KR102538166B1 - 조합된 삼투성 하이드로겔 자궁경부 확장기 및 이의 제조방법 - Google Patents

Abstract

체액으로부터의 물의 흡수로 인해 방사상으로 팽창할 수 있는 수-불용성 합성 친수성 중합체를 포함하는 부분 또는 완전 탈수된 하이드로겔을 포함하는 스템을 포함하는 자궁경부 확장기. 자궁경부 확장기는 자궁경부 조직을 부드럽게 하고 성숙하게 하며 방사상 하이드로겔 스템 팽창과 조직으로부터의 물의 삼투성 회수의 조합된 작용에 의해 자궁 경관을 팽창시킨다. 삼투성 회수는 수용성 염, 다가전해질, 또는 이들의 혼합물과 같은 적어도 하나의 삼투압 활성 화합물에 의해 야기되며, 여기서 적어도 하나의 삼투압 활성 화합물은 하이드로겔에 분산된다. 자궁경부 확장기는 또한 물과 같은 하이드로겔의 무독성 가소제를 포함할 수 있다.

Description

조합된 삼투성 하이드로겔 자궁경부 확장기 및 이의 제조방법

관련 출원에 대한 상호-참조

본 출원은 2016년 10월 6일자로 출원된 미국 가출원 제62/404,997호에 대한 우선권을 청구한다. 이의 기재내용은 본원에 참고로 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 자궁경부 확장기, 및 자궁경부 확장기를 제조하는 방법에 관한 것이다.

조직 팽창은 다양한 수술 절차에서 사용된다. 조직 팽창은 일시적이거나 영구적일 수 있다. 일시적인 팽창의 널리 알려진 한 가지 예는 부인과에서의 자궁 경관의 확장이다. 이것은 출산 도중에 자연적으로 달성되지만, 프로스타글란딘의 투여에 의해서와 같은 다양한 수단에 의해 인위적으로 달성될 수도 있다(문헌 참조; MJ Keirse, Prostaglandins in preinduction cervical ripening. Meta -analysis of worldwide clinical experience, The Journal of reproductive medicine (1993) 38: 89-100). 자궁 경관은 또한 기계적 확장기를 사용하여 단기 방사상(radial) 응력에 대응하여 일시적으로 팽창될 수 있다. 기계적 확장기는 통상적으로, 자궁 경관 내로 연속적으로 가해지는 증가하는 직경을 가진, 다양한 디자인의 플라스틱 또는 금속 막대의 세트 (예를 들어, Hegar 확장기, Hank 확장기)이다. 최신의 기계적 확장기가, 예를 들면, 미국 특허 제7,105,007호(자궁경부 의료 장치, 시스템 및 방법이라는 발명의 명칭으로)에 기술되어 있다. 이러한 장치에 의해 발생된 기계적 압력은 조직을 부분적으로 가역적으로 탈수시키며, 따라서 조직은 더 부드럽고 더욱 변형이 가능해진다. 그러나, 기계적 압력에 의해 발생된 부분 탈수의 최대 속도는 세포벽의 수압 투과성에 의해 제어되며, 조직으로부터의 물의 배출은 어느 정도 시간이 걸린다. 결과적으로, 기계적 확장기는 탈수 속도가 허용하는 것보다 빠르게 조직을 팽창시키며, 이것이 세포막의 파열 및 이로 인한 조직 손상, 심지어 흉터를 야기할 수 있다.

따라서, 다소 더 안전하고 느리며 보다 제어가 가능한 자궁경부 확장을 가능케 하는 다양한 디자인의 팽창식 확장 카테터가 개발되었다(예를 들어, 미국 특허 공개 제US 2004/0116955호 및 US 특허 제4,664,114호 참조). 그러나, 확장 속도는 여전히 쉽게 제어되지 않으며, 따라서 조직으로부터의 체액의 배출 속도로부터 유도된 안전 한계를 쉽게 초과할 수 있다.

자궁경부 조직의 기계적 탈수에 대한 대안은 국소 삼투압 비평형에 대응하는 조직으로부터의 물의 배출을 이용하는 삼투성 탈수이다. 이 방법은 합성 스펀지 담체의 기공에 분산된 황산마그네슘 염을 사용하여 자궁경부 조직을 탈수시키는 Lamicel® 삼투성 확장기에 의해 이용된다(미국 특허 제4,467,806호 참조). 이러한 조직 연화 및 확장은 가역적이며 호르몬 수준의 최소 변화 또는 자궁경부 조직의 영구적인 변화를 갖는다. 이러한 장치는 염 담체로서 사용되는 하이드로겔 스폰지가 본질적으로 부드럽고 조직에 대해 상당한 기계적 압력을 생성할 수 없기 때문에 순전히 삼투압 원리에 따라 작동한다.

훨씬 더 효과적인 것은 국소 삼투성 조직 탈수와 장치 팽윤으로 인한 기계적 팽창을 겸비한 삼투성 하이드로겔 자궁경부 확장기이다. 이 방법은 자궁 경관으로의 탈수된 하이드로겔(또는 "크세로겔") 스템(stem)의 삽입을 이용한다. 크세로겔은 접촉하는 조직과 비해 고장성이며 따라서 조직에서 물을 끌어당긴다. 삼투압 구배는 삼투압이 조직에서 증가함에 따라 점차적으로 감소하고, 평형에 도달할 때까지 하이드로겔 스템에서 감소한다. 크세로겔이 수화되어 하이드로겔로 됨에 따라 스템은 부피가 팽창한다. 이러한 팽창은 자궁경부 조직에 대해 제어된 기계적 압력을 생성하여 이의 탈수를 돕는다. 또한, 이러한 팽창은 물의 삼투성 수송에 필요한 장치와 조직 간의 긴밀한 접촉을 유지하는데 도움이 된다. 결과적으로, 하이드로겔 자궁경부 확장기는 최적의 결과를 위해 기계적 확장기와 삼투성 확장기의 모드를 겸비한다.

하이드로겔은 한동안 조직 팽창에 사용되어 왔다. 자궁경부 팽창의 "자연적" 수단을 위해, 해초 다시마(Laminaria Japonica)("LJ")의 건조된 줄기가 수 세기 동안 자궁경부 팽창에 사용되어 왔다(예를 들어, 미국 특허 제4,624,258호, 및 문헌[MH Goldrath, Vaginal removal of the pedunculated submucous myoma : the use of laminaria, Obstetrics and gynecology (1987) 70: 670-2] 참조). LJ의 줄기는, 체액으로부터의 물에 의한 수화 동안의 기계적 팽창 및 물의 삼투성 수송 둘 다를 발생시키는 이의 재수화시 건조된 줄기를 팽창시킬 수 있는 천연 다당류 하이드로겔을 함유한다. 그러나, LJ로부터의 확장기는 여러 단점을 갖는다: 수화가 비교적 느리고 다소 불규칙하며, 건조된 줄기의 모양과 기하학적 구조가 다소 불규칙하며, 삼투압이 비교적 낮고, 뻣뻣한 자궁경부 조직의 압력에 대한 (예를 들어, 내부 os에서의) 기계적 팽창이 제한될 수 있으며, 최대 수화 상태에서의 기계적 강도가 너무 낮아 붕해를 막을 수 없고, 제품의 멸균이 불확실할 수 있으며, 다수회 사용을 방지하고 이에 따라 감염의 위험을 감소시키는 디자인 특징이나 특성이 없다.

이러한 단점들은 개선된 합성 하이드로겔 확장기에 대한 탐색을 이끌어 냈다. 예를 들면, 화합물 하이드로겔 확장기는 미국 특허 제4,237,893호에서 에이. 마이클스(A. Michaels)에 의해 제안된 반면, 브이. 스토이 등(V. Stoy et al.)은 미국 특허 제4,480,642호에서 합성 하이드로겔 확장기를 비등방성으로 팽윤시키기 위해 합성 아크릴성 하이드로겔을 이용하였다. 이와 같이, 예를 들면, DILAPAN S® 자궁경부 팽창기와 같은 제품이 이제 건조된 LJ 줄기 및 삼투성 Lamicel® 확장기 둘 다를 대체할 수 있다(예를 들어, 문헌 참조; DA Grimes et al., Lamicel versus laminaria for cervical dilation before early second-trimester abortion: a randomized clinical trial, Obstetrics and gynecology (1987) 69: 887-90; and EC Wells et al., Cervical dilation: A comparison of Lamicel and Dilapan, American journal of obstetrics and gynecology (1989) 161: 1124-6).

본 발명은 체액으로부터의 물의 흡수로 인해 방사상으로 팽창할 수 있는 수-불용성 합성 친수성 중합체를 포함하는 부분 또는 완전 탈수된 하이드로겔을 포함하는 스템을 포함하는 자궁경부 확장기에 관한 것이다. 자궁경부 확장기는 하이드로겔 내에 분산된 적어도 하나의 삼투압 활성 화합물을 추가로 포함한다.

또한, 이러한 자궁경부 확장기를 제조하는 방법이 본원에 기술된다. 상기 방법은 하이드로겔을 부분 또는 완전 탈수된 상태로 제공하는 단계, 및 하이드로겔을 수-불용성 합성 친수성 중합체의 유리 전이 온도보다 높은 온도에서 축방향으로 연신시킴으로써 부분 또는 완전 탈수된 하이드로겔을 포함하는 스템을 생성하고, 방사상 팽창의 능력을 달성하는 단계를 포함한다. 그후, 부분 또는 완전 탈수된 하이드로겔을 포함하는 스템을 후속적으로 축방향 응력하에 주위 온도로 냉각시킨다.

게다가, 이러한 자궁경부 확장기를 제조하는 추가의 방법이 본원에 기술된다. 상기 방법은 하이드로겔을 수화된 상태로 제공하는 단계, 및 하이드로겔을 축방향으로 연신시키고 하이드로겔을 건조시키면서 예비결정된 길이의 하이드로겔을 유지함으로써 부분 또는 완전 탈수된 하이드로겔을 포함하는 스템을 생성하고, 방사상 팽창의 능력을 달성하는 단계를 포함한다.

도 1은 실시예 1에 따르는 NaCl 용액과 평형 상태에 있는 하이드로겔 중의 NaCl 농도 및 최종 크세로겔 중의 NaCl 농도의 그래프를 보여준다.
도 2는 탈수된 상태(상단 도면) 및 수화된 상태(하단 도면)의 자궁경부 확장기의 투시도를 보여준다.

본 발명은 적어도 하나의 삼투압 활성 화합물을 부분 또는 완전 탈수된 합성 하이드로겔 스템 내에 분산시켜 자궁경부 조직의 삼투성 탈수의 하나 이상의 수단을 하나의 장치에 결합시킴으로써 보다 효과적인 하이드로겔 자궁경부 확장기를 가능하게 한다. 삼투압 활성 화합물은 물을 흡수할 수 있고 - 하이드로겔 내에 매봉되지 않는다면 - 수용액을 형성할 수 있는 이온성 수용성 성분이다. 삼투압 활성 화합물은 스템의 하이드로겔 물질(즉, 하이드로겔 매트릭스)에 분산된다.

자궁경부 확장기의 하나의 양태에서, 저분자량 또는 중합체의 염이 비등방성으로 팽창하는 탈수된 하이드로겔에 분산된다. 염과 탈수된 하이드로겔 둘 다가 주위 조직으로부터 어느 정도의 물을 회수하도록 삼투압 구배를 생성하는데 사용될 수 있지만, 둘 사이에는 약간의 차이가 있다. 구체적으로, 조직으로부터 추출된 물의 삼투압 및 체적은 상응하게 부분 탈수된 하이드로겔(크세로겔)에 대해서보다 염에 대해 더 높을 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "크세로겔"은 경질 상태, 즉 유리 전이 온도(T_g)가, 어느 것이 더 높든, 주위 온도 또는 체온보다 높은 잔류수 농도를 갖는 상태로 탈수된 하이드로겔을 가리킨다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "부분 탈수된 하이드로겔"은 물 함량이 T_g를 주위 온도 아래로 감소시키기에 충분하지만 등장성 수용액과 평형 상태에 있는 액체 함량보다 낮은 가소화(즉, 가역적으로 변형 가능) 또는 고무질(즉, 탄성) 상태의 하이드로겔을 가리킨다. 이러한 용어는 상이한 수준의 탈수를 갖는 하이드로겔 성분을 가리키기 때문에, "크세로겔" 및 "부분 탈수된 하이드로겔"을 구별하는데 주지되는 특별한 이유가 없다면, 이들 두 용어는 본원에서 상호교환 가능하게 사용된다. 또한, 염은 확산에 의해 또는 용해될 때 흘러감으로써 확장 부위로부터 멀리 이동할 수 있지만, 하이드로겔은, 다른 한편으로, 제거될 때까지 제자리에 머물러 있다. 또한, 하이드로겔이 그러하듯이, 염은 자궁경부 조직에 대해 기계적 압력을 생성할 수 없다. 마지막으로, 염으로부터의 일부 다가 이온(예를 들어, Ca^{2 +}, Al^{3 +}, Zn^{2 +} 또는 Mg^{2 +})은 높은 삼투압을 생성할 수 있지만, 또한 조직 성분(예를 들어, 단백질)과 상호 작용하여 부작용을 일으킬 수 있다. 반대로, 하이드로겔은 일반적으로 조직 성분에 대해 불활성이며 매우 생체적합성이다.

자궁경부 확장기의 또 다른 양태에서, 적어도 하나의 삼투압 활성 화합물은 다가전해질(polyelectrolyte), 바람직하게는 음으로 하전된 펜던트 단위, 예를 들면, 카복실레이트 단위, 설페이트 단위, 설폰산 단위 또는 포스페이트 단위를 함유하는 고정된 음전하를 갖는 다가전해질 염이다. 이러한 다가전해질의 예는 아크릴산과 메타크릴산의 중합체 및 공중합체; 폴리(에틸렌 설폰산); 폴리(인산); 폴리(스티렌 설폰산); 폴리(비닐 황산); 폴리(비닐포스폰산); 폴리(말레산); 폴리(2-메타크릴로일옥시에탄-1-설폰산); 폴리(3-메타크릴로일옥시프로판-1-설폰산); 폴리(3-(비닐옥시)프로판-1-설폰산); 폴리(4-비닐페닐 황산); 및 이들 각각의 염, 특히 1가 짝-양이온, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄 또는 유기 염기, 예를 들어 NR₄ ⁺ 또는 NR₃H⁺(여기서, R은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 하이드록시알킬 치환체를 나타낸다), 피리딘 등을 갖는 염이다. 본 출원인은 다수의 유기 염기가 생물학적으로 활성이며 또한 통증, 감염 등을 억제하는 역할을 할 수 있음을 주지한다. 또한, 삼투압 활성 화합물로서 유용한 수용성 다가전해질은 당업계의 통상의 숙련가들에게 널리 공지된 다른 수용성 이온성 중합체 및 공중합체에 의해 형성될 수도 있다.

유리하게는, 다가전해질은 하이드로겔 망상구조에 포획된다. 바람직하게는, 포획된 다가전해질의 적어도 50 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 90 중량%는 자궁경부 팽창 과정 동안 하이드로겔 내에 포획된 채로 있다. 다가전해질은, 예를 들면, 하이드로겔 망상구조 내에서 다가전해질-형성 수용성 단량체의 중합에 의해 하이드로겔 망상구조 내에 형성될 수 있다. 이 방법은 상호침투 망상구조의 한 가지 유형을 야기한다. 반대로, 하이드로겔 망상구조는 단량체 분자의 중합에 의해, 또는 다가전해질의 존재하에 하이드로겔-형성 쇄의 응고에 의해, 또는 당업계의 통상의 숙련가들에게 공지된 중합체 형성의 또 다른 기술에 의해 다가전해질 쇄 또는 입자 주위에 형성될 수 있다. 이것은 다른 유형의 상호침투 망상구조, 또는 연속 하이드로겔 물질 내에 분산된 불연속 삼투 세포를 갖는 구조를 야기한다.

바람직하게는, 다가전해질은, 탈수된 하이드로겔 스템의 중량을 기준으로 하여, 약 1 중량% 내지 약 60 중량%, 보다 바람직하게는 약 1 중량% 내지 약 50 중량%, 보다 더 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 40 중량%, 여전히 보다 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 20 중량%의 농도로 자궁경부 확장기에 존재한다.

다가전해질은 유리하게는 양으로 하전된 1가 짝-양이온, 예를 들어 Na⁺, K⁺, Li⁺, NH₄ ⁺, NR₄ ⁺ 또는 NR₃H⁺(여기서, R은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 하이드록시알킬 치환체를 나타낸다) 또는 이들의 혼합물과 조합되어, 삼투압 활성 화합물의 또 다른 양태를 형성할 수 있다.

자궁경부 확장기의 또 다른 양태에서, 삼투압 활성 화합물 중의 적어도 하나는 적어도 완전 수화된 상태로 하이드로겔 밖으로 확산할 수 있는 저분자량의 무독성 수용성 염이고, 1가 양이온과 1가, 2가, 3가 또는 다가 음이온의 조합에 의해 형성된다. 바람직하게는, 1가 양이온은 Na⁺, K⁺, Li⁺, NH₄ ⁺, NR₄ ⁺ 또는 NR₃H⁺(여기서, R은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 하이드록시알킬 치환체를 나타낸다), 또는 이들의 임의의 혼합물이다.

또 다른 양태에서, 이들 1가 양이온은 수용성의 음으로 하전된 짝이온, 예를 들면, Cl^-, F^-, Br^-, SO₄ ^2-, CNS^-, PO₃ ^3-, PO₃H^{2 -}, PO₃H₂ ^-, CO₂ ^2-, CO₂H^-, HCOO^-, CH₃COO^-, HO(CH₂)_nCOO^-(여기서, n은 1 내지 6의 정수이다), 또는 유기 하이드록실-산 또는 아미노산으로부터 유도된 음이온, 또는 이들의 배합물과 조합된다. 바람직한 염 중의 하나는 염화나트륨이며, 그 이유는 체액 중의 이의 자연적인 존재 및 온도와 비교적 무관한 이의 용해도 때문이다.

양이온-음이온 조합은 고체 물질 염의 형태로, 고도로 농축된 수성 염 용액의 형태로 또는 이들의 조합으로 하이드로겔 내에 분산될 수 있다. 예를 들면, 염은 연속 하이드로겔 매트릭스에 균일하게 분산될 수 있거나, 보다 많은 염이 이의 벌크 내에 위치하기 보다는 하이드로겔 표면 상에 위치하는 농도 구배를 형성할 수 있다. 하나의 양태에서, 염은 탈수된 하이드로겔 매트릭스에 완전히 또는 부분적으로 매봉된 결정을 형성할 수 있다. 바람직하게는, 하이드로겔은 이의 팽창으로 인해 상당한 외부 압력을 생성할 수 없는 스폰지라기 보다는 연속 중합체 매트릭스를 형성한다.

바람직하게는, 염은 두 가지 기본 단계로 하이드로겔에 혼입된다. 먼저, 하이드로겔을 선택된 염의 과량의 수용액과 접촉시키고 염 이온(양이온 및 음이온)을 하이드로겔로 확산시킨다. 하이드로겔 내의 염 농도는 하이드로겔의 내외의 농도 비가 각각의 분배 계수에 상응할 경우 점진적으로 평형 값에 접근한다. 하이드로겔로의 이온의 확산은 온도 상승에 의해 가속화될 수 있다.

그후, 소정의 시간이 경과한 후 또는 원하는 최종 염 농도에 기반하여 이온의 농도가 소정 값에 도달할 때, 수용액으로부터 하이드로겔을 제거하고 적절한 건조 랙에 둔다. 하이드로겔을 하이드로겔의 탈수 상태와 수화 상태 간의 목적하는 축방향 및 방사상의 치수 변화를 달성하도록 계산된 소정의 비까지 연신시킨다. 탈수된 하이드로겔 스템은 생리적 조건에서 최대 팽윤에 의해 어느 방향으로도 바람직하게는 약 1/4 (+ 또는 -25%) 이상 이의 길이를 변화시켜서는 안되는 것으로 확립되었다. 보다 더 바람직하게는, 스템 길이의 수화에 의한 축방향 변화는 마이너스 20% 내지 플러스 10%이어야 한다. 축방향 길이 변화는 수화에 의해 및 이러한 건조 단계의 시작시의 연신도에 의해 제어될 수 있다. 하이드로겔이 건조 전에 더욱 연신된다면, 이것은 수화로 인해 덜 팽창하거나 심지어 수축된다.

예를 들면, 연신 비는 다음과 같이 결정될 수 있다. 먼저, 체적 팽창 계수(Volume Expansion Factor), 즉 VEXF를 계산할 수 있다. VEXF는 최종 하이드로겔 상태 1에서의 체적 대 초기 크세로겔 상태 0에서의 체적의 비이다. 상태 1 및 0은 생체내 또는 시험관내일 수 있는 반면 필요한 파라미터는 모의 실험 조건에서 결정되는 것으로 이해된다.

상태 0에서는, g₁₀ 그램의 용매, 수용성 염 또는 가소제(잔류수 포함) 및 g₂₀ 그램의 중합체로 이루어진 질량 G₀의 크세로겔로 시작하면, 용매의 중량 분율은 w₁₀= g₁₀/G₀이고, 중합체의 중량 분율은 w₂₀ = g₂₀/G₀이며, w₁₀+w₂₀ = 1일 것이다. 중합체의 밀도를 d_p라고 하고 용매의 밀도를 d_s라고 하며, 중합체와 용매의 분율 체적이 부가적일 것이라고 가정하면(즉, 혼합물이 "이상 용액"에 가까움), 이의 초기 상태에서의 팽창기의 밀도는 d_e0 = d₁₀*(1-w₂₀) + d₂₀*w₂₀이고 이의 체적은 V₀ = G₀/ d_e0일 것이다.

상태 1에서, 용매가 중합체를 팽윤시키는 외부 등장성 매질로 교체됨에 따라 하이드로겔 중량은 G₁에 도달한다. 확장기는 이제 동일한 양의 중합체 g₂₀(자연적인 가정은 중합체가 등장성 매질에 불용성이라는 것이다), 상이한 양의 등장성 매질 g_m1으로 이루어진다. 따라서, G₁ = g₂₀ + g_m1이고, 등장성 매질 및 중합체의 중량 분율은 각각 w_m1 = g_m1/G₁ 및 w₂₁ = g₂₀/G₁인 반면 w_m1 + w₂₁ = 1이다. 상태 1에서 팽창기의 밀도는, 초기 상태에서 사용된 것과 같이 분율 체적이 부가적일 것이라는 동일한 가정하에서, d_e1 = d_m1*(1-w₂₁) + d₂₀*w₂₁일 것이다. 팽창기의 체적은 이제 V₁ = G₁/d_e1 및 VEXF = V₁/V₀일 것이다.

v₂₀*G₀*d_e0 = v₂₁*G₁*d_e1이도록 중합체의 체적 분율 v₂₀ = (g₂₀*d₂₀)/(G₀*d_e0) 및 v₂₁ = (g₂₀*d₂₀)/(G₁*d_e1)이고, 따라서 VEXF = v₂₀/v₂₁이도록 v₂₀*V₀ = v₂₁*V₁이라는 것을 관찰할 수 있다.

즉, 두 가지 상이한 액체 함량을 갖는 두 가지 상이한 상태 간의 하이드로겔의 체적 팽창 계수(VEXF)는 이러한 두 가지 상태에서의 중합체의 체적 분율의 반 비(reciprocal ratio)와 같다. 대안적으로, VEXF는 상대적 중량 변화로부터 VEXF = (G₁/G₀)*(d_e1/d_e0)로서 계산될 수 있다.

소정의 크세로겔 - 하이드로겔 시스템에 대한 VEXF 값을 안다면, 세 가지 상이한 방향으로 선 팽창 계수, 즉 LINEXF를 계산할 수 있다. 등방성 변화의 경우, LINEXF = VEXF^^(1/3)이다. 비등방성 팽윤의 경우, 선 팽창 계수는 세 가지 별도의 치수, 예를 들어, LINEXF_x, LINEXF_y 및 LINEXF_z에 대해 정의되어야 하며, 이때 VEXF = LINEXF_x*LINEXF_y*LINEXF_z를 유지한다.

일례로서, 최종 VEXF = 8일 수 있는 다-블록 아크릴 공중합체로부터의 원통형 크세로겔 스템(여기서 직경의 3배 증가(예를 들어, 크세로겔 상태에서 약 4mm +/- 0.2mm 내지 완전 수화된 상태에서 약 12mm)가 필요하다)를 고려해 보자. 크세로겔이 등방성으로 팽윤한다면, 각 방향에서 LINEXF = VEXF^^(1/3) = 2이고 최종 직경은 단지 8mm일 것이다. 동시에, 스템의 길이는 2배까지, 예를 들어, 65mm에서 130mm로 증가할 것이다. 등방성 팽창에 의해 12mm의 필요한 직경을 달성하기 위해, 길이는 195mm로 증가해야 한다 - 이것은 자궁경부의 해부학의 견지에서 너무 크다. 그리고 VEXF는 27의 값을 가져야 하며, 즉, 최종 하이드로겔이 매우 낮은 농도의 중합체를 함유하도록 체적에 있어서 27배 성장해야 한다. 이것은 자궁경부 조직에 대해 매우 낮은 팽윤 압력 및 매우 낮은 기계적 강도를 초래한다.

이제, 최종 수화된 상태로 최종 목적하는 치수(예를 들어, 수화된 직경 12mm 및 수화된 길이 55mm)의 하이드로겔 막대로 시작한다면, Z축 방향의 길이를 고려하여, LINEXF_z x = 55/65 = 0.85이다. 이것은 하이드로겔이 길이가 (LINEXF_z)^^(-1) = 1.18배 연산되고 크세로겔 상태로 건조될 때까지 이 길이로 고정된다면 달성될 수 있다. 하이드로겔에서 크세로겔 상태로의 직경 감소는 1/LINEXF_d = 1/((VEXF/LINEXF_z)^^(1/2)) = 1/(8*1.18)^2 = 0.325배로 될 것이다. 따라서, 크세로겔 스템은 3.9mm의 직경과 65mm의 길이를 가질 것이며, 완전 수화된 상태에서는 12mm의 요구되는 직경 및 55mm의 길이로 이의 치수를 변화시킬 것이다.

연신된 하이드로겔 막대는 소정의 수분 함량으로 건조될 수 있다. 소정량의 물은 하이드로겔이 축방향 장력을 받는 동안 증발에 의해 제거된다. 고정된 길이의 건조는 우세한 축 방향으로 중합체 쇄를 배향시키는 응력을 발생시킨다. 그리고 하이드로겔이 체액으로부터의 물을 통해 재수화됨에 따라, 배향된 쇄의 무작위화가 축방향 팽창은 감소시키고 반경반향 팽창은 증가시키는데, 이것이 자궁 경관 팽창에 유리하다.

축방향 응력 상태에서의 공기-건조는 평활한 표면과 균일한 크세로겔 막대 직경을 야기하는 다양한 조건(온도, 공기 흐름, 공기 습도 등) 하에서 수행될 수 있다. 최적의 건조 조건은 목적하는 건조 시간, 목적하는 크세로겔 표면 품질 및 크세로겔 스템 직경의 허용 가능한 변동성과 관련된다. 하나의 양태에서, 바람직한 건조 공정은 먼저 50중량% 이상의 물이 제거될 때까지 주위 온도에서 50% 미만의 상대 습도의 공기 중에서 수행하며, 그후 스템 막대는 건조 랙에 여전히 고정한 채로 건조를 70℃ 이상의 승온에서 종료한다. 또 다른 건조 방법은 완전히 탈수된 중합체가 고무 상태에 있는 약 105℃ 이상의 높은 건조 온도를 사용한다.

일반적으로 말해서, 건조의 조건은 표면으로부터 증발된 물이 외피를 부분적으로 수화된 변형 가능한 상태로 유지하기에 충분한 정도로 내부에서의 확산에 의해 대체될 수 있도록 하는 방식으로 선택된다. 증발이 너무 빠르고/빠르거나 온도가 너무 낮으면, 외부 표면이 변형된 "스킨"를 형성할 수 있다.

생성된 크세로겔 막대는 확산 시간, 확산 속도, 분배 계수, 소정의 염 농도에서의 중합체의 수화 등과 같은 파라미터에 따라 좌우되는 미리 설정된 농도의 염을 함유하며, 이것은 당업계의 숙련가에게 잘 이해될 것이다. 예를 들면, 크세로겔은 약 3 중량% 내지 50 중량%의 염 또는 상이한 염의 혼합물을 함유할 수 있다. 더 높은 염 농도는 더 높은 삼투성 탈수를 제공하지만, 특정 염의 제한된 용해도 때문에 및 하이드로겔의 삼투성 탈수로 인해 일반적으로 달성하기가 더 어렵다. 따라서, 염 농도가 크세로겔 질량을 기준으로 하여 7 중량% 내지 25 중량%인 것이 바람직하며, 염 농도가 9 중량% 내지 19 중량%인 것이 보다 바람직하다.

크세로겔 내의 염 농도의 다양한 분포는 염 농도 및 건조 조건을 달리함으로써 달성될 수 있다. 예를 들면, 양태 중 하나는 크세로겔의 중심에서 주변으로 갈수록 염 농도의 증가를 야기하는 조건을 포함하였으며, 염은 크세로겔의 표면 층에 매봉된 미세 결정의 형태로 크세로겔 표면 상에 존재한다. 이러한 염 분포는 보다 빠른 조직 탈수와 개선된 자궁경부 성숙(ripening) 및 팽창을 유발할 수 있다. 염 분포는 이의 농도에 의해 및 건조 공정 조건에 의해 제어된다. 보다 높은 염 농도(예를 들면, 염 유형 및 하이드로겔 조성에 따라 전형적으로 10중량% 내지 15중량% 초과)는 보다 가파른 농도 구배를 발생시키거나, 심지어 크세로겔에 매봉된 미세한 염 결정의 "스킨"을 생성한다. 보다 느린 건조 방식(더 낮은 건조 온도, 건조 공기의 더 높은 상대 습도)은 이러한 염 분리 및 더 큰 염 결정의 형성을 더욱 지원하는 경향이 있다. 바람직하게는, 크세로겔에서의 염 농도는 5중량% 내지 15중량%이지만, 50중량% 이하의 염 농도가 달성되고 사용될 수 있다.

자궁경부 확장기의 또 다른 양태에서, 확장기 중의 하이드로겔은 하이드로겔을 형성하는 수-불용성 합성 친수성 중합체의 유리 전이 온도를 강하시킬 수 있는 적합한 무독성의 극성 액체에 의해 가소화된다. 이러한 가소제는 특히 저온에서 크세로겔을 덜 취성이게 만들고 파괴되는 경향이 덜하게 만든다. 또한, 이것은 하이드로겔로의 물의 확산을 촉진시켜, 하이드로겔에서 비정질 상의 팽윤을 증가시킬 것이다. 가소화된 크세로겔은 자궁 경관의 특정 기하학적 구조에 맞게 보다 쉽게 구부리거나 성형될 수 있도록 더욱 변형 가능할 것이다. 그리고 마지막으로, 이것은 크세로겔 스템을 더 부드럽게 만들 수 있으며, 이것이 삽입 중에 조직 손상의 위험을 감소시킬 것이다. 가장 바람직한 가소제는 글리세롤, 글리세롤 모노아세테이트, 글리세롤 디아세테이트, 글리세롤 포르메이트, 글리콜산, 1,2 프로필렌 글리콜, 디메틸 설폭사이드(DMSO), 물, 또는 이들의 혼합물이다.

바람직하게는, 가소제는 크세로겔의 중량을 기준으로 하여 약 3 중량% 내지 25 중량% 범위의 농도로 존재한다. 보다 바람직하게는, 가소제는 크세로겔의 중량을 기준으로 하여 약 5 중량% 내지 22 중량% 범위의 농도로 존재하는 물이다. 특히 바람직한 가소제는 고압 증기 멸균 또는 가스 멸균을 위해 설계된 투과성 멸균 파우치와 같은 반투막을 통해 멸균 크세로겔에 흡수될 수 있는 물이다. 일단 크세로겔 중의 물의 바람직한 농도에 도달하면, 장치는 물 또는 수증기에 대해 불투과성인 이차 파우치에 밀봉될 수 있다.

가소제로서의 물의 또 다른 이점은 감마 또는 베타 방사선과 같은 이온화 방사선에 의한 크세로겔 멸균을 촉진시키는 것이다. 특히, 수성 가소제의 존재하에서의 멸균은 크세로겔의 변색을 감소시키고 이의 완전 수화 후 하이드로겔의 기계적 특성을 향상시킨다. 감마 또는 베타 방사선에 의한 멸균을 위해 권장되는 조사 선량은 20kGy 내지 50kGy, 바람직하게는 25kGy 내지 45kGy이다.

본원에 개시된 자궁경부 확장기의 한 가지 측면은 부분 내지 완전 탈수된 크세로겔에서 조직 및 체액으로부터 흡수된 물에 의해 수화된 하이드로겔로의 비등방성 팽윤이다. 예를 들면, 크세로겔 스템은 방사상으로 이의 원래 직경의 적어도 2배로, 심지어 적어도 3배로 팽창될 수 있는 반면 이의 축방향 팽창은 훨씬 작고 심지어 음수일 수 있다(즉, 스템의 길이가 수축한다). 실제로, 축방향 변화는 크세로겔 스템의 원래 길이의 1/4(즉, + 또는 -25%)보다 작아야 한다. 스템 팽창의 비등방성은 자궁경부 확장에 중요하다. 예를 들면, 요구사항이 직경 4mm에서 직경 12mm로의 방사상 팽창인 경우, 등방성 팽창은 스템 길이를 원래의, 예를 들면, 65mm에서 195mm의 과도한 길이로 증가시킨다. 보다 중요하게도, 모든 방향으로 동등한 3배 팽창은 스템 체적의 27배 증가로 번역된다. 그것은 매우 작은 체적 분율의 중합체 성분(원래의 크세로겔이 중합체 만을 함유한다면 대략 3.7%-vol.)을 갖는 하이드로겔을 남길 것이다. 이러한 작은 농도의 중합체 망상구조는 충분한 기계적 강도 또는 충분한 팽윤 압력을 제공하지 못할 것 같다.

본원에 개시된 자궁경부 확장기는 또한 부분 또는 완전 탈수된 하이드로겔을 포함하는 스템을 포함한다. 하이드로겔의 기계적 및 물리화학적 특성은 자궁경부 확장기의 기능을 위해 중요하다. 예를 들면, 물리화학적 특성은 최대 수화 속도(예를 들어, 평형 액체 함량으로 표현됨) 및 특정 수화 속도에서 생성되는 팽윤 압력을 포함하는 반면 완전 수화된 상태에서의 기계적 특성은 인장 강도, 상대 파단 신도 및 파괴 전파(fracture propagation)에 대한 내성을 포함한다. 바람직하게는, 하이드로겔의 수화 속도는 35℃, 7 내지 7.5의 pH에서 등장액에 대해 평형일 때 75 중량% 내지 95 중량%, 보다 바람직하게는 85 중량% 내지 93 중량%의 액체 함량에 상응한다. 또한, 하이드로겔은 독성 또는 자극성 추출물을 함유하지 않고, 충분히 안정하고 멸균 가능해야 한다.

자궁경부 확장기에 적합한 하이드로겔은 공유 결합에 기반하기 보다는 물리적 상호작용에 적어도 부분적으로 기반하는 망상구조를 갖는 하이드로겔을 포함한다. 이러한 하이드로겔의 예는, 예를 들어, 다음의 미국 특허에 기술된 바와 같은 폴리비닐 알콜(PVA)을 기본으로 하는 하이드로겔이다: 미국 특허 제4,734,097호, 미국 특허 제4,663,358호, 미국 특허 제5,981,826호, 미국 특허 제6,231,605호 및 미국 특허 제7,332,117호, 이들 각각은 전문이 본원에 참고로 포함된다.

자궁경부 확장기를 위한 하이드로겔의 또 다른 적합한 종류는 친수성 폴리우레탄 및 폴리우레아(HPU)이다. 이러한 친수성 폴리우레탄 및 폴리우레아의 예는 전문이 본원에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제5,688,855호에서 찾아볼 수 있다.

PVA 및 HPU 하이드로겔 둘 다가 수화된 상태에서 양호한 기계적 특성을 갖지만, 이들은 팽윤 압력을 개선시키는 고정 음전하 밀도(Fixed Negative Charge Density; FNCD)를 하이드로겔에 제공하는 설포-, 설페이트 또는 카복실 그룹과 같은 이온성 그룹이 결여될 수 있다.

따라서, 자궁경부 확장기를 위한 하이드로겔에 가장 바람직한 중합체는 다블럭 공중합체(MBC)를 기본으로 하는 물리적으로 가교결합된 아크릴성 하이드로겔이다. 예를 들면, 이러한 "열가소성" 하이드로겔은 가수분해되거나 아미노분해된 폴리아크릴로니트릴(PAN)을 기본으로 하며, 미국 특허 제4,943,618호, 미국 특허 제5,252,692호, 미국 특허 제6,593,451호, 미국 특허 제6,451,922호, 미국 특허 제6,232,406호, 미국 특허 제5,252,692호, 미국 특허 제4,420,589호, 미국 특허 제4,379,874호, 미국 특허 제4,369,294호, 미국 특허 제4,370,451호, 미국 특허 제4,337,327호, 미국 특허 제4,331,783호, 미국 특허 제4,107,121호 및 미국 특허 제3,948,870호와 같은 몇몇 미국 특허에 기술되어 있으며, 이들 각각은 전문이 본원에 참고로 포함된다.

가수분해되거나 아미노분해된 PAN을 기본으로 하는 이들 하이드로겔은 높은 수분 함량에서도 높은 기계적 강도(및 파괴 전파 및 피로에 대한 높은 내성)를 갖는 것으로 알려져 있다. 이들의 펜던트 니트릴 그룹은 아크릴아미드, N-치환된 아크릴 아미드, 아크릴아미딘, N-치환된 아크릴 아미딘 및 아크릴산 및 이들의 염으로부터 선택된 친수성 아크릴 그룹의 시퀀스(sequence)와 교대하는 시퀀스(또는 "블록")으로 조직된다. 펜던트 니트릴 그룹을 갖는 단량체 단위로부터의 시퀀스는, 예를 들어, X선 회절에 의해 또는 고체상 NMR에 의해 검출될 수 있는 PAN에 대해 전형적인 결정도를 갖는 결정질 도메인으로서 다른 중합체 구조로부터 자신을 분리한다. 결정질 도메인은 높은 수분 함량에서도 높은 기계적 강도를 갖는 하이드로겔을 제공하는 3D 망상구조를 형성한다. 친수성 아크릴레이트 단량체 단위는 수성 액체를 흡수하고 수화의 결과로서 팽창하는 친수성 비정질 상을 형성한다. 특히 바람직한 것은 N-치환된 아미드 및 아미딘에서의 설포- 또는 카복실레이트 그룹, 또는 아크릴산 단위에서의 카복실레이트와 같은 비정질 도메인에서의 음으로 하전된 펜던트 그룹을 높은 함량으로 갖는 하이드로겔이다. 중합체 중의 펜던트 음으로 하전된 그룹의 농도는 종종 단량체 단위의 몰당 하전된 그룹의 몰로 고정 전하 밀도(Fixed Charge Density, FCD)로서 표현된다. 높은 FCD는 특히 높은 수분 함량에서 삼투압 및 팽윤 압력 생성에 유리하다. MBC 쇄에서의 FCD는 중합체 블랜드 또는 상호침투 망상구조(IPN)의 형태로 하이드로겔 구조에 혼입된 다가전해질로부터의 전하에 의해 보충될 수 있다. 블랜드는, 예를 들면, 하이드로겔 형성 전에 MBC 용액 또는 이의 용융물 중의 다가전해질의 분산액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 이러한 다가전해질은 이들의 건조, 분말 형태로 혼입될 수 있다. 적합한 다가전해질의 예는 아크릴산 및 메타크릴산의 중합체 및 공중합체; 폴리(에틸렌 설폰산); 폴리(인산); 폴리(스티렌 설폰산); 폴리(비닐 황산); 폴리(비닐포스폰산); 폴리(말레산); 폴리(2-메타크릴로일옥시에탄-1-설폰산); 폴리(3-메타크릴로일옥시프로판-1-설폰산); 폴리(3-(비닐옥시)프로판-1-설폰산); 폴리(4-비닐페닐 황산); 및 이들 각각의 염이며, 이들은 블렌딩 전 또는 후에 이들의 중화에 의해 형성될 수 있다. 바람직한 염은 1가 짝-양이온, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄 또는 유기 염기, 예를 들어 NR₄ ⁺ 또는 NR₃H⁺(여기서, R은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 하이드록시알킬 치환체를 나타낸다), 피리딘 등을 갖는 염이다.

삼투압 활성 화합물 및 임의로 가소제를 함유하는 막대 형태의 크세로겔 스템을 그후 당업계에서 이해되는 바와 같이 크기에 맞게 절단하고, 손질하고, 적당한 핸들 및 안내 트레드를 장착한다. 바람직하게는, 그후 최종 자궁경부 확장기 제품을 멸균 용기에 밀봉하여 멸균한다. 멸균은, 예를 들면, 에틸렌 옥사이드와 같은 가스에 의해, 오존에 의해, 과산화아세트산의 증기에 의해 또는 당업계의 통상의 숙련가들에게 공지된 기타의 수단에 의해 수행할 수 있다. 바람직한 멸균 모드는 감마선, 베타선과 같은 전리선에 의한, 또는 가속된 전자빔에 의한 조사이다. 조사는 바람직하게는 물을 3 중량% 내지 25 중량%, 보다 바람직하게는 5% 내지 19 중량% 범위의 농도로 함유하는 부분 탈수된 크세로겔에 대해 수행된다.

실시예

실시예 1:

자궁경부 확장기를 위한 하이드로겔은 전문이 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제6,232,406호에 따라 제조하였다. 중량 평균 분자량이 200,000g/mol인 PAN를 55 중량% NaSCN 수용액에 용해시켜 10 중량% 중합체 용액을 형성하였다. 55 중량% NaSCN 수용액에 용해된 NaOH를 PAN/NaOH 질량비가 1:10으로 되도록 하는데 필요한 양으로 주위 온도에서 첨가하였다. 그후, 용액을 재킷화 관형 반응기로 옮기고, 여기서 이것을 60시간 동안 70℃로 가열하였다. 생성된 다블럭 아크릴성 공중합체의 용액을 40℃로 냉각시키고 압력 용기로 옮기며, 이것은 압력 용기로부터 가압 가스에 의해 진행(progressing) 캐비티 로터가 있는 계량 펌프로 공급된다. 용액을 냉각 노즐을 통해 1 내지 5 중량%의 NaSCN 농도를 갖는 NaSCN 수용액으로 채워진 응고 욕 내로 압출시켰다. 응고된 하이드로겔 막대를 실질적으로 모든 NaSCN이 제거될 때까지 세척하였다. 그후 하이드로겔을 상이한 농도의 NaCl(대략 1중량%, 7.5중량%, 10중량%, 12.5중량% 및 20중량%)을 갖는 과량의 수용액에 총 48시간 동안 침지시켰으며, 여기서 하이드로겔과 액상 사이에 평형 NaCl 분포를 수득하기 위해 용액을 24시간 간격으로 2회 신선한 염 용액으로 교체하였다.

상이한 NaCl 농도를 갖는 하이드로겔 막대의 구획을 25%의 상대적 길이 연신도로 건조 랙으로 신장시키고 클램프로 고정시켰다. 랙을 기류가 있는 건조 오븐에 넣고 125℃에서 24시간 동안 건조시켰다. 그후, 크세로겔 막대를 대략 75mm 길이의 구획으로 절단하고, 각각을 한 면에는 접착제가 발린 플라스틱 손잡이를 장착하고 다른 면은 둥근 모양으로 되도록 연마하였다. 그후 크세로겔을 약 15 중량%의 습기를 빨아들이도록 습한 공기에서 저장하였다.

NaCl 용액과 평형 상태에 있는 하이드로겔 중의 NaCl 농도 및 최종 크세로겔 스템 중의 NaCl 농도는 증류수로의 NaCl의 추출 및 염화물의 은 적정(argentometric titration)에 의해 확립되었다. 하이드로겔 중의 NaCl 농도 및 최종 크세로겔 스템 중의 NaCl 농도는 도 1에 나타내어져 있다.

물-가소화되고 NaCl-부하된 세포를 갖는 자궁경부 확장기를 멸균 파우치에 밀봉하고 25 내지 50kGy의 선량으로 감마선 조사에 의해 멸균하였다. 동일한 조건하에서 멸균된 완전 건조된 자궁경부 확장기와 비교할 경우, 물-가소화 상태로 멸균된 제품은 완충된 등장액에서 팽윤시킨 후 훨씬 낮은 변색 및 개선된 기계적 강도를 보였다. 물-가소화된 크세로겔은 또한 보다 빨라진 초기 팽윤을 입증하였으며 파괴에 내성이 있었다. 자궁경부 확장기의 권장되는 수분 함량은 스템의 중량을 기준으로 하여 4 내지 20 중량%, 바람직하게는 8 내지 15 중량%이다.

실시예 1의 크세로겔과 염을 조합한 멸균 제품은 수용성 염을 함유하지 않는 유사한 하이드로겔 확장기와 비교하여 가속된 자궁경부 조직 성숙 및 자궁경부 조직 팽창을 제공한다.

실시예 2:

실시예 1에 따라 제조된 하이드로겔을 다음과 같은 단량체의 10 중량% 수용액으로 침지시켰다:

1. 나트륨 아크릴레이트

2. 메타크릴로일옥시프로판-1-설폰산

3. 4-비닐페닐 황산

4. 비닐포스폰산.

각 용액에서 평형에 도달한 후, 실시예 1에서와 유사하게 단량체-침지된 하이드로겔 막대를 건조 랙에 펼쳐 80℃에서 18시간 동안 건조시켰다. 개시제가 사용되지 않았고 건조가 공기의 존재하에서 수행되었지만, 모든 단량체는 중합되었고 다블록 공중합체 하이드로겔 내의 다가전해질의 상호침투 망상구조가 형성되었다. 등장액에서 팽윤될 때, 다가전해질의 용출이 관찰되지 않았는데, 그 이유는 이것이 분명히 하이드로겔 구조 내에 단단히 고정되기 때문이다.

그후 크세로겔 스템에 접착제가 발린 플라스틱 핸들을 장착하고 조사에 의해 또는 가스에 의해 멸균시킬 수 있다. 도 2는 탈수된 상태(상단 도면) 및 수화된 상태(하단 도면)의 자궁경부 확장기를 보여준다. 도 2에서: "1_x"는 완전 또는 부분 탈수된 원래의 멸균 상태의 비등방성 팽윤 가능한 크세로겔 스템을 나타내고; "1_H"는 35℃에서 pH=7.0 내지 7.5의 등장액에서 완전히 수화시킨, 수화된 하이드로겔 스템을 나타내며; "2"는 스템에 붙어있는 플라스틱 핸들을 나타내고; "3"은 로케이터 루프(locator loop)를 나타낸다. 도 2를 참고하면, 크세로겔 스템 길이 L_X 및 직경 D_X는 수화된 하이드로겔 스템 길이 L_H 및 직경 D_H으로 변한다. 비등방성 팽윤으로 인해, (D_H/D_X) >> (L_H/L_X)이다. 바람직하게는, (D_H/D_X)는 2 내지 5이고, 보다 바람직하게는, 3 내지 4이다. 바람직하게는, (L_H/L_X)는 0.7 내지 1.5, 보다 바람직하게는, 0.85 내지 1.15이다. 또한, 로케이터 루프 3은, 예를 들면, 폴리아미드, 폴리올레핀, 폴리에스테르, 폴리우레탄 또는 셀룰로스로 만든 트레드(thread)일 수 있다.

실시예 1에 따르는 염-비함유 하이드로겔 막대로부터의 장치와 비교하여, 실시예 2의 자궁경부 확장기 제품은 증가된 방사상 팽윤 압력 및 팽윤 속도를 갖는 증가된 비등방성 방사상 팽창 뿐만 아니라 더 강한 삼투성 탈수로 인한 자궁경부 조직의 보다 빠른 성숙을 보인다.

실시예 3:

폴리(메타크릴로일옥시프로판-1-설폰산) 단량체를 갖는 실시예 2로부터의 하이드로겔 상호침투 망상구조를 5 중량%의 황산나트륨, 3 중량%의 1,2-프로필렌글리콜 및 1 중량%의 트리-에탄올 아민을 함유하는 과량의 수용액으로 침지시켰다. 그후, 이것을 잔류수 함량이 대략 18 중량%에 도달할 때까지 70℃에서 방사상 장력하에서 건조시켰다. 그후, 생성물을 이전 실시예에서와 같이 크기에 맞게 절단하고, 손질하고, 핸들을 장착하여 멸균 파우치에 밀봉하였다. 자궁경부 확장기 장치를 40kGy에서 전자빔에 의해 멸균시켰다. 이러한 자궁경부 확장기 장치는 자궁 경관의 특정 기하학적 구조에 맞게 삽입 전에 성형할 수 있는 능력 및 강력한 방사상 팽창과 빠른 자궁경부 성숙을 제공한다.

상기 실시예 및 설명은 청구 범위에 의해 정의되는 바와 같은 본 발명을 제한하기보다는 예시하는 것으로 간주되어야 한다. 용이하게 인지되는 바와 같이, 상기한 특징의 많은 변화 및 조합이 청구 범위에 기재된 바와 같은 본 발명을 벗어나지 않으면서 이용될 수 있다. 이러한 변화는 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어나는 것으로 간주되지 않으며, 이러한 모든 변화는 다음의 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

본원에 인용된 모든 문헌, 참고 문헌 및 특허는 전문이 본원에 참고로 포함된다.

Claims (34)

1. 자궁경부 확장기로서,
   체액으로부터의 물의 흡수로 인해 방사상(radial)으로 팽창하여 제1 삼투성 탈수를 야기할 수 있는 수-불용성 삼투압 활성 합성 친수성 중합체를 포함하는 부분 또는 완전 탈수된 하이드로겔을 포함하는 스템(stem); 및
   상기 하이드로겔 내에 분산되어 제2 삼투성 탈수를 야기하는 적어도 하나의 제2 삼투압 활성 화합물
   을 포함하고,
   상기 수-불용성 삼투압 활성 합성 친수성 중합체는 폴리비닐 알콜, 폴리우레탄, 폴리우레아, 및 펜던트 니트릴 및 카복실레이트 그룹을 포함하는 아크릴성 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
   상기 적어도 하나의 제2 삼투압 활성 화합물은
   아크릴산과 메타크릴산의 중합체 또는 공중합체; 폴리(에틸렌 설폰산); 폴리(인산); 폴리(스티렌 설폰산); 폴리(비닐 황산); 폴리(비닐포스폰산); 폴리(말레산); 폴리(2-메타크릴로일옥시에탄-1-설폰산); 폴리(3-메타크릴로일옥시프로판-1-설폰산); 폴리(3-(비닐옥시)프로판-1-설폰산); 폴리(4-비닐페닐 황산); 및 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, NR₄ ⁺, 및 NR₃H⁺(여기서, R은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 하이드록시알킬 치환체를 나타낸다), 및 피리딘으로부터 선택된 1가 짝-양이온을 갖는 상기 중합체 또는 공중합체의 각각의 염으로부터 선택된 수용성 중합체성 전해질; 또는
   나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, NR₄ ⁺, 및 NR₃H⁺(여기서, R은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 하이드록시알킬 치환체를 나타낸다), 및 피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1가 양이온, 및 클로라이드, 브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 티오시아네이트 및 아세테이트 음이온으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 음이온을 포함하는 무독성 수용성 염, 또는 무독성 수용성 염들의 혼합물
   로부터 선택되는, 자궁경부 확장기.
2. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 제2 삼투압 활성 화합물 중의 적어도 하나가, 탈수된 하이드로겔 스템을 기준으로 하여, 1 중량% 내지 60 중량%의 농도로 존재하는 중합체성 전해질인, 자궁경부 확장기.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 중합체성 전해질이 하이드로겔을 형성하는 상기 수-불용성 삼투압 활성 친수성 중합체와 상호침투 망상구조를 형성하는, 자궁경부 확장기.
4. 제2항에 있어서, 상기 중합체성 전해질이 하이드로겔 내에 분산된 불연속 도메인의 형태로 존재하는, 자궁경부 확장기.
5. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 제2 삼투압 활성 화합물이 무독성 수용성 염 또는 무독성 수용성 염들의 혼합물을 포함하는, 자궁경부 확장기.
6. 제1항에 있어서, 상기 1가 양이온이 나트륨 양이온인, 자궁경부 확장기.
7. 제1항에 있어서, 상기 음이온이 클로라이드 음이온인, 자궁경부 확장기.
8. 제5항에 있어서, 상기 염 또는 염들이, 하이드로겔 100 중량%를 기준으로 하여, 3 중량% 내지 60 중량% 범위의 농도로 존재하는, 자궁경부 확장기.
9. 제8항에 있어서, 상기 염 또는 염들이, 하이드로겔 100 중량%를 기준으로 하여, 7 중량% 내지 45 중량% 범위의 농도로 존재하는, 자궁경부 확장기.
10. 제8항에 있어서, 상기 염 또는 염들이, 하이드로겔 100 중량%를 기준으로 하여, 9 중량% 내지 35 중량% 범위의 농도로 존재하는, 자궁경부 확장기.
11. 제5항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 염 또는 염들이 스템 중심부보다 스템 표면에 더 높은 농도의 염 또는 염들이 존재하도록 하는 농도 구배로 스템 내에 분산되어 있는, 자궁경부 확장기.
12. 제1항에 있어서, 상기 하이드로겔이, 하이드로겔의 중량을 기준으로 하여, 3 중량% 내지 25 중량%의 무독성 가소제를 함유하는, 자궁경부 확장기.
13. 제12항에 있어서, 상기 가소제가 글리세롤, 글리세롤 모노아세테이트, 글리세롤 디아세테이트, 글리세롤 포르메이트, 글리콜산, 1,2 프로필렌 글리콜, 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 중의 적어도 하나를 포함하는, 자궁경부 확장기.
14. 제13항에 있어서, 상기 하이드로겔이 5 중량% 내지 22 중량%의 물을 함유하는, 자궁경부 확장기.
15. 제1항에 있어서, 상기 부분 또는 완전 탈수된 하이드로겔 스템이 이의 탈수된 직경의 200% 넘게 방사상으로 팽창할 수 있는 반면, 이의 축방향 치수 변화는 동일한 조건하에서 이의 탈수된 길이의 + 25% 내지 - 25%인, 자궁경부 확장기.
16. 제1항에 있어서, 상기 하이드로겔이 펜던트 니트릴 및 카복실레이트 그룹을 포함하는 아크릴성 공중합체를 포함하는, 자궁경부 확장기.
17. 제16항에 있어서, 상기 펜던트 니트릴 그룹이 X선 회절에 의해 검출 가능한 결정질 도메인으로 조직되는, 자궁경부 확장기.
18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 공중합체가 폴리아크릴로니트릴(PAN)의 부분 가수분해 또는 아미노분해의 산물인, 자궁경부 확장기.
19. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제10항, 및 제12항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 물 및 수증기에 대해 불투과성인 용기에 밀봉된 멸균 장치인, 자궁경부 확장기.
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