KR102500845B1 - 항-tigit 항체 및 이의 용도 - Google Patents
항-tigit 항체 및 이의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102500845B1 KR102500845B1 KR1020220057507A KR20220057507A KR102500845B1 KR 102500845 B1 KR102500845 B1 KR 102500845B1 KR 1020220057507 A KR1020220057507 A KR 1020220057507A KR 20220057507 A KR20220057507 A KR 20220057507A KR 102500845 B1 KR102500845 B1 KR 102500845B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- ser
- tigit
- antibody
- thr
- val
- Prior art date
Links
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 104
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 102
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 102
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 102
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 claims description 86
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 86
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 85
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 claims description 67
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 56
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 50
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 39
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 35
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 230000036039 immunity Effects 0.000 claims description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 13
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims description 11
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 10
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 9
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002766 immunoenhancing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 134
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 60
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 40
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 37
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 description 34
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 34
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 33
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 31
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 30
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 29
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 29
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 28
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 27
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 26
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 23
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 22
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 19
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 19
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 19
- 102000049823 human TIGIT Human genes 0.000 description 19
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 19
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 18
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 18
- 108010048507 poliovirus receptor Proteins 0.000 description 18
- 102100029740 Poliovirus receptor Human genes 0.000 description 17
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 17
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 17
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 16
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 16
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 16
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 15
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 14
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 14
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 14
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 14
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 14
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 14
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 14
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 13
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 12
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 12
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 12
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 12
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 11
- 230000006870 function Effects 0.000 description 11
- 108010082286 glycyl-seryl-alanine Proteins 0.000 description 11
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 11
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 11
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 11
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 11
- LWUWMHIOBPTZBA-DCAQKATOSA-N Ala-Arg-Lys Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LWUWMHIOBPTZBA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 10
- JNJHNBXBGNJESC-KKXDTOCCSA-N Ala-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JNJHNBXBGNJESC-KKXDTOCCSA-N 0.000 description 10
- DEAGTWNKODHUIY-MRFFXTKBSA-N Ala-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O DEAGTWNKODHUIY-MRFFXTKBSA-N 0.000 description 10
- BWMMKQPATDUYKB-IHRRRGAJSA-N Arg-Tyr-Asn Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BWMMKQPATDUYKB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 10
- QPTAGIPWARILES-AVGNSLFASA-N Asn-Gln-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QPTAGIPWARILES-AVGNSLFASA-N 0.000 description 10
- UPAGTDJAORYMEC-VHWLVUOQSA-N Asn-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N UPAGTDJAORYMEC-VHWLVUOQSA-N 0.000 description 10
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 10
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 10
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 10
- LYZYGGWCBLBDMC-QWHCGFSZSA-N Gly-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)CN)C(=O)O LYZYGGWCBLBDMC-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 10
- DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 10
- WLRJHVNFGAOYPS-HJPIBITLSA-N Ile-Ser-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N WLRJHVNFGAOYPS-HJPIBITLSA-N 0.000 description 10
- WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 10
- ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 10
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 10
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 10
- WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 10
- BCRQJDMZQUHQSV-STQMWFEESA-N Met-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BCRQJDMZQUHQSV-STQMWFEESA-N 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 10
- 101100068676 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gln-1 gene Proteins 0.000 description 10
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 10
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 10
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 10
- FBVGQXJIXFZKSQ-GMVOTWDCSA-N Tyr-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N FBVGQXJIXFZKSQ-GMVOTWDCSA-N 0.000 description 10
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 10
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 10
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 108010024607 phenylalanylalanine Proteins 0.000 description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 10
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 10
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 10
- ZEAYJGRKRUBDOB-GARJFASQSA-N Arg-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O ZEAYJGRKRUBDOB-GARJFASQSA-N 0.000 description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 9
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 9
- ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 9
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 9
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 9
- BGZCJDGBBUUBHA-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BGZCJDGBBUUBHA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 9
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 9
- YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 9
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 9
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 9
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 9
- LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N Pro-Ser-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 9
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 9
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 9
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 9
- 108010087846 prolyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 8
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 8
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 8
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 8
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 8
- IQPWNQRRAJHOKV-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IQPWNQRRAJHOKV-KATARQTJSA-N 0.000 description 8
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 8
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 8
- -1 antibody Proteins 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 8
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 8
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 description 8
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 7
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 7
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 7
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 7
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 7
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 7
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 7
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 7
- ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 7
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 7
- FGBLCMLXHRPVOF-IHRRRGAJSA-N Ser-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FGBLCMLXHRPVOF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 7
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 7
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 7
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 7
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 7
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 7
- VYQQQIRHIFALGE-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VYQQQIRHIFALGE-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 7
- ZZDYJFVIKVSUFA-WLTAIBSBSA-N Tyr-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O ZZDYJFVIKVSUFA-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 7
- VJOWWOGRNXRQMF-UVBJJODRSA-N Val-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 VJOWWOGRNXRQMF-UVBJJODRSA-N 0.000 description 7
- ZXYPHBKIZLAQTL-QXEWZRGKSA-N Val-Pro-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N ZXYPHBKIZLAQTL-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 7
- UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N Val-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 7
- WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N Val-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 7
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 7
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 7
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 7
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 7
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 7
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 6
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 6
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 6
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 6
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 6
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 6
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 6
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 6
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 6
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 6
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 6
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 6
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 6
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 6
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 6
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 6
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 5
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 5
- ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N Arg-Val-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 5
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 5
- MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N 0.000 description 5
- YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 5
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 5
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 5
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 5
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 5
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 5
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 5
- FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N His-Gln-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- QPSCMXDWVKWVOW-BZSNNMDCSA-N His-His-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QPSCMXDWVKWVOW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 5
- TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N His-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N 0.000 description 5
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 5
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 5
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 5
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 5
- RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N Lys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N 0.000 description 5
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N Met-Thr-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 5
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 5
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 5
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 5
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- 101710138747 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 5
- ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N Ser-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 5
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N Ser-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 5
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 5
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 5
- FQPQPTHMHZKGFM-XQXXSGGOSA-N Thr-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FQPQPTHMHZKGFM-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 5
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 5
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 5
- YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N Thr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 5
- XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 5
- JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N 0.000 description 5
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 5
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 5
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 5
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 5
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 5
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 5
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 5
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 108010079317 prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 5
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 5
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 229950007133 tiragolumab Drugs 0.000 description 5
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 5
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 5
- VDABVNMGKGUPEY-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein succinimidyl ester Chemical compound C=1C(O)=CC=C2C=1OC1=CC(O)=CC=C1C2(C1=C2)OC(=O)C1=CC=C2C(=O)ON1C(=O)CCC1=O VDABVNMGKGUPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 4
- PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N Arg-Trp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 4
- WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 4
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 4
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- WATXSTJXNBOHKD-LAEOZQHASA-N Glu-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WATXSTJXNBOHKD-LAEOZQHASA-N 0.000 description 4
- HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N His-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 4
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 4
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 4
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N Leu-Ala-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 4
- BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N 0.000 description 4
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 4
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 4
- FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N Met-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCSC FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 4
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 4
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 4
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 4
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 4
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N Ser-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 4
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CO OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N Thr-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N 0.000 description 4
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 4
- BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 4
- UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N Trp-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 4
- QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 4
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 4
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N Val-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 4
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 4
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 4
- 238000012933 kinetic analysis Methods 0.000 description 4
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 4
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 4
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 4
- 210000004986 primary T-cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N Arg-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N 0.000 description 3
- KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N Asp-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 3
- MFDPBZAFCRKYEY-LAEOZQHASA-N Asp-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MFDPBZAFCRKYEY-LAEOZQHASA-N 0.000 description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 3
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 3
- SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N Glu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N Ser-Phe-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 3
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 3
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 3
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 3
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 3
- 238000001370 static light scattering Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- NCXTYSVDWLAQGZ-ZKWXMUAHSA-N Asn-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O NCXTYSVDWLAQGZ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- IXFVOPOHSRKJNG-LAEOZQHASA-N Gln-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IXFVOPOHSRKJNG-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 2
- JATYGDHMDRAISQ-KKUMJFAQSA-N His-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JATYGDHMDRAISQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- HJDZMPFEXINXLO-QPHKQPEJSA-N Ile-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N HJDZMPFEXINXLO-QPHKQPEJSA-N 0.000 description 2
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000028622 Immune thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 2
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 2
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 2
- IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N Thr-Ala-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 2
- XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- YGZWVPBHYABGLT-KJEVXHAQSA-N Thr-Pro-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YGZWVPBHYABGLT-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 2
- XZUBGOYOGDRYFC-XGEHTFHBSA-N Thr-Ser-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O XZUBGOYOGDRYFC-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- NDZYTIMDOZMECO-SHGPDSBTSA-N Thr-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NDZYTIMDOZMECO-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 2
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 2
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 2
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 2
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 2
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPINMSZPTPRQQB-NHCYSSNCSA-N 2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PPINMSZPTPRQQB-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010062269 Adrenalitis Diseases 0.000 description 1
- 108010000239 Aequorin Proteins 0.000 description 1
- WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N Ala-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- IFTVANMRTIHKML-WDSKDSINSA-N Ala-Gln-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O IFTVANMRTIHKML-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- YIGLXQRFQVWFEY-NRPADANISA-N Ala-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O YIGLXQRFQVWFEY-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- BVSGPHDECMJBDE-HGNGGELXSA-N Ala-Glu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N BVSGPHDECMJBDE-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- FOHXUHGZZKETFI-JBDRJPRFSA-N Ala-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N FOHXUHGZZKETFI-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUCHENWTTBFODJ-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XUCHENWTTBFODJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N Ala-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YYAVDNKUWLAFCV-ACZMJKKPSA-N Ala-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YYAVDNKUWLAFCV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- XMIAMUXIMWREBJ-HERUPUMHSA-N Ala-Trp-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N XMIAMUXIMWREBJ-HERUPUMHSA-N 0.000 description 1
- 239000012114 Alexa Fluor 647 Substances 0.000 description 1
- 239000012117 Alexa Fluor 700 Substances 0.000 description 1
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HJVGMOYJDDXLMI-AVGNSLFASA-N Arg-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N HJVGMOYJDDXLMI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- LLZXKVAAEWBUPB-KKUMJFAQSA-N Arg-Gln-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LLZXKVAAEWBUPB-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- AUFHLLPVPSMEOG-YUMQZZPRSA-N Arg-Gly-Glu Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AUFHLLPVPSMEOG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- FLYANDHDFRGGTM-PYJNHQTQSA-N Arg-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N FLYANDHDFRGGTM-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 1
- BTJVOUQWFXABOI-IHRRRGAJSA-N Arg-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N BTJVOUQWFXABOI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)O)C(O)=O XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- RZVVKNIACROXRM-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N RZVVKNIACROXRM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N Asn-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N Asn-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FHCRKXCTKSHNOE-QEJZJMRPSA-N Asn-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N FHCRKXCTKSHNOE-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- AMRANMVXQWXNAH-ZLUOBGJFSA-N Asp-Cys-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O AMRANMVXQWXNAH-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- HRGGPWBIMIQANI-GUBZILKMSA-N Asp-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HRGGPWBIMIQANI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N Asp-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XYPJXLLXNSAWHZ-SRVKXCTJSA-N Asp-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XYPJXLLXNSAWHZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N Asp-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000030767 Autoimmune encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010069002 Autoimmune pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000193388 Bacillus thuringiensis Species 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100512078 Caenorhabditis elegans lys-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100315624 Caenorhabditis elegans tyr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- AYKQJQVWUYEZNU-IMJSIDKUSA-N Cys-Asn Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O AYKQJQVWUYEZNU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N Cys-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- RRJOQIBQVZDVCW-SRVKXCTJSA-N Cys-His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CS)N RRJOQIBQVZDVCW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N Cys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HJXSYJVCMUOUNY-SRVKXCTJSA-N Cys-Ser-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)N HJXSYJVCMUOUNY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 1
- 241001522878 Escherichia coli B Species 0.000 description 1
- 241001302584 Escherichia coli str. K-12 substr. W3110 Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010058821 Genital tract inflammation Diseases 0.000 description 1
- RZSLYUUFFVHFRQ-FXQIFTODSA-N Gln-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RZSLYUUFFVHFRQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- QYKBTDOAMKORGL-FXQIFTODSA-N Gln-Gln-Asp Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N QYKBTDOAMKORGL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SNLOOPZHAQDMJG-CIUDSAMLSA-N Gln-Glu-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SNLOOPZHAQDMJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- GFLNKSQHOBOMNM-AVGNSLFASA-N Gln-His-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N GFLNKSQHOBOMNM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Lys Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- RUFHOVYUYSNDNY-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RUFHOVYUYSNDNY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PABVKUJVLNMOJP-WHFBIAKZSA-N Glu-Cys Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PABVKUJVLNMOJP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XHWLNISLUFEWNS-CIUDSAMLSA-N Glu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O XHWLNISLUFEWNS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LGYZYFFDELZWRS-DCAQKATOSA-N Glu-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LGYZYFFDELZWRS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NWOUBJNMZDDGDT-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-His Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 NWOUBJNMZDDGDT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- OCJRHJZKGGSPRW-IUCAKERBSA-N Glu-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O OCJRHJZKGGSPRW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- YGLCLCMAYUYZSG-AVGNSLFASA-N Glu-Lys-His Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 YGLCLCMAYUYZSG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N Glu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- VIPDPMHGICREIS-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VIPDPMHGICREIS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- PUUYVMYCMIWHFE-BQBZGAKWSA-N Gly-Ala-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PUUYVMYCMIWHFE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FZQLXNIMCPJVJE-YUMQZZPRSA-N Gly-Asp-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FZQLXNIMCPJVJE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- HFXJIZNEXNIZIJ-BQBZGAKWSA-N Gly-Glu-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HFXJIZNEXNIZIJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- YIFUFYZELCMPJP-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O YIFUFYZELCMPJP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LHYJCVCQPWRMKZ-WEDXCCLWSA-N Gly-Leu-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LHYJCVCQPWRMKZ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- VNNRLUNBJSWZPF-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ser-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNNRLUNBJSWZPF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N Gly-Thr-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- ORERHHPZDDEMSC-VGDYDELISA-N His-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N ORERHHPZDDEMSC-VGDYDELISA-N 0.000 description 1
- 101100220044 Homo sapiens CD34 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000600434 Homo sapiens Putative uncharacterized protein encoded by MIR7-3HG Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101100321817 Human parvovirus B19 (strain HV) 7.5K gene Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- NKVZTQVGUNLLQW-JBDRJPRFSA-N Ile-Ala-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N NKVZTQVGUNLLQW-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- YGDWPQCLFJNMOL-MNXVOIDGSA-N Ile-Leu-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YGDWPQCLFJNMOL-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- XLXPYSDGMXTTNQ-DKIMLUQUSA-N Ile-Phe-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XLXPYSDGMXTTNQ-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- XLXPYSDGMXTTNQ-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Leu Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XLXPYSDGMXTTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Pro-Pro Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(NC(=O)C(N)C(C)CC)CC1=CC=CC=C1 QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKZAMJXNJUWFIK-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N YKZAMJXNJUWFIK-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- AGGIYSLVUKVOPT-HTFCKZLJSA-N Ile-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N AGGIYSLVUKVOPT-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- JSLIXOUMAOUGBN-JUKXBJQTSA-N Ile-Tyr-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N JSLIXOUMAOUGBN-JUKXBJQTSA-N 0.000 description 1
- YHFPHRUWZMEOIX-CYDGBPFRSA-N Ile-Val-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N YHFPHRUWZMEOIX-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 201000008197 Laryngitis Diseases 0.000 description 1
- GRZSCTXVCDUIPO-SRVKXCTJSA-N Leu-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GRZSCTXVCDUIPO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FMEICTQWUKNAGC-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O FMEICTQWUKNAGC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JRJLGNFWYFSJHB-HOCLYGCPSA-N Leu-Gly-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O JRJLGNFWYFSJHB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- TVEOVCYCYGKVPP-HSCHXYMDSA-N Leu-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N TVEOVCYCYGKVPP-HSCHXYMDSA-N 0.000 description 1
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- 206010057260 Lower respiratory tract inflammation Diseases 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NNKLKUUGESXCBS-KBPBESRZSA-N Lys-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O NNKLKUUGESXCBS-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N Lys-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CN=CN1 FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N Lys-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HMZPYMSEAALNAE-ULQDDVLXSA-N Lys-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O HMZPYMSEAALNAE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000010315 Mastoiditis Diseases 0.000 description 1
- CHLJXFMOQGYDNH-SZMVWBNQSA-N Met-Arg-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(O)=O)=CNC2=C1 CHLJXFMOQGYDNH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- CIIJWIAORKTXAH-FJXKBIBVSA-N Met-Thr-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O CIIJWIAORKTXAH-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930191564 Monensin Natural products 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N Monensin A Natural products O1C(CC)(C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CCC1C(O1)(C)CCC21CC(O)C(C)C(C(C)C(OC)C(C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100120552 Mus musculus Foxp3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010031149 Osteitis Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- NOFBJKKOPKJDCO-KKXDTOCCSA-N Phe-Ala-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O NOFBJKKOPKJDCO-KKXDTOCCSA-N 0.000 description 1
- HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N Phe-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RJYBHZVWJPUSLB-QEWYBTABSA-N Phe-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N RJYBHZVWJPUSLB-QEWYBTABSA-N 0.000 description 1
- BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N Phe-Ile-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 1
- YCCUXNNKXDGMAM-KKUMJFAQSA-N Phe-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YCCUXNNKXDGMAM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- OQTDZEJJWWAGJT-KKUMJFAQSA-N Phe-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OQTDZEJJWWAGJT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FQUUYTNBMIBOHS-IHRRRGAJSA-N Phe-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N FQUUYTNBMIBOHS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N Phe-Thr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N 0.000 description 1
- 108010053210 Phycocyanin Proteins 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- LCRSGSIRKLXZMZ-BPNCWPANSA-N Pro-Ala-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LCRSGSIRKLXZMZ-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- UUHXBJHVTVGSKM-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UUHXBJHVTVGSKM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- FKLSMYYLJHYPHH-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FKLSMYYLJHYPHH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- XYSXOCIWCPFOCG-IHRRRGAJSA-N Pro-Leu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYSXOCIWCPFOCG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MCWHYUWXVNRXFV-RWMBFGLXSA-N Pro-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 MCWHYUWXVNRXFV-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N Pro-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N Pro-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 102100037401 Putative uncharacterized protein encoded by MIR7-3HG Human genes 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- FIXILCYTSAUERA-FXQIFTODSA-N Ser-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FIXILCYTSAUERA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BTKUIVBNGBFTTP-WHFBIAKZSA-N Ser-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O BTKUIVBNGBFTTP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N Ser-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N Ser-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asp-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SWIQQMYVHIXPEK-FXQIFTODSA-N Ser-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SWIQQMYVHIXPEK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- UJTZHGHXJKIAOS-WHFBIAKZSA-N Ser-Gln Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O UJTZHGHXJKIAOS-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- UAJAYRMZGNQILN-BQBZGAKWSA-N Ser-Gly-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O UAJAYRMZGNQILN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- CLKKNZQUQMZDGD-SRVKXCTJSA-N Ser-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CC1=CN=CN1 CLKKNZQUQMZDGD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CAOYHZOWXFFAIR-CIUDSAMLSA-N Ser-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CAOYHZOWXFFAIR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Lys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- VLMIUSLQONKLDV-HEIBUPTGSA-N Ser-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VLMIUSLQONKLDV-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- UKKROEYWYIHWBD-ZKWXMUAHSA-N Ser-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O UKKROEYWYIHWBD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- LLSLRQOEAFCZLW-NRPADANISA-N Ser-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LLSLRQOEAFCZLW-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- BEBVVQPDSHHWQL-NRPADANISA-N Ser-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BEBVVQPDSHHWQL-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 1
- DDPVJPIGACCMEH-XQXXSGGOSA-N Thr-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DDPVJPIGACCMEH-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- GLQFKOVWXPPFTP-VEVYYDQMSA-N Thr-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GLQFKOVWXPPFTP-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- DKDHTRVDOUZZTP-IFFSRLJSSA-N Thr-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DKDHTRVDOUZZTP-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- XOTBWOCSLMBGMF-SUSMZKCASA-N Thr-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XOTBWOCSLMBGMF-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- KCRQEJSKXAIULJ-FJXKBIBVSA-N Thr-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O KCRQEJSKXAIULJ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- AQAMPXBRJJWPNI-JHEQGTHGSA-N Thr-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AQAMPXBRJJWPNI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N Thr-His-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 1
- SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N Thr-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 1
- XTCNBOBTROGWMW-RWRJDSDZSA-N Thr-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N XTCNBOBTROGWMW-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 1
- FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- IEZVHOULSUULHD-XGEHTFHBSA-N Thr-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IEZVHOULSUULHD-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- UQCNIMDPYICBTR-KYNKHSRBSA-N Thr-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O UQCNIMDPYICBTR-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 1
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N Thr-Tyr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N Thr-Val-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 201000007023 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007712 Tinea Versicolor Diseases 0.000 description 1
- 206010056131 Tinea versicolour Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- GRQCSEWEPIHLBI-JQWIXIFHSA-N Trp-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 GRQCSEWEPIHLBI-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 1
- NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N Trp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- GEGYPBOPIGNZIF-CWRNSKLLSA-N Trp-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N)C(=O)O GEGYPBOPIGNZIF-CWRNSKLLSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- IIJWXEUNETVJPV-IHRRRGAJSA-N Tyr-Arg-Ser Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O IIJWXEUNETVJPV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- DYEGCOJHFNJBKB-UFYCRDLUSA-N Tyr-Arg-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 DYEGCOJHFNJBKB-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- VTFWAGGJDRSQFG-MELADBBJSA-N Tyr-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)C(=O)O VTFWAGGJDRSQFG-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- QARCDOCCDOLJSF-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N QARCDOCCDOLJSF-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N Tyr-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- BGFCXQXETBDEHP-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BGFCXQXETBDEHP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Cys Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Pro-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- XJPXTYLVMUZGNW-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XJPXTYLVMUZGNW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N Tyr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LUMQYLVYUIRHHU-YJRXYDGGSA-N Tyr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LUMQYLVYUIRHHU-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- 206010049590 Upper respiratory tract inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010064921 Urinary tract inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- AUMNPAUHKUNHHN-BYULHYEWSA-N Val-Asn-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N AUMNPAUHKUNHHN-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- NMPXRFYMZDIBRF-ZOBUZTSGSA-N Val-Asn-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N NMPXRFYMZDIBRF-ZOBUZTSGSA-N 0.000 description 1
- LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N Val-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N Val-Gln-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- PYPZMFDMCCWNST-NAKRPEOUSA-N Val-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N PYPZMFDMCCWNST-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N Val-Leu-Ser Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CEKSLIVSNNGOKH-KZVJFYERSA-N Val-Thr-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O CEKSLIVSNNGOKH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N Val-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N Val-Tyr-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N Val-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical class C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002156 anal fistula Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229940097012 bacillus thuringiensis Drugs 0.000 description 1
- 239000013602 bacteriophage vector Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000003995 blood forming stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 208000025698 brain inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N brefeldin A Chemical compound O[C@@H]1\C=C\C(=O)O[C@@H](C)CCC\C=C\[C@@H]2C[C@H](O)C[C@H]21 KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N 0.000 description 1
- JUMGSHROWPPKFX-UHFFFAOYSA-N brefeldin-A Natural products CC1CCCC=CC2(C)CC(O)CC2(C)C(O)C=CC(=O)O1 JUMGSHROWPPKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004970 cd4 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013601 cosmid vector Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000001295 dansyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C(C2=C1[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006167 equilibration buffer Substances 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-IGMARMGPSA-N europium-152 Chemical compound [152Eu] OGPBJKLSAFTDLK-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N fluorescamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)OC1(C1=O)OC=C1C1=CC=CC=C1 ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000007773 growth pattern Effects 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 1
- 208000008025 hordeolum Diseases 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 238000001597 immobilized metal affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029559 malignant endocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 108010085203 methionylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- 229960005358 monensin Drugs 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N monensin A Chemical compound C([C@@](O1)(C)[C@H]2CC[C@@](O2)(CC)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C[C@@]21C[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](OC)[C@H](C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- AEMBWNDIEFEPTH-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-n-ethylnitrous amide Chemical compound CCN(N=O)C(C)(C)C AEMBWNDIEFEPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 238000013188 needle biopsy Methods 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940054441 o-phthalaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 208000005963 oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 201000005737 orchitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- RXNXLAHQOVLMIE-UHFFFAOYSA-N phenyl 10-methylacridin-10-ium-9-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2[N+](C)=C2C=CC=CC2=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 RXNXLAHQOVLMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000022120 response to tumor cell Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029895 rubimetide Proteins 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940021506 stye Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- BWMISRWJRUSYEX-SZKNIZGXSA-N terbinafine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 BWMISRWJRUSYEX-SZKNIZGXSA-N 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 201000004647 tinea pedis Diseases 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000003151 transfection method Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010029384 tryptophyl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079202 tyrosyl-alanyl-cysteine Proteins 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 206010051250 ureteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010072644 valyl-alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
신규한 항-TIGIT 항체 및 이의 면역증강, 항암 및 면역관련 질병의 예방 및/또는 치료 용도에 관한 것이다.
Description
신규한 항-TIGIT 항체 및 이의 면역증강, 항암 및 면역관련 질병의 예방 및/또는 치료 용도에 관한 것이다.
암 면역요법은 체내 면역작용을 이용해서 암을 치료하는 방법으로, 화학요법, 외과요법, 방사선 요법에 이어 암의 제4 치료법으로 불린다. 암 면역요법은 면역계를 활성화시켜 종양 세포에 대한 인식 및 반응을 증가시키는 메커니즘을 필요로 한다. 면역계 활성화는 항원-특이적 반응의 개시에 중요한 항원-제시 세포 및 종양 세포 파괴를 담당하는 이펙터(effector) 세포 등과 같은 다양한 세포의 기능을 수반하는 복잡한 메카니즘이다.
상기 이펙터 세포의 대표적인 예로서 세포독성 T 세포를 들 수 있다.
한편, TIGIT (T cell immunoglobulin and ITIM (immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif) domain)은 WUCAM, VSIG9 또는 Vstm3로도 지칭되며, NK, CD8+ 및 CD4+ T 세포뿐만 아니라 조절 T 세포 (regulatory T cell; "Treg")에서도 우선적으로 발현되는 공동-억제 수용체이다. TIGIT는 세포 내의 ITIM 도메인, 막관통 도메인, 및 면역글로불린 가변 도메인을 포함하는 막관통 단백질이다.
TIGIT 발현은 종양 침윤 림프구(tumour infiltrating lymphocyte, TIL) 및 감염과 같은 질병 환경에서 증가된다. TIGIT 발현은 TIGIT 음성 세포와 비교하여 낮은 이펙터 기능을 갖는 exhausted T 세포의 표지가 될 수 있다. 또한, TIGIT를 발현하는 Treg 세포는 TIGIT 음성 Treg 집단과 비교하여 향상된 면역억제 활성을 나타낸다.
이러한 점에 기초할 때, TIGIT에 대하여 길항작용을 하는 약물 (예컨대, 길항성 항-TIGIT 항체 등)은 면역계 활성화를 유도하고 암 등의 질병상태에서의 면역 반응을 증진시켜 질병 치료에 유리한 효과를 나타낼 것으로 기대된다.
TIGIT에 결합하는 항-TIGIT 항체 및 이의 의약 용도가 제공된다.
일 예는 TIGIT에 결합하는 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편을 제공한다.
상기 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편은,
서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 (CDR-H1), 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 (CDR-H2), 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 (CDR-H3)를 포함하는 중쇄 상보성결정부위 (Complementarity Determining Regions; CDRs) 또는 상기 중쇄 상보성 결정 부위를 포함하는 중쇄 가변영역; 및
서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 (CDR-L1), 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 (CDR-L2), 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 (CDR-L3)를 포함하는 경쇄 상보성결정부위 또는 상기 경쇄 상보성결정부위를 포함하는 경쇄 가변영역
을 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편은,
서열번호 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역, 및
서열번호 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역
을 포함하는 것일 수 있다.
다른 예는 상기 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편을 유효성분으로 포함하는 면역증강제 또는 면역증강용 약학 조성물을 제공한다.
다른 예는 상기 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편을 유효성분으로 포함하는 면역 관련 질병의 예방 및/또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
다른 예는 상기 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편을 유효성분으로 포함하는 항암제 또는 암의 예방 및/또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
다른 예는 상기 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편의 약학적 유효량을 면역증강을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 면역증강 방법을 제공한다.
다른 예는 상기 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편의 약학적 유효량을 면역 관련 질병의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 면역 관련 질병의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
다른 예는 상기 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편의 약학적 유효량을 암의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 암의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
다른 예는 상기 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편의 면역증강 용도 또는 면역증강제 제조를 위한 용도를 제공한다.
다른 예는 상기 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편의 면역 관련 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 용도 또는 면역 관련 질병의 예방 및/또는 치료용 약물의 제조를 위한 용도를 제공한다.
다른 예는 상기 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편의 암의 예방 및/또는 치료를 위한 용도 또는 암의 예방 및/또는 치료용 약물의 제조를 위한 용도를 제공한다.
일 예에서, 본 명세서에서 제공되는 약학 조성물, 방법, 및 용도에 있어서, 상기 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편은 다른 면역관문 단백질, 예컨대, PD-1, PD-L1, 또는 이들 모두를 표적으로 하는 약물(길항제)와 함께 병용될 수 있다. 상기 병용 가능한 약물은 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 이들 모두일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 예는 항-TIGIT 항체의 중쇄 상보성 결정 부위, 중쇄 가변영역 또는 중쇄를 암호화하는 핵산 분자를 제공한다.
다른 예는 항-TIGIT 항체의 경쇄 상보성 결정 부위, 경쇄 가변영역 또는 경쇄를 암호화하는 핵산 분자를 제공한다.
다른 예는 상기 항-TIGIT 항체의 중쇄 상보성 결정 부위, 중쇄 가변영역 또는 중쇄를 암호화하는 핵산 분자 및 항-TIGIT 항체의 경쇄 상보성 결정 부위, 경쇄 가변영역 또는 경쇄를 암호화하는 핵산 분자를 하나의 벡터 함께 포함하거나 각각 별개의 벡터에 포함하는 재조합 벡터를 제공한다. 상기 재조합 벡터는 상기 핵산 분자의 발현을 위한 발현벡터일 수 있다.
다른 예는 상기 재조합 벡터를 포함하는 재조합 세포를 제공한다.
다른 예는 상기 핵산 분자를 숙주세포에서 발현시키는 단계를 포함하는 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편의 생산 방법을 제공한다. 상기 핵산 분자를 숙주세포에서 발현시키는 단계는 상기 핵산 분자 또는 이를 포함하는 재조합 벡터를 포함하는 세포를 배양하는 단계를 포함하는 것일 수 있다. 상기 방법은 상기 발현시키는 단계 이후에 배지로부터 항체를 분리 및/또는 정제하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 명세서에서, TIGIT에 결합하는 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편, 및 이들의 의약 용도가 제공된다. 상기 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편은 TIGIT의 작용을 봉쇄하여 면역을 활성화 (e.g., 이펙터 T세포 기능 강화, Treg 활성 제어, 사이토카인 분비 증가 등)시키는 기능을 가지며, 다양한 면역 활성화제 및/또는 면역 치료제로서 적용될 수 있다.
이하, 보다 상세히 설명한다.
항체 또는 항원결합단편
일 예는 TIGIT에 결합하는 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편을 제공한다.
상기 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편은,
서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 (CDR-H1),
서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 (CDR-H2),
서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 (CDR-H3),
서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 (CDR-L1),
서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 (CDR-L2), 및
서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 (CDR-L3)
를 포함하는 것일 수 있다.
상기 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 (CDR-L1)는 서열번호 7 또는 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다.
본 명세서에 있어서, 상보성결정부위 (CDR)는 kabat system에 따른 CDR 정의를 기준으로 결정된다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공되는 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편에 포함 가능한 6개 CDR (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3)을 아래의 표 1에 정리하였다:
서열 | 서열번호 | |
CDR-H1 | SDYAWN | 1 |
CDR-H2 | YISYSGSARYNPSLKS | 2 |
CDR-H3 | KGYPAYFAY | 3 |
CDR-L1 | XASQDVSTAVA (X=K or R) | 4 |
CDR-L1 | KASQDVSTAVA | 7 |
CDR-L1 | RASQDVSTAVA | 8 |
CDR-L2 | SASYRYT | 5 |
CDR-L3 | QHHYSTPYT | 6 |
(상기 표 1에서, CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3는 중쇄 상보성결정부위를 의미하고, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3는 경쇄 상보성결정부위를 의미한다)
구체예에서, 상기 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편은,
서열번호 1의 CDR-H1, 서열번호 2의 CDR-H2, 및 서열번호 3의 CDR-H3를 포함하는 중쇄 가변영역, 및
서열번호 4(예컨대, 서열번호 7 또는 서열번호 8)의 CDR-L1, 서열번호 5의 CDR-L2, 및 서열번호 6의 CDR-L3를 포함하는 경쇄 가변영역
을 포함하는 것일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편은,
서열번호 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역, 및
서열번호 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역
을 포함하는 것일 수 있다.
일 예에서, 상기 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편은,
서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역, 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역;
서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역, 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역;
서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역, 및 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역;
서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역, 및 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역;
서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역, 및 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역; 또는
서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역, 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역
을 포함하는 것일 수 있다.
경우에 따라서(예컨대, 재조합적으로 제작시), 상기 중쇄 가변영역 및/또는 경쇄 가변영역은 N 말단에 적절한 신호서열을 추가로 포함할 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편에 포함 가능한 중쇄 가변영역 및 경쇄 가변영역의 아미노산 서열을 아래의 표 2에 예시하였다:
가변영역 | 아미노산 서열(N→C) | 서열번호 |
중쇄가변영역 | DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSIT SDYAWN WIRQFPGNKLEWMG YISYSGSARYNPSLKS RISITRDTSMNQFFLQLNSVTAEDTATYYCAR KGYPAYFAY WGQGTLVTVSS | 9 |
중쇄가변영역 | DVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVTGYSIT SDYAWN WIRQPPGKGLEWMG YISYSGSARYNPSLKS RITISRDTSMNQFSLKLNSVTAEDTATYYCAR KGYPAYFAY WGQGTLVTVSS | 10 |
중쇄가변영역 | DVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVTGYSIT SDYAWN WIRQPPGKGLEWMG YISYSGSARYNPSLKS RITISRDTSKNQFSLKLSSVTAEDTATYYCAR KGYPAYFAY WGQGTLVTVSS | 11 |
중쇄가변영역 | QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVTGYSIT SDYAWN WIRQPPGKGLEWMG YISYSGSARYNPSLKS RVTISRDTSKNQFSLKLSSVTAEDTATYYCAR KGYPAYFAY WGQGTLVTVSS | 12 |
중쇄가변영역 | QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVTGYSIT SDYAWN WIRQPPGKGLEWMG YISYSGSARYNPSLKS RVTISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR KGYPAYFAY WGQGTLVTVSS | 13 |
중쇄가변영역 | QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVTGYSIT SDYAWN WIRQPPGKGLEWMG YISYSGSARYNPSLKS RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR KGYPAYFAY WGQGTLVTVSS | 14 |
경쇄가변영역 | DIVMTQSHKFMSTSVGDRVSISC KASQDVSTAVA WYQQKPGQSPELLIY SASYRYT GVPDRFTGSGSGTDFTFTISSVQAEDLAVYYC QHHYSTPYT FGGGTKLEMK | 15 |
경쇄가변영역 | DIVMTQSHSFLSASVGDRVSITC KASQDVSTAVA WYQQKPGQAPELLIY SASYRYT GVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC QHHYSTPYT FGQGTKLEMK | 16 |
경쇄가변영역 | DIVMTQSPSSLSASVGDRVSITC KASQDVSTAVA WYQQKPGQAPRLLIY SASYRYT GVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC QHHYSTPYT FGQGTKLEIK | 17 |
경쇄가변영역 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVSITC KASQDVSTAVA WYQQKPGQAPRLLIY SASYRYT GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC QHHYSTPYT FGQGTKLEIK | 18 |
경쇄가변영역 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQDVSTAVA WYQQKPGQAPRLLIY SASYRYT GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC QHHYSTPYT FGQGTKLEIK | 19 |
경쇄가변영역 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVSITC KASQDVSTAVA WYQQKPGQAPRLLIY SASYRYT GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QHHYSTPYT FGQGTKLEIK | 20 |
(표 2에서, 밑줄로 표시된 영역은 순서대로 중쇄 및 경쇄의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 나타냄)
일 예에서, 본 명세서에서 제공되는 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편은 TIGIT 단백질, 예컨대, 인간 TIGIT 단백질(NCBI Reference Sequence NP_776160.2; UniProtKB/SwissProt Q495A1-1)의 아미노산 잔기 51-70 영역(TAQVTQVNWEQQDQLLAICN; 서열번호 31) 중 선택되는 하나 이상 또는 2개 이상(예컨대, 연속하여 위치함)의 아미노산에 결합하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[인간 TIGIT 단백질(서열번호 30)]
1 MRWCLLLIWA QGLRQAPLAS GMMTGTIETT GNISAEKGGS IILQCHLSST TAQVTQVNWE
61 QQDQLLAICN ADLGWHISPS FKDRVAPGPG LGLTLQSLTV NDTGEYFCIY HTYPDGTYTG
121 RIFLEVLESS VAEHGARFQI PLLGAMAATL VVICTAVIVV VALTRKKKAL RIHSVEGDLR
181 RKSAGQEEWS PSAPSPPGSC VQAEAAPAGL CGEQRGEDCA ELHDYFNVLS YRSLGNCSFF
241 TETG
본 명세서에서 "항체"라 함은, 특정 항원에 특이적으로 결합하는 단백질을 총칭하는 것으로서, 면역계 내에서 항원의 자극에 의하여 만들어지는 단백질 또는 이를 화학적 합성 또는 재조합적으로 제조한 단백질일 수 있으며, 그 종류는 특별히 제한되지 않는다. 상기 항체는 비자연적으로 생성된 것, 예컨대, 재조합적 또는 합성적으로 생성된 것일 수 있다. 상기 항체는 동물 항체 (예컨대, 마우스 항체 등), 키메라 항체, 인간화 항체, 또는 인간 항체일 수 있다. 상기 항체는 단클론 항체 또는 다클론 항체일 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편에서 앞서 정의한 중쇄 CDR 및 경쇄 CDR 부위, 또는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 제외한 나머지 부위는 모든 서브타입의 면역글로불린(예컨대, IgA, IgD, IgE, IgG (IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4), IgM, 등)으로부터 유래한 것일 수 있고, 예컨대, 상기 모든 서브타입의 면역글로불린의 프레임워크 부위, 및/또는 경쇄 불변 영역 및/또는 중쇄 불변 영역으로부터 유래한 것일 수 있다. 일 예에서, 본 명세서에서 제공되는 항-TIGIT 항체는 인간 IgG형 항체, 예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 형태의 항체일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
완전한 항체(예컨대, IgG형)는 2개의 전장(full length) 경쇄 및 2개의 전장 중쇄를 가지는 구조이며 각각의 경쇄는 중쇄와 이황화 결합으로 연결되어 있다. 항체의 불변 영역은 중쇄 불변 영역과 경쇄 불변 영역으로 나뉘어지며, 중쇄 불변 영역은 감마(γ), 뮤(μ), 알파(α), 델타(δ) 및 엡실론(ε) 타입을 가지고, 서브클래스로 감마1(γ1), 감마2(γ2), 감마3(γ3), 감마4(γ4), 알파1(α1) 및 알파2(α2)를 가진다. 경쇄의 불변 영역은 카파(κ) 및 람다(λ) 타입을 가진다.
일 예에서, 본 명세서에서 제공되는 항-TIGIT 항체는 중쇄 불변영역으로서 IgG의 불변영역, 경쇄 불변영역으로서 카파 불변영역을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 상기 IgG(예컨대, 인간 IgG1)의 불변영역은 야생형일 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 IgG의 불변영역은, 인간 IgG1을 기준으로, S240D(240번째 아미노산인 S가 D로 치환됨, 이하 아미노산 변이는 동일한 방식으로 표현됨), A331L, I333E, N298A, S299A, E334A, K335A, L235A, L236A 및 P330G로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 변이를 포함하는 변이형일 수 있으며, 예컨대, 다음의 변이를 포함하는 변이형일 수 있다:
(1) S240D, A331L, 및 I333E;
(2) N298A;
(3) S299A, E334A, 및 K335A; 또는
(4) L235A, L236A 및 P330G.
용어, "중쇄(heavy chain)"는 항원에 특이성을 부여하기 위해 충분한 가변영역 서열을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변영역 도메인 VH 및 3개의 불변 영역 도메인 CH1, CH2 및 CH3과 힌지(hinge)를 포함하는 전장 중쇄 및 이의 단편을 모두 포함하는 의미로 해석된다. 또한, 용어 "경쇄(light chain)"는 항원에 특이성을 부여하기 위한 충분한 가변영역 서열을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변영역 도메인 VL 및 불변 영역 도메인 CL을 포함하는 전장 경쇄 및 이의 단편을 모두 포함하는 의미로 해석된다.
용어, "CDR(complementarity determining region)"은 항체의 가변 부위 중에서 항원과의 결합 특이성을 부여하는 부위를 의미하는 것으로, 면역글로불린의 중쇄 및 경쇄의 고가변영역(hypervariable region)의 아미노산 서열을 의미한다. 중쇄 및 경쇄는 각각 3개의 CDR을 포함할 수 있다(CDRH1, CDRH2, CDRH3 및 CDRL1, CDRL2, CDRL3). 상기 CDR은 항체가 항원 또는 에피토프에 결합하는 데 있어서 주요한 접촉 잔기를 제공할 수 있다. 한편, 본 명세서에 있어서, 용어, "특이적으로 결합" 또는 "특이적으로 인식"은 당업자에게 통상적으로 공지되어 있는 의미와 동일한 것으로서, 항원 및 항체가 특이적으로 상호작용하여 면역학적 반응을 하는 것을 의미한다.
본 명세서에 기재된 상보성결정부위 (CDR)는 kabat system에 따른 CDR 정의를 기준으로 결정된 것이다.
본 명세서에서 항체는, 특별한 언급이 없는 한, 항원 결합능을 보유하는 항체의 항원결합단편을 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
용어, "항원결합단편"은 항원이 결합할 수 있는 부분(예컨대, 본 명세서에서 정의된 6개의 CDR)을 포함하는 모든 형태의 폴리펩타이드를 의미한다. 예를 들어, 항체의 scFv, scFv-Fc, (scFv)2, Fab, Fab' 또는 F(ab')2일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 항원결합단편 중, Fab는 경쇄 및 중쇄의 가변영역과 경쇄의 불변 영역 및 중쇄의 첫 번째 불변 영역(CH1)을 가지는 구조로 1개의 항원 결합 부위를 가진다.
Fab'는 중쇄 CH1 도메인의 C-말단에 하나 이상의 시스테인 잔기를 포함하는 힌지 영역(hinge region)을 가진다는 점에서 Fab와 차이가 있다.
F(ab')2 항체는 Fab'의 힌지 영역의 시스테인 잔기가 디설파이드 결합을 이루면서 생성된다. Fv는 중쇄 가변부위 및 경쇄 가변부위만을 가지고 있는 최소의 항체조각으로 Fv 단편을 생성하는 재조합 기술은 당업계에 널리 공지되어 있다.
이중쇄 Fv(two-chain Fv)는 비공유 결합으로 중쇄 가변부위와 경쇄 가변부위가 연결되어 있고 단쇄 Fv(single-chain Fv)는 일반적으로 펩타이드 링커를 통하여 중쇄의 가변영역과 단쇄의 가변영역이 공유 결합으로 연결되거나 또는 C-말단에서 바로 연결되어 있어서 이중쇄 Fv와 같이 다이머와 같은 구조를 이룰 수 있다.
상기 항원결합단편은 단백질 가수분해 효소를 이용해서 얻을 수 있고(예를 들어, 전체 항체를 파파인으로 제한 절단하면 Fab를 얻을 수 있고 펩신으로 절단하면 F(ab')2 단편을 얻을 수 있다), 유전자 재조합 기술을 통하여 제작할 수 있다.
용어 "힌지 영역(hinge region)"은 항체의 중쇄에 포함되어 있는 영역으로서, CH1 및 CH2 영역 사이에 존재하며, 항체 내 항원 결합 부위의 유연성(flexibility)를 제공하는 기능을 하는 영역을 의미한다.
본 명세서에서 제공되는 항체는 단클론 항체일 수 있다. 단클론 항체는 당 업계에 널리 알려진 방법대로 제조될 수 있다. 예컨대, phage display 기법을 이용해서 제조될 수 있다. 또는, 상기 항체는 통상의 방법에 의하여 동물 (예컨대, 마우스) 유래의 단클론 항체로 제조될 수 있다.
한편, 전형적인 ELISA(Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) 포맷을 이용하여 TIGIT의 수용체 결합 도메인과의 결합능에 기초하여 개별 단클론 항체들을 스크리닝할 수 있다. 결합체들에 대해 분자적 상호작용을 검정하기 위한 경쟁적 ELISA(Competitive ELISA)와 같은 기능성 분석 또는 세포-기반 분석(cell-based assay)과 같은 기능성 분석을 통해 저해 활성에 대해 검정할 수 있다. 그런 다음 강한 저해 활성에 기초하여 선택된 단클론항체 멤버들에 대해TIGIT의 수용체 결합 도메인에 대한 각각의 친화도(Kd values)를 검정할 수 있다.
최종 선택된 항체들은 항원결합부위를 제외한 나머지 부분이 인간의 면역글로블린 항체화된 항체뿐만 아니라, 인간화 항체로서 제조하여 사용할 수 있다. 인간화 항체의 제조방법은 당 업계에 잘 알려져 있다.
본 명세서에서 제공되는 항-TIGIT 항체의 항원결합단편은 상기 항-TIGIT 항체에서 유래하고 항원(TIGIT)에 대한 결합력을 보유하는 단편을 의미하는 것으로, 상기한 항-TIGIT 항체의 6개의 CDR을 포함하는 임의의 폴리펩타이드, 예를 들어 scFv, scFv-Fc, scFv-Ck(카파 불변영역), scFv-Cλ(람다 불변영역), (scFv)2, Fab, Fab' 또는 F(ab')2일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 예에서, 상기 항원결합단편은 scFv, 또는 scFv가 면역글로불린 (예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 등)의 Fc 부위와 융합된 융합 폴리펩타이드 (scFv-Fc) 또는 경쇄의 불변 영역 (예컨대, 카파 또는 람다)와 융합된 융합 폴리펩타이드 (scFv-Ck 또는 scFv-Cλ)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 항체(예컨대, CDR, 가변영역, 또는 중쇄/경쇄, 항원결합단편 등)가 "특정 아미노산 서열을 포함한다, 또는 특정 아미노산 서열로 이루어진다 또는 포함된다" 함은 상기 아미노산 서열을 필수적으로 포함하는 경우, 및 상기 아미노산 서열에 항체 활성 (예컨대, 항원 친화도, 약리적 활성 등)에 유의한 영향이 없는 무의미한 변이(예컨대, 아미노산 잔기의 치환, 결실, 및/또는 추가)가 도입된 경우를 모두 의미하는 것일 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편은 TIGIT (e.g., 인간 TIGIT)에 대한 결합 친화도 (KD)가, 예를 들어, 표면 플라스몬 공명 (Surface plasmon resonance, SPR)으로 측정된 경우를 기준으로, 10mM 이하, 5 mM 이하, 1mM 이하, 0.5mM 이하, 0.2mM 이하, 0.1mM 이하, 0.05mM 이하, 0.01mM 이하, 0.005mM 이하, 또는 0.001mM 이하일 수 있으며, 예를 들어, 0.0001nM 내지 10mM, 0.0005nM 내지 10mM, 0.001nM 내지 10mM, 0.005nM 내지 10mM, 0.01nM 내지 10mM, 0.05nM 내지 10mM, 0.1nM 내지 10mM, 0.5nM 내지 10mM, 1nM 내지 10mM, 0.0001nM 내지 5mM, 0.0005nM 내지 5mM, 0.001nM 내지 5mM, 0.005nM 내지 5mM, 0.01nM 내지 5mM, 0.05nM 내지 5mM, 0.1nM 내지 5mM, 0.5nM 내지 5mM, 1nM 내지 5mM, 0.0001nM 내지 1mM, 0.0005nM 내지 1mM, 0.001nM 내지 1mM, 0.005nM 내지 1mM, 0.01nM 내지 1mM, 0.05nM 내지 1mM, 0.1nM 내지 1mM, 0.5nM 내지 1mM, 1nM 내지 1mM, 0.0001nM 내지 0.5mM, 0.0005nM 내지 0.5mM, 0.001nM 내지 0.5mM, 0.005nM 내지 0.5mM, 0.01nM 내지 0.5mM, 0.05nM 내지 0.5mM, 0.1nM 내지 0.5mM, 0.5nM 내지 0.5mM, 1nM 내지 0.5mM, 0.0001nM 내지 0.2mM, 0.0005nM 내지 0.2mM, 0.001nM 내지 0.2mM, 0.005nM 내지 0.2mM, 0.01nM 내지 0.2mM, 0.05nM 내지 0.2mM, 0.1nM 내지 0.2mM, 0.5nM 내지 0.2mM, 1nM 내지 0.2mM, 0.0001nM 내지 0.1mM, 0.0005nM 내지 0.1mM, 0.001nM 내지 0.1mM, 0.005nM 내지 0.1mM, 0.01nM 내지 0.1mM, 0.05nM 내지 0.1mM, 0.1nM 내지 0.1mM, 0.5nM 내지 0.1mM, 1nM 내지 0.1mM, 0.0001nM 내지 0.05mM, 0.0005nM 내지 0.05mM, 0.001nM 내지 0.05mM, 0.005nM 내지 0.05mM, 0.01nM 내지 0.05mM, 0.05nM 내지 0.05mM, 0.1nM 내지 0.05mM, 0.5nM 내지 0.05mM, 1nM 내지 0.05mM, 0.0001nM 내지 0.01mM, 0.0005nM 내지 0.01mM, 0.001nM 내지 0.01mM, 0.005nM 내지 0.01mM, 0.01nM 내지 0.01mM, 0.05nM 내지 0.01mM, 0.1nM 내지 0.01mM, 0.5nM 내지 0.01mM, 또는 1nM 내지 0.01mM일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 예에서, 앞서 설명한 항-TIGIT 항체의 중쇄 상보성 결정 부위 (CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, 또는 이들의 조합), 경쇄 상보성 결정 부위 (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, 또는 이들의 조합), 또는 이들의 조합; 또는 중쇄 가변영역, 경쇄 가변영역, 또는 이들의 조합을 포함하는 폴리펩타이드 분자가 제공된다.
상기 폴리펩타이드 분자는 항체의 전구체로서 항체 제작에 사용될 수 있을 뿐 아니라 항체와 유사한 구조를 갖는 단백질 골격체 (protein scaffold; 예컨대 펩티바디, 나노바디, 등), 이중 특이 항체, 다중 특이 항체의 구성 성분 (예컨대, CDR 또는 가변영역)으로 포함될 수 있다.
용어 "펩티바디(peptide + antibody)"는 펩타이드와 항체의 Fc 부분 등의 불변 부위의 전부 또는 일부가 융합된 융합 단백질로서, 항체와 유사한 골격과 기능을 갖는 단백질을 의미한다. 여기서 앞서 설명한 1종 이상의 펩타이드가 항원 결합 부위 (중쇄 및/또는 경쇄 CDR 또는 가변 영역)로서 작용할 수 있다.
용어 "나노바디"는 단일-도메인 항체 (single-domain antibody)라고도 불리며, 항체의 단일 가변 도메인을 모노머 형태로 포함하는 항체 단편을 의미하고, 완전한 구조의 항체와 유사하게 특정 항원에 대하여 선택적으로 결합하는 특성을 갖는다. 나노바디의 분자량은 일반적으로 약 12 kDa 내지 약 15 kDa 정도로, 완전한 항체(두 개의 중쇄와 두 개의 경쇄 포함)의 일반적인 분자량 (약 150 kDa 내지 약 160 kDa)과 비교하여 매우 작으며, 경우에 따라서는 Fab 단편이나 scFv 단편보다 작다.
용어 "다중 결합 항체" (이중 결합 항체를 포함하는 의미임)는 2개 또는 그 이상의 상이한 항원을 인식 및/또는 결합하거나, 동일한 항원의 서로 다른 부위를 인식 및/또는 결합하는 항체를 의미하는 것으로, 상기 다중 결합 항체 중 하나의 항원 결합 부위가 앞서 설명한 TIGIT에 결합하는 폴리펩타이드, 항체, 또는 항원결합단편을 포함하는 것일 수 있다.
본 명세서에 제공되는 TIGIT에 결합하는 폴리펩타이드, 항체, 또는 항원결합단편은 유용한 중합체, 표지물질 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상과 접합된 접합체 (conjugate) 형태로 사용될 수 있다.
상기 유용한 중합체는, 예를 들어, 폴리펩타이드, 항체, 및/또는 항원결합단편의 체내 반감기를 증가시켜 주는, 단백질 이외의 중합체일 수 있으며, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) (예를 들어, 2 kDa, 5 kDa, 10 kDa, 12 kDa, 20 kDa, 30 kDa 또는 40 kDa의 분자량을 갖는 PEG), 덱스트란, 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜 (mPEG) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 친수성 중합체를 예시할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
상기 표지물질은, 희토류 킬레이트제, 플루오레스세인 및 그의 유도체, 로다민 및 그의 유도체, 이소티오시아네이트, 피코에리트린, 피코시아닌, 알로피코시아닌, o-프탈알데히드, 플루오레스카민, 152Eu, 댄실, 움벨리페론, 루시페린, 루미날 표지, 이소루미날 표지, 방향족 아크리디늄 에스테르 표지, 이미다졸 표지, 아크리디늄 염 표지, 옥살레이트 에스테르 표지, 아에쿠오린 표지, 2,3-디히드로프탈라진디온, 비오틴/아비딘, 스핀 표지, 안정한 유리 라디칼 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 형광 또는 화학발광성 소분자 화합물(chemical), 방사성동위원소 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
의약 용도
본 명세서에서 제공되는 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편은 TIGIT의 작용(예컨대, TIGIT과 이의 리간드인 CD155(PVR)와의 상호작용 등)을 봉쇄하여 면역을 활성화 (e.g., 이펙터 T세포 기능 강화, Treg 활성 제어, 사이토카인 분비 증가 등)시키는 기능을 갖는다. 따라서, 상기 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편은 면역증강, 면역관련 질병의 예방 및/또는 치료, 특히 암의 예방 및/또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다.
다른 예는 상기 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편을 유효성분으로 포함하는 면역증강제 또는 면역증강용 약학 조성물을 제공한다.
다른 예는 상기 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편을 유효성분으로 포함하는 면역 관련 질병의 예방 및/또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
다른 예는 상기 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편을 유효성분으로 포함하는 항암제 또는 암의 예방 및/또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
다른 예는 상기 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편의 약학적 유효량을 면역증강을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 면역증강 방법을 제공한다. 상기 면역증강 방법은, 상기 투여하는 단계 이전에, 면역증강을 필요로 하는 대상을 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
다른 예는 상기 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편의 약학적 유효량을 면역 관련 질병의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 면역 관련 질병의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다. 상기 면역 관련 질병의 예방 및/또는 치료 방법은, 상기 투여하는 단계 이전에, 면역 관련 질병의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상을 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
다른 예는 상기 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편의 약학적 유효량을 암의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 암의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다. 상기 암의 예방 및/또는 치료 방법은, 상기 투여하는 단계 이전에, 암의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상을 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
다른 예는 상기 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편의 면역증강 용도 또는 면역증강제 제조를 위한 용도를 제공한다.
다른 예는 상기 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편의 면역 관련 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 용도 또는 면역 관련 질병의 예방 및/또는 치료용 약물의 제조를 위한 용도를 제공한다.
다른 예는 상기 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편의 암의 예방 및/또는 치료를 위한 용도 또는 암의 예방 및/또는 치료용 약물의 제조를 위한 용도를 제공한다.
본 명세서에서 제공되는 약학 조성물, 방법, 및 용도에 있어서, 상기 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편은 다른 면역관문 단백질, 예컨대 PD-1, PD-L1, 또는 이들 모두를 표적으로 하는 약물(길항제)와 함께 병용될 수 있다. 구체적으로, 상기 약학 조성물은 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편에 더하여, PD-1, PD-L1, 또는 이들 모두를 표적으로 하는 약물을 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법은 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편에 더하여, PD-1, PD-L1, 또는 이들 모두를 표적으로 하는 약물을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 병용 가능한 약물은 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 이들 모두일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일 예에서, 상기 항-PD-1 항체는 Pembrolizumab, Nivolumab 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 용어 "면역증강(또는 면역강화)"은 항원에 대한 초기 면역반응을 유도하거나 기존의 면역반응을 증가시키는 것을 의미할 수 있으며, 면역자극, 면역강화, 면역활성화 등의 용어와 동등한 의미로 호환될 수 있다. 일 예에서, 면역증강은 면역세포(이펙터 T 세포, 예컨대 세포독성 T 세포; CD3+ T 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 등) 기능 강화(활성화) 및/또는 증식, 조절 T 세포(Treg) 활성 억제 및/또는 소거(depletion), 면역단백질(예컨대, 사이토카인 등) 생산 및/또는 분비 증가 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 의미할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 용어 "면역 관련 질병"은 면역계의 장애 및/또는 불충분한 활성에 의하여 유발되는 모든 질병을 포괄하는 것으로, 예를 들어, 암, 감염질환, 자가면역질환, 염증성질환 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 암은 고형암 또는 혈액암일 수 있으며, 이에 제한되지 않지만, 편평상피세포암, 폐암 (예컨대, 소세포폐암, 비소세포폐암, 폐의 선암, 폐의 편평상피암 등), 복막암, 피부암, 흑색종 (예컨대, 피부 또는 안구내 흑색종 등), 직장암, 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 간암, 담관암, 위암, 췌장암, 교아종, 경부암, 난소암, 방광암, 유방암, 대장암(예컨대, 결장암, 직장암, 결장직장암 등), 자궁내막암, 자궁암, 침샘암, 신장암, 전립선암, 음문암, 두경부암, 뇌암, 골육종 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 암의 예방 및/또는 치료 효과는 암세포를 제거(사멸)하는 효과, 암세포의 발생 및/또는 성장을 억제하는 효과, 이동(migration), 침습(invasion), 전이(metastasis) 등으로 인한 암의 악화를 억제하는 효과 등을 포함한다.
상기 감염성 질환, 자가면역 질환, 및 염증성 질환은 앞서 설명한 면역 강화(예컨대, 면역세포(이펙터 T 세포, 예컨대 세포독성 T 세포; CD3+ T 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 등) 기능 강화(활성화) 및/또는 증식, 조절 T 세포(Treg) 활성 억제 및/또는 소거(depletion), 면역단백질(예컨대, 사이토카인(IL-2, IFN-gamma 등) 등) 생산 및/또는 분비 증가 등)에 의하여 치료, 완화, 및/또는 예방 가능한 모든 감염성 질환, 자가면역 질환, 및 염증성 질환 중에서 선택된 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 감염성 질환은 바이러스, 세균, 진균, 기생충과 같이 질병을 일으키는 병원체가 생물체(예, 인간을 포함하는 동물) 내에 전파, 침입하여 발생하는 질병을 총칭하는 것으로, 바이러스, 세균, 진균, 기생충 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 병원체의 감염 또는 상기 감염으로 인한 질병(감염증)일 수 있다. 상기 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 1형 당뇨병, 크론병, 궤양성 대장염, 베체트 증후군, 루푸스, 쇼그랜 증후군, 중증근무력증, 경피증, 갑상선기증저하증, 갑상선기능항진증, 건선, 백반증, 다발성경화증, 자가면역성 간염, 자가면역성 신장염, 자가면역성 췌장염, 자가면역성 뇌염, 사이토카인 폭풍 등으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 염증성 질환은 염증(예, 만성 염증 또는 급성 염증) 또는 염증으로 인한 질병을 총칭하는 것으로, 예를 들어, 심장 염증(예, 관상동맥질환, 협심증, 심근경색, 심장막염, 심근염 등), 혈관 염증(예, 죽상경화증, 혈관염, 파종성혈관내응고(DIC), 면역성혈소판감소자반증(ITP), 혈전성혈소판감소자반증(TTP), 빈혈 등), 상기도 염증(예, 급성 비인두염, 알레르기비염, 부비동염, 인두염, 편도염, 후두염 등), 하기도 및/또는 폐 염증(예, 기관지염, 기관지확장증, 천식, 만성폐홰성폐질환(COPD), 폐렴, 간질성 폐질환, 결핵 등), 상부 위장관 염증(예, 위염, 식도염 등), 하부 위장관 염증(예, 소장염, 궤양성 대장염, 크론병, 셀리악병, 게실염, 과민성대장증후군, 맹장염, 치루 등), 간, 담도 및/또는 췌장 염증(예, 간염, 지방간, 담관염, 담낭염, 췌장염, 제1형 당뇨병 등), 신장(상부요로) 염증(예, 신우신염, 사구체신염, 요로감염증 등), 하부요로 염증(예, 요로감염증, 요관염, 요도염, 방광염, 전립선염/만성골반통증후군 등), 갑상선 및/또는 부갑상선 염증(예, 갑상선염, 부갑상선염 등), 부신 염증(예, 부신염 등), 생식기관 염증(예, 골반내 염증성 질환, 난소염, 고환염, 부고환염 등), 뼈 및/또는 관절 염증(예, 골관절염, 류마티스 관절염, 골수염, 활막염 등), 피부 염증(예, 피부: 연조직염, 단독(Erysipelas), 어루러기, 무좀, 여드름 등), 근육 염증(예, 근염 등), 뇌 염증(예, 뇌염, 주요우울장애 등), 신경 염증(예, 눈, 귀 등 다양한 부위의 신경염, 복합부위 통증 증후군, 길랑-바레 증후군 등), 눈 염증(예, 다래끼, 포도막염, 결막염 등), 귀 염증(예, 중이염, 유양돌기염 등), 구강 염증(예, 구내염, 치주염, 치은염 등), 전신성 염증(예, 전신성 염증반응 증후군(패혈증 등), 대사증후군 관련 질환 등), 복막염, 재관류 손상, 이식거부반응, 과민반응 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 제공되는 항-TIGIT 항체, 이의 항원결합단편, 및/또는 이를 포함하는 약학 조성물의 투여 대상은 모든 동물 또는 세포일수 있으며, 예컨대, 인간, 원숭이 등의 영장류, 래트, 마우스, 등의 설치류 등을 포함하는 포유류에서 선택되는 동물, 또는 상기 동물로부터 유래하는(분리된) 세포, 조직, 체액 (예컨대, 혈청), 또는 이의 배양물일 수 있으며, 예컨대, 인간 또는 인간으로부터 분리된 세포, 조직, 체액 (예컨대, 혈청)일 수 있다.
상기 약학적 조성물은, 유효성분으로서의 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편에 더하여, 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 담체는 단백질 약물의 제제화에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘, 미네랄 오일 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 약학적 조성물은 또한 약학 조성물 제조에 통상적으로 사용되는 희석제, 부형제, 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다.
상기 항-TIGIT 항체, 이의 항원결합단편 및/또는 약학 조성물의 투여는 경구 또는 비경구 경로를 통할 수 있다. 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여 및 직장내 투여 등으로 투여할 수 있다. 경구 투여시, 단백질 또는 펩타이드는 소화가 되기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화 되어야 한다.
또한, 상기 항-TIGIT 항체, 이의 항원결합단편 및/또는 약학 조성물은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제, 주사제 등의 형태로 제형화될 수 있으며, 제형화를 위하여 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물 내의 유효성분인 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편의 함유량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 간격, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 상기 약학 조성물의 1일 투여량은 유효성분(항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편)을 기준으로 0.00001 내지 1000㎎/kg, 0.00001 내지 500㎎/kg, 0.00001 내지 100㎎/kg, 0.00001 내지 50㎎/kg, 0.0001 내지 1000㎎/kg, 0.0001 내지 500㎎/kg, 0.0001 내지 100㎎/kg, 0.0001 내지 50㎎/kg, 0.001 내지 1000㎎/kg, 0.001 내지 500㎎/kg, 0.001 내지 100㎎/kg, 0.001 내지 50㎎/kg, 0.01 내지 1000㎎/kg, 0.01 내지 500㎎/kg, 0.01 내지 100㎎/kg, 0.01 내지 50㎎/kg, 0.1 내지 1000㎎/kg, 0.1 내지 500㎎/kg, 0.1 내지 100㎎/kg, 또는 0.1 내지 50㎎/kg 범위일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 1일 투여량은 단위 용량 형태로 하나의 제제로 제제화되거나, 적절하게 분량하여 제제화되거나, 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 또한 본 명세서에서 약학적 유효량은 유효성분이 목적하는 약학적 활성을 나타낼 수 있는 유효성분의 양을 의미하는 것으로, 상기한 투여량 범위일 수 있다.
폴리뉴클레오타이드, 발현벡터, 및 항체의 제조
다른 예는 항-TIGIT 항체의 중쇄 상보성 결정 부위, 중쇄 가변영역 또는 중쇄를 암호화하는 핵산 분자를 제공한다.
다른 예는 항-TIGIT 항체의 경쇄 상보성 결정 부위, 경쇄 가변영역 또는 경쇄를 암호화하는 핵산 분자를 제공한다.
다른 예는 상기 항-TIGIT 항체의 중쇄 상보성 결정 부위, 중쇄 가변영역 또는 중쇄를 암호화하는 핵산 분자 및 항-TIGIT 항체의 경쇄 상보성 결정 부위, 경쇄 가변영역 또는 경쇄를 암호화하는 핵산 분자를 하나의 벡터 함께 포함하거나 각각 별개의 벡터에 포함하는 재조합 벡터를 제공한다. 상기 재조합 벡터는 상기 핵산 분자의 발현을 위한 발현벡터일 수 있다.
다른 예는 상기 재조합 벡터를 포함하는 재조합 세포를 제공한다.
용어 "벡터(vector)"는 숙주 세포에서 목적 유전자를 발현시키기 위한 수단을 의미한다. 예를 들어, 플라스미드 벡터, 코즈미드 벡터 및 박테리오파아지 벡터, 렌티바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터 및 아데노-연관 바이러스 벡터와 같은 바이러스 벡터를 포함한다. 상기 재조합 벡터로 사용될 수 있는 벡터는 당업계에서 종종 사용되는 플라스미드 (예를 들면, pSC101, pGV1106, pACYC177, ColE1, pKT230, pME290, pBR322, pUC8/9, pUC6, pBD9, pHC79, pIJ61, pLAFR1, pHV14, pGEX 시리즈, pET 시리즈 및 pUC19 등), 파지 (예를 들면, λgt4λB, λ-Charon, λΔz1 및 M13 등) 또는 바이러스 (예를 들명, SV40 등)를 조작하여 제작될 수 있다.
상기 재조합 벡터에서 상기 핵산 분자는 프로모터에 작동가능하게 연결될 수 있다. 용어 "작동 가능하게 연결된(operatively linked)"은 뉴클레오타이드 발현 조절 서열(예를 들어, 프로모터 서열)과 다른 뉴클레오타이드 서열 사이의 기능적인 결합을 의미한다. 상기 조절 서열은 "작동 가능하게 연결(operatively linked)"됨으로써 다른 뉴클레오타이드 서열의 전사 및/또는 해독을 조절할 수 있다.
상기 재조합 벡터는, 전형적으로 클로닝을 위한 벡터 또는 발현을 위한 벡터로서 구축될 수 있다. 상기 발현용 벡터는 당업계에서 식물, 동물 또는 미생물에서 외래의 단백질을 발현하는 데 사용되는 통상의 것을 사용할 수 있다. 상기 재조합 벡터는 당업계에 공지된 다양한 방법을 통해 구축될 수 있다.
상기 재조합 벡터는 원핵 세포 또는 진핵 세포를 숙주로 하여 구축될 수 있다. 예를 들어, 사용되는 벡터가 발현 벡터이고, 원핵 세포를 숙주로 하는 경우에는, 전사를 진행시킬 수 있는 강력한 프로모터 (예를 들어, pLλ 프로모터, CMV 프로모터, trp 프로모터, lac 프로모터, tac 프로모터, T7 프로모터 등), 해독의 개시를 위한 라이보좀 결합 자리 및 전사/해독 종결 서열을 포함하는 것이 일반적이다. 진핵 세포를 숙주로 하는 경우에는, 벡터에 포함되는 진핵 세포에서 작동하는 복제원점은 f1 복제원점, SV40 복제원점, pMB1 복제원점, 아데노 복제원점, AAV 복제원점 및 BBV 복제원점 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 포유동물 세포의 게놈으로부터 유래된 프로모터 (예를 들어, 메탈로티오닌 프로모터) 또는 포유동물 바이러스로부터 유래된 프로모터 (예를 들어, 아데노바이러스 후기 프로모터, 백시니아 바이러스 7.5K 프로모터, SV40 프로모터, 사이토메갈로바이러스 프로모터 및 HSV의 tk 프로모터)가 이용될 수 있으며, 전사 종결 서열로서 폴리아데닐화 서열을 일반적으로 갖는다.
상기 재조합 세포는 상기 재조합 벡터를 적절한 숙주 세포에 도입시킴으로써 얻어진 것일 수 있다. 상기 숙주세포는 상기 재조합 벡터를 안정되면서 연속적으로 클로닝 또는 발현시킬 수 있는 세포로서 당업계에 공지된 어떠한 숙주 세포도 이용할 수 있으며, 원핵 세포로는, 예를 들어, E. coli JM109, E. coli BL21, E. coli RR1, E. coli LE392, E. coli B, E. coli X 1776, E. coli W3110, 바실러스 서브틸리스, 바실러스 츄린겐시스와 같은 바실러스 속 균주, 그리고 살모넬라 티피무리움, 세라티아 마르세슨스 및 다양한 슈도모나스 종과 같은 장내균과 균주 등이 있으며, 진핵 세포에 형질 전환시키는 경우에는 숙주 세포로서, 효모(Saccharomyce cerevisiae), 곤충 세포, 식물 세포 및 동물 세포, 예를 들어, Sp2/0, CHO(Chinese hamster ovary) K1, CHO DG44, CHO S, CHO DXB11, CHO GS-KO, PER.C6, W138, BHK, COS-7, 293, HepG2, Huh7, 3T3, RIN, MDCK 세포주 등이 이용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 핵산 분자 또는 이를 포함하는 재조합 벡터의 숙주 세포 내로의 운반(도입)은, 당업계에 널리 알려진 운반 방법을 사용할 수 있다. 상기 운반 방법은 예를 들어, 숙주 세포가 원핵 세포인 경우, CaCl2 방법 또는 전기 천공 방법 등을 사용할 수 있고, 숙주 세포가 진핵 세포인 경우에는, 미세 주입법, 칼슘 포스페이트 침전법, 전기 천공법, 리포좀-매개 형질감염법 및 유전자 밤바드먼트 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정하지는 않는다.
상기 형질 전환된 숙주 세포를 선별하는 방법은 선택 표지에 의해 발현되는 표현형을 이용하여, 당업계에 널리 알려진 방법에 따라 용이하게 실시할 수 있다. 예를 들어, 상기 선택 표지가 특정 항생제 내성 유전자인 경우에는, 상기 항생제가 함유된 배지에서 형질전환체를 배양함으로써 형질전환체를 용이하게 선별할 수 있다.
다른 예는 상기 핵산 분자를 숙주세포에서 발현시키는 단계를 포함하는 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편의 생산 방법을 제공한다. 상기 핵산 분자를 숙주세포에서 발현시키는 단계는 상기 핵산 분자 또는 이를 포함하는 재조합 벡터를 포함하는 세포를 배양하는 단계를 포함하는 것일 수 있다. 상기 제조 방법은, 상기 배양하는 단계 이후에, 임의로, 배양 배지로부터 항체 또는 항원결합단편을 분리 및/또는 정제하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 상기 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편은 TIGIT의 작용을 봉쇄하여 면역을 활성화 (e.g., 이펙터 T세포 기능 강화, Treg 활성 제어, 사이토카인 분비 증가 등)시키는 기능을 가지며, 다양한 면역 활성화제 및/또는 면역 치료제로서 적용될 수 있다.
도 1은 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체(7A6)의 유세포분석 결과를 보여주는 그래프이다.
도 2는 일 실시예에 따른 키메라 및 인간화 항체의 서열정렬 결과를 보여준다.
도 3a는 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 에피토프 맵핑 결과를 보여주고, 도 3b는 TIGIT 단백질의 3차 구조 상의 에피토프 위치를 보여준다.
도 4는 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 인간 primary T cell에서의 TIGIT에 대한 결합도를 보여주는 그래프이다.
도 5는 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 TIGIT-PVR 차단 효과를 보여주는 그래프이다.
도 6은 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 인간 말초혈액단핵구(PBMCs)에서의 사이토카인(IL-2 및 IFN-gamma) 생산/분비 효과를 보여주는 그래프이다.
도 7a 및 7b는 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 T 세포에서의 사이토카인 생산/분비 효과를 보여주는 그래프로서, 7a는 CD4+ T 세포에서의 결과를, 7b는 CD8+ T 세포에서의 결과를 각각 보여준다.
도 8a 내지 8d는 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 T 세포에서의 사이토카인 생산/분비 효과를 보여주는 그래프로서, 8a는 CD4+ T 세포에서의 IL-2 농도, 8b는 CD4+ T 세포에서의 IFN-gamma 농도, 8c는 CD8+ T 세포에서의 IL-2 농도, 및 8d는 CD8+ T 세포에서의 IFN-gamma 농도를 각각 보여준다.
도 9a 내지 9d는 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 농도에 따른 T 세포에서의 사이토카인 생산/분비 효과를 보여주는 그래프로서, 9a는 CD4+ T 세포에서의 IL-2 농도, 9b는 CD4+ T 세포에서의 IFN-gamma 농도, 9c는 CD8+ T 세포에서의 IL-2 농도, 및 9d는 CD8+ T 세포에서의 IFN-gamma 농도를 각각 보여준다.
도 10a 및 10b는 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 인간 PBMC에서의 T 세포 증식 효과를 보여주는 그래프로서, 10a는 CFSE assay 결과, 10b는 Ki67 assay 결과를 각각 보여준다.
도 11은 Treg 세포 존재 하에서의 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 T 세포 증식 효과를 보여주는 그래프이다.
도 12는 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체 및 항-PD1 항체의 병용에 따른 TIGIT-PVR/PD-1-PD-L1 복합 차단 효과를 cell-based NFAT reporter response bioassay로 분석한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 13a 및 13b는 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체 및 항-PD1 항체의 병용에 따른 TIGIT-PVR/PD-1-PD-L1 복합 차단 효과를 비교항체와의 병용시와 비교하여 보여주는 그래프로서, 13a는 항-PD1 항체로서 pembrolizumab과의 병용 결과이고, 13b는 nivolumab과 병용 결과이다.
도 14a 및 14b는 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 단독 또는 항-PD1 항체와의 병용시의 인간 T 세포의 사이토카인 생산 결과를 보여주는 그래프로서, 14a는 CD4+ 세포에서의 결과, 14b는 CD8+ 세포에서의 결과를 각각 보여준다.
도 15는 A375 및 SK-OV3 종양 세포주에서의 TIGIT의 리간드인 CD155의 발현 수준을 보여주는 그래프이다.
도 16은 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 A375 종양(흑색종) 세포주에 대한 세포독성(세포 사멸률)을 보여주는 그래프이다.
도 17a 및 17b는 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 SKOV-3 종양(난소암) 세포주에 대한 세포독성(세포 사멸률)을 보여주는 그래프이다.
도 18은 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 SKOV-3 종양(난소암) 세포주에 대한 세포독성(세포 사멸률)을 보여주는 그래프이다.
도 19는 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체를 NK 세포와 공배양시의 SKOV-3 종양(난소암) 세포주에 대한 세포독성(세포 사멸률)을 보여주는 그래프이다.
도 20은 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 결장암에 대한 생체 내(in vivo) 항종양 효과를 보여주는 그래프이다.
도 21은 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체와 항-PD1 항체의 병용시의 결장암에 대한 생체 내(in vivo) 항종양 효과를 단독 처리시와 비교하여 보여주는 그래프이다.
도 22는 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체와 항-PD1 항체의 병용에 따른 종양 미세환경(tumor microenvironment; TME)에서의 면역세포에 대한 효과를 시험한 결과를 보여준다.
도 23은 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 간암 환자유래 이종이식 종양에 대한 생체 내(in vivo) 항종양 효과를 보여주는 그래프이다.
도 24는 종양 미세환경(tumor microenvironment;TME)에서의 T cell subset 상의 TIGIT 발현 수준을 보여주는 그래프이다.
도 25는 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 간암 환자 유래 T 세포에서의 사이토카인 생산 효과를 보여주는 그래프이다.
도 26은 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 폐암 환자 유래 T 세포에서의 사이토카인 생산 효과를 보여주는 그래프이다.
도 27은 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 결장암 환자 유래 T 세포에서의 사이토카인 생산 효과를 보여주는 그래프이다.
도 28a 및 28b는 일 실시예에 따른 항-TIGIT-Fab 단편의 중추 기억 T 세포(도 28a) 및 효과기 기억 T 세포(도 28b)의 활성화(사이토카인 생산)를 보여주는 그래프이다.
도 29는 일 실시예에 따른 항-TIGIT-Fab 단편의 A375 종양 세포에 대한 세포독성(세포 사멸률)을 보여주는 그래프이다.
도 30은 T 세포 서브셋에서의 TIGIT 발현 수준을 보여주는 그래프이다.
도 31a 내지 31d는 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체 처리시의 Tregs, CD4+ T 세포, 및 CD8+ T 세포의 잔존 세포수를 보여주는 그래프이다.
도 32는 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체 처리시의 Tregs 및 NK 세포의 세포수를 보여주는 그래프이다.
도 33은 NK 세포 존재 하에서 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체 처리시의 Tregs 세포의 잔존 세포수를 보여주는 그래프이다.
도 34a 및 34b는 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 FcgRIIIA 차단 여부에 따른 T 세포에서의 사이토카인 생산 효과를 보여주는 그래프이다(34a: CD4+ T 세포, 34b: CD8+ T 세포).
도 2는 일 실시예에 따른 키메라 및 인간화 항체의 서열정렬 결과를 보여준다.
도 3a는 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 에피토프 맵핑 결과를 보여주고, 도 3b는 TIGIT 단백질의 3차 구조 상의 에피토프 위치를 보여준다.
도 4는 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 인간 primary T cell에서의 TIGIT에 대한 결합도를 보여주는 그래프이다.
도 5는 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 TIGIT-PVR 차단 효과를 보여주는 그래프이다.
도 6은 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 인간 말초혈액단핵구(PBMCs)에서의 사이토카인(IL-2 및 IFN-gamma) 생산/분비 효과를 보여주는 그래프이다.
도 7a 및 7b는 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 T 세포에서의 사이토카인 생산/분비 효과를 보여주는 그래프로서, 7a는 CD4+ T 세포에서의 결과를, 7b는 CD8+ T 세포에서의 결과를 각각 보여준다.
도 8a 내지 8d는 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 T 세포에서의 사이토카인 생산/분비 효과를 보여주는 그래프로서, 8a는 CD4+ T 세포에서의 IL-2 농도, 8b는 CD4+ T 세포에서의 IFN-gamma 농도, 8c는 CD8+ T 세포에서의 IL-2 농도, 및 8d는 CD8+ T 세포에서의 IFN-gamma 농도를 각각 보여준다.
도 9a 내지 9d는 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 농도에 따른 T 세포에서의 사이토카인 생산/분비 효과를 보여주는 그래프로서, 9a는 CD4+ T 세포에서의 IL-2 농도, 9b는 CD4+ T 세포에서의 IFN-gamma 농도, 9c는 CD8+ T 세포에서의 IL-2 농도, 및 9d는 CD8+ T 세포에서의 IFN-gamma 농도를 각각 보여준다.
도 10a 및 10b는 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 인간 PBMC에서의 T 세포 증식 효과를 보여주는 그래프로서, 10a는 CFSE assay 결과, 10b는 Ki67 assay 결과를 각각 보여준다.
도 11은 Treg 세포 존재 하에서의 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 T 세포 증식 효과를 보여주는 그래프이다.
도 12는 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체 및 항-PD1 항체의 병용에 따른 TIGIT-PVR/PD-1-PD-L1 복합 차단 효과를 cell-based NFAT reporter response bioassay로 분석한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 13a 및 13b는 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체 및 항-PD1 항체의 병용에 따른 TIGIT-PVR/PD-1-PD-L1 복합 차단 효과를 비교항체와의 병용시와 비교하여 보여주는 그래프로서, 13a는 항-PD1 항체로서 pembrolizumab과의 병용 결과이고, 13b는 nivolumab과 병용 결과이다.
도 14a 및 14b는 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 단독 또는 항-PD1 항체와의 병용시의 인간 T 세포의 사이토카인 생산 결과를 보여주는 그래프로서, 14a는 CD4+ 세포에서의 결과, 14b는 CD8+ 세포에서의 결과를 각각 보여준다.
도 15는 A375 및 SK-OV3 종양 세포주에서의 TIGIT의 리간드인 CD155의 발현 수준을 보여주는 그래프이다.
도 16은 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 A375 종양(흑색종) 세포주에 대한 세포독성(세포 사멸률)을 보여주는 그래프이다.
도 17a 및 17b는 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 SKOV-3 종양(난소암) 세포주에 대한 세포독성(세포 사멸률)을 보여주는 그래프이다.
도 18은 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 SKOV-3 종양(난소암) 세포주에 대한 세포독성(세포 사멸률)을 보여주는 그래프이다.
도 19는 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체를 NK 세포와 공배양시의 SKOV-3 종양(난소암) 세포주에 대한 세포독성(세포 사멸률)을 보여주는 그래프이다.
도 20은 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 결장암에 대한 생체 내(in vivo) 항종양 효과를 보여주는 그래프이다.
도 21은 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체와 항-PD1 항체의 병용시의 결장암에 대한 생체 내(in vivo) 항종양 효과를 단독 처리시와 비교하여 보여주는 그래프이다.
도 22는 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체와 항-PD1 항체의 병용에 따른 종양 미세환경(tumor microenvironment; TME)에서의 면역세포에 대한 효과를 시험한 결과를 보여준다.
도 23은 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 간암 환자유래 이종이식 종양에 대한 생체 내(in vivo) 항종양 효과를 보여주는 그래프이다.
도 24는 종양 미세환경(tumor microenvironment;TME)에서의 T cell subset 상의 TIGIT 발현 수준을 보여주는 그래프이다.
도 25는 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 간암 환자 유래 T 세포에서의 사이토카인 생산 효과를 보여주는 그래프이다.
도 26은 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 폐암 환자 유래 T 세포에서의 사이토카인 생산 효과를 보여주는 그래프이다.
도 27은 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 결장암 환자 유래 T 세포에서의 사이토카인 생산 효과를 보여주는 그래프이다.
도 28a 및 28b는 일 실시예에 따른 항-TIGIT-Fab 단편의 중추 기억 T 세포(도 28a) 및 효과기 기억 T 세포(도 28b)의 활성화(사이토카인 생산)를 보여주는 그래프이다.
도 29는 일 실시예에 따른 항-TIGIT-Fab 단편의 A375 종양 세포에 대한 세포독성(세포 사멸률)을 보여주는 그래프이다.
도 30은 T 세포 서브셋에서의 TIGIT 발현 수준을 보여주는 그래프이다.
도 31a 내지 31d는 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체 처리시의 Tregs, CD4+ T 세포, 및 CD8+ T 세포의 잔존 세포수를 보여주는 그래프이다.
도 32는 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체 처리시의 Tregs 및 NK 세포의 세포수를 보여주는 그래프이다.
도 33은 NK 세포 존재 하에서 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체 처리시의 Tregs 세포의 잔존 세포수를 보여주는 그래프이다.
도 34a 및 34b는 일 실시예에 따른 항-TIGIT 항체의 FcgRIIIA 차단 여부에 따른 T 세포에서의 사이토카인 생산 효과를 보여주는 그래프이다(34a: CD4+ T 세포, 34b: CD8+ T 세포).
이하에서는 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하고자 하나, 이는 예시적인 것에 불과할 뿐 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니다. 아래 기재된 실시예들은 발명의 본질적인 요지를 벗어나지 않는 범위에서 변형될 수 있음은 당 업자들에게 있어 자명하다.
실시예 1: 항-TIGIT 항체의 제작
1.1.
항-TIGIT 단클론 항체의 생성
5 마리의 BALB/c 마우스에 MMB designed 면역원(Ag1585_IMM) 및 인간 TIGIT 단백질(aa22-138; sino biologics, UniProtKB/SwissProt Q495A1-1)를 19일동안 5회 연속 교차 주입하여 면역화시켰다. 5 마리 마우스로부터 림프구를 수집하고 이를 모아서 정제한 후, SP2/0 골수종 세포와 융합시켰다. 융합된 세포는 HAT 선택적 단일-단계 클로닝 배지(HAT selective single-step cloning media)에서 증식시키고, 얻어진 1896개의 하이브리도마 클론을 96-웰 플레이트에 옮겨 담고 배양하였다.
상기 면역원으로 사용된 펩타이드 Ag1585_IMM은 모단백질 내의 접힘 및proximity-based relationships를 잘 반영하도록 모델링된 것으로, 면역원성 단백질의 잠재력을 최대화하여 전장 단백질 내의 대응 에피토프에 대한 완전한 활성을 가지는 항체를 만드는데 유용할 것으로 기대된다. 상기 펩타이드 Ag1585_IMM는 인간 TIGIT의 51번째 아미노산 잔기(T)로부터 70번째 아미노산 잔기(N)까지의 20개 아미노산을 포함하도록 합성하였다. 상기 펩타이드 Ag1585_IMM의 정보를 아래의 표 3에 요약하였다:
Peptide ID | Location in Consensus sequence | Sequence | Secondary Structure | RMSD score(Å) |
Ag1585_IMM | 51-70 | TAQVTQVNWEQQDQLLAICN | β-sheet, turn | 0.006 |
상기 표 3는 모델링된 Ag1585_IMM의 구조적 특징 및 TIGIT 구조(PDB: 5V52)와 정렬한 결과를 나타낸다. 낮은 RMSD score는 정렬이 잘됨을 나타낸다. 상기 펩타이드는 대응하는 면역원 서열에 기초하여 합성하였다. 간접(indirect) ELISA를 이용하여, 면역화 항원인 Ag1585_IMM 및 재조합 인간 TIGIT(His)(sino biologics)에 대하여 효과를 가지는 하이브리도마 조직 배양액의 상청액을 스크리닝하였다. 효과를 가지는 클론(Positive clones)에 대하여 스크리닝 항원(재조합 인간 TIGIT Fc 키메라 단백질(R&D systems, 9464-TG)) 및 포에 대한 indirect ELISA를 추가로 수행하여 Ig 분비 및 특이성을 확인하였다. CHO-K1(ATCC, CCL-61) 세포주를 음성 대조군으로 사용하였다.
ELISA는 다음과 같은 조건 하에서 수행하였다;
- ELISA plates는 0.1μg/well의 재조합 인간 TIGIT (rhTIGIT) 단백질을 Carbonate Coating Buffer (pH 9.6) O/N에 100μL/well 농도로 포함하는 코팅액으로 4℃에서 코팅.
- PBS에 포함된 3% skim milk powder로 1시간 동안 실온에서 차단
- PBS-Tween에 포함된 이차항체 1:10000 Goat anti-mouse IgG/M(H+L)-HRP (100uL/well)를 1시간 동안 처리 (37℃, w/shaking).
- 모든 세척 단계는 PBS-Tween으로 3분동안 수행함.
- TMB 기질을 50uL/well 농도로 첨가, 암조건하에 두고(5~10 mins), 동량의 1M HCl로 종료시킴.
이소타이핑(isotyping)에 의하여, IgM 발현 클론을 분리하여 제거하고, IgG 발현 클론들을 수집하였다.
상기 수집된 양성 클론을 서브클로닝하여 안정적인 발현 클론을 확인하였다. 선택된 클론들을 포함하는 배양 상청액을 Protein A 컬럼에 흘려주며 용출시키고, 버퍼를 PBS로 교체하였다. 스크리닝 항원(Recombinant Human TIGIT (T103) Fc Chimera Protein; R&D systems) 및 음성대조군 항원(His peptide)에 대한 indirect ELISA를 수행하여 정제된 항체를 시험하였다.
수집된 양성 클론 중에서 선도 항체로 선별된 클론(7A6)의 결합을 유세포 분석으로 측정하였다. CHO-K1(ATCC, CCL-61) 및 인간 TIGIT 발현 CHO-K1(CHO-K1 TIGIT)(Genscript, M00542) 세포에 트립신을 처리하고, 계수하고, 2x106 cells/ml 농도로 재현탁시키고, Fc block(BD Bioscience 564220)과 함께 30분동안 배양하였다. 배양 후, 세포를 96-웰에 넣고, 첨가된 항체(single point)를 연속희석 하였다(eight point, 5μg/mL에서 시작하여 3배씩 희석함). CHO-K1 세포(음성 대조군)의 경우, CHO-K1 TIGIT 세포에 대하여 수행된 titration에서의 가장 고농도에 해당하는 5μg/mL의 단일 농도에서 시험하였다. 30분 배양 후, 항-mouse IgG(H+L) Alexa Fluor 647 항체(Sigma A21236) 4μg/mL(protected from light)를 사용하여 항체 결합을 측정하였다. 유세포분석은 AccuriC6 Flow Cytometer를 사용하여 수행하고, 데이터는 FlowJo로 분석하였다. 상기 얻어진 결과를 도 1에 나타내었다.
안정적 발현 클론에 해당하는 하이브리도마 세포 펠렛을 용해시키고, mRNA를 추출하고, 중쇄 및 경쇄의 가변영역 DNA를 시퀀싱 벡터에 클로닝하여 중쇄 및 경쇄 DNA 서열을 분석하였다. 마우스 항 TIGIT 클론(7A6)의 서열을 분석한 결과를 하기의 표 4에 기재하였다.
가변영역 | 아미노산 서열(N→C) 또는 핵산서열 (5'→3') | 서열번호 |
중쇄가변영역 | DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSIT SDYAWN WIRQFPGNKLEWMG YISYSGSARYNPSLKS RISITRDTSMNQFFLQLNSVTAEDTATYYCAR KGYPAYFAY WGQGTLVTVSS | 9 |
GATGTGCAGC TTCAGGAGTC GGGACCTGGC CTGGTGAAAC CTTCTCAGTC TCTGTCCCTC ACCTGCACTG TCACTGGCTA CTCAATCACC AGT GATTATG CCTGGAAC TG GATCCGGCAG TTTCCAGGAA ACAAACTGGA GTGGATGGGC TACATAAGCT ACAGTGGTAG CGCTCGCTAC AACCCATCTC TCAAAAGT CG AATCTCTATC ACTCGAGACA CATCCATGAA CCAGTTCTTC CTGCAGTTGA ATTCTGTGAC TGCTGAGGAC ACAGCCACAT ATTACTGTGC AAGA AAGGGG TACCCTGCCT ACTTTGCTTA C TGGGGCCAA GGGACTCTGG TCACTGTCTC TGCA | 23 | |
경쇄가변영역 | DIVMTQSHKFMSTSVGDRVSISC KASQDVSTAVA WYQQKPGQSPELLIY SASYRYT GVPDRFTGSGSGTDFTFTISSVQAEDLAVYYC QHHYSTPYT FGGGTKLEMK | 15 |
GACATTGTGA TGACCCAGTC TCACAAATTC ATGTCCACAT CAGTAGGAGA CAGGGTCAGC ATCTCCTGCA AGGCCAGTCA GGATGTGAGT ACTGCTGTAG CCTGGTATCA ACAGAAACCA GGACAATCTC CTGAACTACT GATTTACTCG GCATCCTACC GGTACACTGG AGTCCCTGAT CGCTTCACTG GCAGTGGATC TGGGACGGAT TTCACTTTCA CCATCAGCAG TGTGCAGGCT GAAGACCTGG CAGTTTATTA CTGTCAGCAT CATTATAGTA CTCCGTACAC GTTCGGAGGG GGGACCAAGC TGGAAATGAA A | 24 |
(표 4에서, 밑줄로 표시된 영역은 순서대로 중쇄 및 경쇄의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 나타냄)
1.2.
마우스 항-TIGIT 클론의 인간화
항체 구조 및 결합에 중요한 아미노산 잔기를 확인인하기 위하여, 단클론항체 가변영역(mAb V regions)의 단백질 구조 모델을 분석하였다. 이러한 정보를 인간 항체 구조의 가상(in silico) 설계와 함께 사용하여, 7A6의 인간화 변이체 제조에 사용 가능한 대규모 예비 서열 단편들을 선별하고, human MHC class II alleles에 대한 펩타이드 결합을 분석하였다. 가능한 경우, human MHC class II에 대하여 유의미한 non-human germline binders로 확인된 서열 단편들은 폐기하였다. 이로 인해 단편들 세트가 감소하였고, 이들 조합을 상기 방법으로 다시 분석하여, 단편들 사이의 접합부가 잠재적 T 세포 에피토프를 포함하지 않음을 확인하였다. 유의미한 T 세포 에피토프를 포함하지 않거나 감소된 완전한 가변영역(V region)이 생성되도록, 선별된 서열 단편들을 조립하여, 잠재적 T 세포 에피토프 인식을 회피하는 인간 가변영역을 설계하였다(탈면역화; deimmunization).
유전자 합성 및 포유류 세포에서의 발현에 사용하기 위하여, 5개 중쇄(VH1 내지 VH5) 및 5개 경쇄(Vκ1 내지 Vκ5) 서열을 선택하였다
하나의 키메라(VH0/Vκ0) 및 25개 인간화 변이체를 포함한 transient transfection에 의하여 생산된 안정한 IgG 항체들(‘○’ 표시)의 아래의 표 5에 요약하였다:
Heavy Chain | ||||||||
% | 75.5 | 83.7 | 85.7 | 86.9 | 88.9 | 89.9 | ||
Light chain | VH0 | VH1 | VH2 | VH3 | VH4 | VH5 | ||
66.3 | Vκ0 | ○ | ||||||
73.7 | Vκ1 | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ||
75.8 | Vκ2 | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ||
77.9 | Vκ3 | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ||
80.0 | Vκ4 | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ||
81.1 | Vκ5 | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ |
(상기 표 5에서, 기재된 수치(%)는 percentage humanness(가장 가까운 매칭 human germline에 대한 상동성(homology) 퍼센트로 결정됨)임).
상기 표 4의 조합의 7A6 클론에 상기 표 5의 조합을 적용한 키메라 항체 (VH0xVκ0) 및 인간화 항체의 서열을 표 6, 표 7, 및 도 2에 나타내었다. 표 6, 표 7, 및 도 2에서, Kabat 정의에 따라 아미노산 서열 넘버링 및 CDR 부위를 결정하고, 도 2에 상기와 같이 결정된 CDR 및 모 서열(VH0 또는 Vκ0)에서 변경된 아미노산 잔기를 음영으로 표시하였다.
아미노산 서열 (N→C) | 서열번호 | |
7A6_VH0 가변영역 | DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDYAWNWIRQFPGNKLEWMGYISYSGSARYNPSLKSRISITRDTSMNQFFLQLNSVTAEDTATYYCARKGYPAYFAYWGQGTLVTVSS | 9 |
7A6_VH1 가변영역 | DVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVTGYSITSDYAWNWIRQPPGKGLEWMGYISYSGSARYNPSLKSRITISRDTSMNQFSLKLNSVTAEDTATYYCARKGYPAYFAYWGQGTLVTVSS | 10 |
7A6_VH2 가변영역 | DVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVTGYSITSDYAWNWIRQPPGKGLEWMGYISYSGSARYNPSLKSRITISRDTSKNQFSLKLSSVTAEDTATYYCARKGYPAYFAYWGQGTLVTVSS | 11 |
7A6_VH3 가변영역 | QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVTGYSITSDYAWNWIRQPPGKGLEWMGYISYSGSARYNPSLKSRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTAEDTATYYCARKGYPAYFAYWGQGTLVTVSS | 12 |
7A6_VH4 가변영역 | QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVTGYSITSDYAWNWIRQPPGKGLEWMGYISYSGSARYNPSLKSRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARKGYPAYFAYWGQGTLVTVSS | 13 |
7A6_VH5 가변영역 | QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVTGYSITSDYAWNWIRQPPGKGLEWMGYISYSGSARYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARKGYPAYFAYWGQGTLVTVSS | 14 |
불변영역(공통) | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | 21 |
아미노산 서열 (N→C) | 서열번호 | |
7A6_VK0가변영역 | DIVMTQSHKFMSTSVGDRVSISCKASQDVSTAVAWYQQKPGQSPELLIYSASYRYTGVPDRFTGSGSGTDFTFTISSVQAEDLAVYYCQHHYSTPYTFGGGTKLEMK | 15 |
7A6_VK1 가변영역 | DIVMTQSHSFLSASVGDRVSITCKASQDVSTAVAWYQQKPGQAPELLIYSASYRYTGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQHHYSTPYTFGQGTKLEMK | 16 |
7A6_VK2 가변영역 | DIVMTQSPSSLSASVGDRVSITCKASQDVSTAVAWYQQKPGQAPRLLIYSASYRYTGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQHHYSTPYTFGQGTKLEIK | 17 |
7A6_VK3 가변영역 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVSITCKASQDVSTAVAWYQQKPGQAPRLLIYSASYRYTGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQHHYSTPYTFGQGTKLEIK | 18 |
7A6_VK4 가변영역 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGQAPRLLIYSASYRYTGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQHHYSTPYTFGQGTKLEIK | 19 |
7A6_VK5 가변영역 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVSITCKASQDVSTAVAWYQQKPGQAPRLLIYSASYRYTGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHHYSTPYTFGQGTKLEIK | 20 |
불변영역(공통) | RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC | 22 |
상기 제작된 항체 중에서, 7A6 VH3/Vk5 hIgG1 항체의 중쇄의 Fc 영역에 다음의 점변이를 도입하여 Fc-engineered 변이체를 제작하였다:
(1) S240D, A331L, 및 I333E(DLE 변이): 7A6 VH3/Vk5-DLE;
(2) N298A: 7A6 VH3/Vk5 N298A;
(3) S299A, E3334A 및 K335A(AAA 변이): 7A6 VH3/Vk5 AAA; 또는
(4) L235A, L236A 및 P330G(LALAPG 변이): 7A6 VH3/Vk5 LALAPG
상기 Fc-engineered 변이체를 포함하는 항체의 중쇄 및 경쇄 서열을 표 8에 기재하였다:
아미노산 서열 (N→C) | 서열번호 | |
7A6 VH3/Vk5-DLE 중쇄 | QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVTGYSITSDYAWNWIRQPPGKGLEWMGYISYSGSARYNPSLKSRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTAEDTATYYCARKGYPAYFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPLPEEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG | 25 |
VH3/Vk5 N298A 중쇄 | QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVTGYSITSDYAWNWIRQPPGKGLEWMGYISYSGSARYNPSLKSRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTAEDTATYYCARKGYPAYFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | 26 |
7A6 VH3/Vk5 AAA 중쇄 | QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVTGYSITSDYAWNWIRQPPGKGLEWMGYISYSGSARYNPSLKSRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTAEDTATYYCARKGYPAYFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNATYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIAATISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | 27 |
7A6 VH3/Vk5 LALAPG 중쇄 | QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVTGYSITSDYAWNWIRQPPGKGLEWMGYISYSGSARYNPSLKSRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTAEDTATYYCARKGYPAYFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | 28 |
7A6 VH3/Vk5 mutant 경쇄 (공통) | DIQMTQSPSSLSASVGDRVSITCKASQDVSTAVAWYQQKPGQAPRLLIYSASYRYTGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHHYSTPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC | 29 |
(상기 표 8에서, 가변영역은 밑줄로 표시하고, Fc 영역의 변이된 아미노산은 굵은 글씨로 표시함)
1.3.
키메라 및 인간화 IgG1 항체의 임시 발현(Transient expression)
VH0/Vκ0 키메라 항체 코딩 DNA 및 인간화 중쇄 및 경쇄 코딩 DNA의 조합(총 25개 인간화 페어링)을 6-웰 플레이트에서 PEI 트랜스펙션 방법으로 HEK293 EBNA adherent cells(LGC Standards, Teddington, UK) 에 임시 트랜스펙션시킨 후, 7일간 배양하였다. 샘플을 수집하고, 인간 IgG1 항체를 기준으로 하여, Protein A biosensors(Molecular Devices, Wokingham, Berkshire, UK)를 사용하여 Octet QK384 상에서 항체 농도를 측정하였다.
상기 얻어진 결과를 아래의 표 9에 나타내었다:
Heavy Chain | |||||||
Light chain | VH0 | VH1 | VH2 | VH3 | VH4 | VH5 | |
Vκ0 | 16.6 | ||||||
Vκ1 | 15.4 | 21.3 | 20.8 | 23.5 | 7.1 | ||
Vκ2 | 18.2 | 26.1 | 29.2 | 32.2 | 17.9 | ||
Vκ3 | 20.7 | 27.4 | 27.1 | 28.9 | 16.0 | ||
Vκ4 | 28.4 | 34.3 | 35.6 | 33.3 | 17.6 | ||
Vκ5 | 18.8 | 22.8 | 25.0 | 25.9 | 9.9 |
상기 표 9는 키메라 항체(VH0/Vκ0) 및 다양한 조합의 인간화 항체들의 HEK 세포에서의 발현 후의 상등액 내의 IgG 농도(μg/mL)를 보여준다.
표 9에 나타난 바와 같이, 시험된 모든 항체들이 잘 발현하였고, 특히 VH5Vκ1 및 VH5Vκ5를 제외한 모든 인간화 변이체는 VH0/Vk0 키메라 항체보다 잘 발현하였다.
1.4. 키메라 및 인간화 변이체의 Single cycle kinetic analysis
인간 TIGIT 항원에 대한 모든 변이체의 결합을 평가하고 키메라 항체(VH0Vκ0)에 가장 가까운 친화력을 가진 선도 인간화 IgG 항체들을 선택하기 위하여, 형질감염된 세포의 배양물의 상등액 상에서 single cycle kinetic analysis(cartoon)을 수행하였다. 동력학 시험은 25°C에서 Biacore T200 Control software V2.0.1 및 Evaluation software V3.0을 실행하는 Biacore T200(GE Healthcare, Uppsala, Sweden)를 사용하여 수행하였다.
reference surface에 대한 비특이적 결합을 감소시키기 위하여, 1% BSA w/v(Sigma, Dorset, UK)이 보충된 HBS-P+(GE Healthcare, Uppsala, Sweden)를 running buffer로 사용하고, 리간드와 분석물 희석에도 사용하였다. IgG를 포함하는 상등액을 running buffer에서 1μg/mL까지 희석하였다. 각 사이클의 개시 시에, 항체를 anti-human sensor chip(GE Healthcare, Little Chalfont, UK) 상의 Fc2, Fc3 및 Fc4에 로딩하였다. IgG 항체를 10 μl/min 유속으로 캡쳐하여 고정화 수준(immobilization level; RL)이 ~208 RU가 되도록 하였다. 그 후, 표면이 안정화되도록 두었다.
잠재적 질량전달효과(mass transfer effects)를 최소화하기 위하여 40μl/min 유속으로 주입된 재조합 인간 TIGIT(Sino Biological)을 분석물(analyte)로 사용하여 Single cycle kinetic 데이터를 얻었다. 항원은 running buffer에 1.25 nM 내지 10 nM 농도 범위에서 2배씩 희석(4개 지점)하고 각 농도 사이에 regeneration이 없게 하여 사용하였다. 항원 농도가 증가하는 4개 지점의 각각의 주입에 대해 210초 동안 association phases를 모니터링하고, 마지막 항원 주입 이후 900초 동안 single dissociation phase를 측정하였다. 3 M MgCl2의 single injection에 의하여 센서칩 표면을 재생시켰다.
double referenced sensorgrams을 Langmuir(1:1) binding model과 함께 장착하였으며, 이 때, 상기 모델에 대한 데이터의 적합성은 실험적으로 얻어진 곡선 및 적합 곡선(fitted curve; 관찰 및 예상) 간 편차를 설명하는 Chi 제곱값(Chi square value)을 사용하여 평가하였다. 상기 fitting algorithm은 Chi 제곱값을 최소화하려고 한다. 상기 1:1 model fitted curves로부터 결정된 kinetic constants를 표 10에 나타내었다.
Antibody | ka(1/Ms) | kd(1/s) | KD(M)* | Relative KD | RMAX | Chi²(RU²) |
VH0Vκ0 | 2.46E+06 | 1.60E-03 | 6.52E-10 | 1.00 | 32.4 | 0.0604 |
VH1Vκ1 | 2.33E+06 | 1.29E-03 | 5.54E-10 | 0.85 | 25.2 | 0.012 |
VH1Vκ2 | 1.80E+06 | 1.46E-03 | 8.11E-10 | 1.24 | 28.8 | 0.0374 |
VH1Vκ3 | 1.89E+06 | 1.82E-03 | 9.63E-10 | 1.48 | 27.2 | 0.0306 |
VH1Vκ4 | 1.91E+06 | 1.67E-03 | 8.76E-10 | 1.34 | 25.4 | 0.0175 |
VH1Vκ5 | 1.80E+06 | 1.29E-03 | 7.17E-10 | 1.10 | 33.9 | 0.0428 |
VH2Vκ1 | 2.36E+06 | 1.68E-03 | 7.15E-10 | 1.10 | 25.5 | 0.0234 |
VH2Vκ2 | 1.65E+06 | 1.58E-03 | 9.61E-10 | 1.47 | 28.4 | 0.0214 |
VH2Vκ3 | 1.49E+06 | 1.34E-03 | 8.97E-10 | 1.38 | 31.2 | 0.0198 |
VH2Vκ4 | 1.75E+06 | 1.81E-03 | 1.03E-09 | 1.58 | 31.9 | 0.0333 |
VH2Vκ5 | 1.72E+06 | 1.30E-03 | 7.54E-10 | 1.16 | 27 | 0.00959 |
VH3Vκ1 | 2.17E+06 | 1.55E-03 | 7.15E-10 | 1.10 | 24.6 | 0.0188 |
VH3Vκ2 | 1.80E+06 | 1.73E-03 | 9.63E-10 | 1.48 | 25.1 | 0.00968 |
VH3Vκ3 | 1.66E+06 | 1.50E-03 | 9.03E-10 | 1.38 | 26.4 | 0.0168 |
VH3Vκ4 | 1.63E+06 | 1.96E-03 | 1.20E-09 | 1.84 | 29.8 | 0.0317 |
VH3Vκ5 | 1.85E+06 | 1.61E-03 | 8.71E-10 | 1.34 | 25.1 | 0.0123 |
VH4Vκ1 | 1.73E+06 | 1.07E-03 | 6.16E-10 | 0.94 | 27.4 | 0.0479 |
VH4Vκ2 | 1.75E+06 | 1.85E-03 | 1.06E-09 | 1.63 | 29.4 | 0.025 |
VH4Vκ3 | 1.85E+06 | 1.75E-03 | 9.44E-10 | 1.45 | 27.2 | 0.0644 |
VH4Vκ4 | 1.49E+06 | 1.92E-03 | 1.29E-09 | 1.98 | 30.1 | 0.0209 |
VH4Vκ5 | 1.76E+06 | 1.62E-03 | 9.22E-10 | 1.41 | 24.5 | 0.0117 |
VH5Vκ1 | 1.45E+06 | 1.24E-03 | 8.58E-10 | 1.32 | 30.5 | 0.008 |
VH5Vκ2 | 1.23E+06 | 2.04E-03 | 1.66E-09 | 2.55 | 28.2 | 0.026 |
VH5Vκ3 | 1.25E+06 | 1.89E-03 | 1.51E-09 | 2.32 | 34.1 | 0.0257 |
VH5Vκ4 | 1.19E+06 | 1.81E-03 | 1.52E-09 | 2.33 | 29.3 | 0.022 |
VH5Vκ5 | 1.36E+06 | 1.70E-03 | 1.25E-09 | 1.92 | 33 | 0.007 |
표 10은 Biacore T200을 사용하여 측정된 인간 TIGIT 항원에 결합하는 키메라 항체(VH0/Vκ0) 및 인간화 변이체(세포 배양 상등액으로 시험)의 Single cycle kinetic parameters를 보여준다. relative KD는 인간화 변이체의 KD를 동일한 실험에서 분석된 VH0/Vκ0 키메라 항체의 KD로 나누어 계산하였다.
표 10에 나타난 바와 같이, 시험된 모든 인간화 변이체(항체)들의 인간 TIGIT에 대한 결합과 관련된 KD 값은 VH0/Vk0 대비 2.55 배 이내로 높게 나타났다. 상대적 발현 수준, humanness의 퍼센티지, 및 relative KD 값(상등액에 대한 Biacore single cycle kinetics analysis으로 얻어짐)을 고려하여, 6개 인간화 변이체(VH2/Vκ5, VH3/Vκ4, VH3/Vκ5, VH4/Vκ4, VH4/Vκ5 및 VH5/Vκ5)를 선택하여 이후 열안정성 분석에 사용하였다.
1.5. 열안정성 평가(Thermal Stability assessment)
본래 상태에서 변성 상태로 언폴딩(unfolding)되는 온도로부터 항체의 열안정성 정보를 얻기 위하여, Thermal ramp stability experiment(Tm 및 Tagg)를 수행하였다. 이러한 언폴딩 과정은 좁은 온도 범위에서 발생하며, 이러한 전이의 중간 지점을 '용융 온도' 또는 'Tm'이라고 한다. 이 때 단백질이 형태적 변화를 겪으므로, Sypro Range(단백질의 노출된 소수성 영역에 결합함)의 형광을 측정하여, 단백질의 용융 온도를 결정하였다.
샘플들을 PBS에서 최종 시험 농도인 0.5mg/ml까지 희석하고, SyproTM Orange(160x Stock 용액; Sigma-Aldrich)를 20x solution의 최종 농도로 첨가하였다. 각 샘플 혼합물은 9μL씩 UNi microcuvettes에 두번씩 로딩하였다. 샘플에 대하여 15~95°C의 thermal ramp를 실시하였다(ramp rate of 0.3 °C/minute and excitation at 473 nm). 250 내지 720 nm에서 전체 방출 스펙트럼을 측정하였으며, 510 - 680 nm 사이의 곡선 아래 면적을 사용하여 전이 곡선의 변곡점(Tonset 및 Tm)을 계산하였다. 473 nm에서 static light scattering(SLS)을 모니터링하여 단백질 응집을 검출하였고, Tagg(응집 개시)는 결과 SLS 프로파일로부터 계산하였다. 데이터 분석은 UNcle™ software version 4.0(ABZENA)을 사용하여 수행하였다.
상기 얻어진 결과를 아래의 표 11에 나타내었다:
Antibody | Tm1(°C) | Tonset1(°C) | Tagg1(°C)(473nm) | |||
Average | SD | Average | SD | Average | SD | |
VH0Vκ0 | 70.0 | 0.59 | 61.9 | 0.01 | 80.2 | 0.43 |
VH2Vκ5 | 68.8 | 0.32 | 60.8 | 0.89 | 79.6 | 0.34 |
VH3Vκ4 | 68.3 | 0.21 | 60.5 | 0.35 | 79.6 | 0.20 |
VH3Vκ5 | 67.4 | 0.22 | 60.0 | 0.07 | 76.4 | 0.16 |
VH4Vκ4 | 67.6 | 0.11 | 60.2 | 0.15 | 78.8 | 0.15 |
VH4Vκ5 | 67.7* | N/A | 60.2* | N/A | 76.3 | 0.08 |
VH5Vκ5 | 67.8 | 0.21 | 60.6 | 0.3 | 77.6 | 0.18 |
상기 표 11은 UNcle biostability platform을 사용하여 얻어진 열안정성 수치를 보여준다. 표 11에 나타난 바와 같이, 시험된 모든 인간화 항체는 키메라 항체와 유사한 수준의 열안정성을 나타내었다.
1.6. multi-cycle kinetic analysis을 이용한 인간화 변이체의 친화도 측정
키메라 항체와 6개 선도 인간화 변이체들(VH2/Vκ5, VH3/Vκ4, VH3/Vκ5, VH4/Vκ4, VH4/Vκ5 및 VH5/Vκ5)의 인간 TIGIT 항원에 대한 결합 친화도를 측정하기 위하여, 정제된 단백질(항체)에 대한 multi-cycle kinetic analysis를 수행하였다. Kinetic experiments는 25°C에서 Biacore T200 Control software V2.0.1 및 Evaluation software V3.0를 실행하는 Biacore T200(GE Healthcare, Uppsala, Sweden)를 사용하여 수행하였다.
1% BSA w/v(Sigma, Dorset, UK)이 보충된 HBS-P+(GE Healthcare, Uppsala, Sweden)를 running buffer로 사용하고, 리간드와 분석물 희석에도 사용하였다. 정제된 선도 항체들을 running buffer에서 1μg/mL까지 희석하고, 각 사이클의 개시 시에, anti-human IgG CM5 sensor chip(GE Healthcare, Little Chalfont, UK) 상의 Fc2, Fc3 및 Fc4에 로딩하였다. 항체들을 10 μl/min 유속으로 캡쳐하여 고정화 수준(RL)이 ~150 RU가 되도록 하였다. 그 후, 표면이 안정화되도록 두었다.
잠재적 mass transfer effect를 최소화하기 위하여 50μl/min 유속으로 주입된 재조합 인간 TIGIT(acrobiosystems, China)을 analyte로 사용하여 Multi-cycle kinetic 데이터를 얻었다. 항원(TIGIT)은 running buffer에 0.406 nM 내지 30 nM 농도 범위에서 2배씩 희석(7개 지점)하였다. 각 농도 사이에 regeneration이 없게 하여 사용하였다. 각 농도에서, 240초 동안 association phases를 모니터링하고, 900초 동안 dissociation phase를 측정하였다. 3 M MgCl2를 2회 injection하여 사이클 사이에 센서칩 표면 재생을 수행하였다. kinetic cycles에 걸쳐 표면과 analyte 모두의 안정성을 확인하기 위하여, blank의 다회 반복 및 단일 농도의 analyte의 반복을 kinetic run으로 프로그래밍하였다.
상기 얻어진 결과 중 키메라 항체(VH0/Vκ0)와 VH3/Vκ5 항체에 대한 결과를 대표로 표 12에 나타내었다:
Antibody | Analyte | ka(1/Ms) | Kd(1/s) | KD(M) | RMAX | Chi2(RU2) |
VH0/Vk0 | hTIGIT | 2.28E+06 | 1.76E-04 | 7.70E-11 | 28.2 | 0.425 |
VH3/Vk5 | hTIGIT | 2.04E+06 | 1.77E-04 | 8.67E-11 | 26 | 0.246 |
상기 표 12는 1:1 model fitted curves로부터 결정된 kinetic constants를 보여준다. 표 12에 나타난 바와 같이, 인간 TIGIT 단백질에 대한 결합친화도(KD)는 항체 7A6 VH0Vk0의 경우 77 pM이고 항체 VH3/Vk5의 경우 86.7 pM로, 서로 유사한 수준을 나타내었다.
1.7. 에피토프 맵핑
펩타이드 질량 핑거프린트(Peptide mass fingerprint) 및 H/D 교환(hydrogen/deuterium exchange)을 통하여 항체의 에피토프를 확인하였다.
TIGIT 및 TIGIT과 항체 7A6 Vh3/Vk5의 혼합물에서 중수소 원자의 혼입(incorporation)을 검출하기 위하여, 샘플들의 펩타이드 질량 핑거프린트(Peptide mass fingerprint; PMF)를 최적화 하였다. 단백질 분해 및 크로마토그래피 동안 발생할 수 있는 중수소 원자의 역교환을 제한하기 위한 quenched conditions 하에서 단백질 샘플들의 펩신 단백질 분해를 수행하였다.
TIGIT(NCBI Reference Sequence NP_776160.2; UniProtKB/SwissProt Q495A1-1)(15μM, 150μl) 용액 및 TIGIT과 Vh3Vk5의 혼합물 TIGIT:Vh3Vk5 = (15μM:30μM, 150μl)을 준비하였다. 상기 단백질 샘플 4 μl를, exchange experiment용으로 Labeling buffer(5mM K2HPO4; 5mM KH2PO4, D2O pH 6.6) 56 μl와 혼합하고, control experiment용으로 equilibration buffer(5mM K2HPO4; 5mM KH2PO4, pH7.0) 56 μl와 혼합하였다. 15X 희석된 용액(60 μl, TIGIT: Vh3Vk5; 1 μM:2 μM)을 15초, 60초, 180초, 600초, 1800초, 및 7200초 동안 배양하고, quench solution(50mM K2HPO4; 50mM KH2PO4; GuCl 2.0 M, TCEP 200 mM, pH 2.3, 0°C) 50 μl을 상기 단백질 샘플에 20초 배양 시간 동안 첨가하였다. 배양 후, 상기 quenched 단백질 용액 80μl를 15°C에서 5분간 단백질분해성 펩신 컬럼에 즉시 주입하였다. 단백질분해 후, MSe Xevo-G2-XS 분석 전에, C18 chromatography(HDX Manager Waters)를 사용하여 생성된 펩신 펩타이드를 액체크로마토그래피로 분석하였다. 이들 시험은 3회 반복 수행하였다.
DynamX3.0 software를 사용하여 H/D 교환 펩타이드를 분석하였다. 중수소 수준은 높은 신뢰도 및 중간 신뢰도의 모든 결과의 평균을 고려하여 결정하였다. 중수소화(deuteration) 수준은 실험적 동위원소 클러스터의 centroid를 기초로 계산하였다.
HDX-MS 분석 결과에서, TIGIT 단백질을 7A6 VH3/Vk5과 함께 또는 단독으로 배양 시의 TIGIT 내의 중수소 incorporation 간 상당한 차이가 확인되었다. 중수소 incorporation에 있어서의 주요 차이는 7A6 Vh3Vk5의 에피토프 영역인 아미노산 잔기 51-70(TAQVTQVNWEQQDQLLAICN)에서 관찰되었다.
상기 결과를 도 3a 및 도 3b에 나타내었다. 도 3a는 상기 얻어진 HDX-MS 분석 결과를 보여주고(TIGIT의 51-70(TAQVTQVNWEQQDQLLAICN) 부위의 중수소 incorporation 수준이 높게 나타남), 도 3b는 TIGIT 리본 구조를 모식적으로 나타내는 것으로, 위쪽은 평면도(top view), 아래쪽은 측면도이고, 에피토프 부위는 화살표로 표시되어 있다.
1.8. 임시 항체 발현 및 선도 인간화 항체의 정제
7A6 VH3/Vk5의 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열을 클로닝 벡터 구축용 측면 제한효소 부위와 함께 합성하였다. 합성 서열의 중쇄 및 경쇄를 적절한 제한 효소(중쇄: Mlu I and Sal I(New England Biolabs); 경쇄: BssH II and BamH I(New England Biolabs))로 처리하고, 동일한 제한효소로 처리된 인간의 IgG1 불변영역을 포함하는 발현 벡터에 라이게이션시켰다. 중쇄 및 경쇄 cDNA 구조체의 모두 시퀀싱하였다. CHO 세포에서 transient transfection을 위한 DNA를 준비하기 위하여 Giga prep을 수행하였다. 상기 Giga prep은 PureLink™ HiPure Expi Plasmid Gigaprep Kit(Thermo Fisher Scientific, K210009XP)를 사용하여 수행하였으며, 상기 Gigaprep Kit은 plasmid DNA 를 E.coli 에서 증폭시킨 후 anion exchange chromatography를 이용하여서 purification 하는 kit이다. 동물성분 불포함 및 혈청 불포함 배지(CD CHO Medium, Thermofisher)를 사용하여 CHO 세포(Evitria)를 배양하였으며, 생산된 항체를 MabSelect™SuRe™를 사용하여 Protein A 정제법으로 배양 상등액으로부터 정제하였다. SEC(size exclusion cromatography) 정제를 연속적으로 실시하여 95% 이상의 순도를 달성하였다. 정제된 항체는 280nm에서의 흡광도 측정 및 SDS-PAGE로 특성 확인하였다.
1.9. 인간 primary T cell에서의 TIGIT에 대한 특이성 및 결합도
APEX™ antibody labeling kit(Invitrogen)를 사용하여 제조자 지침에 따라서, 항-TIGIT 7A6 VH3/Vk5 항체를 Alexa Fluor®488(AF488)와 접합시켰다. 자성비드(EasySep™)를 사용하여 인간 PBMCs로부터 T 세포를 분리하고, 다양한 농도의 표지된 항-TIGIT 항체(항-TIGIT 7A6 VH3/Vk5 항체; 50, 250, 750, 1250 및 2500 ng/ml)와 함께 배양하였다. 결합은 유세포분석기(CytoFLEX, Beckman Coulter)로 측정하고, 얻어진 데이터는 Flowjo software(TreeStar, Inc)를 사용하여 분석하였다. 상기 항-TIGIT 항체의 결합을 CD3+, CD4+ 및 CD8+ T 세포 상에서 확인하였다.
상기 얻어진 결과를 도 4에 나타내었다. 도 4에 나타난 바와 같이, 시험된 항-TIGIT 항체는 primary T cell에 결합하며, TIGIT 분자(per cell)에 대한 결합은 항-TIGIT 항체 농도가 증가할수록 증가하였다.
참조예: 비교 항체(reference antibodies)의 준비
하기 실시예에 비교예로 사용된 비교 항체들(Reference antibodies)을 각각 대응하는 특허에 기재된 서열정보를 기초로 만들거나 제조사로부터 입수하였다. 각 항체들의 대응 특허 또는 제조사를 아래에 요약하였다:
22G2(BMS): US2016/0176963 A1,
31C6(Merck): WO2016/028656 A1,
4.1D3(Genentech): WO2017/053748 A2,
TIG1(Arcus): WO2017/152088 A1,
313M32(Mereo): US2016/0376365 A1,
Tiragolumab(Roche): CrownBio로부터 입수,
10A7(Genentech): Creative Biolabs으로부터 입수,
MBSA43: eBioscience로부터 입수,
Pembrolizumab 및 Nivolumab: InvivoGen으로부터 입수.
실시예 2. 항-TIGIT 항체의 Cell-based reporter assay에 의한 생물학적 활성 측정
항-TIGIT 항체의 TIGIT과 이의 리셉터인 poliovirus receptor (PVR)와의 상호작용에 대한 차단 효과(TIGIT-PVR blocking effect)를 cell-based NFAT reporter response bioassay(Promega)로 분석하였다. TIGIT 이펙터 세포(Promega)를 cell assay buffer(90% RPMI 1640/10% FBS)에 첨가하고, 상기 TIGIT 이펙터 세포를 포함하는 세포 현탁액을 37°C에서 16시간 동안 배양하였다. 항-TIGIT 항체(7A6 VH3/Vk5) 또는 비교 항체를 PBS 버퍼에 준비하고, 상기 미리-배양된 세포 현탁액에 첨가하였다. CD155 aAPC/CHO-K1 세포(Promega)를 상기 세포와 항체 함유 혼합물에 첨가하고, 37°C에서 6시간동안 배양하였다. Promega™ GloMax® Plate Reader로 발광 정도를 측정하였다. curve fitting software(GraphPad Prism® software)를 사용하여 항체반응의 EC50 값을 측정하였다.
상기 얻어진 결과를 도 5에 나타내었다. 도 5에 보여지는 바와 같이, 항-TIGIT 7A6VH3/Vk5 항체의 TIGIT-PVR 차단에 의하여 T 세포 활성화 신호가 증가하였다. 본원의 항-TIGIT 7A6VH3/Vk5 항체는 BMS(22G2), Arcus(TIG1), Genentech(4.1D3), 및 Mereo(313M32)와 같은 비교 항체 대비 상당히 높은 효과(상당히 낮은 EC50 수치)를 보였다.
실시예 3: 항-TIGIT 항체의 사이토카인 생산 효과
3.1. 인간 PBMCs 및 종양 침윤 림프구의 준비
말초혈액 단핵세포(PBMC)는 성인(whole blood leukocyte cones, NHS Blood and Transplant, UK)에게서 얻거나 STEMCELL Technologies로부터 구입하였다. 간세포암(hepatocellular carcinoma; HCC) 환자 및 건강한 정상 공여자에 대하여 “Centre for Liver and Gastrointestinal Research, University of Birmingham, UK”의 적절한 윤리검토 및 사전 동의 후 본 실시예의 시험을 진행하였다. HCC 환자로부터 얻은 간조직으로부터 PBMC와 간 유래 림프구를 준비하였다. 0.5-1cm의 hepatic needle biopsy로부터 간 침윤 림프구(Liver-infiltrating lymphocytes)를 분리하였다. 그 후, 상기 조직을 Dounce tissue grinder를 사용하여 Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline(GIBCO) 2-3 ml 내에서 균질화시켰다. 흑색종, 난소암, CRC(Colorectal cancer), HCC, NSCLC(non-small cell lung cancer), 췌장암 환자의 PBMC를 Cureline, Inc.로부터 입수하였다. 상기와 같이 얻어진 암환자의 간 침윤 림프구와 PBMC에 대하여 다음 분석을 수행하였다.
3.2. 인간 PBMCs에서의 사이토카인 생산 측정
3.2.1. 항-TIGIT 항체에 의한 인간 PBMCs의 사이토카인 분비 증가 확인
PBMCs를 항-TIGIT 7A6 VH3/Vk5 항체(2ug/ml 및 10ug/ml) 존재 하에서 항-CD3 항체와 함께 배양하였다. 항-TIGIT 항체를 처리하지 않은 군을 대조군으로 하였다. 배양 후, 샘플들을 400xg에서 10분 동안 원심분리하고, 상등액을 취하여 multiplex immunoassay에 사용하였다. 사이토카인 농도는 Bio-Plex cytokine assay(Human cytokine Assay including IFN-gamma, IL-2)로 측정하였다. 모든 분석은 제조자 지침에 따라 수행하고, 결과는 Bio-Plex 200 array reader(Bio-Rad)를 사용하여 읽었다.
상기 얻어진 결과(IFN-gamma 및 IL-2 농도)를 도 6에 나타내었다. 도 6에 나타난 바와 같이, 항-TIGIT 7A6 VH3/Vk5 항체는 인간 PBMCs에서의 Th1/Tc1 사이토카인 분비를 유의미한 수준으로 유발하였다. 본 명세서 및 도면에서 다르게 기재되지 않은 한, 항-TIGIT 7A6 VH3/Vk5-IgG1을 항-TIGIT 7A6 항체 또는 항-TIGIT 7A6 VH3/Vk5 항체로 표시되어 있다.
3.2.2. 항-TIGIT 항체에 의한 인간 T 세포에서의 사이토카인 생산의 증가 확인
인간 T 세포(CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포)에서의 사이토카인 생산을 측정하였다. 세포(500,000 cells/reaction)를 항-TIGIT 7A6VH3/Vk5 항체의 존재 하에서 항-CD3 단클론 항체(BD Biosciences, cat no. 555336; 0.2ug/ml) 및 항-CD28 단클론 항체(BD Biosciences, cat no 555725; 1ug/ml)와 함께 배양하였다. 배양 후, 세포들을 4℃에서 10분간 400xg에서 스핀다운하고, T 세포 내의 사이토카인 농도를 측정하였다. 이를 위하여 다음의 방법으로 세포 내 사이토카인을 염색하였다: 세포를 Zombie Aqua fixable dead cell dye solution(Biolegend)으로 염색하고, 30분 동안 얼음 위에서 CD4+ and CD8+ T 세포 표면 마커에 대한 플루오로포어(fluorophore)-접합 항체로 표지하였다. 이 때 사용된 항-CD3 항체, 항-CD4 항체, 항-CD8 항체 (이상, CD4+ 및 CD8+ T 세포 표면 염색에 사용됨), 항-IL-2 항체, 항-IFNg 항체, 및 항-TNFa 항체는 모두 Biolegend에서 입수하였다.
eBioscience™ Foxp3/Transcription Factor Fixation/Permeabilization Concentrate and Diluent kit(eBiosciences)를 사용하여 제조자 지침에 따라서 세포를 고정화하고 침투화시켰다(permeabilized). 상기 세포를 세포 내 IL-2, IFNγ 및 TNFα에 대한 플루오로포어-접합 항체(Biolegend) 로 염색하였다. 상기 세포들을 유세포분석기(CytoFLEX, Beckman Coulter)로 분석하고, 데이터는 Flowjo software(BD Biosciences)로 분석하였다.
상기 결과를 도 7a (CD4+ T 세포) 및 7b(CD8+ T 세포)에 나타내었다. 도 7a 및 7b에 나타난 바와 같이, 본원의 항-TIGIT 7A6 VH3/Vk5 항체는 T 세포 내에서의 Th1/Tc1 사이토카인(IL-2, IFN-gamma) 생산 증가시키고, 이를 통하여 면역반응을 강화시킴을 확인하였다. 상기 얻어진 결과는 항-TIGIT 7A6 VH3/Vk5 항체가 강력하고 용량-의존적인 이펙터 T 세포 기능 증진 효과를 가짐을 시사한다.
3.3. 항-TIGIT 항체와 비교항체들 간의 효능 비교
3.3.1. 항-TIGIT 항체의 항-PD1 약물 대비 증진된 면역 강화 효과 확인
사이토카인 생산에 대한 항-TIGIT 항체의 면역학적 효과를 실시예 3.2.2에 기재된 방법으로 측정하였다. 비교를 위하여, 비교항체로서 항-PD1 항체인 pembrolizumab(‘Pem analog’로 표시) 및 nivolumab(‘Niv analog’로 표시)를 사용하였다. 상기 분석은 항-TIGIT 항체 또는 항-PD1 항체를 처리한 후 유세포분석을 수행하여 진행하였다. 항-PD-1항체와 항-TIGIT 항체는 각각 10ug/ml씩 사용하였다.
상기 얻어진 결과를 도 8a(CD4+ T 세포에서의 IL-2 농도), 8b(CD4+ T 세포에서의 IFN-gamma 농도), 8c(CD8+ T 세포에서의 IL-2 농도) 및 8d(CD8+ T 세포에서의 IFN-gamma 농도)에 나타내었다. 상기 도 8a-d에 나타난 바와 같이, 항-TIGIT 7A6 VH3/Vk5 항체는, pembrolizumab 또는 Nivolumab와 비교하여, 높은 수준으로 CD4+ 및 CD8+ T 세포 활성화를 유도하였다.
3.3.2. 항-TIGIT 7A6 항체의 항-TIGIT 비교항체 대비 증진된 Th1/Tc1 사이토카인 생산 효과 확인
T 세포를 다양한 농도(2ug/ml, 5ug/ml, 10ug/ml)의 항-TIGIT 항체와 함께 배양한 후, 실시예 3.2.2에 기재된 방법으로 사이토카인 생산을 측정하였다. 비교를 위하여 사용된 항-TIGIT 비교항체들은 앞서 설명한 바와 같다.
상기 얻어진 결과를 도 9a(CD4+ T 세포에서의 IL-2 농도), 9b(CD4+ T 세포에서의 IFN-gamma 농도), 9c(CD8+ T 세포에서의 IL-2 농도) 및 9d(CD8+ T 세포에서의 IFN-gamma 농도)에 나타내었다. 도 9a-d에 나타난 바와 같이, 항-TIGIT 7A6V H3/Vk5 항체는 Th1/Tc1 IFN-gamma 및 IL-2 사이토카인 생산 증가시키고, 이를 통하여 면역 반응을 강화시키는 것을 확인하였다. 항-TIGIT 7A6 VH3/Vk5 항체는, 항-TIGIT 비교항체들 대비, 보다 강력한 사이토카인 생산 증가 효과를 나타냈다.
실시예 4. 항-TIGIT 항체의 T 세포 증식 효과
4.1. 항-TIGIT 항체의 인간 PBMC에서의 T 세포 증식 효과 확인
항-TIGIT 항체(7A6 VH3/Vk5-IgG1 또는 7A6 VH3/Vk5-IgG4) 10ug/ml를 plate-bound 항-CD3 항체(BD Biosciences)(0.2ug/ml), PBMCs(500,000 cells/reaction) 및 Cytostim activator(Miltenyi Biotec)와 함께 공배양하였다. 배양 후, Incucyte® Live-Cell analysis system(Satorius) 상에서 CFSE(carboxyfluorescein succinimidyl ester) 측정 및 유세포분석기 상에서 Ki67 측정을 각각 수행하였다.
상기 얻어진 결과를 도 10a(CFSE assay 결과) 및 10b(Ki67 assay 결과)에 나타내었다 (No Stim: cytostim activator와 항체 모두 무처리; Control: 항체 무처리). 도 10a 및 10b에 나타난 바와 같이, 본원의 항-TIGIT 항체인 7A6 VH3/Vk5-IgG1 및 7A6 VH3/Vk5-IgG4는 모두 T 세포의 증식을 유도하였으며, 이는 상기 항-TIGIT 항체에 의하여 유도되는 면역반응이 장기간 지속될 수 있음을 시사한다.
4.2. 항-TIGIT 항체의 CD8+ T 세포 증식에 대한 T 조절세포 억제 차단 효과 확인
human CD8+ T Cell Isolation Kit(Miltenyi Biotec 130-096-495) 및 CD4+ CD25+ CD127- dim reg T cell isolation kit II(130-094-775)를 사용하여 CD8+ T 세포 및 Tregs (T regulatory cells)를 분리하였다. 분리된 CD8+ T 세포를 cell tracker violet proliferation kit(Thermo Fisher)로 염색하고, CD8:Treg 비율이 4:1이 되도록 세포를 시딩하였다. 세포를 CD3/CD28 Dynabeads(ThermoFisher)로 활성화시키고, 항-TIGIT 7A6 VH3/Vκ5 항체 10ug/ml를 적절한 웰에 첨가하였다. 3일째에, 상기 비드를 씻어내고 IL-2(50ng/ml)를 첨가하였다. 7일째에, live/dead(ThermoFisher LIVE/DEAD™ Fixable Near-IR Dead Cell Stain Kit), CD3, CD8, CD4에 대한 표면 마커 항체(모두 Biolegend로부터 입수)로 세포를 염색하고, 유세포분석기(CytoFlex, Beckman Coulter) 상에서 분석하였다.
상기 얻어진 결과를 도 11에 나타내었다. 도 11에 나타난 바와 같이, Tregs 첨가시 CD8+ T 세포 증식이 감소하지만, 이러한 CD8+ T 세포 증식 억제는 항-TIGIT 항체에 의하여 차단되었다. 이는 항-TIGIT 항체가 Tregs-매개 CD8+ T 세포 증식 억제를 차단함을 의미한다.
실시예 5. 항-TIGIT 항체와 항-PD1 약물과의 병용에 의한 상승효과
5.1. cell-based reporter assay를 통한 항-TIGIT/항-PD1 항체의 생물학적 특성 평가
항-TIGIT 항체와 항-PD 항체(pembrolizumab 또는 nivolumab)의 병용에 따른 상승효과를 시험하였다. 항-TIGIT 항체와 항-PD 항체의 TIGIT-PVR/PD-1-PD-L1 복합 차단 효과를 cell-based NFAT reporter response bioassay(Promega)로 분석하였다. PD-1+TIGIT+ 이펙터 세포(Promega; 1X105 cells/reaction)를 세포 어세이 버퍼(90% RPMI 1640/10% FBS)에 첨가하고, 상기 PD-1+TIGIT+ 이펙터 세포 함유 세포 현탁액을 37°C에서 16시간동안 배양하였다. PD-L1+CD155 aAPC/CHO-K1 세포(Promega; 4X104 cells/reaction)를 cell recovery medium(90% Ham’s F-12, 10% FBS)에 첨가하여 준비하였다. 항-TIGIT 7A6 VH3/Vk5 항체와 pembrolizumab 또는 nivolumab의 항체 혼합물을 상기 PD-1+TIGIT+ 이펙터 세포(1X105/reaction) 및 PD-L1+CD155 aAPC/CHO-K1 (4X104/reaction) 함유 세포 현탁액에 넣고, 37°C에서 6시간동안 배양하였다. 항-TIGIT 항체 또는 항-PD1 항체 중 하나만 단독 처리한 경우를 대조군으로 하였다. 단독 처리시 항체 사용량은 0.02048, 0.512, 1.28, 3.2, 8, 20 (ug/ml)로하고, 병용 처리시에는 항-TIGIT 항체의 사용량은 0.02048, 0.512, 1.28, 3.2, 8, 20 (ug/ml), 항-PD-1 항체 (Pembrolizumab or Nivolumab)의 사용량은 0.02048, 0.512, 1.28, 3.2, 8, 20 (ug/ml)로 하였다.
배양 후, Bio-Glo Reagent를 넣고 주위온도(ambient temperature)에서 10분동안 배양하였다. 발광 정도는 Promega™ GloMax® Plate Reader로 측정하였다. curve fitting software(GraphPad Prism® software)를 사용하여 항체 반응의 EC50 값을 결정하였다.
상기 얻어진 결과를 도 12에 나타내었다. 도 12에 나타난 바와 같이, 항-TIGIT 항체와 pembrolizumab 또는 nivolumab의 병용에 의한 상승효과가 나타났다.
5.2. 항-PD1/비교항체 조합과 항-TIGIT/항-PD1 항체와의 생물학적 활성 비교
TIGIT-PVR/PD-1-PD-L1 차단을 위한 항-TIGIT 항체 및 항-PD1 항체의 병용 효과를 cell-based NFAT reporter response bioassay(Promega)로 분석하였다. 항-TIGIT 항체(7A6) 또는 항-TIGIT 비교 항체를 실시예 5.1를 참조하여 pembrolizumab 또는 nivolumab와 공배양하였다. 비교를 위하여, 비교항체를 세포 혼합물과 배양하고 동일한 방법으로 처리하였다. 단독 처리시 항체 사용량은 0.013, 0.032, 0.082, 0.204, 0.512, 1.28, 3.2, 8, 20 (ug/ml)로하고, 병용 처리시에는 항-TIGIT 항체의 사용량은 0.013, 0.032, 0.082, 0.204, 0.512, 1.28, 3.2, 8, 20 (ug/ml), 항-PD-1 항체 (Pembrolizumab or Nivolumab)의 사용량은 0.013, 0.032, 0.082, 0.204, 0.512, 1.28, 3.2, 8, 20 (ug/ml)로 하였다.
상기 얻어진 결과를 도 13a(pembrolizumab과 병용) 및 13b(nivolumab과 병용)에 나타내었다. 도 13a 및 13b에 나타난 바와 같이, pembrolizumab 및 nivolumab과 병용한 항-TIGIT 항체는 모두 상기 항-PD1 항체와 항-TIGIT 비교 항체가 병용된 경우와 비교하여 높은 상승 효과를 보였다.
5.3. 면역 T 세포에 대한 항-TIGIT/항-PD1 항체의 면역학적 효과
항-TIGIT/항-PD1 항체의 병용 또는 단독 처리시의 인간 T 세포의 사이토카인 생산을 측정하였다. 항-TIGIT 항체 7A6 VH3/Vk5(2ug/ml)를 pembrolizumab(2ug/ml) 또는 nivolumab(2ug/ml)와 미리 혼합하고, 세포 배양물에 첨가하였다. 실시예 3.2.2를 참조하여 세포내 사이토카인 염색을 수행하였다.
상기 얻어진 결과를 도 14a(CD4+ 세포) 및 14b(CD8+ 세포)에 나타내었다. 상기 결과에서 확인되는 바와 같이, 항-TIGIT 7A6VH3/Vk5 항체와 항-PD1 항체와의 병용에 의하여 인간 primary T cells에서의 Tc1/Th1 사이토카인 생산에 의한 항-종양 활성이 강화되었다.
실시예 6: 항-TIGIT 항체의 종양 세포에 대한 세포독성 평가
6.1. 종양 세포에서의 TIGIT 리간드인 PVR(CD155)의 발현 수준 평가
표적이 되는 종양세포(A375 및 SK-OV3 세포)(ATCC)에 대하여 1:25 희석된 항-CD155 PE-Cy7(Biolegend)을 사용하여 CD155(PVR) 염색을 수행하고 유세포분석기로 분석하였다.
상기 얻어진 결과를 도 15에 나타내었다. 도 15에서 보여지는 바와 같이, A375 및 SK-OV3 종양세포는 TIGIT의 리간드인 CD155를 상당한 수준으로 발현하였다.
6.2. 항-TIGIT 항체의 A375 흑색종 세포에 대한 세포 독성 확인
항-TIGIT 항체(7A6 VH3/Vk5 및 7A6 VH3/Vk5-DLE) 10ug/ml를 PBMC(250,000 cells/reaction) 및 Cytostim(Milteni Biotec)의 존재 하에서 72시간 동안 A375 세포주(멜라노마)(2.5x10e4 cells/reaction)와 항체를 공배양하여 A375 종양 세포에 대한 세포독성을 시험하였다. 항-TIGIT10A7 비교 항체(Genentech)를 비교예로 사용하였다. 또한, 조작된 항-TIGIT 항체(7A6 VH3/Vk5-DLE)에 대해서도 종양 세포에 대한 사멸능을 테스트하였다. 종양 세포 수는 Incucyte® Live-Cell analysis system(Satorius)으로 측정하였다.
상기 얻어진 결과를 도 16에 나타내었다. 도 16에서 보여지는 바와 같이, 본원의 항-TIGIT 항체인 7A6 VH3/Vk5 및 7A6 VH3/Vk5-DLE 모두 증가된 종양세포 사멸 효과를 나타내었다.
6.3. 항-TIGIT 항체의 난소암 세포에 대한 세포 사멸능 1
SKOV-3 종양(난소암) 세포주에 대한 항-TIGIT 7A6 VH3/Vk5 항체의 세포 사멸능을 확인하기 위하여, 항-TIGIT 항체(10ug/ml) 또는 비교 항체(10ug/ml)의 존재 또는 부재 하에서 SKOV-3 세포(35k cells/well)를 PBMCs 및 CytoStim(1/50)과 함께 공배양 하였다. 이펙터 세포와 타겟 세포의 비율(E:T)은 6:1로 하였다. 비교 항체로 항-TIGIT 항체 Mereo/313M32, BMS/22G2, Genetech/4.1D3, 및 Arcus/TIG1를 사용하였다(참조예 참고). 얻어진 데이터는 Incucyte® Live-Cell analysis system(Satorius) 및 IncuCyte native software를 사용하여 분석하였다.
상기 얻어진 결과를 도 17a(배양 시간에 따른 세포 사멸률) 및 17b(84일 배양 후 세포 사멸률)에 나타내었다. 도 17a 및 17b에서 보여지는 바와 같이, 항-TIGIT 7A6VH3/Vk5 항체의 종양 세포 사멸능 증가가 관찰되었으며, 이러한 종양세포 사멸능은 비교항체들 대비 현저히 높게 나타났다.
6.4. 항-TIGIT 항체의 난소암 세포에 대한 세포 사멸능 2
항-TIGIT 항체(항-TIGIT 7A6VH3/Vk5 및 7A6VH4/Vk4)(각각 10ug/ml)의 존재 또는 부재 하에서 SKOV-3 cells(35k cells/well)을 분리된 CD8+ T 세포 및 Cytostim과 함께 108일 동안 공배양하여, 상기 항-TIGIT 항체의 SKOV-3 난소암 세포에 대한 세포독성을 시험하였다. 이펙터 세포와 타겟 세포의 비율(E:T)은 3:1로 하여 분석하였다. pembrolizumab를 동일한 방법으로 처리한 군은 대조군으로 하였다. 데이터는 IncuCyte native software를 사용하여 분석하였다.
상기 얻어진 결과를 도 18에 나타내었다. 상기 결과에서 확인되는 바와 같이, 항-TIGIT 7A6VH3/Vk4 항체의 종양 세포 사멸능 증가가 관찰되었으며, 이러한 종양세포 사멸능은 pembrolizumab 대비 현저히 높게 나타났다.
6.5. TIGIT-CD155(PVR) 차단에 의한 NK 세포의 SKOV3 종양세포에 대한 세포독성 증가 확인
분리된 NK 세포를 48시간 동안 IL-15(5ng/ml)를 사용하거나 사용하지 않고 pre-stimulated 시켰다. 상기 NK 세포는 NK isolation kit(NK Cell Isolation Kit, from Miltenyi Biotec (cat. No. 130-092-657)를 사용하여 제조자 지침에 따라서 human PBMC로부터 분리하였다. 배양 후, 상기 NK 세포(250,000 cells/reaction)를 항-TIGIT 항체(7A6 VH3/Vk5, 7A6 VH4/Vk4, 7A6 VH3/Vk5-DLE)(각각 10ug/ml)의 존재하에서 E:T를 10:1하여 SKOV3 세포(2.5x10e4 cells/reaction)와 함께 48시간 동안 공배양 하였다. 종양세포 개수는 Incucyte® Live-Cell analysis system(Satorius)를 사용하여 측정하였다.
상기 얻어진 결과를 도 19에 나타내었다. 상기 결과에서 확인되는 바와 같이, 시험된 모든 항-TIGIT 항체는 NK 세포의 SKOV3 종양세포 사멸능을 상당히 증가시켰다.
실시예 7: 생체 내(in vivo) 항암 효과 시험
7.1. MC38 결장암 모델에서의 항-TIGIT 항체의 생체 내 효능 시험
인간 PVR 발현 MC38(MC38-hPVR) 종양세포(CrownBio)를 37°C 및 5% CO2 대기 조건에서 10% FBS(fetal bovine serum)가 보충된 DMEM + 4ug/ml 퓨로마이신 배지에 체외(in vitro) 보관하였다. 대수기(exponential growth phase)의 세포를 수확하고, 종양세포 접종 전에 세포 계수기로 정량화하였다.
C57BL6 hTIGIT knock-in mouse(GemPharmatech Co.,Ltd)의 우측 뒤편 옆구리 부분에 상기 준비된 종양세포 용액 (2x105 tumor cells in 0.1 mL of PBS solution)을 피하 접종하고 종양을 성장시켰다. 종양 평균 크기(부피)가 80-100 mm3이 된 때 무작위화(randomization)를 수행하였다. 본 시험에 총 15마리의 마우스를 사용하였고, 이들을 무작위로 3개 군으로 나누었다(5 mice/group).
종양 세포 접종 후, 상기 동물들의 병적 상태 및 사망률을 매일 체크하고, 무작위화 후 1주에 3회씩 체중 증가/감소를 측정하였다. 사망률과 관찰된 임상적 증상들을 각 동물 별로 매일 기록하였다. 종양 크기(부피)는 무작위화 후 1주에 3회씩 caliper를 사용하여 2차원으로 측정하고, 다음 수식으로 계산하였다:
V(mm3) = (L x W x W)/2
[V는 종양 부피(mm3), L은 종양 길이(종양의 장축 길이), W는 종양 넓이(L의 수직 중 가장 긴 길이)].
투여와 종양 크기 및 체중 측정은 Laminar Flow Cabinet에서 수행하였다. 체중과 종양 크기는 StudyDirectorTM software(version 3.1.399.19)를 이용하여 측정하였다.
그룹핑 직후 항체 또는 비히클 처리를 진행하였다. PBS 용액을 비히클로 사용하고(대조군; 그룹 1), CHO 세포에서 생산된 7A6 VH3/Vk5 및 Tiragolumab는 각각 20mg/kg 용량으로 처리하였다(각각 그룹 2 및 그룹 3) (표 13 참조).
Group | Treatment | Dose Level (mg/kg) |
Dosing Solution (mg/mL) |
Dosing Volume (μL/g) |
ROA | Dosing Frequency & Duration |
1 | Vehicle | - | - | 10 | i.p. | BIW x 3 weeks |
2 | 7A6 VH3/Vk5 | 20 | 2 | 10 | i.p. | BIW x 3 weeks |
3 | Tiragolumab | 20 | 2 | 10 | i.p. | BIW x 3 weeks |
BIW: Bi-weekly(twice a week)i.p.: intraperitoneal injection
상기 항체들의 투여군(그룹 2 및 3 해당; 20 mg/kg의 용량, i.p. 투여) 모두 시험 기간 동안 체중 감소가 관찰되지 않았다.
상기와 같이 측정된 마우스의 종양 크기를 도 20에 나타내었다.
도 20에서 보여지는 바와 같이, 항체 처리 후 21일째에, 7A6 VH3/Vk5 항체는 대조군(PBS) 대비 현저한 종양 성장 억제 효과를 나타내었다. 시험군 간의 MC38 종양 크기를 matching day에 unpaired t-test로 분석하면, 대조군 대비 7A6 VH3/Vk5 항체에 의한 종양 성장 억제 효과는 9일째(p-value, 0.029) 및 21일째(p-value, 0.007)에 특히 현저하게 나타났다. 7A6 VH3/Vk5 항체(그룹 2)는 또한 비교항체인 Tiragolumab(그룹 1)과 비교해서도 우수한 항종양 효과를 나타내었다(예, 21일째, p-value, 0.013).
종양 성장 억제(ΔTGI)는 Mean % ΔInhibition으로 계산하였다:
ΔTGI(Mean % ΔInhibition) =((mean(C)-mean(C0))-(mean(T)-mean(T0))) /(mean(C)-mean(C0)) * 100%
[T: 시험군의 측정 시점의 종양 크기,
T0: 시험군의 최초 종양 크기,
C: 대조군의 측정 시점의 종양 크기,
C0: 대조군의 최초 종양 크기]
7A6 VH3/Vk5 항체의 종양 성장 억제(TGI)는 67.9%였으며, Tiragolumab(TGI=55.2%)과 비교하여 상승된 억제 효과를 나타내었다.
7.2. CT26 결장암 모델에서의 항-TIGIT 항체와 항-PD1 항체의 병용 처리에 의한 상승된 체내 항암 효능 시험
CT-26 종양 세포(CrownBio)를 37°C 및 5% CO2 대기 조건에서 10% FBS가 보충된 RPMI1640 배지에 체외(in vitro) 보관하였다. 대수기(exponential growth phase)의 세포를 수확하고, 종양세포 접종 전에 세포 계수기로 정량화하였다.
BALB/c hPD-1/hTIGIT double knock-in mouse(GemPharmatech Co.,Ltd)의 우측 뒤편 옆구리 부분에 상기 준비된 종양세포 용액 (5x105 tumor cells in 0.1 mL of PBS solution)을 피하 접종하고 종양을 성장시켰다. 종양 접종일을 "Day 0"으로 하였다. 종양 평균 크기(부피)가 70-100 mm3이 된 때 무작위화(randomization)를 수행하였다. 본 시험에 총 30마리의 마우스를 사용하였고, 이들을 무작위로 5개 군으로 나누었다(6 mice/group).
종양 세포 접종 후, 상기 동물들의 체중을 측정하였다.
PBS 용액을 비히클로 사용하고(대조군; 그룹 1), 7A6 VH3/Vk5 및 7A6 VH3/Vk5-DLE를 각각 20mg/kg 용량으로 처리(각각 그룹 3 및 그룹 4), 항-PD1 항체 Keytruda(Pembrolizumab; Merck)를 5mg/kg 용량으로 처리(그룹 4), 및 7A6 VH3/Vk5 20mg/kg 및 Keytruda 5mg/kg를 병용 처리(그룹 5)하였다.
비히클 처리군(대조군)의 mean tumor burden이 25일째에 3000 mm3된 때에 시험을 종료하였다(표 14 참조).
Group | Treatment | Dose level (mg/kg) |
Dosing Solution (mg/mL) |
Dosing Volume (μL/g) |
ROA | Dosing Frequency & Duration |
1 | Vehicle | - | - | 10 | i.p. | BIW x 3 weeks |
2 | Keytruda | 5 | 0.5 | 10 | i.p. | BIW x 3 weeks |
3 | 7A6 VH3/Vk5 | 20 | 2 | 10 | i.p. | BIW x 3 weeks |
4 | Keytruda | 5 | 0.5 | 10 | i.p. | BIW x 3 weeks |
7A6 VH3/Vk5 | 20 | 2 | 10 | i.p. | BIW x 3 weeks |
BIW: Bi-weekly(twice a week)TGI%는 다음의 수식으로 계산하였다:
TGI(%) =100 x(1-T/C)
(T 및 C는 각각 특정 날의 시험군(T) 및 대조군(C)의 평균 종양 부피(또는 무게).
상기 얻어진 결과를 표 15 및 도 21에 나타내었다:
Group | Treatment | Tumor Size(mm3) at randomization | Tumor Size(mm3) on day 25 | TGI(%) | P value Compared with control vehicle group on Day 25.(Unpaired t-test) |
1 | Vehicle | 73.39 | 2867.67 | - | - |
2 | Keytruda | 73.46 | 1392.99 | 51.43% | 0.022 |
3 | 7A6 VH3/Vk5 | 73.51 | 1264.40 | 55.91% | 0.024 |
4 | Keytruda+7A6 VH3/Vk5 | 73.3 | 602.79 | 78.98% | 0.001 |
표 15 및 도 21에 나타난 바와 같이, 25일째에, 7A6 VH3/Vk5 처리군(그룹3) 및 Keytruda 처리군(그룹2) 모두에서 각각 TGI 51.43%와 55.91%의 종양 성장 감소가 관찰되었다. Keytruda와 7A6 VH3/Vk5의 병용처리군(그룹 5)에서 TGI 78.98%로 종양 형성 지연 및 종양 성장 억제 효과가 가장 현저하게 나타났다. 25일째의 7A6 VH3/Vk5 처리군, Keytruda 처리군, 및 Keytruda + 7A6 VH3/Vk5 병용 처리군의 종양 성장 억제 효과는 대조군 대비 통계적으로 유의미하게 높게 나타났다(p-value <0.05). 7A6 VH3/Vk5 처리군(1 마리)과 Keytruda+7A6 VH3/Vk5 병용 처리군(2 마리)에서 완전한 종양 제거가 관찰되었다. 항체를 처리한 모든 시험군에서 유의미한 체중 차이는 없었다.
또한, 종양 미세환경(tumor microenvironment; TME)에서의 면역세포에 대한 효과를 시험하여, 그 결과를 도 22에 나타내었다.
FACS 분석을 위하여, 안락사시킨 마우스로부터 수집된 종양을 절단하고 gentleMACS(Gentle MACSTM Octo Dissociator with Heaters) 및 Multi Tissue Dissociation Kit 1(Miltenyi biotech)를 사용하여 단일 세포로 해리하였다. 세포를 다음의 표면 마커(anti-mouse CD45 FITC(Biolegend), anti-mouse CD3-BUV395(BD), anti-mouse CD4-BV421(Biolegend), anti-mouse CD8-PE-eFluor610(eBiosciences), anti-mouse CD335(eBiosciences), live/dead-APC-eF780(eBiosciences)에 대한 형광 표지된 항체로 염색하였다. 추가로 Fixation/Permeabilization Concentrate and Diluent kit(ThermoFisher)를 사용하여 세포 고정 및 투과화 시킨 후 anti-mouse Foxp3(eBiosciences) 로 염색처리 하였다. flow cytometry(LSRFortessa X-20, BD)로 세포를 분석하였고, 데이터는 flowJo data analysis software로 분석하였다.
도 22에 나타난 바와 같이, 항-TIGIT 항체와 항-PD1 항체의 병용투여에 의하여 종양 내의 Tregs 빈도가 감소하면서, CD3, CD4, 및 CD8+ T세포는 증가하였다(도 22).
7.3. 항-TIGIT 항체의 환자유래 종양 이종이식(PDX)된 인간화 간암 마우스 모델에서의 생체 내 효능 시험
세 명의 공여자(Jackson Laboratory, USA)의 제대혈에서 얻은 인간 CD34+ 조혈모세포(hematopoietic stem cells; HSC)를 이식한 면역결핍성 NSG 마우스(NOD.Cg-Prkdscid Il2rgtm1Wjl/SzJ)(Jackson Laboratory, USA)를 in vivo 분석에 사용하였다. 암환자의 절제수술 후의 수술 표본으로부터 간 담관암 LIXFC 2479(Charles river) 종양세포를 얻었다. 계대(passage) 1의 면역결핍 마우스에 종양 단편을 이식하고, 안정적인 성장 패턴이 확립될 때까지 종양 xenografts을 배양하였다(passaged). 누드 마우스에서 연속 계대를 통해 xenografts로부터 종양 단편을 얻었다. 종양을 공여자 마우스로부터 제거한 후, 절편(가장자리 길이 3~4 mm)으로 절단하고, 10% penicillin/streptomycin이 함유된 PBS에 넣었다. 수여자 마우스의 한 쪽 옆구리에 피하 이식하였으며, 이를 환자-유래 종양 이종이식(PDX) 모델로 칭하였다.
동물을 각각 6마리의 마우스로 구성된 두 그룹에 분배하고, 각 그룹에서 두 마리씩의 마우스에 3명의 각 공여자의 HSC로 재구성(reconstituted)하고, 동시에 개시시 유사 그룹 종양 부피 중앙값 50-150 mm3 및 체중을 보증하였다. 무작위화 수행일을 “Day 0”로 하였다. 대조군으로 PBS를 사용하였다(그룹 1). 그룹 2의 마우스는 7A6 VH3/Vk5를 20 mg/kg 용량으로 처리하였다. 상기 시험물질들은 4주 동안 매주 2회 복강내 주사를 통해 투여하고, 28일째에 실험이 종료될 때까지 종양 크기를 모니터링하였다. 세부사항은 하기 표 16에 나타난 바와 같다:
Group | Treatment | Dose level [mg/kg] | Dosing volume* [ml/kg] |
Dosing days | Route | n=** |
1 | Vehicle | 10 ml/kg | 10 | BIW x3 | i.p. | 2+2+2 |
2 | 7A6 VH3/Vk5 | 20mg/kg | 10 | BIW x3 | i.p. | 2+2+2 |
*based on last body weight measurement
**donor 1 + donor 2 + donor 3
BIW: Bi-weekly(twice a week), ROA: Route of administration
Tumor growth inhibition(ΔTGI)는 Mean % ΔInhibition로 계산하였다:
ΔTGI(Mean % ΔInhibition) = ((mean(C)-mean(C0))-(mean(T)-mean(T0))) /(mean(C)-mean(C0)) * 100%
[T: 시험군의 측정 시점의 종양 크기,
T0: 시험군의 최초 종양 크기,
C: 대조군의 측정 시점의 종양 크기,
C0: 대조군의 최초 종양 크기]
상기 얻어진 결과 (종양 크기)를 도 23에 나타내었다. 도 23에서 보여지는 바와 같이, 항-TIGIT 7A6 VH3/Vk5 항체는 대조군에 비해 종양 성장을 현저하게 억제하였다. TGI 평가를 위하여, 28일째에 항-TIGIT 항체 처리군과 대조군 사이에서 종양 크기를 비교하였다. 7A6 VH3/Vk5 항체의 종양성장억제(ΔTGI)는 76.6%로 나타났으며, 이는 상기 항체가 합성 마우스 모델보다 인간 암에 대한 생리학적 관련성이 큰 것으로 여겨지는 간암 PDX 종양 모델에서 상당한 항암 효과를 가짐을 보여준다.
실시예 8: 인간 PBMC 및 tumor-infiltrating T 세포에서의 항-TIGIT 항체의 항 종양 효능
8.1. 종양 미세환경(tumor microenvironment;TME)에서의 T cell subset 상의 TIGIT 발현 확인
인간 종양 미세환경에서의 항-TIGIT 항체의 잠재적 효과를 측정하기 위하여, HCC(hepatocellular carcinoma; 간세포암종) 환자와 HFE(hemochromatosis; 혈색소증) 공여자의 간에서 TIGIT 발현을 확인하였다. HFE(hemochromatosis)는 정상적인 간 기능을 가진 면역학적으로 건강한 상태로 간주된다. T 세포 서브셋의 TIGIT 발현을 조사하기 위하여, 정상 공여자 및 HCC 암 환자로부터 유래하는 종양 침윤 림프구(tumor infiltrating lymphocytes)를 준비하였다(실시예 3.1 참조). 상기 세포들에 대하여 세포 표면 마커(CD3, CD4, CD8, CD127, CD25, TIGIT)를 염색하고(CD3, CD4, CD8, CD127, 및 CD25 항체는 Biolegend에서 입수, TIGIT 항체는 R&D Systems에서 입수), 유세포분석 및 Flowjo 소프트웨어로 분석하였다. 각 T 세포 서브셋에서의 TIGIT의 평균 형광 강도(Mean Fluorescence Intensity; MFI)를 Flowjo software (BD Biosciences)를 사용하여 측정하였다.
상기 얻어진 결과를 도 24에 나타내었다. 도 24에서 보여지는 바와 같이, HCC 환자에서의 종양 침윤 T 세포상의 TIGIT 발현은 정상 공여자에 비해 더 높게 나타났다. TIGIT는, HCC 환자의 종양 침윤 T 세포에 있어서, CD4+ 및 CD8+ T 세포와 비교하여, Treg 세포에서 가장 높은 비율로 발현하였다. 이러한 결과는 Treg 세포가 항-TIGIT 항체의 억제 활성에 있어서 바람직한 표적임을 시사한다.
8.2. 간암 환자 유래 T 세포에서의 사이토카인 생산
TIGIT을 발현하는 면역세포는 암 환자에서 기능 장애를 일으키며, 항-TIGIT 항체 처리에 의하여 HCC 환자의 면역 반응을 회복하거나 향상시킬 수 있는지를 시험하였다.
항-TIGIT 항체에 의해 매개되는 T 세포로부터의 사이토카인 생성을 측정하기 위하여, 간세포암종(HCC) 환자 또는 건강한 공여자로부터 얻어진 인간 PBMC를 항-TIGIT 7A6 VH3/Vk5 항체(항-TIGIT 7A6)(10ug/ml) 또는 동일 용량의 비교항체(항-TIGIT 10A7, 22G2) 존재 하에서 항-CD3 및 항-CD28 항체와 함께 배양하였다. 세포내 사이토카인 생성을 측정하였다(실시예 3.2.2 참조).
상기 얻어진 결과를 도 25에 나타내었다. 비교항체인 항-TIGIT 항체 10A7(Genentech) 및 22G2(BMS)와 비교하여, 항-TIGIT 7A6 VH3/Vk5 항체 처리 시, HCC 환자의 PBMC에서 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 사이토카인 생산이 높은 수준으로 증가함을 확인하였다. IL-2 및 IFN-γ는 NK 및 T 세포의 증식 및 사멸 활성을 증가시켜 면역계의 핵심적 기능을 갖는 사이토카인이므로, 상기 얻어진 데이터는 HCC 환자에서 대한 항-TIGIT 7A6 항체 처리에 의한 효능을 보여준다.
8.3. 폐암 환자의 T 세포에 대한 항-TIGIT 항체의 효능
비소세포 폐암(non-small-cell lung carcinoma; NSCLC) 환자로부터 유래된 인간 PBMC의 면역세포에서의 항-TIGIT 항체 처리(각각 10ug/ml)에 따른 사이토카인 생산을 시험하였다(실시예 3.2.2 참조).
상기 얻어진 결과를 도 26에 나타내었다. 비교항체인 항-TIGIT 항체 10A7(Genentech) 및 22G2(BMS)와 비교하여, 항-TIGIT 7A6 VH3/Vk5 항체는 NSCLC 환자의 PBMC 내의 CD4+ 및 CD8+ T 세포로부터 사이토카인 생성을 더 높은 수준으로 증가시켰다. 이러한 결과는 항-TIGIT 7A6 항체의 NSCLC 환자에 대한 효능을 입증한다.
8.4. 대장암 환자의 T 세포에 대한 항-TIGIT 항체의 효능
TIGIT 발현 면역세포는 암 환자에서 기능 장애를 일으키며, 항-TIGIT 항체 처리에 의하여 대장암 환자의 면역 반응을 회복 또는 향상시킬 수 있는지 시험하였다. 대장암(colorectal cancer; CRC) 환자로부터 유래된 인간 PBMC의 면역세포에서의 항-TIGIT 항체 처리(각각 10ug/ml)에 따른 사이토카인 생산을 시험하였다(실시예 3.2.2 참조).
상기 얻어진 결과를 도 27에 나타내었다. 비교항체인 항-TIGIT 항체 10A7(Genentech) 및 22G2(BMS)와 비교하여, 항-TIGIT 7A6 VH3/Vk5 항체는 대장암 환자의 PBMC에서 CD4+ 및 CD8+ T 세포로부터의 사이토카인 생산을 더 높은 수준으로 증가시켰으며, 이러한 결과는 항-TIGIT 7A6 항체의 대장암 환자에 대한 효능을 시사한다.
실시예 9: 항-TIGIT Fab 단편의 TIGIT-PVR 상호작용 차단을 통한 T 세포 활성화 시험
9.1. 중추 기억 T 세포 및 이펙터 기억 T 세포에서의 항-TIGIT Fab 단편의 면역학적 효과
항-TIGIT 7A6 VH3/Vk5 항체에 의한 TIGIT/PVR 경로의 특이적 차단 효과를 검증하기 위해, 상기 항체의 항-TIGIT-Fab 단편(7A6_VH3 가변영역 및 7A6_VK5 가변영역이 디설페이트 결합으로 연결됨)을 HEK293 세포에서 생산하고 Immobilized metal affinity chromatography로 정제하였다. 항-TIGIT Fab 단편은 Fc-유도 효과 없이 특이적 차단 기능만을 나타내기 위해 사용하였다.
상기 항-TIGIT Fab 단편을 사용하여 암에 대한 장기간의 강력한 세포독성 보호 작용을 하는 TIGIT 단백질에 대한 특이적 결합을 통한 중추 기억 T 세포[Tcm](도 28a) 및 효과기 기억 T 세포[Tem](도 28b)의 활성화를 평가하였다. 구체적으로, 500,000 PBMC 세포들을 anti-CD3(0.2ug/ml) (BD Biosciences) 와 anti-CD28 antibodies(1ug/ml) (BD Biosciences) 로 활성화 시킨 후 anti-TIGIT Fab fragment (10ug/ml)를 48시간 처리하였다. Brefeldin A(Sigma) 와 Monensin (Sigma)를 각 well에 최종농도 1/1000 가 되게 더한 후 4시간 더 처리하였다. central memory T cells 와 effector memory T cell의 염색을 위해 세포들을 워시 후 상온에서 10분간 다음의 항체들로 염색처리하였다: Alive/Dead (ThermoFisher LIVE/DEAD™ Fixable Near-IR Dead Cell Stain Kit, for 633 or 635 nm excitation), Anti-CD3-APC (Biolegend), Anti-CD8-PerCP (Biolegend), Anti-CD45RA- Brillant Violet 421 (Biolegend), Anti-CCR7-Brilliant Violet 510 (Biolegend). Staining후에 central memory and effector memory T cell에서의 cytokine level을 아래와 같이 측정하였다. Foxp3/Transcription Factor Fixation/Permeabilization Concentrate and Diluent kit(ThermoFisher)를 사용하여 제조자 지침에 따라서 세포를 고정화하고 침투화시켰다(permeabilized). 상기 세포를 세포 내 IL-2, IFNγ, TNFa (all from Biolegend)에 대한 플루오로포어-접합 항체로 염색하였다. 상기 세포들을 유세포분석기(CytoFLEX, Beckman Coulter)로 분석하고, 데이터는 Flowjo software(BD Biosciences)로 분석하였다
상기 얻어진 결과를 도 28a(중추 기억 T 세포) 및 28b(이펙터 기억 T 세포)에 나타내었다. 상기 결과에서 보여지는 바와 같이, 항-TIGIT-Fab 단편은 향상된 수준의 Tcm 및 Tem 활성화를 유도하며 이는 항-TIGIT(7A6 VH3/Vk5) 항체가 암에서 장기간 지속되는 면역 반응을 매개하는 특이적 차단 활성을 갖는다는 것을 입증한다.
9.2. 항-TIGIT Fab 단편에 의해 매개되는 A375 종양 세포에 대한 세포독성 증가 확인
A375 종양 세포(35k cells/well)를 Syto-9 염료로 염색하고, 항-TIGIT 인간화 항체로부터 생성된 Fab 단편(Fab 7A6 VH0/Vk0, 3VH3/Vk5, VH4/Vk4)(각각 10ug/ml)의 존재 하에서 PBMC 및 CytoStim(1/50)과 공배양하였다. 종양 세포 수는 Incucyte® Live-Cell analysis system(Satorius)을 사용하여 측정하였다.
상기 얻어진 결과를 도 29에 나타내었다. 시험된 모든 항-TIGIT Fab 단편 VH0/Vk0, VH3/Vk5 및 VH4/Vk4는 TIGIT-CD155(PVR) 상호작용을 차단하고 A375 종양 세포에 대한 세포독성을 증가시켰다. 이러한 결과는 항-TIGIT 7A6 인간화 항체가 TIGIT-CD155(PVR) 경로를 효과적으로 차단하고 강화된 면역 기능을 유도한다는 것을 확인시켜준다.
실시예 10. 항-TIGIT 항체의 조절 T 세포 및 NK 세포의 면역조절 효과
10.1. TIGIT의 T 조절세포 (regulatory T cells; Tregs) 상에서의 높은 수준 발현 확인
건강한 공여자의 PBMC에서 T 세포 서브셋 및 TIGIT 단백질에 대한 마커를 염색하였다(Anti-CD3-APC (Biolegend), Alive/Dead (ThermoFisher LIVE/DEAD™ Fixable Near-IR Dead Cell Stain Kit), Anti-CD8-PerCP (Biolegend), Anti-CD4-Alexa Fluor700 (Biolegend), Anti-CD127-PE (Biolegend), Anti-CD25-Brilliant Violet 421 (Biolegend), Anti-TIGIT-PeCy7 (Biolegend)). 염색 후, 세포를 스핀 다운시키고 유세포분석으로 분석하였다.
상기 결과를 도 30에 나타내었다. TIGIT은, non-Tregs CD4+ 및 CD8+ T 세포와 비교하여, 조절 T 세포(regulatory T cells; Tregs)에서 보다 높은 수준으로 발현하였다.
10.2. 항-TIGIT 7A6 VH3/Vk5 항체의 Treg 소거(depletion) 활성
항-CD3 항체(BD Biosciences) 및 항-CD28 항체(BD Biosciences)의 존재 하에서 항-TIGIT 7A6 VH3/Vk5 항체(10ug/ml)를 인간 PBMC와 공배양하였다. 대조군으로 항-TIGIT 10A7(Genentech)을 사용하였다. Tregs, CD4+ T 및 CD8+ T 세포의 빈도를 유세포분석으로 평가하였다.
상기 얻어진 결과를 도 31a(Tregs), 31b(CD4+ T 세포), 31c(CD8+ T 세포), 및 31d에 나타내었다. 항-TIGIT 7A6VH3/Vk5 항체는 CD4+ 및 CD8+ T 세포 비율은 변화시키지 않으면서 Treg 세포를 특이적으로 타겟팅하였다. 또한, 항-TIGIT 항체는 대조군 항-TIGIT 항체(10A7)에 비해 높은 수준으로 Treg를 고갈시켰다(도 31d).
10.3. NK 세포에 의하여 매개되는 항-TIGIT 7A6 VH3/Vk5 항체의 Treg 소거(depletion) 활성 확인
Treg 및 NK 세포를 항-TIGIT 항체 7A6 VH3/Vk5 또는 VH3/Vk5-DLE(각각 10ug/ml)의 존재 또는 부재 하에서 밤새 함께 공배양하였다. 다음 날 Treg 및 NK 세포의 잔존 세포 수를 유세포분석으로 측정하였다. Treg 세포는 Miltenyi kits(CD4+ CD25+ CD127-dim reg T cell isolation kit II, cat no. 130-094-775)을 사용하고, NK 세포는 Milteny kits (NK Cell Isolation Kit, cat no. 130-092-657)을 사용하여, 제조자 지침에 따라 인간 PBMC에서 분리하였다.
상기 얻어진 결과를 도 32에 나타내었다. Treg 세포 수는 항-TIGIT 7A6VH3/Vk5 항체 및 VH3/Vk5-DLE 항체 처리에 의하여 감소한 반면, NK 세포 수는 변하지 않았다. 이러한 결과는 시험된 항-TIGIT 항체가 NK 세포와 함께 항체 의존적 세포 세포독성에 의해 Treg를 효율적으로 고갈시킴을 보여준다.
한편, 항 TIGIT 항체에 의한 NK 세포 매개 Treg 소거(고갈; depletion)에 Fc 수용체 결합이 필요한지 여부를 시험하였다.
Treg 및 NK 세포를 항-TIGIT 항체 7A6 VH3/Vk5-DLE(10ug/ml)의 존재 하에서 밤새 함께 공배양하였다. Treg 세포는 Miltenyi kits(CD4+ CD25+ CD127-dim reg T cell isolation kit II, cat no. 130-094-775)을 사용하고, NK 세포는 Milteny kits (NK Cell Isolation Kit, cat no. 130-092-657)을 사용하여, 제조자 지침에 따라 인간 PBMC에서 분리하였다. Fc 블로킹 항체 CD16 및 Human TruStain FcX™(BioLegend)를 처리하여 Fc 수용체를 차단하였다. 다음 날, Treg 및 NK 세포의 잔존 세포 수를 유세포분석으로 측정하였다.
상기 얻어진 결과를 도 33에 나타내었다. 항-TIGIT 항체는 Tregs를 유의하게 감소시키고 블로킹 항체에 의해 FcR이 차단되면 Tregs 감소가 억제되었다. 이러한 결과는, 항-TIGIT 항체에 의한 NK 세포 매개 Treg 고갈에 Fc 수용체 결합이 필요함을 보여준다.
10.4. Fc-의존적 T 세포 활성화
FcgRIIIA을 사전 차단시키거나 사전 차단 없이 인간 T 세포(CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포)에서의 사이토카인 생산을 측정하였다. 500,000 PBMC세포를 FcgRIIIA(Biolegend cat no. 422302)항체와 5분동안 상온에서 pre-incubation하였다. 그 후에 PBMC세포들을 항-TIGIT 7A6VH3/Vk5 (10ug/ml)또는 이소타입 대조항체 (10ug/ml)의 존재 하에서 0.2ug/ml 항-CD3(BD Biosciences) 및 1ug/ml 항-CD28(BD Biosciences) 단클론 항체와 함께 배양하였다. 배양 후, 세포들을 4℃에서 10분간 400xg에서 스핀다운하고, T 세포 내의 사이토카인 농도를 측정하였다. 이를 위하여 다음의 방법으로 세포 내 사이토카인을 염색하였다: 세포를 Zombie Aqua fixable dead cell dye solution(Biolegend)으로 염색하고, 30분 동안 얼음 위에서 CD4+ and CD8+ T 세포 표면 마커에 대한 CD3, CD4, and CD8+ 플루오로포어(fluorophore)-접합 항체(Biolgend)로 표지하였다. eBioscience™ Foxp3/Transcription Factor Fixation/Permeabilization Concentrate and Diluent kit(ThermoFisher)를 사용하여 제조자 지침에 따라서 세포를 고정화하고 침투화시켰다(permeabilized). 상기 세포를 세포 내 IL-2(Biolegend) 와 IFNγ(Biolegend)에 대한 플루오로포어-접합 항체로 염색하였다. 상기 세포들을 유세포분석기(CytoFLEX, Beckman Coulter)로 분석하고, 데이터는 Flowjo software(BD Biosciences)로 분석하였다.
상기 결과를 도 34a(CD4+ T 세포) 및 34b(CD8+ T 세포)에 나타내었다. FcgRIIIA 차단에 의하여 CD4+ 및 CD8+ T 세포 모두에서 사이토카인 생산을 유의하게 감소시켰으며, 이는 항-TIGIT 항체가 T 세포 활성화를 위한 FcgR 상호작용을 필요로 하고 Treg를 고갈시킨다는 것을 시사한다. 항-TIGIT 항체는 FcgR engagement에 의해 더욱 향상된 T 세포 반응을 나타낸다.
통계처리
통계적 유의성은 GraphPad Prism 9 software(GraphPad Software, USA)를 사용하여, ordinary one-way ANOVA, paired 및 unpaired Student’s tests로 평가하였다. 데이터는 평균±SEM으로 표시하였다. **** p<0.0001, ***p<0.001, **p<0.01, *p<0.05, ns = not significant, as stated in figure legends.
<110> MediMabBio Inc.
<120> Anti-TIGIT antibodies and use thereof
<130> DPP20220825KR
<150> 10-2021-0060014
<151> 2021-05-10
<160> 31
<170> koPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-H1
<400> 1
Ser Asp Tyr Ala Trp Asn
1 5
<210> 2
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-H2
<400> 2
Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Ala Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 3
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-H3
<400> 3
Lys Gly Tyr Pro Ala Tyr Phe Ala Tyr
1 5
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-L1, wherein X is K or R
<400> 4
Xaa Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-L2
<400> 5
Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-L3
<400> 6
Gln His His Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 7
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-L1
<400> 7
Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 8
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-L1
<400> 8
Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 9
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region
<400> 9
Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
20 25 30
Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp
35 40 45
Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Ala Arg Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Met Asn Gln Phe Phe
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Tyr Pro Ala Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 10
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region
<400> 10
Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
20 25 30
Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Ala Arg Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Met Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Tyr Pro Ala Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 11
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region
<400> 11
Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
20 25 30
Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Ala Arg Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Tyr Pro Ala Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 12
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region
<400> 12
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
20 25 30
Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Ala Arg Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Tyr Pro Ala Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 13
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region
<400> 13
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
20 25 30
Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Ala Arg Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Tyr Pro Ala Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 14
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region
<400> 14
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
20 25 30
Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Ala Arg Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Tyr Pro Ala Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 15
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain variable region
<400> 15
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Ser Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Met Lys
100 105
<210> 16
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain variable region
<400> 16
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Ser Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Met Lys
100 105
<210> 17
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain variable region
<400> 17
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Ser Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 18
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain variable region
<400> 18
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Ser Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 19
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain variable region
<400> 19
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Ser Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 20
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain variable region
<400> 20
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Ser Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 21
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain constant region
<400> 21
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 22
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain constant region
<400> 22
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 23
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 7A6 heavy chain variable region coding DNA
<400> 23
gatgtgcagc ttcaggagtc gggacctggc ctggtgaaac cttctcagtc tctgtccctc 60
acctgcactg tcactggcta ctcaatcacc agtgattatg cctggaactg gatccggcag 120
tttccaggaa acaaactgga gtggatgggc tacataagct acagtggtag cgctcgctac 180
aacccatctc tcaaaagtcg aatctctatc actcgagaca catccatgaa ccagttcttc 240
ctgcagttga attctgtgac tgctgaggac acagccacat attactgtgc aagaaagggg 300
taccctgcct actttgctta ctggggccaa gggactctgg tcactgtctc tgca 354
<210> 24
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 7A6 light chain variable region coding DNA
<400> 24
gacattgtga tgacccagtc tcacaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc 60
atctcctgca aggccagtca ggatgtgagt actgctgtag cctggtatca acagaaacca 120
ggacaatctc ctgaactact gatttactcg gcatcctacc ggtacactgg agtccctgat 180
cgcttcactg gcagtggatc tgggacggat ttcactttca ccatcagcag tgtgcaggct 240
gaagacctgg cagtttatta ctgtcagcat cattatagta ctccgtacac gttcggaggg 300
gggaccaagc tggaaatgaa a 321
<210> 25
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 7A6 VH3/Vk5-DLE heavy chain
<400> 25
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
20 25 30
Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Ala Arg Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Tyr Pro Ala Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Asp
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Leu Pro Glu Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 26
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH3/Vk5 N298A heavy chain
<400> 26
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
20 25 30
Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Ala Arg Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Tyr Pro Ala Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 27
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 7A6 VH3/Vk5 AAA heavy chain
<400> 27
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
20 25 30
Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Ala Arg Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Tyr Pro Ala Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ala Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Ala Ala Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 28
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 7A6 VH3/Vk5 LALAPG heavy chain
<400> 28
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
20 25 30
Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Ala Arg Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Tyr Pro Ala Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 29
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain of 7A6 VH3/Vk5 mutants
<400> 29
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Ser Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 30
<211> 244
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> human TIGIT
<400> 30
Met Arg Trp Cys Leu Leu Leu Ile Trp Ala Gln Gly Leu Arg Gln Ala
1 5 10 15
Pro Leu Ala Ser Gly Met Met Thr Gly Thr Ile Glu Thr Thr Gly Asn
20 25 30
Ile Ser Ala Glu Lys Gly Gly Ser Ile Ile Leu Gln Cys His Leu Ser
35 40 45
Ser Thr Thr Ala Gln Val Thr Gln Val Asn Trp Glu Gln Gln Asp Gln
50 55 60
Leu Leu Ala Ile Cys Asn Ala Asp Leu Gly Trp His Ile Ser Pro Ser
65 70 75 80
Phe Lys Asp Arg Val Ala Pro Gly Pro Gly Leu Gly Leu Thr Leu Gln
85 90 95
Ser Leu Thr Val Asn Asp Thr Gly Glu Tyr Phe Cys Ile Tyr His Thr
100 105 110
Tyr Pro Asp Gly Thr Tyr Thr Gly Arg Ile Phe Leu Glu Val Leu Glu
115 120 125
Ser Ser Val Ala Glu His Gly Ala Arg Phe Gln Ile Pro Leu Leu Gly
130 135 140
Ala Met Ala Ala Thr Leu Val Val Ile Cys Thr Ala Val Ile Val Val
145 150 155 160
Val Ala Leu Thr Arg Lys Lys Lys Ala Leu Arg Ile His Ser Val Glu
165 170 175
Gly Asp Leu Arg Arg Lys Ser Ala Gly Gln Glu Glu Trp Ser Pro Ser
180 185 190
Ala Pro Ser Pro Pro Gly Ser Cys Val Gln Ala Glu Ala Ala Pro Ala
195 200 205
Gly Leu Cys Gly Glu Gln Arg Gly Glu Asp Cys Ala Glu Leu His Asp
210 215 220
Tyr Phe Asn Val Leu Ser Tyr Arg Ser Leu Gly Asn Cys Ser Phe Phe
225 230 235 240
Thr Glu Thr Gly
<210> 31
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Epitope region on human TIGIT
<400> 31
Thr Ala Gln Val Thr Gln Val Asn Trp Glu Gln Gln Asp Gln Leu Leu
1 5 10 15
Ala Ile Cys Asn
20
Claims (14)
- 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 (CDR-H1),
서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 (CDR-H2),
서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 (CDR-H3),
서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 (CDR-L1),
서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 (CDR-L2), 및
서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 (CDR-L3)
를 포함하는, 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편. - 제1항에 있어서,
서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 (CDR-H1),
서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 (CDR-H2),
서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 (CDR-H3),
서열번호 7 또는 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 (CDR-L1),
서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 (CDR-L2), 및
서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 (CDR-L3)
를 포함하는, 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편. - 제1항에 있어서,
서열번호 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역, 및
서열번호 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역
을 포함하는, 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편. - 제1항에 있어서, TIGIT 단백질의 아미노산 잔기 51-70 영역에서 선택된 하나 이상의 아미노산에 결합하는, 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편.
- 제1항에 있어서, 상기 항-TIGIT 항체는 동물 항체, 키메릭 항체, 또는 인간화 항체인, 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편.
- 제1항에 있어서, 상기 항원 결합 단편은 상기 항-TIGIT 항체의 scFv, scFv-Fc, (scFv)2, Fab, Fab', 또는 F(ab')2인, 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편을 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 암은 고형암 또는 혈액암인, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제7항에 있어서, PD-1, PD-L1, 또는 이들 모두를 표적으로 하는 약물을 추가로 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편을 포함하는, 면역 증강용 약학 조성물.
- 제10항에 있어서, PD-1, PD-L1, 또는 이들 모두를 표적으로 하는 약물을 추가로 포함하는, 면역 증강용 약학 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 항-TIGIT 항체 또는 이의 항원결합단편을 포함하는, 감염성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 감염성 질환은 바이러스 감염, 세균 감염, 진균 감염, 기생충 감염, 또는 상기 감염으로 인한 감염증인, 감염성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제12항에 있어서, PD-1, PD-L1, 또는 이들 모두를 표적으로 하는 약물을 추가로 포함하는, 감염성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020230017537A KR20230024323A (ko) | 2021-05-10 | 2023-02-09 | 항-tigit 항체 및 이의 용도 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020210060014 | 2021-05-10 | ||
KR20210060014 | 2021-05-10 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020230017537A Division KR20230024323A (ko) | 2021-05-10 | 2023-02-09 | 항-tigit 항체 및 이의 용도 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20220153515A KR20220153515A (ko) | 2022-11-18 |
KR102500845B1 true KR102500845B1 (ko) | 2023-02-17 |
Family
ID=84028654
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020220057507A KR102500845B1 (ko) | 2021-05-10 | 2022-05-10 | 항-tigit 항체 및 이의 용도 |
KR1020230017537A KR20230024323A (ko) | 2021-05-10 | 2023-02-09 | 항-tigit 항체 및 이의 용도 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020230017537A KR20230024323A (ko) | 2021-05-10 | 2023-02-09 | 항-tigit 항체 및 이의 용도 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP4339208A4 (ko) |
JP (1) | JP7550494B2 (ko) |
KR (2) | KR102500845B1 (ko) |
CN (1) | CN117916263A (ko) |
AU (1) | AU2022272586A1 (ko) |
BR (1) | BR112023023453A8 (ko) |
CA (1) | CA3219603A1 (ko) |
MX (1) | MX2023013335A (ko) |
WO (1) | WO2022240159A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2024148263A1 (en) * | 2023-01-06 | 2024-07-11 | Victorian Infectious Diseases Reference Laboratory | Methods and compositions for antibody treatment of hepatitis b infection |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011156356A1 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Zymogenetics, Inc. | Dimeric vstm3 fusion proteins and related compositions and methods |
CN107148430B (zh) * | 2014-08-19 | 2021-08-27 | 默沙东公司 | 抗tigit抗体 |
TWI708786B (zh) * | 2014-12-23 | 2020-11-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 針對tigit之抗體 |
TWI715587B (zh) * | 2015-05-28 | 2021-01-11 | 美商安可美德藥物股份有限公司 | Tigit結合劑和彼之用途 |
US10766957B2 (en) * | 2015-08-14 | 2020-09-08 | Merck Sharp & Dohme Corp | Anti-TIGIT antibodies |
US10946095B2 (en) | 2015-09-02 | 2021-03-16 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Antibodies specific to human T-cell immunoglobulin and ITIM domain (TIGIT) |
IL298355A (en) | 2015-09-25 | 2023-01-01 | Genentech Inc | Anti-tigit antibodies and methods of use |
MY191649A (en) | 2016-03-04 | 2022-07-05 | Jn Biosciences Llc | Antibodies to tigit |
JP7366897B2 (ja) * | 2017-07-27 | 2023-10-23 | アイテオス ベルジャム エスエイ | 抗tigit抗体 |
JP7369127B2 (ja) * | 2017-12-28 | 2023-10-25 | ナンジン レジェンド バイオテック カンパニー,リミテッド | Tigitに対する単一ドメイン抗体及びその変異体 |
TWI816729B (zh) * | 2017-12-30 | 2023-10-01 | 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 | 抗tigit抗體及其作為治療和診斷的用途 |
US11370837B2 (en) * | 2018-07-25 | 2022-06-28 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Anti-TIGIT antibody and use thereof |
CN109384846B (zh) * | 2018-09-25 | 2020-03-03 | 合肥瑞达免疫药物研究所有限公司 | 能够结合tigit的抗体或其抗原结合片段及用途 |
EP3985025A4 (en) * | 2019-06-13 | 2023-09-13 | Green Cross Corporation | ANTIBODIES TO TIGIT AND THEIR USE |
US11667709B2 (en) * | 2019-09-24 | 2023-06-06 | Industrial Technology Research Institute | Anti-TIGIT antibodies and methods of use |
-
2022
- 2022-05-10 EP EP22807807.7A patent/EP4339208A4/en active Pending
- 2022-05-10 BR BR112023023453A patent/BR112023023453A8/pt unknown
- 2022-05-10 KR KR1020220057507A patent/KR102500845B1/ko active IP Right Grant
- 2022-05-10 JP JP2023569839A patent/JP7550494B2/ja active Active
- 2022-05-10 CA CA3219603A patent/CA3219603A1/en active Pending
- 2022-05-10 MX MX2023013335A patent/MX2023013335A/es unknown
- 2022-05-10 CN CN202280046083.0A patent/CN117916263A/zh active Pending
- 2022-05-10 WO PCT/KR2022/006695 patent/WO2022240159A1/ko active Application Filing
- 2022-05-10 AU AU2022272586A patent/AU2022272586A1/en active Pending
-
2023
- 2023-02-09 KR KR1020230017537A patent/KR20230024323A/ko active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2022240159A1 (ko) | 2022-11-17 |
MX2023013335A (es) | 2024-01-16 |
CN117916263A (zh) | 2024-04-19 |
BR112023023453A2 (pt) | 2024-01-30 |
JP7550494B2 (ja) | 2024-09-13 |
EP4339208A1 (en) | 2024-03-20 |
KR20220153515A (ko) | 2022-11-18 |
JP2024519331A (ja) | 2024-05-10 |
KR20230024323A (ko) | 2023-02-20 |
AU2022272586A1 (en) | 2024-01-04 |
CA3219603A1 (en) | 2022-11-17 |
EP4339208A4 (en) | 2024-07-24 |
BR112023023453A8 (pt) | 2024-02-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6815329B2 (ja) | 抗ceacam6抗体およびその使用 | |
US11186644B2 (en) | Anti-neuropilin antigen-binding proteins and methods of use thereof | |
EP3575322A1 (en) | Anti-pd-1 monoclonal antibody, and preparation method therefor and application thereof | |
US20160194402A1 (en) | Cd70-binding peptides and method, process and use relating thereto | |
JP2016521715A (ja) | 抗tweakr抗体およびその使用 | |
TW201609810A (zh) | 非糖苷基抗-tweakr抗體及其用途 | |
EP4209509A1 (en) | Ror1-targeting antibody or antigen-binding fragment thereof, preparation method therefor, and application thereof | |
US20230357398A1 (en) | Novel human antibodies binding to human cd3 epsilon | |
KR102500845B1 (ko) | 항-tigit 항체 및 이의 용도 | |
KR102475255B1 (ko) | 항-gitr 항체 및 이의 용도 | |
WO2023040940A1 (zh) | Pvrig/tigit结合蛋白联合免疫检查点抑制剂用于治疗癌症 | |
WO2022095698A1 (zh) | 抗人cd38抗体及其制备方法和用途 | |
TWI843182B (zh) | 一種抗b7-h4抗體及其製備方法和應用 | |
KR20230168598A (ko) | 항-tigit 항체 및 이의 용도 | |
CN117255804A (zh) | 针对人4-1bb的抗体及其变体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |