholog)로 구성된 군에서 선택되는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 통증 억제용 또는 통증 예방용 건강기능성 식품을 제공한다.
삭제
삭제
본 발명에 따르면, BigLEN은 포르말린 유발성 통증모델과, CFA 유도성 염증성 통각과민, 기계적 통각과민, 열적 통각과민 및 신경병증성 통증에 있어서 억제효과를 내어, 통증 억제 및 통증 예방에 사용될 수 있다.
도 1은 포르말린 유발성 통증모델에서 BigLEN의 영향을 나타낸 것으로, 20μl의 5% 포르말린을 발바닥 내 주사하기 1 시간 전에 시험 화합물을 척수강 내 (a) 및 발바닥 피하(b)에 각각 투여하였다. 양성 대조 화합물은 가바펜틴 (gabapentin)과 프레가발린 (pregabalin)을 사용하여 척수강 내 투여하였다(1a). 초기 단계 및 후기 단계 동안 주사된 발의 핥기/물어뜯기가 지속된 시간을 기록하였다. 군 당 5 마리의 마우스의 평균치를 ± SEM으로서 그 결과를 나타냈다. ***P<0.001은 부형제 (Vehicle) 처리된 대조군과 유의하게 달랐다.
도 2는 CFA 염증성 통증모델의 염증성 기계적 통각 과민에 대한 BigLEN의 영향을 확인한 결과를 나타낸 것으로, 기계적 자극에 대한 발 들기 역치를 마우스에서 측정하였다. 마우스에게 CFA를 발바닥 내 주사하기 전에 기선(base line 또는 BL) 측정치를 얻었으며, 결과를 군당 5 마리의 마우스의 평균치로서 나타내었다. CFA를 주사한 후에 BigLEN을 척수강 내(a) 발바닥 피하(b)에 각각 투여한 결과를 나타내었다 *P<0.05, **P<0.01, 및 ***P<0.001은 동일한 시점에서 부형제 처리된 대조군과 유의하게 달랐다.
도 3는 CFA 염증성 통증모델의 염증성 열적 통각 과민에 대한 BigLEN의 영향을 나타낸 것이다. 열 자극에 대한 통증 반응을 마우스에서 하그레이브즈 (Hargreaves) 장치를 이용하여 측정하였다. 마우스에게 CFA를 발바닥 내 주사하기 전에 기선(base line 또는 BL) 측정치를 얻었으며, 결과를 군당 5 마리 마우스의 평균치로 나타내었다. CFA를 주사한 후, BigLEN을 척수강 내 (a) 발바닥 피하(b)에 각각 투여한 결과를 나타내었다. **P<0.01, 및 ***P<0.001은 동일한 시점에서 부형제 처리된 대조군과 유의하게 달랐다.
도 4는 신경병증성 통증 모델의 기계적 통각 과민에 대한 BigLEN의 영향을 나타낸 것이다. 외과적 처치에 의해 신경병증을 유발한 마우스 모델에서 기계적 자극에 대한 발 들기 역치를 마우스에서 측정하였으며, 외과적수술을 진행하기 전에 기선(base line 또는 BL) 측정치를 얻었다. 수술 14일째 측정 후 BigLEN을 척수강 내(a) 발바닥 피하(b)에 투여하였다. **P<0.01, 및 ***P<0.001은 동일한 시점에서 부형제 처리된 대조군과 유의하게 달랐다.
도 5는 신경병증성 통증 모델의 열적 통각 과민에 대한 BigLEN의 영향을 나타낸 것으로, 열 자극에 대한 통증 반응을 마우스에서 하그레이브즈(Hargreaves) 장치를 이용하여 측정하였다. 외과적 처치에 의해 신경병증을 유발한 마우스 모델에서 열 자극에 대한 역치를 측정하였으며, 외과적수술을 진행하기 전에 기선(base line 또는 BL) 측정치를 얻었다 신경병증성 통증 수술 14 일째 측정 후 BigLEN을 척수강 내 (a) 발바닥 피하 (b)에 투여하였다. **P<0.01, 및 ***P<0.001은 동일한 시점에서 부형제 처리된 대조군과 유의하게 달랐다.
도 2는 CFA 염증성 통증모델의 염증성 기계적 통각 과민에 대한 BigLEN의 영향을 확인한 결과를 나타낸 것으로, 기계적 자극에 대한 발 들기 역치를 마우스에서 측정하였다. 마우스에게 CFA를 발바닥 내 주사하기 전에 기선(base line 또는 BL) 측정치를 얻었으며, 결과를 군당 5 마리의 마우스의 평균치로서 나타내었다. CFA를 주사한 후에 BigLEN을 척수강 내(a) 발바닥 피하(b)에 각각 투여한 결과를 나타내었다 *P<0.05, **P<0.01, 및 ***P<0.001은 동일한 시점에서 부형제 처리된 대조군과 유의하게 달랐다.
도 3는 CFA 염증성 통증모델의 염증성 열적 통각 과민에 대한 BigLEN의 영향을 나타낸 것이다. 열 자극에 대한 통증 반응을 마우스에서 하그레이브즈 (Hargreaves) 장치를 이용하여 측정하였다. 마우스에게 CFA를 발바닥 내 주사하기 전에 기선(base line 또는 BL) 측정치를 얻었으며, 결과를 군당 5 마리 마우스의 평균치로 나타내었다. CFA를 주사한 후, BigLEN을 척수강 내 (a) 발바닥 피하(b)에 각각 투여한 결과를 나타내었다. **P<0.01, 및 ***P<0.001은 동일한 시점에서 부형제 처리된 대조군과 유의하게 달랐다.
도 4는 신경병증성 통증 모델의 기계적 통각 과민에 대한 BigLEN의 영향을 나타낸 것이다. 외과적 처치에 의해 신경병증을 유발한 마우스 모델에서 기계적 자극에 대한 발 들기 역치를 마우스에서 측정하였으며, 외과적수술을 진행하기 전에 기선(base line 또는 BL) 측정치를 얻었다. 수술 14일째 측정 후 BigLEN을 척수강 내(a) 발바닥 피하(b)에 투여하였다. **P<0.01, 및 ***P<0.001은 동일한 시점에서 부형제 처리된 대조군과 유의하게 달랐다.
도 5는 신경병증성 통증 모델의 열적 통각 과민에 대한 BigLEN의 영향을 나타낸 것으로, 열 자극에 대한 통증 반응을 마우스에서 하그레이브즈(Hargreaves) 장치를 이용하여 측정하였다. 외과적 처치에 의해 신경병증을 유발한 마우스 모델에서 열 자극에 대한 역치를 측정하였으며, 외과적수술을 진행하기 전에 기선(base line 또는 BL) 측정치를 얻었다 신경병증성 통증 수술 14 일째 측정 후 BigLEN을 척수강 내 (a) 발바닥 피하 (b)에 투여하였다. **P<0.01, 및 ***P<0.001은 동일한 시점에서 부형제 처리된 대조군과 유의하게 달랐다.
본 발명에서는 현재까지 통증억제 효과가 알려진 바 없는 새로운 통증억제 물질을 찾고자 한 결과, 뇌에 풍부한 신경성 펩타이드(neuropeptide)인 ProSAAS에서 유래되는 BigLEN이 마우스 통증 모델에서 우수한 통증 억제효과를 나타내는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 일 관점에서, 서열번호 1의 아미노산 서열을 가지는 펩타이드 BigLEN 또는 이의 약학적으로 허용가능한 그의 염, 그의 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 아미노산 치환 동원체(ortholog)로 구성된 군에서 선택되는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 통증 억제용 또는 통증 예방용 약학 조성물에 관한 것이다;
삭제
삭제
Leu-Glu-Asn-Pro-Ser-Pro-Gln-Ala-Pro-Ala-Arg-Arg-Leu-Leu-Pro-Pro.
본 발명에 있어서, 상기 서열번호 1의 아미노산 서열을 구성하는 아미노산은 L- 아미노산인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 동원체는 서열번호 1의 아미노산 서열에서 N3T, S5A 및 A8V로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 아미노산 치환을 가지는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에서 BigLEN은 하기 화학식 1 또는 서열번호 1의 아미노산 서열로 표시되는 펩타이드이다.
<화학식 1>
L-leucyl-L-alpha-glutamyl-L-asparagyl-L-prolyl-L-seryl-L-prolyl-L-glutaminyl-L-alanyl-L-prolyl-L-alanyl-L-arginyl-L-arginyl-L-leucyl-L-leucyl-L-prolyl-L-proline
본 발명에서 상기 서열번호 1의 아미노산 서열은 마우스 유래 BigLEN의 서열이고, 인간의 경우 동원체로 하기 서열의 BigLEN을 가지고 있다.
LETPAPQVPARRLLPP -human(서열번호 2)
(Leu-Glu-Thr-Pro-Ala-Pro-Gln-Val -Pro-Ala-Arg-Arg-Leu-Leu-Pro-Pro)
본 발명에서 사용한 BigLEN은 서열번호 1의 아미노산 서열을 가지는 펩타이드 이외의 동원체도 포함한다.
본 발명에서 "동원체(ortholog)"는 다른 종들 간에 존재하는 같은 기능을 가진 유전자(또는 단백질)를 말한다. 이들은 종 분화(speciation, species를 만드는 과정)를 거치는 동안 공통 조상 유전자에서 진화한 유전자로서 일반적으로 진화 과정에서 동일한 기능을 유지한다.
본 발명에서, 상기 BigLEN은 그 아미노산 서열(서열번호 1)로부터 3번 L-asparagine, 5번 L-serine, 8번 L-alanine이 각각 L-threonine, L-alanine, L-valine으로 치환된 아미노산 서열을 지닌 BigLEN 동원체로 대체될 수 있다.
또한 본 발명의 BigLEN은 유기 및 무기산 또는 염기 모두에 의해 제조상 허용 가능한 염이 형성될 수 있다. 예를 들어, 염기 화합물의 산 부가염은 유기 염기를 수용액 또는 수성 알콜 용액, 또는 적절한 산을 포함하는 다른 적절한 용매 중 어느 하나에 용해시키고 그 용액을 증발시켜 염을 단리시킴으로써 제조된다. 제조상 허용 가능한 염의 예는 나트륨, 칼륨 및 마그네슘 등의 염은 물론 클로라이드, 브로마이드, 술페이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로술페이트 등이다.
본 발명이 대상으로 하는 통증에는 염증성 통증, 신경병증성 통증, 골관절염 통증, 수술 후 통증, 암성 통증, 전이성 암과 관련된 통증, 암치료 화학요법제에 의한 통증, 3차 신경통, 작열통, 급성 포진 및 포진 후 신경통, 후두 신경통, 교감신경 이영양증, 섬유 근육통, 통풍 통증, 화상 통증, 환지 통증, 복합부위 통증 증후군, 특발성 통증 증후군, 편두통, 원인이 알려지지 않은 만성 통증 등이 있으며 이에 제한되지는 않는다. 신경병증성 통증은 말초 감각 신경의 상해 또는 감염이 원인이 된다. 신경병증성 통증의 구체적인 원인의 예로는 말초 신경 외상, 헤르페스 바이러스 감염, 당뇨병, 완신경총 적출, 신경종, 사지 절단 및 맥관염, 만성 알콜 중독, 사람 면역결핍 바이러스 감염, 갑상선 기능 저하증, 요독증 또는 비타민 결핍으로 인한 신경 상해 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
인간 및 포유동물에 투여 허용이 가능한 담체와 함께 유효량의 화학식 1의 화합물이 사용되는 경우, 당 화합물은 통증 치료용 약물로서 제약상 허용 가능한 조성물로 사용될 수 있다. 이를, 상기 열거된 통증을 앓고 있는 인간 및 포유동물에게 투여함으로써, 사람을 비롯한 포유동물의 통증으로부터 유발되는 장애를 경감하는 방법에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 제형으로 제조될 수 있고, 경구 경로 또는 정맥 내, 근육 내, 피하, 또는 척수강 내 주사와 같은 비경구 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 이의 조성물은 고체 또는 액체 중 어느 하나인 불활성의 제약상 허용 가능한 담체 중에 제조될 수 있다. 즉, 통상의 방법에 따라 산제, 분말, 정제, 분산 가능한 과립제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 또한, 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제의 외용 조성물로 제조하여 사용할 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다. 또한, 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 조성물은 통상적으로 사용되는 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 활택제, 향미제 및 희석제등을 추가로 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 상기 붕해제로는 전분글리콜산나트륨, 크로스포비돈, 크로스카멜로스나트륨, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시 메틸셀룰로오스 나트륨, 키토산, 구아검, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴라크릴린 칼륨 등이 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 등이 사용될 수 있다.
단위 용량의 제형 중 활성 화합물의 양은 다양할 수 있거나, 또는 평균 70 kg의 인간을 기준으로 하여 1회 당 약 0.001 mg 내지 약 1 g으로 조절 될 수 있으며, 바람직하게는 0.01~100mg, 더욱 바람직하게는 0.1~100mg으로 조절될 수 있다.
그러나, 투여량은 인간 및 포유동물의 요구 조건, 치료할 질병의 심도와 사용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황에 대한 적정 투여량을 결정하는 것은 당업자에게 속한 것이다. 본 발명의 조성물은 BigLEN에 추가로, 유사한 통증 억제 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 통증 억제용 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 통증을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 개체는 척추동물이고 바람직하게는 포유동물이며, 그보다 바람직하게는 쥐, 토끼, 기니아피크, 햄스터, 개, 고양이와 같은 동물이고, 가장 바람직하게는 침팬지, 고릴라와 같은 유인원류 동물이다. 또한, 투여방법은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사, 자궁내 경막 주사, 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사 또는 흉부내 주사에 의해 투여될 수 있다. 또한, 상기 통증 억제용 조성물은 통증 억제를 위하여 상기 개체에 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다.
다른 관점에서, 본 발명은 서열번호 1의 아미노산 서열을 가지는 펩타이드 BigLEN 또는 이의 약학적으로 허용가능한 그의 염, 그의 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 아미노산 치환 동원체(ortholog)로 구성된 군에서 선택되는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 통증 억제용 또는 통증 예방용 건강기능성 식품에 관한 것이다.
삭제
삭제
본 발명에 있어서, 상기 서열번호 1의 아미노산 서열을 구성하는 아미노산은 L- 아미노산인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 동원체는 서열번호 1의 아미노산 서열에서 N3T, S5A 및 A8V로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 아미노산 치환을 가지는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 상기 BigLEN은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에는 본 발명의 BigLEN이 원료에 대하여 0.2 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.24 내지 10 중량%로 첨가한다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있다.
본 발명의 건강식품은 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강식품 100 중량부당 0.01 - 0.04 중량부, 바람직하게는 약 0.02 - 0.03 중량부 범위에서 선택하는 것이 바람직하다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. BigLEN을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 소세지, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 음료수, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강 식품을 모두 포함한다.
상기 외에 본 발명의 건강식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 건강식품은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 건강식품 100 중량부당 0.01 - 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 포르말린 유발성 통증모델에 있어서 BigLEN의 영향
표준화된 통증모델의 일종인 포르말린 유발성 통증모델을 활용한 통증시험을 실시하여 BigLEN의 영향을 도출하였다.
숫컷 C57BL/6 마우스 (20 - 25 g)를 관찰용 방풍유리 챔버에서 시험하기 30 분 이상 길들였다. 20μl 등장성 염수에 제조한 5% 포르말린 용액을 마우스의 왼쪽 뒷발의 발바닥 표면에 피하 주사하여, 마우스가 포르말린 유도성 통증 반응인 뒷발 핥기 및 물어뜯기를 시작하는 것을 확인하였다. 포르말린 주사 직후, 주사된 뒷발의 핥기 및 물어뜯기를 5분 간격으로 60분 동안 기록하였다. 결과를 일반적인 통증 반응이 발생하는 초기 단계 (0 - 10 분) 및 질환적인 통증 반응이 발생하는 후기 단계 (10 - 45 분) 동안의 핥기 및 물어뜯기 소요시간의 평균치로서 표현하였다.
포르말린 주사 1 시간 전에 BigLEN (Tocris Bioscience,125μg/kg)을 해당 발바닥 피하 또는 척수강 내 투여하였다. 양성 대조 화합물은 10mg/kg의 가바펜틴(gabapentin, Sigma-Aldrich)과 100mg/kg의 프레가발린(pregabalin, Sigma-Aldrich)을 사용하여 척수강 내 투여하였다.
그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, BigLEN을 척수강 내(도 1a) 및 발바닥 피하(도 1b)에 투여한 경우, 각각 포르말린 반응 후기 단계의 핥기/물어뜯기 행동이 억제되는 것을 확인하였다.
특히, 초기 단계에는 영향이 없고 후기 단계에서 통계적으로 유의성있는 억제 영향이 있어, BigLEN이 일상 생활에서 필요한 필수 감각으로서의 통증이 아닌, 질환성 통증의 감경에 효과적임을 알 수 있었다.
실시예 2: 완전프로인트항원보강제 (complete Freund's adjuvant 또는 CFA) 유도성 염증성 통각 과민에 대한 BigLEN의 영향
표준화된 통증모델의 일종인 CFA 유발성 염증성 통증모델을 활용한 통증시험을 실시하여 BigLEN의 영향을 도출하였다.
10 μl CFA(Thermofisher)를 숫컷 C57BL/6 마우스 (20 - 25 g)의 한쪽 뒷발의 발바닥 내 투여하기 전, 기계적 자극에 대한 발들기 역치를 측정하였으며, 기선(base line) 측정치를 얻었다. 10 μl CFA를 투여하여 발바닥 염증을 유발하였고, 이에 따라 최정점의 통각과민이 발생한 후 24 시간 및 48 시간 후 숫컷 C57BL/6 마우스에 BigLEN(1.25μg/kg, 12.5μg/kg 및 125μg/kg)을 투여하였다. 이 마우스들을 활용하여 BigLEN의 염증성 통각 과민에 대한 영향을 측정하였다.
먼저 기계적 통각 과민에 대한 BigLEN의 영향을 본 프레이 (von Frey) 필라멘트 (미국 일리노이주 소재, stoelting)을 사용하여 평가하였다. 마우스를 철 그물 바닥 우리에 두어 발바닥에 필라멘트를 접근시킬 수 있게 하였다. 실험을 시작하기 전에 마우스를 해당 환경에 먼저 적응시켰다. 통증 반응인 발 들기 반응이 유도될 때까지 힘의 세기를 높여 가면서 본 프레이 필라멘트로 마우스 뒷발의 발바닥 표면에 자극을 주었다. 각각의 본 프레이 필라멘트는 발에 약 5 초 동안 적용하였다. 특정 세기의 필라멘트 자극에 의하여 발 들기 반응이 일어나면, 다음 순서로 본 프레이 필라멘트의 힘의 세기를 낮추어 반응이 일어나지 않을 때까지 발 자극을 재시험하였다. 이에 의한 발 들기 반응이 없을 경우 본 프레이 필라멘트의 힘의 세기를 높여 반응이 일어날 때까지 발 자극을 재시험하였다. 발 들기 반응을 유발하기 위한 힘의 세기가 기계적 통각을 감지하는 통각 역치이다. 이 역치가 통계적으로 유의성있게 낮은 경우 기계적 통각과민이 발생한 것으로 판단하였으며, 이 역치가 통각과민 역치와 비교하여 통계적으로 유의성 있게 상승한 경우 통각과민을 경감시킨 것으로 판단하였다.
BigLEN (1.25μg/kg, 12.5μg/kg 및 125μg/kg)을 해당 발바닥 피하 또는 척수강 내로 투여한 후 1시간 및 2 시간 경과 시점에서 위와 같은 기계적 통각과민 역치의 변화 여부를 측정하였으며, 그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, BigLEN을 발바닥 피하(도 2b) 또는 척수강 내(도 2a)에 투여하였을 때, 기계적 통각 과민을 억제하는 것을 확인하였다.
앞선 기계적 통각 과민에 대한 영향과 더불어 BigLEN의 열적 통각과민에 대한 영향을 평가하였다. 열 자극에 따른 통증 반응인 발 들기 지연 시간 (Paw Withdrawal Latency 또는 PWL) 잠복기 기선을 열 자극 통증 유발 모델인 하그레이브즈 (Hargreaves) 모델을 이용하여 마우스 각각에 대해 얻었다. 표준적인 염증 유발에 의한 통각과민을 유발하기 위하여 CFA는 상기와 같이 주사하였다. CFA를 투여한 지 24 시간 및 48 시간 후에 BigLEN (1.25μg/kg, 12.5μg/kg 및 125μg/kg)을 발바닥 피하 또는 척수강 내 투여를 하여 시간 및 2 시간 경과 시점에서 위와 같은 발 들기 지연 시간을 측정하였다.
그 결과, 도 3에 나타난 바와 같이, CFA 유발성 염증에 의해 나타난 PWL의 통계적으로 유의성 있는 감소 즉 열적 통각 과민 현상이 BigLEN 처치에 의해 통계적으로 유의성 있게 억제되었다.
실시예 3: 신경병증성 통증에 대한 BigLEN의 영향
신경병증성 통증 유발 표준모델을 베네트(Bennett) 등이 1988년 문헌에 발표한 방식을 체택하여 마우스를 대상으로 실시하였다(Bennett et al., Pain, 33: 87-107, 1988). 요컨대, 뒷다리의 좌골신경을 손상시켜 신경병증을 유발한 3일 후부터 통각 과민이 유도되며, 약 2주 후 만성 통증 유발을 초래하는 모델이다. 본 실시예에서는 BigLEN의 영향을 해당 신경병증성 통증 모델에서 평가하였다.
숫컷 C57BL/6 (20~25g)를 모든 실험에 사용하였으며, 신경병증을 유발하기 위한 외과적 처치를 실시하기 앞서, 마우스를 음식 및 물이 임의로 제공된 12시간의 낮/밤 주기 환경 하에서 수용시켰다. 상기 마우스를 대상으로 외과적 처치를 실시하였으며 처치가 시행되는 동안 2% 이소플루오란 및 1.4 O2/NO2 혼합물를 사용한 마취를 유지하였다. 뒷다리 허벅지 부위의 털을 밀고 그 표면을 요오드를 사용하여 소독하였다. 해당 부위의 피부와 근막을 절개하여 근육 사이에 있는 좌골신경을 외부로 노출시키고, 등장성 염수를 제공하여 공기 중에서 건조되는 것을 최소화 한 후 실크 실을 이용하여 좌골신경 전체를 3 차례 간격을 두고 느슨하게 묶었다. 그 후 좌골신경을 제자리에 위치시키고 근막과 피부를 봉합시켰다. 이러한 외과적 처치 후, 상처 부위가 감염된 징후를 나타내지 않는 마우스를 평가에 사용하였고, 외과적 처치 14 일 후 통각과민에 대한 BigLEN의 영향을 평가하였다. 실험 기간 동안 평가에 사용한 모든 마우스는 건강상태가 양호하게 유지되었다.
먼저 기계적 통각 과민에 대한 BigLEN의 영향을 본 프레이(von Frey) 필라멘트(미국 일리노이주 소재, stoelting)을 사용하여 평가하였다. 마우스를 철 그물 바닥 우리에 두어 발바닥에 필라멘트를 접근시킬 수 있게 하였다. 실험을 시작하기 전에 마우스를 해당 환경에 먼저 적응시켰다. 통증 반응인 발 들기 반응이 유도될 때까지 힘의 세기를 높여 가면서 본 프레이 필라멘트로 마우스 뒷발의 발바닥 표면에 자극을 주었다. 각각의 본 프레이 필라멘트는 발에 약 5 초 동안 적용하였다. 특정 세기의 필라멘트 자극에 의하여 발 들기 반응이 일어나면, 다음 순서로 본 프레이 필라멘트의 힘의 세기를 낮추어 반응이 일어나지 않을 때까지 발 자극을 재시험하였다. 이에 의한 발 들기 반응이 없을 경우 본 프레이 필라멘트의 힘의 세기를 높여 반응이 일어날 때까지 발 자극을 재시험하였다. 발 들기 반응을 유발하기 위한 힘의 세기가 기계적 통각을 감지하는 통각 역치이다. 이 역치가 통계적으로 유의성있게 낮은 경우 기계적 통각과민이 발생한 것으로 판단하였으며, 이 역치가 통각과민 역치와 비교하여 통계적으로 유의성 있게 상승한 경우 통각과민을 경감시킨 것으로 판단하였다. BigLEN(1.25μg/kg, 12.5μg/kg 및 125μg/kg)을 해당 발바닥 피하 또는 척수강 내로 투여한 후 1시간 및 2 시간 경과 시점에서 위와 같은 기계적 통각과민 역치의 변화 여부를 측정하였다.
그 결과, 도 4에 나타난 바와 같이, BigLEN(1.25μg/kg, 12.5μg/kg 및 125μg/kg)투여에 의해 기계적 통각 과민이 억제되는 것을 확인하였다.
앞선 기계적 통각 과민에 대한 영향과 더불어 BigLEN의 열적 통각과민에 대한 영향을 평가하였다. 열 자극에 따른 통증 반응인 발 들기 지연 시간 (Paw Withdrawal Latency 또는 PWL) 잠복기 기선을 열 자극 통증 유발 모델인 하그레이브즈 (Hargreaves) 모델을 이용하여 마우스 각각에 대해 얻었다. 표준적인 염증 유발에 의한 통각과민을 유발하기 위하여 CFA는 상기와 같이 주사하였다. CFA를 투여한 지 24 시간 및 48 시간 후에 BigLEN 1.25μg/kg, 12.5μg/kg 및 125μg/kg)을 발바닥 피하 또는 척수강 내 투여를 하여 시간 및 2 시간 경과 시점에서 위와 같은 발 들기 지연 시간을 측정하였으며, 그 결과 도 5에 나타난 바와 같이, CFA 유발성 염증에 의해 나타난 PWL의 통계적으로 유의성 있는 감소 즉 열적 통각 과민 현상이 BigLEN 처치에 의해 통계적으로 유의성 있게 억제되었다.
통계
본 발명에서, 실시예 1의 포르말린 유발성 통증모델의 데이터(도 1)는 Student's T-test를 사용하여 통계적 유의성을 검정하였으며, 그밖의 통증 모델의 기계적 통각과민 및 열적 통각과민 데이터(도 4~도 5)는 일원배치분산분석 (one-way ANOVA)을 적용하여 통계적 유의성을 검정하였다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
<110> Korea University Research & Business Foundation
<120> Composition for Suppressing Pain Containing BigLEN
<130> P19-B125
<160> 2
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mouse BigLEN
<400> 1
Leu Glu Asn Pro Ser Pro Glu Ala Pro Ala Arg Arg Leu Leu Pro Pro
1 5 10 15
<210> 2
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> human BigLEN
<400> 2
Leu Glu Thr Pro Ala Pro Gln Val Pro Ala Arg Arg Leu Leu Pro Pro
1 5 10 15
Claims (8)
- 서열번호 1 또는 서열번호 2의 아미노산 서열로 표시되는 펩타이드 BigLEN 또는 이의 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 통증 억제용 또는 통증 예방용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 서열번호 1의 아미노산 서열을 구성하는 아미노산은 L- 아미노산인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 통증은 염증성 통증, 신경병증성 통증, 골관절염 통증, 수술 후 통증, 암성 통증, 전이성 암과 관련된 통증, 암치료 화학요법제에 의한 통증, 3차 신경통, 작열통, 급성 포진 및 포진 후 신경통, 후두 신경통, 교감신경 이영양증, 섬유 근육통, 통풍 통증, 화상 통증, 환지 통증, 복합부위 통증 증후군, 특발성 통증 증후군, 편두통 및 원인이 알려지지 않은 만성 통증으로 구성 된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 서열번호 1 또는 서열번호 2의 아미노산 서열로 표시되는 펩타이드 BigLEN 또는 이의 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 통증 억제용 또는 통증 예방용 건강기능성 식품.
- 제 5항에 있어서, 상기 서열번호 1의 아미노산 서열을 구성하는 아미노산은 L- 아미노산인 것을 특징으로 하는 건강기능성 식품.
- 삭제
- 삭제
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200055025A KR102544174B1 (ko) | 2020-05-08 | 2020-05-08 | BigLEN을 함유하는 통증억제용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200055025A KR102544174B1 (ko) | 2020-05-08 | 2020-05-08 | BigLEN을 함유하는 통증억제용 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20210136579A KR20210136579A (ko) | 2021-11-17 |
| KR102544174B1 true KR102544174B1 (ko) | 2023-06-19 |
Family
ID=78702452
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020200055025A KR102544174B1 (ko) | 2020-05-08 | 2020-05-08 | BigLEN을 함유하는 통증억제용 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102544174B1 (ko) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004097420A1 (de) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Biovision Ag | Verfahren zum nachweis einer neurologischen, demenziellen erkankung, die mit einer verschlechterung des kurz- oder langzeitgedächtnis einhergeht, zugehörige prosaas-peptide und nachweisreagenzien |
| WO2019006193A1 (en) | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Kadant Inc. | SYSTEMS AND METHODS FOR SUPPLYING SHAPED SUCTION VESSELS FOR COVERS OF ASPIRATING CASES OF FLUID EXTRACTION IN PAPER MAKING SYSTEMS |
-
2020
- 2020-05-08 KR KR1020200055025A patent/KR102544174B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004097420A1 (de) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Biovision Ag | Verfahren zum nachweis einer neurologischen, demenziellen erkankung, die mit einer verschlechterung des kurz- oder langzeitgedächtnis einhergeht, zugehörige prosaas-peptide und nachweisreagenzien |
| WO2019006193A1 (en) | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Kadant Inc. | SYSTEMS AND METHODS FOR SUPPLYING SHAPED SUCTION VESSELS FOR COVERS OF ASPIRATING CASES OF FLUID EXTRACTION IN PAPER MAKING SYSTEMS |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Journal of Neuroscience (2000), 20(2), 639-648 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20210136579A (ko) | 2021-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240066000A1 (en) | Composition comprising (7s)-(+)-cyclopentyl carbarmic acid, 8,8-dimethyl-2-oxo-6,7-dihydro-2h,8h-pyrano[3,2-g]chromen-7-yl-ester as active ingredient for prevention, alleviation, or treatment of eye disease | |
| JP6411680B1 (ja) | Ｌｓｄ１阻害剤を用いて多発性硬化症を処置する方法 | |
| RU2765151C1 (ru) | Композиция для предотвращения или лечения инсульта | |
| KR102544174B1 (ko) | BigLEN을 함유하는 통증억제용 조성물 | |
| KR102508253B1 (ko) | 5-메타크릴아미도이소프탈산을 함유하는 통증억제용 조성물 | |
| KR101263451B1 (ko) | 진세노사이드 Ｒｂ１ 및 Ｒｇ３，Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｋ，또는 인삼유래 사포닌 추출물을 유효성분으로 함유하는 신경병증성 통증 예방 및 치료용 조성물 | |
| JP2022537712A (ja) | 代謝性肝疾患の予防または治療用組成物 | |
| US20220080015A1 (en) | Method of preventing and treating neurodegenerative disorders using sophora japonica l. extract as active ingredient | |
| KR101300775B1 (ko) | 진세노사이드 Ｒｂ１ 및 Ｒｇ３，Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｋ，또는 인삼유래 사포닌 추출물을 유효성분으로 함유하는 신경병증성 통증 예방 및 치료용 조성물 | |
| KR20200129120A (ko) | 인지 기능 개선용 조성물 및 불안양 증상 개선용 조성물, 및 뇌 위축 억제용 조성물 | |
| US20200316020A1 (en) | Pharmaceutical composition for preventing and treating central nervous system diseases containing fluoxetine and vitamin c as active ingredients | |
| EA029766B1 (ru) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ (1r,4r)-6'-ФТОР-N,N-ДИМЕТИЛ-4-ФЕНИЛ-4',9'-ДИГИДРО-3'H-СПИРО[ЦИКЛОГЕКСАН-1,1'-ПИРАНО[3,4,b]ИНДОЛ]-4-АМИН И ГАБАПЕНТИНОИД | |
| KR20190121569A (ko) | 아그마틴 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 취약 x 증후군 예방 또는 치료용 약학조성물 | |
| KR20070091928A (ko) | 승마 추출물을 함유하는 뇌신경 질환의 예방 또는 치료용조성물 | |
| KR102588612B1 (ko) | 인지 장애 예방 또는 개선용 조성물 | |
| WO2024101890A1 (ko) | 건강 추출물, 쇼가올 및 레보도파를 유효성분으로 포함하는 파킨슨병 또는 도파민 유발 이상운동증의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| JP6465592B2 (ja) | 涙液分泌促進組成物 | |
| KR20230157255A (ko) | Tkim을 유효성분으로 함유하는 알츠하이머병의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| KR20240067803A (ko) | 쇼가올 및 레보도파를 유효성분으로 포함하는 파킨슨병의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR102374917B1 (ko) | 피렌페론 화합물을 유효성분으로 포함하는 취약 x 증후군 및 관련 발달 장애치료용 조성물 | |
| KR102605800B1 (ko) | 갈라민트리에티오디드를 유효성분으로 포함하는 근육질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR101316095B1 (ko) | 진세노사이드 Ｒｂ１ 및 Ｒｇ３，Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｋ，또는 인삼유래 사포닌 추출물을 유효성분으로 함유하는 신경병증성 통증 예방 및 치료용 조성물 | |
| KR20200031582A (ko) | 아그마틴 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 취약 x 증후군 예방 또는 치료용 약학조성물 | |
| US11278515B2 (en) | Composition for improvement of sleep or for prevention or treatment of sleep disorders, containing beta-lapachone | |
| KR101779135B1 (ko) | 덱사메타손과 이부프로펜을 유효성분으로 포함하는 신경병증성 통증 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| X091 | Application refused [patent] | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
| GRNT | Written decision to grant |