KR102542996B1 - 락토바실러스 퍼멘텀 srk414 균주를 포함하는 인지기능장애 및 알츠하이머병 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
락토바실러스 퍼멘텀 srk414 균주를 포함하는 인지기능장애 및 알츠하이머병 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 수탁번호 KCTC13687BP인 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) SRK414 균주를 유효성분으로 포함하는 인지기능장애 또는 알츠하이머병의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 균주는 장벽 투과성의 감소 및 아밀로이드 베타와 타우 단백질을 감소시키는 효능이 우수하며, 인지기능의 향상 효과가 우수하므로, 동 목적의 식품 및 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 락토바실러스 퍼멘텀 SRK414 균주를 포함하는 인지기능장애 및 알츠하이머병 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
알츠하이머병(Alzheimer's disease, AD)는 치매의 가장 흔한 형태에 속한 퇴행성 뇌 질환이다. AD 환자는 초기 기억력 저하를 비롯하여 병이 진행될수록 언어능력, 판단력 등의 여러 인지적 기능이 점진적으로 감퇴하고 이는 결국 일상생활에 심각한 문제를 일으키게 된다. 아직까지 알츠하이머병의 정확한 발병 원인과 기전은 밝혀지지 않았지만, 뇌 조직 내 베타 아밀로이드 단백질 (Amyloid beta protein, Aβ)과 타우 단백질 (Tau protein, Tau)의 비정상적인 축적으로 인한 신경세포의 손상과 이로 인한 뇌 속 면역세포의 과도한 활성이 주된 원인으로 알려져 있다. AD는 이러한 주요 가설들을 원인으로 하는 대표적인 뇌 질환이기 때문에 현재 사용되고 있는 치료제의 대부분은 뇌신경세포간 신호 전달 문제를 해결하기 위한 약물이고, 치료제 개발을 위한 연구가 주로 뇌 안에 국한되어 진행되고 있다.
많은 연구 결과에 따르면, 장내 미생물이 장과 뇌 사이의 내분비계, 신경계, 면역계를 통한 양방향성 소통에 결정적 역할을 한다고 밝혀졌다. 장내 미생물의 구성과 대사산물의 변화가 전신 면역, 호르몬, 신경전달물질 등을 매개로 하여 식욕, 수면, 기분조절뿐만 아니라 기억력이나 학습 등의 뇌 기능에도 직접 영향을 미치는 세부 기전들이 확인되었다. 장과 뇌의 상관관계가 명백해지면서 다양한 뇌 질환에서 장내 미생물의 역할을 확인한 결과가 잇따라 보고된 바 있다으며, 이를 장-뇌 축이라고 표현하기도 한다. 따라서, 이러한 장-뇌 축 이론에 기반하여 장내 미생물을 이용하여 파킨슨병이나 AD과 같은 퇴행성 뇌 질환을 치료하기 위한 후보 미생물의 발굴이 활발히 이루어지고 있는 실정이다.
본 발명자들은 장내 미생물을 이용하여 인지기능장애와 알츠하이머병을 예방, 개선, 또는 치료하는 물질을 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과 락토바실러스 퍼멘텀 SRK414 균주가 장벽투과도를 개선하고, 알츠하이머와 같은 퇴행성 뇌질환의 지표인 아밀로이드 베타, 타우 단백질을 감소시키며, 동물 모델에서 인지기능을 향상시킴을 규명함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 수탁번호 KCTC13687BP인 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) SRK414 균주를 유효성분으로 포함하는 인지기능장애 또는 알츠하이머병의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 수탁번호 KCTC13687BP인 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) SRK414 균주를 유효성분으로 포함하는 인지기능장애 또는 알츠하이머병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 수탁번호 KCTC13687BP인 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) SRK414 균주를 유효성분으로 포함하는 인지기능장애 또는 알츠하이머병의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) SRK414 균주 (수탁번호: KCTC13687BP)를 신규 분리하였으며, 상기 균주에 의해 제조된 발효유를 이차성 골다공증을 유도한 실험동물모델에 투여한 결과, 골밀도 및 골비율이 증가되는 효과가 있음을 확인한 바 있다[대한민국 등록특허공보 제10-2120479호 (2020.06.09. 공고)].
본 발명에 있어서, 상기 락토바실러스 퍼멘텀 SRK414 균주는 "한국생명공학연구원 미생물자원센터(Korean Collection for Type Culture, KCTC)"에 수탁번호 "KCTC13687BP"로 기탁된 것이다.
상기 락토바실러스 퍼멘텀 SRK414 균주의 균체 성상은 다음과 같다:
- 서열번호 1의 16s rRNA 서열을 포함함
- 그람 양성 막대모양 또는 구형 간균의 형태임
- 인간의 입, 위장, 여성 성기관의 정상 세균총의 일부이며, 일반적으로 음식에 사용하는 것에 대해 안전하다고 여겨진다 (probiotics와 발효음식). L. fermentum은 Lactobacillus 속 구성원이며, 이 속에 속하는 종들은 다양한 활용이 가능하다고 한다. 이러한 활용은 식품과 사료 발효를 포함한다. L. fermentum 중 몇 균주들은 항생제 및 화학요법제에 대해 자연내성을 갖는 것으로 밝혀져 있다.
본 명세서에서 용어, "인지기능 장애"는 기억력 저하, 주의력 저하, 공간 지각 능력, 언어력 저하, 또는 이들의 조합의 증상을 동반하는 인지기능 장애이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 인지기능 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병 치매, 루이소체 치매, 헌팅톤병 치매, 전임상 알츠하이머병, 및 다운 신드롬으로 이루어진 군으로부터 선택된 아밀로이드 베타 축적 질환이나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 다른 구현예에 있어서, 상기 인지기능 장애는 피질기저핵 변성(corticobasal degeneration, CBD), 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy, PSP), 픽 질환, 및 전두측두엽 치매(frontotemporal dementia, FTD)로 이루어진 군으로부터 선택된 타우 축적 질환이나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 락토바실러스 퍼멘텀 SRK414 균주는 뇌조직 내 아밀로이드 베타 단백질, 타우 단백질, 또는 이들의 조합의 생성을 저해시킨다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 아밀로이드 베타 단백질은 가용성 또는 불용성 아밀로이드 베타 단백질이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 아밀로이드 베타 단백질은 Aβ40-, Aβ42- 또는 이들의 조합일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 타우 단백질은 인산화 타우 단백질이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 타우 단백질은 Tau13, 인산화 타우 (Thr231), phospho-Tau (Ser202, Thr205) phospho-Tau (Thr181), phospho-Tau (Thr212, Ser214), phospho-Tau (Ser396), phospho-Tau (Ser422)이나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 타우 단백질은 가용성 또는 불용성 타우 단백질이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 상기 균주를 처리하지 않은 대조군 대비 장벽 투과성의 감소효과를 가진 것이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 상기 균주를 처리하지 않은 대조군 대비 장내 미생물 균총 중 Eubacterium xylanophilum, Ruminococcaceae, Alloprevotella, 또는 이들의 조합에 속하는 균주의 증가를 나타내는 것이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 상기 균주를 처리하지 않은 대조군 대비 장내 미생물 균총 중 Peptococcaceae, Lachnospiraceae NK4A136 group, Clostridia, Staphylococcus, 또는 이들의 조합에 속하는 균주의 감소를 나타내는 것이다.
본 발명의 조성물들의 유효성분인 상기 균주는 상기 균주를 단리 및/또는 정제한 균체 외에 균체를 포함하는 배양물, 균체의 파쇄물, 균체의 추출물, 배양물 상층액, 이들의 농축액, 농축물, 건조물, 또한 필요에 따라서 희석액, 희석물 등이며, 상술한 배양액, 배양물을 처리하여 얻어지는 모든 상태의 것을 포함한다.
상기 균체의 배양법, 추출법, 분리법, 농축법, 건조법, 희석법 등은 특별히 한정되지 않는다.
균체를 배양하기 위한 배지로는 통상적으로 탈지유, 훼이, 카제인 등의 우유 단백질, 당류, 효모 엑기스 등을 포함하고 있으며, 배양 방법으로는 일반적인 각종 호기적 또는 혐기적인 방법을 적당히 사용할 수 있다.
배양 온도로는 예를 들어 35~45℃를 설정하고, 배양 중에는 수산화나트륨 등의 알칼리를 사용하여 배지의 pH를 중성으로부터 산성, 예를 들어 pH가 5~6정도가 되도록 유지하는 중화배양법을 사용할 수도 있다. 이와 같은 중화배양법 외에 회분배양법 등의 임의의 배양 방법을 사용할 수 있으며, 배양한 후에는 필요에 따라서 배양물이나 그 상층액을 농축, 건조, 희석 등을 할 수도 있다.
또한 원심분리법이나 막분리법을 사용하여 배양물의 상층액과 균체를 분리하여 균체를 농축한 상태로 회수할 수도 있다. 그리고 균체에 초음파 처리나 효소 처리 등을 행하여 균체 내의 성분을 추출하거나, 배양물이나 그 상층액, 균체나 그 추출물 등을 건조할 수도 있다. 이들은 본 발명의 상기 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물이 식품 조성물로 제조되는 경우, 유효성분으로서 상기 유산균 뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있다. 상기 첨가성분은 예컨대 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상기 탄수화물로는 모노사카라이드(예를 들어, 포도당, 과당 등), 디사카라이드(예를 들어 말토스, 수크로스, 올리고당 등) 및 폴리사카라이드(예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다.
예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제로 제조되는 경우에는 본 발명의 유효성분인 상기 균주 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 대추 추출액 또는 감초 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명의 식품조성물은 식품, 기능성 식품(functional food), 영양보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food) 및 식품 첨가제(food additives) 등의 모든 천연소재의 가공 형태를 포함한다. 상기 유형의 식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조될 수 있다.
예를 들면, 건강식품으로는 상기 유산균 자체를 차, 주스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용하도록 하거나, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한, 식품으로는 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마아말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지 콘비이프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게티, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 요거트, 발효유, 버터, 치즈 등), 식용식물유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등 본 발명의 유산균을 첨가하여 제조될 수 있다. 또한, 본 발명의 유산균을 식품 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 제조되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여 방식으로 적용된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 하기의 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제. 과립제, 엘릭시르제 등이 있는데, 이들 제형은 상기 유효성분 이외에 통상적으로 사용되는 충진제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 활택제, 결합제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 1종 이상 사용할 수 있다. 붕해제로는 한천, 전분, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 무수인산일수소 칼슘염 등이 사용될 수 있고, 활택제로는 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 마그네슘염 또는 칼슘염, 폴리에틸렌 글리콜 등이 사용될 수 있으며, 결합제로는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 나트륨카복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 등이 사용될 수 있다. 이외에도 락토즈, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스. 글리신 등을 희석제로 사용할 수 있으며, 경우에 따라서는 일반적으로 알려진 비등 혼합물, 흡수제, 착색제, 향미제, 감미제 등을 함께 사용할 수 있다.
상기 조성물은 멸균되거나 또는 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염, 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명은 락토바실러스 퍼멘텀 SRK414 균주를 포함하는 인지기능장애 및 알츠하이머병 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다. 본 발명의 균주는 장벽 투과성의 감소 및 아밀로이드 베타와 타우 단백질을 감소시키는 효능이 우수하며, 인지기능의 향상 효과가 우수하므로, 동 목적의 식품 및 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1 및 도 2는 본 발명의 SRK414 균주를 알츠하이머 동물 모델에 투여한 후 장내 미생물 균총을 분석한 결과이다.
도 3은 본 발명의 SRK414 균주를 알츠하이머 동물 모델에 투여한 후 실험동물의 장벽 투과도를 확인한 도이다.
도 4는 본 발명의 SRK414 균주를 알츠하이머 동물 모델에 투여한 후의 뇌조직의 아밀로이드 베타 면역 염색결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 SRK414 균주를 알츠하이머 동물 모델에 투여한 후의 뇌조직의 아밀로이드 베타의 ELISA 결과를 나타낸 것이다.
도 6 및 도 7은 본 발명의 SRK414 균주를 알츠하이머 동물 모델에 투여한 후의 뇌조직의 타우 단백질의 웨스턴 블랏 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명의 SRK414 균주를 알츠하이머 동물 모델에 투여한 후, Y 미로 시험을 통하여 실험동물의 단기 기억 능력 및 공간 지각 능력의 개선 효과를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 SRK414 균주를 알츠하이머 동물 모델에 투여한 후 실험동물의 장벽 투과도를 확인한 도이다.
도 4는 본 발명의 SRK414 균주를 알츠하이머 동물 모델에 투여한 후의 뇌조직의 아밀로이드 베타 면역 염색결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 SRK414 균주를 알츠하이머 동물 모델에 투여한 후의 뇌조직의 아밀로이드 베타의 ELISA 결과를 나타낸 것이다.
도 6 및 도 7은 본 발명의 SRK414 균주를 알츠하이머 동물 모델에 투여한 후의 뇌조직의 타우 단백질의 웨스턴 블랏 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명의 SRK414 균주를 알츠하이머 동물 모델에 투여한 후, Y 미로 시험을 통하여 실험동물의 단기 기억 능력 및 공간 지각 능력의 개선 효과를 나타낸 도이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
본 명세서 전체에 걸쳐, 특정 물질의 농도를 나타내기 위하여 사용되는 "%"는 별도의 언급이 없는 경우, 고체/고체는 (중량/중량) %, 고체/액체는 (중량/부피) %, 그리고 액체/액체는 (부피/부피) %이다.
실시예 1. 프로바이오틱스 제조
본 실험에 사용된 균주 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) SRK414는 영유아의 분변으로부터 분리하였다. 유산균 종균 배양은 MRS 브로스를 포함하는 플라스크에서 37℃에서 24시간 동안 수행하였다. 종균 배양액은 최적화된 자체 제작 배지에 접종하였다. 배양은 pH를 5.5 ~ 6.0으로 일정하게 유지하였고, 55 ~ 65 RPM으로 교반하면서 37℃에서 18~20시간 동안 수행하였다. 40X 농축 세포의 동결 건조는 자체 매뉴얼에 따라 수행되었다. 동결 건조 후, 각각의 프로바이오틱스 분말 1 g당 콜로니 형성 단위 (colony-forming unit, CFU)를 연속 희석법으로 측정하였다. 프로바이오틱스를 1X PBS에 현탁시키고, 사용하기 전에 5×109 CFU/200 μL의 밀도로 조정하였다.
실시예 2. 알츠하이머병 동물모델의 제작 및 실험군 설정
형질전환 ADLP (Alzheimer's disease-like pathology) 동물모델은 다음과 같이 제작하였다. i) Thy1 promoter 조절 하에 Swedish (K670N/M671L), Florida (I716V) 및 London (V717I) 돌연변이가 존재하는 인간 APP 유전자와 ii) M146L과 L286V 돌연변이가 존재하는 인간 PSEN1 유전자가 발현하는 형질 전환 5XFAD (Tg6977, Jackson Laboratory, Stock#006554) 마우스와, iii) prion protein promoter 조절 하에 P301L 돌연변이가 존재하는 인간 Tau 유전자가 발현하는 JNPL3 (TauP301L-JNPL3, Taconic, Stock#2508 homozygote) 마우스를 교배시켰다.
총 3개의 돌연변이 인간 유전자를 발현하는 ADLPAPT 마우스는 수컷보다 암컷에서 알츠하이머병의 병리 변화와 인지 장애가 더 이른 시기에 나타나기 때문에 본 실험에서는 모두 암컷 마우스를 사용하였다.
본 발명의 균주 SRK414의 치료 효과를 확인하기 위하여 2~2.5개월령의 ADLPAPT 마우스에 균주 SRK414의 PBS 현탁액 (SRK414) 또는 PBS (NC)를 200 μL씩 투여하였으며, 정상 모델인 ADLPWT 마우스에 PBS (WT)를 200 μL씩 투여하였다. 투여는 5개월 동안 주 5회씩 경구를 통해 수행되었다.
실시예 3. 장내 미생물총 평가
실험 동물의 장내 미생물총을 평가하기 위해 실험 동물의 희생 전 대변 샘플을 채취하여 분석할 때까지 -80℃에서 보관하였다. QIAamp DNA 분변 미니 키트 (Qiagen, 51304)를 사용하여 대변 샘플로부터 genomic DNA를 추출하였다. 16s rRNA 유전자의 V3-V4 영역을 341F 프라이머 (5'-CCTACGGGNGGCWGCAG-3')와 805R 프라이머 (5'-GACTACHVGGGTATCTAATCC3')를 사용하여 PCR로 증폭하였다. 증폭된 PCR 산물을 HiAccuBead (AccuGene, ACN01.50)를 사용하여 정제하였다. Metagenome 시퀀싱은 Ion Torrent S5 Sequencer System을 이용하여 수행하였다.
생성된 염기서열은 QIIME2 (버전 2022.2) 파이프라인을 활용하여 장내 미생물의 전체 유전정보를 확인하였다. SRK414 투여 그룹과 NC 그룹 사이의 미생물 속의 차이를 확인하기 위해, 선형 판별 분석 (Linear discriminant analysis, LDA) 효과 크기 (LEfSe) 알고리즘을 속 수준에서 사용하였다.
결과는 도 1 및 도 2에 나타내었다.
도 1 및 도 2에 나타낸 바와 같이, SRK414 투여 그룹에서 Eubacterium xylanophilum group, Ruminococcaceae, Alloprevotella 등이 상향 조정되었으며, Peptococcaceae, Lachnospiraceae NK4A136 group, Clostridia, Staphylococcus 등이 하향 조정되었다.
실시예4. 장벽 투과도 평가
실험 동물의 장벽 투과도 정도를 평가하기 위해 4kDa의 형광 물질을 이용하였다. 장벽 투과도 평가 전 4시간 동안 금식시킨 후 4kDa의 형광 물질 (0.6 mg/체중g)을 경구로 투여하였다. 형광물질 투여 2시간 후 장에 존재하는 물질을 영상화하고 잔류량을 측정함으로써 장벽 투과도를 평가하였다.
결과는 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타낸 바와 같이, ADLPAPT 마우스는 정상 마우스에 비해 장벽 투과도가 증가되어 있어, 형광 물질 투여 2시간 후, 장관 내에 남아있는 형광 물질이 현저하게 감소한 것을 확인하였다. 반면, 균주 SRK414를 투여한 그룹에서는 2시간 후 장관 내 형광 물질의 잔류량이 NC 그룹에 비해 증가한 것으로 보아, 균주 SRK414가 장벽 투과도를 감소시킬 수 있음이 확인되었다.
실시예5. Aβ 면역 염색(Immunohistochemistry) 및 ELISA(Enzyme-linked immunosorbent assay)
5-1. 면역 염색
실험 동물을 Tiletamine-Zolazepam과 Xylazine (1.2 mg/kg)의 혼합물로 마취시키고 PBS로 관류시켰다. 실험 동물의 뇌 조직은 면역 형광 염색을 위해 4% paraformaldehyde로 24시간 동안 고정한 수 30% sucrose 용액에서 약 72시간 동안 탈수시켰다. 전처리된 뇌 조직은 -80℃에서 동결시킨 다음 -25℃ 유지가 가능한 마이크로톰을 통해 관상 절편으로 절단하였다. 뇌 조직 절편은 PBS 세척 후 blocking과 permeabilization 과정을 거친 후 1차 항체 Biotin-labeled 4G8 (1:700, Covance, SIG-39240), GFAP (1:1,000, Invitrogen, 13-0300)과 Iba1 (1:500, Wako, 019-19741)과 반응시켰다. 1차 항체와 반응시킨 뇌 조직 절편은 PBS 세척 후 형광 물질이 표지된 2차 항체와 추가적으로 반응시킨 후 공초점 현미경으로 관찰하였다.
결과는 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 균주 SRK414를 투여한 그룹에서는 뇌 내 Aβ plaque가 차지하는 영역이 NC 그룹에 비해 유의하게 감소한 것으로 보아, 균주 SRK414가 뇌 내 Aβ 병리를 완화시킬 수 있음이 확인되었다.
5-2. Human Aβ ELISA
실험 동물을 Tiletamine-Zolazepam과 Xylazine (1.2 mg/kg)의 혼합물로 마취시키고 PBS로 관류시켰다. 실험 동물의 뇌 조직은 ELISA 실험을 위해 RIPA buffer (50 mM Tris-HCL, pH 7.4; 150 mM NaCl; 1% Nonidet P-40; 0.1% SDS; 05% deoxycholic acid sodium salt)에서 균질화한 다음, 조직 추출물의 상층액 내 단백질 농도를 정량하였다. 100 μg의 단백질을 초원심분리화하여 RIPA-soluble과 RIPA-insoluble로 분리하였다. RIPA-insoluble 부분은 70% formic acid에 재현탁하고, ELISA 실험 전에 1 M Tris-base 용액으로 중화시켰다. RIPA-soluble Aβ40 및 Aβ42 와 RIPA-insoluble Aβ40 및 Aβ42--의 농도는 인간 Aβ 특이적 ELISA kit의 프로토콜에 따라 측정되었다.
결과는 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 균주 SRK414를 투여한 그룹에서는 뇌 내 soluble Aβ42-가 NC 그룹에 비해 유의하게 감소하였으며, soluble Aβ40-, insoluble Aβ40- 및 Aβ42-는 감소하는 경향이 나타난 것으로 보아, 균주 SRK414가 뇌 내 Aβ 병리를 완화시킬 수 있음이 확인되었다.
실시예6. Tau western botting
6-1. Sarkosyl-insoluble fractionation
실험 동물을 Tiletamine-Zolazepam과 Xylazine (1.2 mg/kg)의 혼합물로 마취시키고 PBS로 관류시켰다. 실험 동물의 뇌 조직은 Tris buffer (TBS; 150 mM NaCl; 25 mM Tris-HCl, pH 7.4; 1 mM EDTA; 1 mM EGTA)에서 균질화한 다음, 조직 추출물의 상층액을 1% N-Lauroylsarcosine sodium salt 용액과 37℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 샘플을 초원심분리하여 sarkosyl-soluble과 sarkosyl-insoluble로 분리하였다.
6-2. Western blotting
Sarkosyl soluble 부분은 단백질 정량 후 western blotting에 이용되었다. Sarkosyl-isoluble 부분은 5X sample buffer에 재현탁하고 70℃에서 10분 동안 끓인 다음 western blotting에 이용되었다. 샘플 내 단백질을 sodium dodecyl-sulfate polyacrylamide gel electrophoresis (SDS-PAGE)를 통해 분리한 다음, polyvinylidene fluoride (PVDF) membrane으로 옮겼다. Immunoblotting을 위해 membrane은 5% skim milk로 blocking 과정을 거친 후 4℃에서 1차 항체 APP(6E10, 1:1,000, Covance, SIG-39320), Tau13 (1:2,000, Abcam, ab13090), phospho-Tau (Thr231; AT180, 1: 1,000, Invitrogen, MN1040), phospho-Tau (Ser202, Thr205; AT8, 1: 1,000, Invitrogen, MN1020), phospho-Tau (Thr181; AT270, 1: 1,000, Invitrogen, MN1050), phospho-Tau (Thr212, Ser214; AT100, 1: 1,000, Invitrogen, MN1060) phospho-Tau (Ser396, 1: 2,000, Thermo Fisher Scientific, 44-752G), phospho-Tau (Ser422, 1: 1,000, Thermo Fisher Scientific, 44-764ZG) 과 β-actin (1: 2,000, Cell Signaling Technology, #3700)과 16시간 이상 반응시켰다. Membrane은 Tris-buffered saline with 0.05% Tween 20 (TBST) buffer로 세척한 다음, horseradish peroxidase (HRP)-부착된 2차 항체와 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. Membrane은 enhanced chemiluminescent substrate (ECL; Abfrontier, LF-QC0103)와 반응하여 Image analyzer (LAS-3000; Fujifilm Corporation)을 통해 감지되었다. Membrane의 각 밴드의 세기는 Multigauge software (Fujifilm Corporation)를 통해 정량하였다.
결과는 도 6 및 도 7에 나타내었다.
도 6 및 도 7에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 균주 SRK414를 투여한 그룹에서는 phosphorylated Tau Ser396이 NC 그룹에 비해 유의하게 감소하였으며, insoluble Tau 13, phosphorylated Tau Ser 422 및 Ser202, Thr205가 감소하는 경향이 나타났다.
실시예7. Y 미로 시험
실험 동물의 단기 기억 능력 및 공간 지각 능력을 평가하기 위해 Y 미로 시험을 수행하였다. 시험 수행 하루 전 실험 동물을 시험실과 미로 장치에 적응하도록 하였다. 시험 수행일에 실험 동물을 Y 미로의 중앙에 배치하고, 8분동안 미로 장치의 세 팔을 모두 탐색할 수 있도록 하였다. 총 진입 수는 실험 동물이 팔에 들어갔을 때로 계산하였고, 자발적 교대 수는 연속적으로 세 개의 다른 팔에 들어갔을 때로 계산하였다. 교대 비율은 교대횟수/교대 가능횟수(총 진입 횟수 - 2) × 100으로 계산하였다.
결과는 도 8에 나타내었다.
도 8에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 균주 SRK414를 투여한 그룹에서는 교대 비율이 NC 그룹에 비해 유의하게 증가한 것으로 보아, 균주 SRK414가 단기 기억 능력 및 공간 지각 능력을 개선시키는 효과가 있음이 확인되었다.
Claims (9)
- 수탁번호 KCTC13687BP인 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) SRK414 균주를 유효성분으로 포함하는 인지기능장애 또는 알츠하이머병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 있어서,
상기 조성물은 뇌조직 내 타우 단백질의 생성을 저해시키고, 상기 균주를 처리하지 않은 대조군 대비 장벽 투과성의 감소효과를 가진 것인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 인지기능 장애는 기억력 저하, 주의력 저하, 공간 지각 능력, 언어력 저하, 또는 이들의 조합의 증상을 동반하는 것인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 락토바실러스 퍼멘텀 SRK414 균주는 뇌조직 내 아밀로이드 베타 단백질의 생성을 저해시키는 것인, 약제학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 아밀로이드 베타 단백질은 가용성 또는 불용성 아밀로이드 베타 단백질인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 타우 단백질은 인산화 타우 단백질인, 약제학적 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 상기 균주를 처리하지 않은 대조군 대비 장내 미생물 균총 중 Eubacterium xylanophilum, Ruminococcaceae, Alloprevotella, 또는 이들의 조합에 속하는 균주의 증가를 나타내는 것인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 상기 균주를 처리하지 않은 대조군 대비 장내 미생물 균총 중 Peptococcaceae, Lachnospiraceae NK4A136 group, Clostridia, Staphylococcus, 또는 이들의 조합에 속하는 균주의 감소를 나타내는 것인, 약제학적 조성물.
- 수탁번호 KCTC13687BP인 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum) SRK414 균주를 유효성분으로 포함하는 인지기능장애 또는 알츠하이머병의 예방 또는 개선용 식품 조성물에 있어서,
상기 조성물은 뇌조직 내 타우 단백질의 생성을 저해시키고, 상기 균주를 처리하지 않은 대조군 대비 장벽 투과성의 감소효과를 가진 것인, 식품 조성물.
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| WO (1) | WO2024096389A1 (ko) |
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| WO2024096389A1 (ko) * | 2022-11-02 | 2024-05-10 | 주식회사 종근당바이오 | 락토바실러스 퍼멘텀 srk414 균주를 포함하는 인지기능장애 및 알츠하이머병 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
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| KR101937758B1 (ko) * | 2018-09-05 | 2019-01-11 | 마이크로바이오주식회사 | 락토바실러스 퍼멘텀 ubc-u32, 및 이의 퇴행성 뇌질환 예방 및 치료 용도 |
| KR102120479B1 (ko) | 2018-10-30 | 2020-06-09 | 주식회사 종근당바이오 | 프로바이오틱스를 유효 성분으로 포함하는 이차성 골다공증의 예방 또는 치료용 조성물 |
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|---|---|---|---|---|
| KR102007980B1 (ko) * | 2016-11-29 | 2019-08-06 | (주) 위디어 | 신규 유산균을 이용한 퇴행성 뇌질환 예방 및 치료용 조성물 |
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-
2022
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-
2023
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Patent Citations (2)
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| KR102120479B1 (ko) | 2018-10-30 | 2020-06-09 | 주식회사 종근당바이오 | 프로바이오틱스를 유효 성분으로 포함하는 이차성 골다공증의 예방 또는 치료용 조성물 |
Non-Patent Citations (1)
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|---|
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| WO2024096389A1 (ko) * | 2022-11-02 | 2024-05-10 | 주식회사 종근당바이오 | 락토바실러스 퍼멘텀 srk414 균주를 포함하는 인지기능장애 및 알츠하이머병 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
Also Published As
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