KR102478643B1 - 헥사플루오로프로펜으로부터 5-플루오로-1h-피라졸의 제조 방법 - Google Patents

헥사플루오로프로펜으로부터 5-플루오로-1h-피라졸의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본원에 기재된 화학식 (I)의 5-플루오로-1H-피라졸의 신규 제조방법 및 이 화합물과의 추가 반응이 개시된다.

Description

헥사플루오로프로펜으로부터 5-플루오로-1H-피라졸의 제조 방법 {Process for the preparation of 5-fluoro-1H-pyrazoles starting from hexafluoropropene}
5-플루오로-1H-피라졸, 특히 5-플루오로-1-메틸-3-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸-1H-피라졸은, WO　2010051926, WO 2012/069366, WO 2012/0803876 및 WO 2012/107343호에 기재된 것과 같은 작물 보호 화학물질을 제조하는데 중요한 구성 요소이다.
최신 기술
헥사플루오로프로펜 (HFP)의 퍼플루오로-4-메틸-2-펜텐으로의 이량체화를 위해 상이한 촉매 및 공정이 사용되어 왔다.
퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐은 상업적으로 입수가능하다 [(Fa. Daikin) 및 P&M Invest (러시아)]. 그러나, 상기 화합물은 독성이 있다.
다른 한편으로, 그것은 헥사플루오로프로펜의 이량체화를 통해 제조될 수 있다 (참조예: US　5,254,774; R. Haszeldiner et al, Journal of the Chemical Society D: Chemical Communications (1970), (21), 1444-1445).
DE 4228592호는 N,N,N,N-테트라메틸에틸렌디아민 및 불화칼륨의 존재하에 퍼플루오로-4-메틸-2-펜텐의 제조를 설명한다.
파제노크 (Pazenok) 등은 암모늄 및 포스포늄 퍼플루오로사이클로부탄 일라이드의 존재하에 퍼플루오로-4-메틸-2-펜텐의 제조를 기술한다 (Pazenok et al., Tetrahedron Letters, (1996), 52(29), 9755-9758).
US 5,254,774호는 시안화칼륨의 존재하에 헥사플루오로프로펜 올리고머의 제조를 설명한다.
US 2,918,501호는 아미드, 페닐아미드 또는 설폭사이드와 같은 상이한 용매 중 플루오라이드의 존재하에서 내부적으로 불포화된 퍼플루오올레핀의 제조를 설명한다.
퍼플루오로-4-메틸-2-펜텐을 퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐으로 전환하는데 일반적으로 불화물이 사용된다 (Brunskill et al, Chem. Com. 1970, 1444).
또한 '양성자 스펀지' 하이드로플루오라이드가 헥사플루오로프로펜으로부터 카보음이온을 생성하는데 사용되고 있다 (Chambers et al, J. of Fluorine Chemistry (1994), 69(1), 103-108).
US 4,377,717호는 활성 탄소의 존재하에 헥사플루오로프로필렌을 가열하여 퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐을 제조하는 것을 개시한다.
US 4,093,670는 (DE 2706603 A1)호는 퍼플루오로-4-메틸-2-펜텐의 제조를 개시한다. (E)-(CF3)2CFCF=CF(CF3)를 각각 0.00025 몰의 KF 및 18-크라운-6 에테르의 존재하에 MeCN 중 40℃에서 3 시간동안 가열하여 더 안정한 퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐으로 이성체화하였다. 다른 예에서, 18-크라운-6 에테르는 벤조-15-크라운-5 에테르 및 디벤조- 및 디사이클로헥실-18-크라운-6 에테르로 대체되었다.
CN 103483139호는 퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐의 제조 방법을 개시한다. 이 방법에서는 원료 퍼플루오로-4-메틸-2-펜텐의 촉매적 이성체화 반응을 통해 퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐을 제조할 수 있었다.
퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐-)3-에놀레이트의 제조 방법이 문헌[V.Snegirev et al Izvestiya Akademii Nauk SSR, Seriya Khimicheskaya (1986), N. 1, pp. 106-119]; 및 [T.Martini, J.Fluor.Chem. (1976), 8, 535-540]에 기재되어 있다.
5-플루오로-1-메틸-3-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸-1H-피라졸은, 헥사플루오로프로펜의 이량체를 -50℃에서 디에틸 에테르 중에 물을 함유하지 않는 N,N-디메틸히드라진으로 처리한 후, 중간체를 120℃에서 가열하여 제조할 수 있는 것으로 공지되어 있다. 문헌 [Knunyants et al. Izv. Akad. Nauk SSSR, (1990) 2583-2589] 참조.
Figure 112016118650877-pct00001
그러나, 이러한 2 단계 전환은 제1 단계에서 저온이 요구되고 제2 단계에서 가열 제거 동안 CH3F가 형성되어 이러한 공정을 비용이 많이 들고, 비-친환경적이며, 특히 산업화하기에 어렵게 만든다.
-50℃에서 트리에틸아민의 존재하에 퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐 및 페닐히드라진으로부터 출발하여 1-페닐피라졸을 90% 수율로 제조할 수 있는 것으로 나타났다 (SU 1456419).
문헌 [Chi et al. J.Fluor.Chem. 98 (1999) 29]에는 CH3CN 중에서 퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐 (3)과 페닐히드라진의 반응으로 4:1 비율의 이성체 피라졸 a 및 b의 혼합물을 제공하는 것으로 보고되어 있다.
Figure 112016118650877-pct00002
모노알킬히드라진 (특히 그의 수용액 형태)을 저 비용으로 상업적으로 입수할 수 있지만, 상기 피라졸의 위치선택적 합성을 위해 모노알킬히드라진을 사용하는 것은 종래기술에 공지되어 있지 않다. 또한, 상기 방법은 선택적이지 않고, 세개의 상이한 생성물 (a-c)의 형성을 초래한다.
바가모바 (Bargamova) 등 [Div. Chem.Sciences, 39, 2129-32 (1991)]은 헥사플루오로메틸이소프로필펜타플루오로에틸케톤의 에놀레이트를 -30℃에서 건조 모노글림 중에 페닐히드라진과 반응시켜 1-페닐-3-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로에틸-5-플루오로피라졸을 제조하는 것에 대해 기재한다. 그러나 반응은 약 60% 정도의 적당한 수율을 제공하고 대규모 방법에 적합하지 않다.
마티니 (Martini) 등 [J. Flourine Chem., 8, 535-40 (1976)]은 퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐으로부터 헥사플루오로메틸이소프로필펜타플루오로에틸케톤의 에놀레이트의 제조 방법을 설명한다.
퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐 (헥사플루오로프로펜의 활성 이량체)과 아릴히드라진의 상호작용은 두 이성체의 형성을 유도하며, 1-페닐-3-퍼플루오로에틸-4-트리플루오로메틸-5-플루오로-1H-피라졸이 주 이성체이다. 형성 메커니즘은 다음 반응식에 나타내었다. 이중 결합 상의 자유 NH2-그룹의 일차 공격은 위치이성체의 구조를 정의한다. 또 다른 상황은 퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐과 N-알킬히드라진의 반응 동안이다. 알킬 그룹과 연결된 N-원자가 더 친핵성이기 때문에, 퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐과 N-알킬히드라진의 상호작용은 엉뚱한 이성체를 형성한다.
Figure 112016118650877-pct00003
이량체와 물과의 반응 동안 형성되는 에놀레이트는 알킬 및 알킬히드라진과 쉽게 반응하여 원하는 위치이성체를 선택적으로 형성하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 단계에서는 알킬히드라진 또는 아릴히드라진이 에놀레이트의 CF3 그룹과 반응하여 단 하나의 이성체만을 생성한다.
Figure 112016118650877-pct00004
본 발명에서 다루고자 하는 문제는, 이용가능한 플루오로알켄 및 일치환된 히드라진으로부터 5-플루오로-1H-피라졸을 특히 산업적 규모의 공정으로 가능하도록 제조할 수 있는 간단하고 선택적인 방법을 찾는 것이다. 추가의 이점으로서, 이러한 방법은 원치않는 폐기 물질의 안정성 및 생성과 관련하여 유리한 면을 가져야 한다.
개요
본 발명의 제1 측면은
- 단계 1에서 헥사플루오로프로펜 (화합물 (1))을 촉매의 존재하에 반응시켜 그의 이량체 퍼플루오로-4-메틸-2-펜텐을 형성함으로써 퍼플루오로-4-메틸-2-펜텐 (중간체 (2))을 제조하는 단계; 및
- 단계 2에서 퍼플루오로-4-메틸-2-펜텐을 퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐으로 이성체화하여 퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐 (중간체 (3))을 제조하는 단계; 및
- 단계 3에서 퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐을 물 및 염기와 반응시켜 퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐-)3-에놀레이트 (중간체 (4))를 제조하는 단계; 및
- 단계 4에서 중간체 (4)를 화학식 (5)의 히드라진과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 단계;
를 포함하는, 화학식 (I)의 5-플루오로-1H-피라졸의 합성 방법에 관한 것이다:
Figure 112016118650877-pct00005
Figure 112016118650877-pct00006
Figure 112016118650877-pct00007
Figure 112016118650877-pct00008
Figure 112016118650877-pct00009
Figure 112016118650877-pct00010
상기 식에서,
R1은 임의로 할로겐화된 (C1-C4)알킬 또는 임의로 할로겐화된 사이클로프로필, 바람직하게는 메틸을 나타내고,
Cat+는 양으로 하전된 유기 이온, 알칼리 금속 양이온 또는 알칼리 토금속 양이온을 나타내고,
화학식 (5)에서 R1은 임의로 할로겐화된 C1-C4-알킬 또는 임의로 할로겐화된 사이클로프로필을 나타낸다.
추가 측면은 상술된 단계 1, 2, 3 및 4를 포함하는, 화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112016118650877-pct00011
상기 식에서,
R1은 수소, 임의로 할로겐화된 C1-C4-알킬 또는 임의로 할로겐화된 사이클로프로필, 바람직하게는 메틸이고;
A1은 C-R2이고;
R2는 수소, 불소, 염소, 브롬, CN, NO2, 임의로 할로겐화된 C1-C6-알킬, 임의로 할로겐화된 C1-C4-알콕시, 임의로 할로겐화된 C1-C4-알킬설포닐, 임의로 할로겐화된 C1-C4-알킬설피닐 또는 N-사이클로프로필아미노카보닐 (-C(=O)-NH-사이클로프로필); 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, CN, NO2, 메틸, 에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-2,2-디플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 메틸설포닐, 메틸설피닐, 트리플루오로메틸설포닐, 트리플루오로메틸설피닐 또는 N-사이클로프로필아미노카보닐, 더욱 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, CN, NO2, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, 또는 펜타플루오로에톡시, 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, 가장 바람직하게는 염소이고;
A2는 C-R3 또는 질소이고;
R3은 수소, 메틸, 불소 또는 염소, 바람직하게는 수소이고;
T는 후술하는 그룹 T1-T9 중 하나를 나타내고, 여기서 피라졸 머리 그룹 [N2C3R1(C2F5)(CF3)]에 대한 결합은 별표 *로 표시되며:
Figure 112016118650877-pct00012
R6은 서로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노 또는 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬옥시, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬설파닐, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐을 나타내고,
n은 0 내지 2의 값, 바람직하게는 0을 나타내되, T5, T6 및 T8에서 n은 0 또는 1이고 T7에서 n은 0이며;
Q는 수소, 시아노, 하이드록시, 포르밀 또는 하이드록시, 니트로, 아미노, 할로겐, C1-C3-알콕시, 시아노, 하이드록시카보닐, C1-C4-알콕시카보닐, C1-C4-알킬카바모일, C4-C6-사이클로알킬카바모일로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 바람직하게는 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개의 치환체에 의해 임의로 치환되고 임의로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시카보닐, C1-C2-알킬카바모일, C1-C2-알킬, C1-C2-할로알킬 및 C1-C2-알콕시 치환된 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 그룹 C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C9-사이클로알킬, C3-C9-헤테로사이클로알킬, C1-C4-알콕시, C4-C15-알킬사이클로알킬, C4-C15-사이클로알킬알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C6-아릴-C1-C3-알킬, C5-C6-헤테로아릴-C1-C3-알킬, C1-C4-아미노알킬, 아미노카보닐-C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알킬-아미노-C1-C4-알킬중 하나를 나타내고; 바람직하게는 Q는 C3-C6-사이클로알킬, 또는 염소, 불소, 브롬, 요오드, 시아노 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체에 의해 치환된 C3-C6-사이클로알킬, 또는 C6-아릴-C1-C3-알킬; 더욱 바람직하게는 사이클로프로필, 1-시아노-사이클로프로필 또는 벤질 (-CH2-C6H5)를 나타낸다.
바람직한 일 구체예는 화학식 (IV)의 화합물이 후술하는 화합물 (II), 바람직하게는 (II')인, 상술된 화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다 (이하 관련 단락 참조).
다른 바람직한 구체예는 화학식 (IV)의 화합물이 후술하는 화합물 (IIa)인, 상술된 화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다 (이하 관련 단락 참조):
Figure 112016118650877-pct00013
다른 바람직한 구체예는
- 단계 5에서 화합물 (I)를 시아노-공여체와 반응시켜 화학식 (6)의 중간체를 제조하는 단계; 및
- 단계 6에서 화합물 (6)을 일차 가수분해 단계에서 무기 염기와 반응시킨 뒤, 이차 가수분해 단계에서 무기산과 반응시켜 화학식 (7)의 중간체를 제조하는 단계; 및
- 단계 8에서 화학식 (8)의 화합물 또는 그의 염 (8')을 화합물 (7)의 활성화 형태 (7')와 반응시켜 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 단계;
를 포함하는, 상술된 화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112016118650877-pct00014
Figure 112016118650877-pct00015
Figure 112016118650877-pct00016
상기 식에서,
R1은 임의로 할로겐화된 C1-C4-알킬 또는 임의로 할로겐화된 사이클로프로필, 바람직하게는 메틸이고;
A1, A2, 및 Q는 제2항에 정의된 바와 같고,
LG는 임의의 이탈 그룹이다.
다른 바람직한 구체예는 화학식 (IV)의 화합물이 화학식 (III)의 화합물인, 상술된 화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예는 화학식 (III)의 화합물이 화학식 (III')의 화합물, 바람직하게는 화합물 (IIIa) 또는 화합물 (IIIb)인, 화학식 (III)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다 (이하 관련 단락 참조):
Figure 112016118650877-pct00017
Figure 112016118650877-pct00018
다른 바람직한 구체예는 청구항 1에 기술된 단계 1 내지 4와, 추가로 하기 단계를 포함하는, 화학식 (III)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
- 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (11)의 화합물과 화학식 (I)의 화합물의 환 위치에서 플루오라이드의 친핵성 치환에 의해 반응시켜 화학식 (12)의 화합물을 제조하는 단계 (본원에서 단계 9로 언급); 및
- 화학식 (12)의 화합물 및 화학식 (13)의 화합물을 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 단계 (본원에서 단계 10으로 언급):
Figure 112016118650877-pct00019
Figure 112016118650877-pct00020
상기 식에서,
R1은 임의로 할로겐화된 (C1-C4)알킬 또는 임의로 할로겐화된 사이클로프로필, 바람직하게는 메틸이고;
U는 브롬, 요오드, 트리플레이트, 보론산, 보론산 에스테르 또는 트리플루오로보로네이트를 나타내며;
E1-E3, 탄소 및 질소의 5-원 사이클은 다음으로 구성된 그룹중에서 선택되는 5-원 헤테로사이클로이고:
Figure 112016118650877-pct00021
여기서, R6은 서로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노 또는 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬옥시, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬설파닐, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐이고,
n은 0 내지 2의 값, 바람직하게는 0을 나타내되, T5, T6 및 T8에서 n은 0 또는 1이고 T7에서 n은 0이며;
A1, A2, 및 Q는 화학식 (III)의 화합물 (또는 각각 IV)에 대해 정의된 바와 같고, U 및 T는 화합물 (11) (및 각각 화합물 (12))에 대해 정의된 바와 같고;
U가 보론산, 보론산 에스테르 또는 트리플루오로보로네이트를 나타내는 경우 M은 브롬, 요오드 또는 트리플레이트를 나타내거나,
U가 브롬, 요오드 또는 트리플레이트를 나타내는 경우 M은 보론산, 보론산 에스테르 또는 트리플루오로보로네이트를 나타낸다.
다른 바람직한 구체예는 화학식 (IV)의 화합물이 화학식 (III"), 바람직하게는 화학식 (III''')의 화합물인, 상술된 화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다 (이하 관련 단락 참조).
다른 바람직한 구체예는 상술된 단계 1 내지 4와, 추가로 상술된 단계 9 및 10; 또는 임의로 하기 단계를 추가로 포함하는, 화학식 (III"), 바람직하게는 화학식 (III''')의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
- 화학식 (I)의 화합물 및 아지드-공여체를 반응시켜 중간체 (14)를 제조하는 단계 (본원에 단계 11로 언급됨); 및
- 중간체 (14)를 화학식 (15)의 중간체와 반응시켜 중간체 (III"*)를 제조하는 단계 (본원에 단계 12로 언급됨):
Figure 112016118650877-pct00022
Figure 112016118650877-pct00023
상기 식에서,
R1, R6, A1, 및 A2는 화합물 (III)에 대해 정의된 바와 같고,
n은 0 또는 1이고,
PG는 C1-C6-알킬 (예컨대 메틸)과 같은 카복실 그룹의 임의의 보호 그룹이다.
다른 바람직한 구체예는 R1이 메틸인 상술된 방법에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예는 단계 1에서의 촉매와 단계 2에서의 플루오라이드 공여체가 동일한 상술된 방법에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예는 단계 3 및 단계 4에서의 용매가 동일하고, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드인, 상술된 방법에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예는 단계 3에서의 염기가 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, DBU, DABCO, N-에틸디이소프로필아민, N-부틸이미다졸, 벤질디메틸아민, 피리딘, 또는 피콜린인, 상술된 방법에 관한 것이다.
다른 측면은 화학식 (6), (6a), (7), (7a), (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (III'), (IIIa), (III"), (III'''), (IIIb), 및 (IV)로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물의 제조를 위한 헥사플루오로프로펜의 용도에 관한 것이다.
다른 측면은 본원에 기재된 단계 1, 단계 2, 단계 3 및 단계 4를 포함하는 방법에 따라 제조된 화학식 (II), 바람직하게는 화합물 (IIa)의 화합물에 관한 것이다.
다른 측면은 본원에 기재된 단계 1, 단계 2, 단계 3 및 단계 4를 포함하는 방법에 따라 제조된 화학식 (III), 바람직하게는 화합물 (IIIa)의 화합물에 관한 것이다.
다른 측면은 본원에 기재된 단계 1, 단계 2, 단계 3 및 단계 4를 포함하는 방법에 따라 제조된 화학식 (III"), 바람직하게는 화합물 (IIIb)의 화합물에 관한 것이다.
정의
본원에 사용된 용어 "알킬"은 선형, 분지형 또는 환형 포화 하이드로카빌 그룹을 가리킨다. 정의 C1-C6-알킬은 알킬 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄한다. 바람직한 알킬은 C1-C4-알킬, 보다 바람직하게는 C1-C3-알킬, 보다더 바람직하게는 C1-C2-알킬이다. 구체적으로, 이 정의는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-, 이소프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 1,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸부틸의 의미를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 9개의 탄소 환 멤버 (C3-C9-사이클로알킬) 및 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 환 멤버 (C3-C6-사이클로알킬)를 가지는 모노사이클릭 포화 하이드로카빌 그룹, 예를 들어 (한정적이지 않음) 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 가리킨다. 이 정의는 또한 달리 정의되지 않으면 복합 치환체 부분으로서의 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로알킬알킬 등에도 적용된다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은, 주기율표의 7 주족 원소 및 그의 래디칼, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 및 요오드및 그의 래디칼을 가리킨다. 보다 바람직한 할로겐은 염소 및 불소이다.
본원에 사용된 용어 "임의로 할로겐화된 알킬" 또는 "임의로 할로겐화된 사이클로프로필" 또는 기타 "임의로 할로겐화된" 그룹 또는 "할로알킬" 또는 "할로사이클로알킬" 또는 유사한 "할로" 그룹은 탄소 원자에 부착된 적어도 하나 (1)의 수소 원자가 바람직하게는 F, Cl, I, 또는 Br에서 선택되고, 보다 바람직하게는 F 또는 Cl에서 선택되는 할로겐으로 대체된 알킬/사이클로알킬/사이클로프로필 등의 부분을 가리킨다. 따라서, n개의 탄소 원자 및 2n+1개의 수소를 가지는 알킬 부분의 할로겐화된 형태는 1 내지 2n+1개의 할로겐 치환을 가질 수 있으며, 즉 메틸 부분의 1, 2, 또는 3개의 수소가 각각 할로겐으로 대체되거나, 에틸 부분의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소가 각각 할로겐으로 대체되거나, 프로필 부분의 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 수소가 각각 할로겐으로 대체되거나, 또는 부틸 부분의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 수소가 각각 할로겐으로 대체된다. 바람직하게는, 알킬 부분의 모든 수소가 할로겐으로 대체된다 (과할로겐화 부분). 보다 바람직하게는, 과할로겐화 부분의 모든 할로겐은 Cl 또는 F 또는 이의 조합에서 선택된다. 보다더 바람직하게는, 알킬 부분의 모든 수소는 F로 대체된다. 따라서, 5개의 수소를 가지는 사이클로프로필 부분의 할로겐화된 형태는 바람직하게는 F 또는 Cl 또는 이의 조합에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐 치환을 가질 수 있으며, 보다 바람직하게는 부분은 과불소화된다.
본 발명에서, "알콕시"는 바람직하게는 1 내지 6개 또는 심지어 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지형 -O-알킬, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 알콕시 그룹이 또한 바람직하다.
본 발명에서, "헤테로사이클로알킬"은 적어도 1개의 환을 갖는 카보사이클릭 환 시스템을 나타내며, 여기서 적어도 하나의 탄소 원자는 헤테로원자, 바람직하게는 N, O, S, P, B, Si, Se로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체되고, 포화, 불포화 또는 헤테로방향족이고, 본원에 기재된 화합물의 코어 구조에 대한 결합은 환 원자 상에 편재한다. 달리 정의되지 않는 한, 헤테로사이클릭 환은 헤테로사이클릭 환 내에 바람직하게는 3 내지 9개의 환 원자, 특히 3 내지 6개의 환 원자를 포함하며, 그의 1 내지 5개의 환 원자는 탄소 원자이되, 헤테로사이클릭 환 내의 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1, 2 또는 3개의 환 원자는 헤테로원자이다. 바람직하게는 헤테로원자는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되지만, 2개의 산소 원자는 직접 인접하지 않아야 한다. 헤테로사이클릭 환은 통상적으로 4개 이하의 질소 원자 및/또는 2개 이하의 산소 원자 및/또는 2개 이하의 황 원자를 함유한다. 헤테로사이클릴 래디칼 또는 헤테로사이클릭 환이 임의로 치환되는 경우, 이는 다른 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환에 융합될 수 있다. 임의로 치환된 헤테로사이클릴의 경우, 본 발명은 또한 폴리사이클릭계, 예를 들어 8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐 또는 1-아자비사이클로[2.2.1]헵틸을 포함한다. 임의로 치환된 헤테로사이클릴의 경우, 본 발명은 또한 스피로사이클릭 시스템, 예를 들어 1-옥사-5-아자스피로[2.3]헥실을 포함한다.
본 발명에서, "알킬사이클로알킬"은 바람직하게는 사이클로알킬중의 탄소 원자와 치환체의 알킬 부분의 탄소 원자의 합이 4 내지 15개 또는 4 내지 9개이고 하나 이상의 알킬 그룹(들)에 의해 치환된 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 사이클로알킬, 예를 들어 에틸사이클로프로필, 이소프로필사이클로부틸, 3-메틸사이클로펜틸 및 4-메틸사이클로헥실이다. 4, 5 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 알킬사이클로알킬 그룹, 예컨대 특히 에틸사이클로프로필 또는 4-메틸사이클로헥실이 또한 바람직하다. 바람직하게는, 알킬사이클로알킬 치환체의 알킬 부분은 C1 또는 C2 알킬 (-CH3 또는 -C2H5)이다.
본 발명에서, "사이클로알킬알킬"은 바람직하게는 사이클로알킬중의 탄소 원자와 치환체의 알킬 부분의 탄소 원자의 합이 4 내지 15개 또는 4 내지 9개이고 하나 이상의 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 사이클로알킬 그룹(들)에 의해 치환된 알킬 그룹, 예를 들어, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 및 사이클로펜틸에틸이다. 4, 5 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬알킬, 예컨대 특히 사이클로프로필메틸 또는 사이클로부틸메틸이 또한 바람직하다. 바람직하게는, 알킬사이클로알킬알킬 치환체의 알킬 부분은 C1 또는 C2 알킬렌 (-CH2- 또는 -C2H4-)이다.
본 발명에서, "아릴"은 방향족 하이드로카빌 그룹 (아릴)이다. 바람직하게는, 아릴 그룹은 C6-C14-아릴, 즉 6 및 14개의 탄소 환 원자를 가지는 아릴 그룹을 가리킨다. 또한 본 발명에서, "헤테로아릴"은 개별적으로 O, N, P 및 S로 구성된 그룹중에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자 환 원자를 포함하는 (1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 환 원자를 가지는 헤테로아릴이 바람직하지만, 예컨대, 1, 2, 3, 4개 또는 심지어 더 많은 헤테로원자 환 원자(들)를 포함하는) 방향족 그룹을 가리킨다. 정의 C5-C14-헤테로아릴은 개별적으로 O, N, P 및 S로 구성된 그룹중에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자 환 원자를 포함하고, 상기 정의된 적어도 하나 헤테로원자 환 원자를 비롯하여 환 원자의 합이 5 내지 14개인 아릴 그룹을 가리킨다. 예를 들어, 용어 C5-헤테로아릴은 푸란 (1개의 산소 환 원자 및 4개의 탄소 환 원자) 또는 이미다졸 (2개의 질소 환 원자 및 3개의 탄소 환 원자)을 포함한다. 보다 바람직한 아릴 화합물은 C6-아릴, C5-헤테로아릴 또는 C6-헤테로아릴이다. 예로서는 페닐, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥타테트라에닐, 나프틸 및 안트라세닐; 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일 및 1,3,4-트리아졸-2-일; 1-피롤릴, 1-피라졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1-이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,3,4-트리아졸-1-일; 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 1,3,5-트리아진-2-일 및 1,2,4-트리아진-3-일을 포함한다.
본 발명에서, "아릴알킬" 및 "헤테로아릴알킬"은 각각 하나 이상의 아릴 그룹(들) 또는 하나 이상의 헤테로아릴 그룹(들)에 의해 치환된 알킬 그룹 (알킬렌 쇄)이다. 알킬렌 쇄는 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자 (C1-C6-알킬렌 쇄), 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진다. 정의 C7-C20-아릴알킬 그룹은 아릴 환계 및 알킬렌 쇄의 조합에 총 7 내지 20개의 원자를 가지는 아릴알킬 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄한다. 바람직한 아릴알킬은 C7-C9-아릴알킬, 예를 들어, C6-아릴-C1-C3-알킬, 예컨대 벤질 (-CH2-C6H5), 페닐에틸 (-CH2-CH2-C6H5) 또는 페닐프로필 (-(CH2)3-C6H5)이다. 정의 C6-20-헤테로아릴알킬 그룹은 헤테로아릴 환계 및 알킬렌 쇄의 조합에 총 6 내지 20개의 원자를 가지며, 헤테로아릴 환계에서 적어도 1개의 환 원자는 헤테로원자인 헤테로아릴알킬 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄한다. 바람직한 헤테로아릴알킬은 C6-C9-아릴알킬, 예를 들어, C5-헤테로아릴-C1-C3-알킬, 예컨대 피롤-2-일-메틸 (-CH2-C4NH4) 또는 C6-헤테로아릴-C1-C3-알킬, 예컨대 2-피리딘-2-일-메틸 (-CH2-C5NH4)이다.
본 발명에서, "알킬아릴"은 하나 이상의 알킬 그룹(들), 바람직하게는 C1-C6-알킬 그룹(들), 보다 바람직하게는 C1-C3-알킬 그룹(들)에 의해 치환된 아릴 그룹이다. 정의 C7-C20-알킬아릴 그룹은 아릴 환계 및 알킬 그룹(들)에 총 7 내지 20개의 원자를 가지는 알킬아릴 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위, 바람직하게는 C7-C9-알킬아릴, 예컨대 C1-C3-알킬-C6-아릴을 포괄한다. 구체적으로, 이 정의는 예를 들어, 톨릴 (-C6H4-CH3), 에틸페닐 (-C6H4-C2H5), 또는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메틸페닐의 의미를 포함한다.
마찬가지로, "알킬헤테로아릴" 그룹은 하나 이상의 알킬 그룹(들)에 의해 치환된 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹이다. 정의 C6-C20-알킬헤테로아릴 그룹은 헤테로아릴 환계 및 알킬 그룹(들)에 총 6 내지 20개의 원자, 개별적으로 바람직하게는 C1-C6-알킬 그룹(들), 보다 바람직하게는 C1-C3-알킬 그룹(들)을 가지는 알킬헤테로아릴에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄한다. 바람직하게는 알킬헤테로알킬은 C6-C9-알킬헤테로아릴. 예를 들어, C1-C3-알킬-C6-헤테로아릴, 예컨대 2-메틸-피리딜 (-C5NH3-CH3), 2-에틸-피리딜, 2,3-디메틸-피리딜 또는 2-메틸-3-에틸-피리딜이다.
본 발명에서, "알킬카보닐"은 직쇄 또는 분지형 알킬-C(=O), 바람직하게는 2 내지 7 탄소 원자를 가지는 것 (-C(=O)-C1-C6-알킬), 예컨대 메틸카보닐, 에틸카보닐, n-프로필카보닐, 이소프로필카보닐, sec-부틸카보닐 및 tert-부틸카보닐이다. 바람직한 알킬카보닐은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다 (C1-C3-알킬-C(=O)).
본 발명에서, "알킬알데히드"는 C(=O)H 그룹으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬 (-알킬-CH(=O)), 바람직하게는 2 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 것 (-C1-C6-알킬-CH(=O))이다. 바람직한 알킬카보닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 가진다 (-C1-C3-알킬-CH(=O)).
본 발명에서, "아미노알킬", "알킬아미노알킬" (이차 아민) 및 "아미노카보닐알킬"은 각각 아미노 (-NH2), 아미노알킬 (-NH알킬) 및 (-C(=O)-NH2) 치환된 알킬렌 쇄를 각각 가리킨다. 바람직하게는, 나열된 세 아미노 치환체에서 알킬은 C1-C6-알킬, 보다 바람직하게는 C1-C4-알킬이고, 예를 들어, C1-알킬아미노는 -CH2-NH2를 지칭하고, C1-알킬아미노-C1-알킬은 -CH2-NH-CH3을 지칭하며, C1-알킬카보닐아미노는 -CH2-C(=O)-NH2를 지칭한다.
본원에서 사용된 "임의로 치환된" 그룹은 바람직하게는 하이드록시, 니트로, 아미노, 할로겐, C1-C3-알콕시, 시아노, 하이드록시카보닐, C1-C4-알콕시카보닐, C1-C4-알킬카바모일, C4-C6-사이클로알킬카바모일 및 페닐로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 5개, 바람직하게는 1 또는 2개로 치환된다.
당업자라면 본 출원에서 사용된 단수의 표현이 상황에 따라 "하나 (1)", "하나 (1) 이상" 또는 "적어도 하나 (1)"을 의미함을 알고 있다.
자연의 법칙에 위배되고 따라서 당업자가 그의 전문 지식에 기초해 배제하는 조합은 포함되지 않는다. 예를 들어, 인접 산소 원자를 3개 이상 가지는 환 구조는 제외된다
본 발명과 관련하여 사용된 "중간체"는 본 발명에 따른 방법에서 발생하고 추가의 화학적 공정동안 제조되며 다른 물질로의 전환을 위해 그안에서 소비되거나 사용되는 물질을 가리킨다. 중간체는 보통, 분리되고 중간에 저장되거나, 또는 사전 분리 없이 후속 반응 단계에서 사용된다. 용어 "중간체"는 또한 일반적으로 다단 반응 (단계화 반응)에서 일시적으로 발생하고 반응 에너지 프로파일에서 극소치가 부과될 수 있는 불안정한 단수명 중간체도 포괄한다.
본 발명의 화합물은 임의의 가능한 상이한 이성체 형태, 특히 입체이성체, 예를 들어 E 및 Z 이성체, 스레오 및 에리스로 이성체와 광학 이성체뿐 아니라 또한 경우에 따라서는 토토머의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 E 및 Z 이성체, 스레오 및 에리스로 및 광학 이성체, 이들 이성체의 임의 혼합물 및 또한 가능한 토토머 형태를 모두 청구한다.
상세한 설명
이하에서, 본 발명 및 본 발명의 다양한 구체예들이 더 상세하게 설명된다. 이 모든 구체예가 단독으로 또는 조합하여 존재할 수 있는 것은 당업자에게 자명하다.
놀랍게도 화학식 (I)의 5-플루오로 메틸-1H-피라졸은 단계 1에서 헥사플루오로프로펜 (1)을 반응시켜 퍼플루오로-4-메틸-2-펜텐 (중간체 (2))을 제공하고, 단계 2에서; (2)를 퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐 (중간체 (3))으로 이성체화하고, 단계 3에서; (3)을 물 및 염기와 반응시켜 중간체 (4)를 제공한 뒤, (4)를 화학식 (5)의 히드라진과 반응시켜 (단계 4) 화학식 (I)의 화합물을 제공함으로써 고순도 및 간단한 공정으로 제조할 수 있다:
Figure 112016118650877-pct00024
Figure 112016118650877-pct00025
상기 식에서, R1은 수소, 임의로 할로겐화된 C1-C4-알킬 또는 임의로 할로겐화된 사이클로프로필, 바람직하게는 메틸이다.
용어 "염기" 및 "Cat+"는 이하 관련 단락에서 정의된다.
단계 1: 헥사플루오로프로펜의 이량체화
Figure 112016118650877-pct00026
전형적으로, 반응은 촉매, 예컨대 플루오라이드 (F-) 공여체 (예를 들어, Me4N F, Bu4N F, NaF, KHF2, KF 또는 CsF)의 존재하에 수행된다. 바람직한 촉매는 KHF2, KF 및 CsF, 보다 바람직하게는 KF 또는 CsF이다.
대표적인 용매는 글라임 (글리콜에테르, 예컨대 식 C1-C4-알킬OCH2CH2OH 또는 벤질OCH2CH2OH 또는 페닐OCH2CH2OH의 모노글리콜에테르, 식 C1-C4-알킬OCH2CH2O-C1-C4-알킬의 디알킬에테르 또는 에스테르 C1-C4-알킬OCH2CH2OCOCH3, 바람직하게는 디메톡시에탄), 아세토니트릴, DMF (디메틸포름아미드), DMA (디메틸아세트아미드), N-메틸피롤리돈, 설폴란, 벤조니트릴, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 극성 용매이다. 반응 온도는 10℃ 내지 50℃, 바람직하게는 20℃ 내지 40℃이다.
반응 시간은 반응 배치에 따르고, 전형적으로 1 분 내지 30 시간이다.
단계 1 후 이량체 (2)에 대한 정제 단계 및/또는 용매의 제거 또는 교환이 단계 2 전에 일어날 수 있지만, 단계 1 및 단계 2는 단일 포트 반응으로 행해질 수 있다.
"단일 포트 반응"은 명시되어 있지 않으면, 제1 반응 단계 후 제2 단계를 수행하기 전에 중간 정제 단계없이 및/또는 용매 교환없이 수행되는 두 반응 단계 (예를 들면 단계 3 및 단계 4)를 가리킨다.
본 출원에서 사용된 "정제 단계없이"란 예를 들어 감압하에 증발, 및/또는 가열에 의한 반응 혼합물의 용매의 10% 초과 제거, 반응 혼합물의 용매와 상이한 용매 중에 반응 단계에서 생긴 중간체 또는 화합물의 결정화, 또는 크로마토그래피로 구성된 그룹중에서 선택되는 정제 단계의 부재를 가리킨다.
본원에서 사용된 "용매 교환"은 다른 종류의 용매가 다량으로 반응 혼합물에 첨가되지 않는 것을 의미한다. "다량으로가 아니라는 것"은 반응 혼합물 중 용매의 부피를 기준으로 50 부피% 미만의 부피를 가리킨다. 예를 들어, 반응 혼합물의 용매의 일부, 예컨대 반응 혼합물의 용매의 50 부피%가 예를 들어 상 분리에 의해 제거되었더라도, 200 ml의 메틸렌 클로라이드를 포함하는 반응 혼합물에 5 ml의 아세토니트릴의 첨가는 용매의 교환이 아니다. 그러나, 용매로서 200 ml의 메틸렌 클로라이드를 포함하는 반응 혼합물에 아세토니트릴 (다른 종류의 용매)을 100 ml 초과하여 첨가하는 것은 아세토니트릴의 첨가 전에 메틸렌 클로라이드가 제거되지 않더라도, 용매의 교환으로 간주된다. 제1 반응 단계 후 예를 들어, 상 분리 후, 다른 종류의 용매, 예를 들어, 디클로로메탄을 첨가하여 제1 용매 (예, 아세토니트릴)의 적어도 95 부피%가 제거되는 것은 용매의 교환으로서 간주된다.
필수적인 것은 아니지만, 단일 포트 반응은 바람직하게는 동일한 반응 베슬에서 수행된다.
단계 2: 퍼플루오로 -4- 메틸 -2- 펜텐 (불활성 이량체 )의 퍼플루오로 -2- 메틸 -2- 펜텐으로의 이성체화
Figure 112016118650877-pct00027
전형적으로, 이성체화는 플루오라이드 공여체의 존재하에 수행된다.
NaF, KF, KHF2, AlF3 또는 CsF는 에틸렌글리콜디메틸에테르, 설폴란, 15-크라운 에테르-5 및 18-크라운 에테르-6, 사급 암모늄 염, 예컨대 (테트라알킬암모늄 플루오라이드, 하이드로디플루오라이드 (예를 들어 알칼리 하이드로디플루오라이드 예컨대 KHF2) 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드) 또는 테트라-C1-C6-알킬포스포늄 염 또는 테트라페닐포스포늄 염, 예컨대 Ph4PCl, Ph4PBr, Ph4PBr 또는 Ph4PHF2의 하나 이상을 포함할 수 있는 보조 촉매와 조합되어 사용될 수 있다.
바람직한 플루오라이드 공여체는 NaF, KF, KHF2, CsF, AlF3 보다 바람직하게는 KF이다.
이성체화는 보통 25 내지 60℃의 승온에서 상압하에 수행되나, 반응은 6 바까지의 압력 및 60 내지 80℃의 온도에서 수행될 수도 있다.
전형적으로 용매는 극성 용매, 예컨대 글라임, 아세토니트릴, DMF, DMA, 벤조니트릴, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르 또는 이들의 조합이다. 보다 바람직한 용매는 아세토니트릴, DMF 또는 DMA이다.
반응 시간은 보통 1 내지 10 시간, 예컨대 2 내지 8 시간이다.
바람직한 일 구체예에서, 단계 1 및 단계 2에서의 용매는 동일하고, 바람직하게는 아세토니트릴이다.
다른 바람직한 구체예에서, 단계 3 및 단계 4는 단일 포트 반응으로 반응되고, 단계 3 및 단계 4에서의 용매는 동일하며, 바람직하게는 아세토니트릴 또는 메틸렌 클로라이드, 보다 바람직하게는 메틸렌 클로라이드이다.
단계 2 후 단계 3을 수행하기 전에 중간체 (3)의 정제 단계 및/또는 용매 교환이 일어날 수 있지만; 단계 1 및 단계 3; 또는 단계 2 및 단계 3은 단일 포트 반응으로, 즉 단계 3의 수행 전에 중간체 (2) 및/또는 중간체 (3)의 정제 단계없이 및/또는 각각 단계 2 및 단계 3의 수행 전 또는 단계 3의 수행 전에 용매의 교환없이 수행될 수 있다.
단계 3: 퍼플루오로 -2- 메틸 -2- 펜텐 ( 3)과 물 및 염기의 반응
Figure 112016118650877-pct00028
상기 식에서, 염기 및 Cat+는 하기 정의되는 바와 같다.
놀랍게도, 제1 단계에서 화학식 (3)의 플루오로알켄과 물, 및 염기의 상호작용 후, 형성된 화학식 (4)의 중간체와 화학식 (7)의 히드라진의 반응은 화학식 (I)의 단 하나의 이성체 피라졸만을 고수율로 형성하도록 위치이성체적으로 진행하는 것으로 발견되었다.
반응은 유기 및/또는 무기 염기의 존재하에 수행된다. 본원에서 사용된 유기 염기는 적어도 하나의 프로톤에 결합하여 양으로 하전된 유기 이온 (양이온)을 제공할 수 있는 유기 분자이다. 예를 들어, 트리에틸아민과 같은 유기 분자가 하나 (1)의 프로톤과 결합하여 (유기 분자 H)+ 이온또는 무기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 제공할 수 있으며, 여기서 알칼리 또는 알칼리 토금속은 각각 반응 혼합물에서 그의 양이온 형태로 존재한다.
본원에 사용된 용어 "Cat+"는 양으로 하전된 이온 (양이온)을 가리키되, 양이온은 단일 프로톤이 아니고, 바람직하게는 양으로 하전된 유기 이온 (유기 분자 H)+), 예를 들어 프로톤화 유기 염기, 또는 알칼리 금속 이온 또는 알칼리 토금속 이온이다. Cat+는 한곱의 양으로 하전된 분자 또는, 예를 들어, 알칼리 토금속 이온의 경우, 두곱의 양으로 하전된 분자를 가리킨다. 바람직하게는, Cat+는 한곱의 양으로 하전된 분자, 예컨대 알칼리 금속 이온, (HN(메틸)3)+, (HN(에틸)3)+, 또는 H(N(프로필)3)+이다.
단계 3에 사용된 대표적인 유기 염기 (유기 분자)는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 메틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 알킬피리딘, 트리메틸벤질암모늄 하이드록사이드, 테트라부틸알암모니아 하이드록사이드, 휘니그 염기 (N-에틸디이소프로필아민, DBU (1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔), DABCO (1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄), N-부틸이미다졸, 벤질디메틸아민이다.
바람직한 유기 염기는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, DBU, DABCO, N-에틸디이소프로필아민, N-부틸이미다졸, 벤질디메틸아민, 피리딘, 또는 피콜린이다. 트리메틸아민, 트리에틸아민이 특히 바람직하다.
반응을 수행하기 위한 대표적인 무기 염기는 알칼리 금속 수산화물, 할로겐화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 알칼리 토금속 수산화물, 할로겐화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 예컨대 NaHCO3, K2CO3, NaOH, NaHCO3, KF, CsOH, LiOH, Cs2CO3이다. 바람직한 무기 염기는 K2CO3, NaHCO3, KF, Cs2CO3이다.
전형적으로, Cat+는 반응에 사용된 염기의 선택에 따라 달라진다. 바람직하게는, Cat+는 Li+, Na+, K+, Cs+, (N알킬4)+, (HN알킬3)+에서 선택된다. 가장 바람직하게는, Kat는 (HN알킬3)이다. (N(알킬)4)+ 또는 (HN(알킬)3)+와 관련하여 용어 (N알킬4)+, (HN알킬3)+에서 용어 알킬은 (C1-C20)알킬, 바람직하게는 (C1-C10)알킬, 보다 바람직하게는 (C1-C5)알킬을 지칭하며, 예컨대 N(메틸)3, N(에틸)3, 또는 N(프로필)3이다.
화학식 (4)의 바람직한 화합물은 화합물 (4a) 및 (4b)이다:
Figure 112016118650877-pct00029
단계 3을 수행하는데 대표적인 용매는 헥산, 예를 들어 사이클로헥산 또는 메틸사이클로헥산 등의 알칸; 할로알칸, 예를 들어, 디클로로메탄 또는 디클로르에탄; 및 글라임, 아세토니트릴, DMF, DMA, 벤조니트릴, 디메톡시에탄, 디에틸글리콜디메틸에테르 등의 극성 용매이다. 바람직한 용매는 디클로르에탄 및 아세토니트릴이다.
본 발명의 추가의 바람직한 구체예에 따라, 반응에 사용된 물의 양은 화학식 (3)의 화합물 1 당량당 1 내지 10 당량의 범위, 바람직하게는 1 내지 7 당량의 범위, 보다 바람직하게는 1 내지 5 당량의 범위이다.
염기의 양은 화학식 (3)의 화합물 1 당량당 1 내지 7 당량의 범위, 바람직하게는 1.5 내지 7 당량, 보다 바람직하게는 1.5 내지 5 당량이다.
바람직하게는, 염기 대 물의 비는 1:1이거나, 또는 염기는 심지어 물의 양에 대해 과량으로 존재하며, 예컨대 1.5:1 또는 2:1 내지 7:1 까지 또는 바람직하게는 5:1 까지이다.
반응 온도는 -10 내지 30℃이다. 반응 시간은 중요하지 않으며, 배치 크기에 좌우되고, 보통 0.5 내지 2 시간이다. 반응은 발열성이다.
일반적으로, 단계 3을 수행하기 위한 반응 시간은 중요하지 않으며, 특히 반응 부피, 사용한 염기에 좌우될 수 있다. 반응은 바람직하게는 반응 시간은 0.5 내지 5 시간의 범위내, 보다 바람직하게는 1 내지 3 시간의 범위내이다.
단계 3 후 단계 4를 수행하기 전에 중간체 (4)의 정제 단계 및/또는 용매의 제거 또는 교환이 일어날 수 있지만; 단계 1 내지 단계 4 또는 단계 2 내지 단계 4 또는 단계 3 및 단계 4는 단일 포트 반응으로, 즉 단계 4의 수행 전에 이량체 (2) 및/또는 중간체 (3) 및/또는 중간체 (4)의 정제 단계없이 및/또는 단계 4의 수행 전에 용매의 제거 또는 교환없이 수행될 수 있다.
단계 4: 화학식 ( 4)의 화합물과 화학식 ( 5)의 히드라진의 반응
Figure 112016118650877-pct00030
상기 식에서, R1은 수소, 임의로 할로겐화된 (C1-C4)-알킬, 예를 들어, 임의로 할로겐화된 메틸 에틸, n-프로필, i-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-프로프-1-일, 또는 2-메틸-프로프-2-일, 또는 임의로 할로겐화된 사이클로프로필에서 선택되고, 바람직하게는 R1은 메틸이다.
본 발명의 수행을 위해, 화합물 (4)는 바람직하게는 예를 들어, 산성화 등을 통한 상응하는 케톤의 형성에 의해 그의 이성체화 또는 분해를 방지하는 조건하에 존재한다. 이는 전형적으로 pH를 제어하거나, 또는 화학식 (4)의 화합물을 안정화하기 위해 적절한 염기를 선택함으로써 보장된다. 바람직하게는, pH는 5 내지 12, 보다 바람직하게는 6 내지 11이고, 보다더 바람직하게는, pH는 7 이상, 예컨대 8 이상, 가장 바람직하게는 7 내지 10 또는 8 내지 10이다.
화학식 (4)의 화합물 및 화학식 (5)의 화합물의 비율은 넓은 범위 내에서 달라질 수 있으며, 바람직하게는 화학식 (4)의 화합물 1 당량당 0.9 내지 3.5 당량, 보다 바람직하게는 1 내지 2.5 당량, 보다더 바람직하게는 1 내지 1.5 당량이다,
본 발명의 추가 구체예에 따라, 폐환은 -5℃ 내지 50℃ 범위의 온도, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 30℃, 가장 바람직하게는 0℃ 내지 실온, 예를 들어 0℃ 내지 약 20℃, 예컨대 0℃ 내지 17℃ 또는 0℃ 내지 23℃ 범위의 온도에서 수행된다.
폐환 반응 (단계 4)은 다음으로부터 선택되는 상이한 용매 중에서 수행될 수 있다:
- 헥산, 예를 들어사이클로헥산 또는 메틸사이클로헥산 등의 알칸;
- 할로알칸, 바람직하게는 디클로로메탄, 디클로르에탄;
- 알콜, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 또는 이소프로판올;
- 니트릴, 바람직하게는 아세토니트릴, 또는 부티로니트릴;
- 아미드, 바람직하게는 디메틸포름아미드, 또는 디메틸아세트아미드;
- 디에틸에테르, 메틸tert.부틸에테르, 디메톡시에탄, 디글림 등의 에테르;
- 벤젠, 톨루엔, 디클로로벤젠, 클로로벤젠.
폐환에 특히 바람직한 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴 및 부티로니트릴이고, 이 반응에 가장 바람직한 용매는 디클로로메탄, 아세토니트릴 및 부티로니트릴이다.
일반적으로, 반응 시간은 중요하지 않으며, 반응 부피에 좌우될 수 있고, 바람직하게는, 3 내지 20 시간의 범위, 보다 바람직하게는 1 내지 5 시간의 범위이다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예는 헥사플루오로프로펜으로부터 출발하고 화학식 (5)의 히드라진은 (CH3)NHNH2인, 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112016118650877-pct00031
단계 5
단계 5에서, 화학식 (I)의 화합물, 바람직하게는 화합물 (Ia)는, 화합물 (I), 바람직하게는 화합물 (Ia)를 CN-공여체, 예컨대 알칼리 시아나이드 (예를 들어, NaCN, KCN, CsCN, 또는 CuCN)와 반응시킴으로써, 각각 화학식 (6) 또는 (6a)의 그의 CN 유사체로 전환될 수 있다:
Figure 112016118650877-pct00032
상기 식에서, R1은 수소, 임의로 할로겐화된 (C1-C4)-알킬 또는 임의로 할로겐화된 사이클로프로필, 바람직하게는 메틸이고,
바람직하게는, 화학식 (6)의 화합물은 화학식 (6a)의 화합물이다:
Figure 112016118650877-pct00033
전형적인 용매는 아세토니트릴, DMF, DMA, N-메틸피롤리돈 (NMP), 설폴란, 디메톡시에탄, 디글림이다. 바람직한 용매는 아세토니트릴, DMF 또는 DMA이다.
전형적으로, 이 반응을 위한 온도는 30℃ 내지 120℃, 바람직하게는 40℃ 내지 110℃, 더욱 바람직하게는 60℃ 초과, 예컨대 60℃ 내지 120℃ 또는 60℃ 내지 100℃이다.
일반적으로, 반응 시간은 결정적으로 중요하지 않고 반응 부피에 좌우될 수 있으며, 바람직하게는 2 내지 8 시간, 더욱 바람직하게는 4 내지 8 시간의 범위내이다.
단계 6
단계 6에서, 화학식 (6), 바람직하게는 (6a)의 화합물은 당업계에 공지된 가수분해 단계에 따라 각각 화학식 (7), 바람직하게는 화학식 (7a)의 그의 카복실산 유사체로 전환될 수 있다:
Figure 112016118650877-pct00034
상기 식에서, R1은 수소, 임의로 할로겐화된 (C1-C4)-알킬 또는 임의로 할로겐화된 사이클로프로필, 바람직하게는 메틸이고,
바람직하게는, 화학식 (7)의 화합물은 화학식 (7a)의 화합물이다:
Figure 112016118650877-pct00035
시아노 그룹 (-CN)의 카복실산 그룹 (-COOH)으로의 전환은 일반적으로 산성 또는 염기성 조건하에 수행된다.
산성 가수분해를 위해서는 광산, 예를 들어 H2SO4, HCl, HSO3Cl, HF, HBr, HI, H3PO4 또는 유기산, 예를 들어 CF3COOH, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산이 바람직하다. 촉매, 예를 들어 FeCl3, AlCl3, BF3, SbCl3, NaH2PO4의 첨가로 반응이 촉진될 수 있다. 반응은 또한 산의 첨가없이, 물에서만 수행될 수 있다.
염기성 가수분해는 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 Na2CO3, K2CO3 및 알칼리 금속 아세테이트, 예를 들어 NaOAc, KOAc, LiOAc, 및 알칼리 금속 알콕사이드, 예를 들어 NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu 또는 유기 염기, 예컨대 트리알킬아민, 알킬피리딘, 포스파젠 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데센 (DBU)의 존재하에 수행된다. 무기 염기, 예를 들어 NaOH, KOH, Na2CO3 또는 K2CO3이 바람직하다. 각각 프로톤화된 산성 형태의 화학식 (7) 또는 (7a)를 생성시키기 위해 후속 산화 단계가 이어진다.
전형적으로, 염기성 가수분해 완료 후 산화 수행을 위해 적합한 무기산은 각각 탈프로톤화된 형태의 화학식 (7) 또는 (7a)의 화합물보다 더 강한 임의의 산이다. 광산, 예를 들어 H2SO4, HCl, HF, HBr, HI, H3PO4 또는 유기산, 예를 들어 CF3COOH, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산이 바람직하다. 이러한 산화를 위해 바람직한 산은 HCl 또는 H2SO4이다.
반응 단계는 물질로 또는 용매중에서 수행될 수 있다. 반응을 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다. 적합한 용매는, 예를 들어, 물, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올, 불소 및 염소 원자로 치환될 수 있는 지방족 및 방향족 탄화수소, 예를 들어 n-헥산, 벤젠 또는 톨루엔, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 디옥산, 디글림, 디메틸글리콜, 디메톡시에탄 (DME) 또는 THF; 니트릴, 예컨대 메틸 니트릴, 부틸 니트릴 또는 페닐 니트릴; 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 N-메틸피롤리돈 또는 이들 용매의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택되며, 물, 아세토니트릴, 디클로로메탄 및 알콜 (에탄올)이 특히 바람직하다. 바람직하게는, 반응은 물중에서 수행된다. 본 발명의 공정 단계는 일반적으로 표준압하에 수행된다. 그러나, 다른 한편으로 진공 또는 승압하에 (예를 들어 수성 HCl과 함께 오토클레이브에서 반응) 수행하는 것도 또한 가능하다.
반응 시간은 배치 크기 및 온도에 따라 1 시간 내지 수 시간, 예컨대 1 시간 내지 30 시간, 바람직하게는 3 시간 내지 20 시간의 범위내에서 선택될 수 있다.
염기성 가수분해 후 산화가 이어지는 전환이 바람직하다
본 발명의 공정 단계는 바람직하게는 20℃ 내지 150℃, 더욱 바람직하게는 30℃ 내지 110℃, 가장 바람직하게는 30℃ 내지 80℃의 범위내에서 수행된다.
일반적으로 반응 시간은 배치 크기 및 온도에 따라 1 시간 내지 수 시간, 예컨대 1 시간 내지 30 시간, 바람직하게는 3 시간 내지 20 시간의 범위내에서 선택될 수 있다.
화학식 (II)의 화합물
본 발명은 또한 예를 들어, WO 2010/051926호로부터 공지된 화학식 (II), 바람직하게는 화학식 (II'), 더욱 바람직하게는 화학식 (IIa)의 살충 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 화학식 (II)의 화합물은, 되었다.
Figure 112016118650877-pct00036
상기 식에서,
R1은 수소, 임의로 할로겐화된 (C1-C4)-알킬 또는 임의로 할로겐화된 사이클로프로필, 바람직하게는 메틸이고;
A1은 C-R2이고;
R2는 수소, 불소, 염소, 브롬, CN, NO2, 임의로 할로겐화된 C1-C6-알킬, 임의로 할로겐화된 C1-C4-알콕시, 임의로 할로겐화된 C1-C4-알킬설포닐, 임의로 할로겐화된 C1-C4-알킬설피닐 또는 N-사이클로프로필아미노카보닐 (-C(=O)-NH-사이클로프로필); 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, CN, NO2, 메틸, 에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-2,2-디플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 메틸설포닐, 메틸설피닐, 트리플루오로메틸설포닐, 트리플루오로메틸설피닐 또는 N-사이클로프로필아미노카보닐, 더욱 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, CN, NO2, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, 또는 펜타플루오로에톡시, 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, 가장 바람직하게는 염소이고;
A2는 C-R3 또는 질소이고;
R3은 수소, 메틸, 불소 또는 염소, 바람직하게는 수소이고;
Q는 수소, 시아노, 하이드록시, 포르밀, 또는 하이드록시, 니트로, 아미노, 할로겐, C1-C3-알콕시, 시아노, 하이드록시카보닐, C1-C4-알콕시카보닐, C1-C4-알킬카바모일, C4-C6-사이클로알킬카바모일로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 바람직하게는 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개의 치환체에 의해 임의로 치환되고 임의로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시카보닐, C1-C2-알킬카바모일, C1-C2-알킬, C1-C2-할로알킬 및 C1-C2-알콕시 치환된 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 그룹 C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C9-사이클로알킬, C3-C9-헤테로사이클로알킬, C1-C4-알콕시, C4-C15-알킬사이클로알킬, C4-C15-사이클로알킬알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C6-아릴-C1-C3-알킬, C5-C6-헤테로아릴-C1-C3-알킬, C1-C4-아미노알킬, 아미노카보닐-C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알킬-아미노-C1-C4-알킬 중 하나이고; 바람직하게는 Q는 C3-C6-사이클로알킬, 또는 염소, 불소, 브롬, 요오드, 시아노 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체에 의해 치환된 C3-C6-사이클로알킬, 또는 C6-아릴-C1-C3-알킬; 더욱 바람직하게는 사이클로프로필, 1-시아노-사이클로프로필 또는 벤질 (-CH2-C6H5)이고;
바람직하게는, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (II')의 화합물이다:
Figure 112016118650877-pct00037
상기 식에서,
A1 및 A2 및 Q는 화학식 (II)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
바람직한 일 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 치환체에 의해 정의되는 화합물 (IIa)이다:
Figure 112016118650877-pct00038
화학식 (II)의 화합물, 바람직하게는 (II'), 더욱 바람직하게는 (IIa)의 제조를 위한 본 발명의 신규 방법은 상술된 단계 1 및 4, 임의로 상술된 추가의 단계 5 및 단계 6, 및 임의로, 후술하는 후속 단계 8을 특징으로 한다. 임의로, 단계 8에서 화합물 (8)은 후술하는 단계 7에 나타낸 반응에 의해 생성될 수 있다:
Figure 112016118650877-pct00039
상기 반응식에서, R1 및 A1 및 A2 및 Q는 화학식 (II)의 화합물에 대해 정의된 의미를 가진다. LG는 임의의 바람직한 이탈 그룹, 예를 들어 할로겐 또는 언하이드레이트(anhydrate)이다.
전형적으로, 화학식 (8)의 아민 유도체는 아민을 가리킬 뿐만 아니라, 또한 그의 염 형태 (8)H+ W- (여기서 W-는 -, Cl-, Br-, J-, HSO4 -, CH3COO-, BF4 -, CH3SO3 -, 톨루엔설폰산, CF3COO- 또는 CF3SO3 -로부터 선택됨)도 가리킨다.
Figure 112016118650877-pct00040
상기 식에서, W-는 -, Cl-, Br-, J-, HSO4 -, CH3COO-, BF4 -, CH3SO3 -, 톨루엔설폰산, CF3COO- 또는 CF3SO3 -로부터 선택된다.
따라서, 바람직한 일 구체예는 화학식 (8)의 화합물이 그의 염 형태 (8)H+ W- (여기서 W-는 -, Cl-, Br-, J-, HSO4 -, CH3COO-, BF4 -, CH3SO3 -, 톨루엔설폰산, CF3COO- 또는 CF3SO3 -로부터 선택됨)로 존재하는 단계 8의 반응에 관한 것이다.
더 바람직한 일 구체예에서, 화학식 (8)의 화합물은 화합물 (8a) 및/또는 그의 염 (8a')이다:
Figure 112016118650877-pct00041
상기 식에서,
W- (화합물 (8a')의 경우)는 F-, Cl-, Br-, J-, HSO4 -, CH3COO-, BF4 -, CH3SO3 -, 톨루엔설폰산-, CF3COO- 또는 CF3SO3 -로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
단계 8
단계 8에서, 본 발명에 따른 화학식 (II), 바람직하게는 (II'), 더욱 바람직하게는 (IIa)의 화합물은 일반 구조 (8) (또는 그의 염)의 아민을 화학식 (7), 바람직하게는 화학식 (7a)의 카복실산 유도체의 활성화 형태인 중간체 (7')과 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 반응은 용매의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 이 단계에서는, 적합한 염기가 또한 사용될 수 있다.
Figure 112016118650877-pct00042
상기 식에서, R1은 수소, 임의로 할로겐화된 C1-C4-알킬 또는 임의로 할로겐화된 사이클로프로필, 바람직하게는 메틸이다.
상기 단계 8의 반응식에서 -C(=O)LG 그룹에 임의의 이탈 그룹 LG를 가지는 것으로 나타나 있는 화학식 (7), 바람직하게는 화학식 (7a)의 카복실산 유도체의 활성화 형태는 a) 각각 COOH 그룹의 OH가 적합한 이탈 그룹, 예컨대 할로겐으로 대체된 화학식 (7) 또는 (7a)의 유사체; b) 각각 화학식 (7) 또는 (7a)의 화합물의 언하이드레이트; 또는 c) 그의 존재로 각각 화학식 (7) 또는 (7a)의 화합물을 활성화하는, 각각 커플링 시약, 본 발명의 의미에서 예컨대 디사이클로헥실카보디이미드 또는 1-하이드록시벤조트리아졸의 존재하의 화학식 (7) 또는 (7a)의 화합물을 포함한다. 당업자라면 산/아민 반응을 위한 카복실산의 언하이드레이트 또는 적합한 커플링 시약과 이러한 화합물의 제조를 위한 적합한 이탈 그룹을 알고 있다. 바람직한 이탈 그룹은 카복실산 할라이드, 예컨대 카복실산 클로라이드 또는 플루오라이드이다.
특히 일반 구조 (7')로 표시되는 사이클릭 카복실산 할라이드는 화합물 (7)의 헤테로사이클릭 카복실산을 할로겐화 시약, 예컨대 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, 포스포릴 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 삼염화인 등과 반응시켜 간단히 제조할 수 있다 (Houben-Weyl (1952) vol. VIII, p.463 ff.).
화학식 (7)의 아민 유도체 및 그의 염은 당업계에 공지되었거나, 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 공지된 방식으로 제조할 수 있다 (예를 들어, WO 2010/051926호 참조).
그러나, 화학식 (II), 바람직하게는 (II'), 더욱 바람직하게는 (IIa)로 표시되는 카복사미드의 합성은 또한 커플링 시약, 예컨대 디사이클로헥실카보디이미드 및 첨가제, 예컨대 1-하이드록시벤조트리아졸을 사용하여 수행될 수도 있다 (Koenig et al. Chem. Ber. (1970), 788-798). 커플링 시약, 예컨대 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드, 1,1'-카보닐-1H-이미다졸 및 유사 화합물을 사용하는 것이 또한 가능하다.
합성 공정을 수행하기 위해 사용되는 커플링 시약은 에스테르 또는 아미드 결합의 생성에 적합한 모든 것이다 (예를 들어 Bodansky et al., Peptide Synthesis, 2nd ed., Wiley & Sons, New York, 1976; Gross, Meienhofer, Peptide: Analysis, Synthesis, Biology (Academic Press, New York, 1979 참조).
또한, 혼합 언하이드라이드도 (II), 바람직하게는 (II'), 더욱 바람직하게는 (IIa)의 합성에 사용될 수 있다 (예를 들어, Anderson et al, J. Am. Chem. Soc (1967), 5012-5017 참조). 이 공정에서는 다양한 클로로포르메이트, 예컨대, 이소부틸 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트를 사용하는 것이 가능하다. 유사하게, 디에틸아세틸 클로라이드, 트리메틸아세틸 클로라이드 등이 이를 위해 사용될 수 있다.
일반적으로, 단계 8은 임의로/경우에 따라, 적합한 희석제/용매의 존재하에서 및, 임의로/경우에 따라, 적합한 염기성 반응 보조제의 존재하에서 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 희석제/용매의 존재하에 수행될 수 있다. 이 목적에 유용한 희석제는 모든 불활성 유기 용매, 바람직하게는 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린; 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 t-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 케톤, 예컨대 아세톤, 부타논, 메틸 이소부틸 케톤 또는 사이클로헥사논; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 i-부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예컨대 N,N-디-메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸-포스포르아미드를 포함하며, 더욱 바람직하게는 클로로벤젠 및 톨루엔이 사용된다.
바람직한 희석제는 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린; 및 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄; 예를 들어 톨루엔 또는 클로르벤젠이다.
사용될 수 있는 용매는 반응에 불리하게 작용하지 않는 임의의 용매, 예를 들어 물이다. 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔; 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 또는 테트라클로로메탄, 개방쇄 또는 사이클릭 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트; 케톤, 예컨대, 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤 및 사이클로헥사논; 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 및 다른 불활성 용매, 예컨대 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논이 적합하다; 용매는 단독으로 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
사용되는 염기 (염기성 반응 보조제)는 산 수용체, 예컨대 유기 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 트리-n-부틸아민, 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘일 수 있다; 또한 예를 들어, 다음의 염기가 사용될 수 있다: 알칼리 금속 수산화물, 예컨대, 수산화나트륨 및 수산화칼륨; 탄산염, 예컨대 탄산수소나트륨 및 탄산칼륨; 인산염, 예컨대 인산수소이칼륨 및 인산이나트륨; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨; 알칼리 금속 알콜레이트, 예컨대 나트륨 메탄올레이트 및 나트륨 에탄올레이트. 이들 염기는 (8) 및 (7')에 대해 0.01 내지 5.0 몰 당량의 비율로 사용될 수 있다. 또한, 시안화은(I)도 염기 및 활성화제로 사용될 수 있다 (예를 들어, Journal of Organic Chemistry. 1992, 57, 4394-4400; Journal of Medicina Chemistry 1992, 35, 3905-3918; Journal of Organic Chemistry 2003, 68, 1843-1851 참조).
그러나 본 발명의 바람직한 일 구체예에서, 단계 8은 산 수용체의 부재하에 수행되며, 이탈 그룹은 Cl 또는 F, 더욱 바람직하게는 Cl이다.
본 발명과 관련하여, "산 수용체의 부재하"란 아민 반응물 (8) 이외 산 수용체가 부재함을 의미하거나, 또는 다시 말해서 "추가적인 산 수용체의 부재하에서" "추가적인"은 반응의 일부인 화학식 (8)의 아민 유도체 (또는 그의 염 (8')) 이외를 의미한다. 본 발명의 의미에서 "추가적인 산 수용체"는 본 발명에 따른 아민 화합물 이외의 염기 또는 형성된 산의 세기를 감소시키는 화합물, 예컨대 반응동안 형성되는 강산 (이탈 그룹 음이온 + 수소 양이온)을 불용성 염 및 약산으로 변환시킬 수 있는 염, 예를 들어 시안화은 (AgCN)일 수 있다 (예를 들어 형성된 HCl (이탈 그룹이 염소인 경우)은 AgCN과 반응하여 불용성 AgCl 및 약 염기 HCN으로 된다).
놀랍게도, 화학식 (II)의 카복사미드는 산 수용체의 부재하에서 고 순도 및 선택성을 가지고 우수한 수율로 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 방법의 추가적인 이점은 산 수용체가 필요하지 않기 때문에 작업이 간단하다는 것이다. 이로써 폐수가 더 적게 발생하거나 발생하지 않고, 동일 반응 베슬에 지방족 알콜의 첨가로 사전 분리 없이 정제 공정이 더 용이해지며, 공정은 더 높은 농도로 실행될 수 있다. 산 수용체의 존재하에 수행되는 선행 조건은 일반적으로 90% 미만에 가까운 순도에 이르지만, 생성된 생성물은 시약과 노력을 덜 들이고 90% 보다 높은 또는 심지어 100%에 가까운 놀라운 순도로 얻어진다. 본 발명에 따른 방법은 경제적으로 유용하다.
따라서, 바람직한 일 구체예는 화합물 (8a) 이외 산 수용체의 부재하에서 화학식 (IIa)의 화합물을 제조하기 위한 반응에 관한 것이다.
Figure 112016118650877-pct00043
상기 식에서, 이탈 그룹 LG는 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl이다.
적합한 반응 온도는 -20℃ 내지 특정 용매의 비점 까지의 범위이다. 일반적으로, 반응 온도는 70℃ 내지 150℃, 바람직하게는 80℃ 내지 140℃, 예를 들어 100℃ 또는 100℃ 부근, 예컨대 80℃ 내지 130℃ 또는 80℃ 내지 120℃이다.
반응 시간은 부피, 반응물, 용매 및 반응 온도의 선택에 따라 1 분 내지 96 시간이다.
단계 8의 공정에 있어서, 일반적으로 피라졸-카복사미드 유도체 (7') 1 몰당0.8 내지 1.5 몰, 바람직하게는 0.8 내지 1.4 몰, 0.9 내지 1.4 몰, 동몰량 또는 1 내지 1.2 mol의 화학식 (8)의 아민 유도체 또는 그의 염, 바람직하게는 (8a) 또는 (8a')가 사용된다.
바람직한 일 구체예는 각각 화합물 (8a) 또는 그의 염 (8a')과 화합물 (7')의 반응에 관한 것이며, 여기서, X는 Cl이고, 화합물 (8a) (또는 그의 염 (8a')) 및 (7') (여기서, X는 Cl임)의 비는 1:1 또는 1:1.3, 바람직하게는 1:1 내지 1:2, 예컨대 1:1 내지 1:1 또는 심지어 1:1이다.
부피, 반응물, 용매 및 반응 온도의 선택에 따라, 반응 시간은 1 분 내지 96 시간 사이에서 달라질 수 있다. 전형적으로, 반응 시간은 최대 15 시간이나, 반응은 완전 전환의 경우 더 일찍 종료될 수 있다. 반응 시간이 5 내지 10 시간인 것이 바람직하다.
단계 8의 반응은 일반적으로 표준압하에 수행된다. 그러나, 승압 또는 감압, 일반적으로 0.1 bar 내지 10 bar에서 반응을 수행하는 것도 가능하다. 반응 부피로부터 HCl을 제거하기 위해 반응을 감압하에 수행하는 것이 바람직하다.
단계 8의 반응은 일반적으로 대기하에 수행된다. 그러나, 공정을 보호 가스, 예컨대 아르곤 또는 질소하에 수행하는 것도 가능하다.
또한, 당업자라면 화학식 (7')의 화합물과 화학식 (8*)의 화합물 (여기서, 화학식 (8)의 화합물의 -C(=O)-NH-Q 부분은 화학식 (8*)의 화합물에서 C(=O)-OH 또는 C(=O)-PG 부분으로 대체되고, PG는 카복실산 그룹의 임의의 보호 그룹 (예를 들어 메틸에스테르, 즉 -O-메틸)을 나타낸다)을 반응시키는 것이 가능하다는 것을 이해할 것이다. 화합물 (8*)와의 반응에서 생성된 화합물 (II*)의 카복실산 부분의 탈보호 및/또는 화학식 (II)의 화합물에 이르기 위한 카복실산 부분의 활성화 및/아민과의 커플링은 당업자들에게 주지이다. 일반 구조 (II*)의 화합물은 일반 구조 (7)의 아민을 일반 구조 (8*)의 활성화된 카복실산 유도체와 반응시켜 합성할 수 있다. 이와 관련하여, 용매, 반응 조건, 반응 시간 및 시약에 대해 상술된 (II)의 합성에 대한 것과 동일한 조건이 적용된다.
단계 7
일반 구조 (8)의 화합물은 일반 구조 (10)의 아민을 일반 구조 (9)의 활성화된 카복실산 유도체와 반응시켜 합성할 수 있다. 이와 관련하여, 용매, 반응 조건, 반응 시간 및 시약에 대해 상기 단계 8에서 기술된 (II), 바람직하게는 (II'), 더욱 바람직하게는 (IIa)의 합성에 대한 것과 동일한 조건이 적용된다.
화학식 (III)의 화합물
본 발명은 또한 화학식 (III) 또는 (III')의 살충 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112016118650877-pct00044
상기 식에서,
R1은 수소, 임의로 할로겐화된 (C1-C4)-알킬 또는 임의로 할로겐화된 사이클로프로필, 바람직하게는 메틸이고;
A1은 C-R2이고;
R2는 수소, 불소, 염소, 브롬, CN, NO2, 임의로 할로겐화된 C1-C6-알킬, 임의로 할로겐화된 C1-C4-알콕시, 임의로 할로겐화된 C1-C4-알킬설포닐, 임의로 할로겐화된 C1-C4-알킬설피닐 또는 N-사이클로프로필아미노카보닐 (-C(=O)-NH-사이클로프로필); 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, CN, NO2, 메틸, 에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-2,2-디플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 메틸설포닐, 메틸설피닐, 트리플루오로메틸설포닐, 트리플루오로메틸설피닐 또는 N-사이클로프로필아미노카보닐, 더욱 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, CN, NO2, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, 또는 펜타플루오로에톡시, 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, 가장 바람직하게는 염소이고;
A2는 C-R3 또는 질소이고;
R3은 수소, 메틸, 불소 또는 염소, 바람직하게는 수소이고;
Q는 수소, 시아노, 하이드록시, 포르밀 또는 하이드록시, 니트로, 아미노, 할로겐, C1-C3-알콕시, 시아노, 하이드록시카보닐, C1-C4-알콕시카보닐, C1-C4-알킬카바모일, C4-C6-사이클로알킬카바모일로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 바람직하게는 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개의 치환체에 의해 임의로 치환되고 임의로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시카보닐, C1-C2-알킬카바모일, C1-C2-알킬, C1-C2-할로알킬 및 C1-C2-알콕시 치환된 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 그룹 C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C9-사이클로알킬, C3-C9-헤테로사이클로알킬, C1-C4-알콕시, C4-C15-알킬사이클로알킬, C4-C15-사이클로알킬알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C6-아릴-C1-C3-알킬, C5-C6-헤테로아릴-C1-C3-알킬, C1-C4-아미노알킬, 아미노카보닐-C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알킬-아미노-C1-C4-알킬중 하나이고; 바람직하게는 Q는 C3-C6-사이클로알킬, 또는 염소, 불소, 브롬, 요오드, 시아노 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체에 의해 치환된 C3-C6-사이클로알킬, 또는 C6-아릴-C1-C3-알킬; 더욱 바람직하게는 사이클로프로필, 1-시아노-사이클로프로필 또는 벤질 (-CH2-C6H5)이고;
T는 후술하는 5-원 헤테로방향족 T1-T8 중 하나를 나타내고, 여기서 피라졸 머리 그룹에 대한 결합은 별표 *로 표시되며:
Figure 112016118650877-pct00045
여기서,
R6은 서로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노 또는 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬옥시, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬설파닐, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐을 나타내고,
n은 0 내지 2의 값, 바람직하게는 0을 나타내되, T5, T6 및 T8에서 n은 0 또는 1이고 T7에서 n은 0이며;
바람직하게는, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (III')의 화합물이고:
Figure 112016118650877-pct00046
여기서, A1 및 A2 및 T 및 Q는 화학식 (III)의 화합물에 대해 상술한 의미를 가진다.
명확히 하기 위해, 본원에 기술된 임의의 화학식에서 n이 0 (영)인 경우, 자유 원자가를 가지는 탄소 환 원자는 수소로 치환된다.
바람직한 일 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 치환체로 정의되는 화합물 (IIIa)이다:
Figure 112016118650877-pct00047
화학식 (III), 바람직하게는 (III'), 더욱 바람직하게는 (IIIa)의 제조를 위한 본 발명의 신규 방법은 상술된 단계 1 내지 4, 임의로 후속 단계 9 및 단계 10을 특징으로 한다:
Figure 112016118650877-pct00048
래디칼 A1, A2, R1 및 Q는 화합물 (III)에 대해 상술한 의미를 가진다. 바람직하게는, R1은 메틸이다. E1-E3, 탄소 및 질소의 5-원 사이클은 T 아래 정의된 5-원 헤테로사이클을 나타낸다. M이 보론산, 보론산 에스테르 또는 트리플루오로보로네이트를 나타내는 경우 U는 브롬, 요오드 또는 트리플레이트를 나타낸다. M이 브롬, 요오드 또는 트리플레이트를 나타내는 경우 U는 보론산, 보론산 에스테르 또는 트리플루오로보로네이트를 나타낸다.
단계 9
일반 구조 (12)의 화합물은 화학식 (I), 바람직하게는 (Ia), 더욱 바람직하게는 (Ib), 및 (11)의 적절한 출발물질로부터 문헌에 공지된 방법으로, 예를 들어 방향족 환에서 F의 친핵성 치환에 의해 제조할 수 있다 (WO2007-107470; Sakya et al., Tetrahedron Letters 2003, 44, 7629-7632).
단계 10
화학식 (III) 또는 (III'), 바람직하게는 화합물 (IIIa)의 화합물은 파트너 (12) 및 (13)과의 팔라듐-촉매화 반응을 이용하여 제조할 수 있다 (예를 들어, WO 2005/040110 또는 WO 2009/089508호 참조). 일반 구조 (13)의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 당업자들에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
또한, 당업자라면 화학식 (12)의 화합물과 화학식 (13*)의 화합물 (여기서, 화학식 (13)의 화합물의 -C(=O)-NH-Q 부분은 화학식 (13*)의 화합물에서 C(=O)-OH 또는 C(=O)-PG 부분으로 대체되고, PG는 카복실산 그룹의 임의의 보호 그룹 (예를 들어 알킬에스테르, 예컨대 메틸에스테르, 즉 -O-메틸)을 나타낸다)을 반응시키는 것이 가능하다는 것을 이해할 것이다. 화합물 (13*)와의 반응에서 생성된 화합물 (III*)의 카복실산 부분의 탈보호 및/또는 화학식 (III)의 화합물에 이르기 위한 카복실산 부분의 활성화 및/아민과의 커플링은 당업자들에게 주지이다.
요약하면, 일반 구조 (III)의 화합물은 일반 구조 (10)의 아민을 일반 구조 (III*)의 활성화 카복실산 유도체와 반응시켜 합성할 수 있다. 이와 관련하여, 용매, 반응 조건, 반응 시간 및 시약에 대해 상기 단계 8에서 기술된 (II)의 합성에 대한 것과 동일한 조건이 적용된다.
화학식 (III'')의 화합물
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은, 예를 들어, WO 2012/107434호로부터 공지된 화학식 (III''), 바람직하게는 화학식 (III''')의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112016118650877-pct00049
상기 식에서, R1, R6, n, A1, A2, 및 Q는 화합물 (III)에 대해 정의된 바와 같고,
바람직하게는, 화학식 (III'')의 화합물은 화학식 (III''')의 화합물이고:
Figure 112016118650877-pct00050
상기 식에서, R6, n, A1, A2 및 Q는 화학식 (III)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 바람직하게는, n은 0이다.
바람직한 일 구체예에서, 화학식 (III''')의 화합물은 하기 치환체로 정의되는 화합물 (IIIb)이다:
Figure 112016118650877-pct00051
화학식 (III''), 바람직하게는 (III'''), 더욱 바람직하게는 (IIIb)의 제조를 위한 본 발명의 신규 방법은 상술된 단계 1 내지 4, 임의로 상술된 후속 단계 9 및 단계 10, 또는 임의로 딘계 11 및 단계 12를 특징으로 한다. 단계 11 및 12는 당업계에 공지되었다 (예를 들어, WO 2012/107434호 참조).
단계 11
단계 11에서, 화학식 (I), 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물은, 화합물 (I), 바람직하게는 화합물 (Ia)를 아지드-공여체, 예컨대 알칼리 금속 아지드 (예를 들어, NaN3)와 반응시켜 각각 화학식 (14) 또는 (14a)의 그의 아지도 유사체로 변환될 수 있다:
Figure 112016118650877-pct00052
상기 식에서, R1은 수소, 임의로 할로겐화된 C1-C4-알킬 또는 임의로 할로겐화된 사이클로프로필, 바람직하게는 메틸이고,
바람직하게는, 화학식 (14)의 화합물은 화합물 (14a)이다:
Figure 112016118650877-pct00053
바람직하게는, 반응은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 (THF), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 아세톤, 디메틸포름아미드 (DMF), 아세토니트릴 또는 디메틸 설폭시드 (DMSO)에서 수행된다. 바람직한 용매의 일례는 DMSO이다.
전형적으로, 반응 온도는 0℃ 내지 60℃, 바람직하게는 10℃ 내지 30℃, 더욱 바람직하게는 20℃ 내지 30℃이다.
반응 시간은 특히 반응 부피에 좌우되며, 보통 0.5 시간 내지 30 시간이다.
단계 12
단계 12에서, 화학식 (14), 바람직하게는 화학식 (14a)의 중간체를 화학식 (15)의 중간체와 반응시켜 각각 R1이 메틸인 화학식 (III''*)의 중간체 또는 바람직하게는 화학식 (III'''*)의 화합물을 제공한다:
Figure 112016118650877-pct00054
상기 반응식에서,
R1, R6, A1, 및 A2는 화합물 (III)에 대해 정의된 바와 같고,
n은 0 또는 1이고,
PG는 카복실 그룹의 임의의 보호 그룹, 예컨대 C1-C6-알킬 (예를 들어, 메틸)이다.
바람직하게는, 화학식 (III''*)의 화합물에서 R1은 메틸이다 (화학식 (III'''*)의 화합물). 더욱 바람직하게는, 화학식 (III''*)의 화합물에서 R1은 메틸이고, 화학식 (III''*)에서 n은 0이다.
화학식 (15)의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
전형적으로, 단계 12의 반응을 위한 용매는 극성 양성자성 용매, 예컨대 물, 포름산, n-부탄올, 이소프로판올, 니트로메탄, 에탄올, 메탄올, 아세트산 또는 이들의 조합이다. 바람직하게는, 용매는 n-부탄올, 이소프로판올, 에탄올, 물 또는 이들의 조합이다.
반응은 구리 또는 구리 촉매, 예컨대 황산구리 또는 요오드화구리 (I)의 존재하, 임의로 염기, 예컨대 N-에틸디이소프로필아민의 존재하에 수행된다. 그러나, 그밖의 유기 염기도 또한 적합하다. Cu(II) 촉매의 경우, 환원제, 예컨대 아스코르브산나트륨이 사용될 수 있다. Cu(0) 촉매의 경우에는, 아민 염과 같은 산화제가 사용될 수 있다 (예를 들어, Angewandte Chemie, International Edition (2009), 48(27), 4900-4908 및 인용 문헌, Lutz., Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 2182 - 2184 및 인용 문헌, 및 Bock et al., Eur. J. Org. Chem.(2006), 51-68 및 인용 문헌 참조).
화학식 (III''*)의 화합물로부터 출발하여 당업계에 공지된 방법에 따라 화학식 (III), (III'), (III''), (III'''), (IIIb), (III''''), (IV) 또는 (IV')의 화합물을 용이하게 제조할 수 있다(예를 들어 WO 2012/107434호 참조).
단계 13
화학식 (III'''')의 화합물은 O-PG가 C1-C6-알콕시인 화학식 (III''*)의 화합물을 가수분해를 통해 반응시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, -O-PG가 메톡시 또는 에톡시인 경우, 가수분해는 물 및 염기, 예컨대 수산화칼륨 또는 수산화리튬을 사용하여, 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 메탄올의 부재 또는 존재하에 행해질 수 있다. R이 예를 들어, tert-부톡시인 경우, 가수분해는 산, 예컨대 트리플루오로아세트산 또는 염산의 존재하에 수행된다. 반응은 -120℃ 내지 130℃, 바람직하게는 -100℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
Figure 112016118650877-pct00055
상기 식에서, R1, R6, n, A1, 및 A2은 화합물 (III)에 대해 정의된 바와 같고, 바람직하게는 R1은 메틸이고, n은 0이다.
일반 구조 (III)의 화합물은 일반 구조 (10)의 아민을 일반 구조 (III'''')의 활성화된 카복실산 유도체와 반응시켜 합성할 수 있다. 이와 관련하여, 용매, 반응 조건, 반응 시간 및 시약에 대해 상기 단계 8에서 기술된 (II)의 합성에 대한 것과 동일한 조건이 적용된다.
화학식 (IV)의 화합물
본 발명의 일 측면은
- 제1 단계에서 헥사플우오로프로펜 (1)을 촉매의 존재하에 반응시켜 그의 다이머인 퍼플우오로-4-메틸-2-펜텐 (2)을 형성하는 단계,
- 제2 단계에서 (2)를 퍼플우오로-2-메틸-2-펜텐 (3)으로 이성체화하는 단계,
- 제3 단계에서 (3)을 물 및 염기와 반응시켜 중간체 (4)를 형성하는 단계,
- 제4 단계에서 화학식 (4)의 화합물을 화학식 (5)의 히드라진과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 단계,
를 포함함을 특징으로 하는, 화학식 (IV), 바람직하게는 화학식 (IV')의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112016118650877-pct00056
Figure 112016118650877-pct00057
Figure 112016118650877-pct00058
Figure 112016118650877-pct00059
Figure 112016118650877-pct00060
Figure 112016118650877-pct00061
상기 식에서,
R1은 수소, 임의로 할로겐화된 (C1-C4)-알킬 또는 임의로 할로겐화된 사이클로프로필, 바람직하게는 메틸이고;
A1은 C-R2이고;
R2는 수소, 불소, 염소, 브롬, CN, NO2, 임의로 할로겐화된 C1-C6-알킬, 임의로 할로겐화된 C1-C4-알콕시, 임의로 할로겐화된 C1-C4-알킬설포닐, 임의로 할로겐화된 C1-C4-알킬설피닐 또는 N-사이클로프로필아미노카보닐 (-C(=O)-NH-사이클로프로필); 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, CN, NO2, 메틸, 에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-2,2-디플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 메틸설포닐, 메틸설피닐, 트리플루오로메틸설포닐, 트리플루오로메틸설피닐 또는 N-사이클로프로필아미노카보닐, 더욱 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, CN, NO2, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, 또는 펜타플루오로에톡시, 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, 가장 바람직하게는 염소이고;
A2는 C-R3 또는 질소이고;
R3은 수소, 메틸, 불소 또는 염소, 바람직하게는 수소이고;
T는 후술하는 5-원 헤테로방향족 T1-T9 중 하나를 나타내고, 여기서 피라졸 머리 그룹에 대한 결합은 별표 *로 표시되며:
Figure 112016118650877-pct00062
R6은 서로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노 또는 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬옥시, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬설파닐, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐을 나타내고,
n은 0 내지 2의 값, 바람직하게는 0을 나타내되, T5, T6 및 T8에서 n은 0 또는 1이고 T7에서 n은 0이며;
Q는 수소, 시아노, 하이드록시, 포르밀 또는 하이드록시, 니트로, 아미노, 할로겐, C1-C3-알콕시, 시아노, 하이드록시카보닐, C1-C4-알콕시카보닐, C1-C4-알킬카바모일, C4-C6-사이클로알킬카바모일로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 바람직하게는 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개의 치환체에 의해 임의로 치환되고 임의로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시카보닐, C1-C2-알킬카바모일, C1-C2-알킬, C1-C2-할로알킬 및 C1-C2-알콕시 치환된 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 그룹 C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C9-사이클로알킬, C3-C9-헤테로사이클로알킬, C1-C4-알콕시, C4-C15-알킬사이클로알킬, C4-C15-사이클로알킬알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C6-아릴-C1-C3-알킬, C5-C6-헤테로아릴-C1-C3-알킬, C1-C4-아미노알킬, 아미노카보닐-C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알킬-아미노-C1-C4-알킬중 하나를 나타내고; 바람직하게는 Q는 C3-C6-사이클로알킬, 또는 염소, 불소, 브롬, 요오드, 시아노 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체에 의해 치환된 C3-C6-사이클로알킬, 또는 C6-아릴-C1-C3-알킬; 더욱 바람직하게는 사이클로프로필, 1-시아노-사이클로프로필 또는 벤질 (-CH2-C6H5)를 나타내고;
바람직하게는, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (IV')의 화합물이고:
Figure 112016118650877-pct00063
상기 식에서, T, A1, A2 및 Q는 화학식 (IV)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 바람직하게는 T는 T3, T8 또는 T9로부터 선택된다.
바람직한 일 구체예는 R1 - 본원에 기재된 모든 화학식과 R1이 존재하는 에서 -이 메틸을 나타내는 화합물 (IV)의 제조방법에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예는 n - n이 존재하는 본원에 기재된 모든 화학식에서 -이 0을 나타내는 화합물 (IV)의 제조방법에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예는 A1 - A1이 존재하는 본원에 기재된 모든 화학식에서 -이 C-R2를 나타내고 여기서, R2는 수소, 불소, 염소 또는 브롬, 가장 바람직하게는 염소를 나타내는 화합물 (IV)의 제조방법에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예는 A2 - A2가 존재하는 본원에 기재된 모든 화학식에서 -이 C-R3를 나타내고 여기서, R3는 수소를 나타내는 화합물 (IV)의 제조방법에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예는 T - T가 존재하는 화학식 (IV) 및 본원에 기재된 모든 화학식에서 -가 T3, T8 또는 T9를 나타내는 화합물 (IV)의 제조방법에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예는 Q - Q 가 존재하는 화학식 (IV) 및 본원에 기재된 모든 화학식에서 -가 임의로 시아노 치환된 C3-C6-사이클로알킬 또는 C6-아릴-C1-C3-알킬, 더욱더 바람직하게는 임의로 시아노 치환된 C3-사이클로알킬 또는 벤질, 보다더 바람직하게는 시아노 치환된 사이클로프로필 (예를 들어, 1-시아노-사이클로프로필) 또는 벤질을 나타내는 화합물 (IV)의 제조방법에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예는 R1 - R1이 존재하는 본원에 기재된 모든 화학식에서 -이 메틸을 나타내고, n - n이 존재하는 본원에 기재된 모든 화학식에서 -이 0을 나타내고, A1 - A1이 존재하는 본원에 기재된 모든 화학식에서 -이 C-Cl을 나타내고, A2 - A2가 존재하는 본원에 기재된 모든 화학식에서 -가 C-H를 나타내고, T - T가 존재하는 화학식 (IV) 및 본원에 기재된 모든 화학식에서 -가 T3, T8 또는 T9를 나타내고, Q가 존재하는 모든 화학식에서 Q는 임의로 시아노 치환된 C3-C6-사이클로알킬 또는 C6-아릴-C1-C3-알킬을 나타내는 화합물 (IV)의 제조방법에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예는 R1 - R1이 존재하는 본원에 기재된 모든 화학식에서 -이 메틸을 나타내고, T - T가 존재하는 화학식 (IV) 및 본원에 기재된 모든 화학식에서 -가 T3, T8 또는 T9를 나타내고, n - n이 존재하는 본원에 기재된 모든 화학식에서 -이 0을 나타내고, A1 - A1이 존재하는 본원에 기재된 모든 화학식에서 -이 C-Cl을 나타내고, A2 - A2가 존재하는 본원에 기재된 모든 화학식에서 -가 C-H를 나타내고, Q가 존재하는 모든 화학식에서 Q는 시아노 치환된 사이클로프로필 (예를 들어 1-시아노-사이클로프로필) 또는 벤질을 나타내는 화합물 (IV)의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 상술된 단계 1 내지 4를 포함하는, 화학식 (II)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면은 상술된 단계 1 내지 4를 포함하는, 화학식 (IV)의 화합물 (= 화학식 (IIa)의 화합물)의 제조방법에 관한 것이다.
바람직한 일 구체예에서, 화학식 (IV)의 화합물이 화학식 (IIa)의 화합물인 화학식 (IV)의 화합물의 제조방법은 상술된 단계 1 내지 4 및 상술된 단계 5 및 6을 포함한다.
다른 바람직한 구체예에서, 화학식 (IV)의 화합물이 화학식 (IIa)의 화합물인 화학식 (IV)의 화합물의 제조방법은 상술된 단계 1 내지 4 및 상술된 단계 5 및 6 및 상술된 단계 8을 포함한다.
다른 바람직한 구체예에서, 화학식 (IV)의 화합물이 화학식 (IIa)의 화합물인 화학식 (IV)의 화합물의 제조방법은 상술된 단계 1 내지 4 및 상술된 단계 5 및 6 및 상술된 단계 8을 포함하고, 상기 단계 8의 반응은 산 수용체의 부재하에 수행된다.
본 발명의 다른 측면은 상술된 단계 1 내지 4를 포함하는, 화학식 (III)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면은 상술된 단계 1 내지 4를 포함하는, 화학식 (IV)의 화합물 (= 화학식 (IIIa)의 화합물)의 제조방법에 관한 것이다.
바람직한 일 구체예에서, 화학식 (IV)의 화합물이 화학식 (IIIa)의 화합물인 화학식 (IV)의 화합물의 제조방법은 상술된 단계 1 내지 4 및 상술된 단계 9 및 10을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 상술된 단계 1 내지 4를 포함하는, 화학식 (III")의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 상술된 단계 1 내지 4를 포함하는, 화학식 (IV)의 화합물 (= 화학식 (IIIb)의 화합물)의 제조방법에 관한 것이다.
바람직한 일 구체예에서, 화학식 (IV)의 화합물이 화학식 (IIIb)의 화합물인 화학식 (IV)의 화합물의 제조방법은 상술된 단계 1 내지 4 및 상술된 단계 9 및 10을 포함한다.
바람직한 일 구체예에서, 화학식 (IV)의 화합물이 화학식 (IIIb)의 화합물인 화학식 (IV)의 화합물의 제조방법은 상술된 단계 1 내지 4 및 상술된 단계 11 및 12를 포함한다.
본 발명은 또한 상술된 단계 1 내지 4를 포함하는, 화학식 (6), 바람직하게는 화학식 (6a)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상술된 단계 1 내지 4 및 상술된 단계 5 및 6을 포함하는, 화학식 (6), 바람직하게는 화학식 (6a)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상술된 단계 1 내지 4를 포함하는, 화학식 (7), 바람직하게는 화학식 (7a)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상술된 단계 1 내지 4 및 상술된 단계 5 및 6을 포함하는, 화학식 (7), 바람직하게는 화학식 (7a)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 단계 3 및 4를 동일한 용매, 바람직하게는 아세토니트릴 또는 메틸렌 클로라이드, 더욱 바람직하게는 메틸렌 클로라이드에서 수행하는, 화합물 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 단계 3 및 단계 4를 동일한 용매, 바람직하게는 아세토니트릴 또는 메틸렌 클로라이드, 더욱 바람직하게는 메틸렌 클로라이드에서 단일-포트 반응으로 수행하는, 화합물 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 단계 2, 단계 3 및 단계 4를 동일한 용매에서 수행하는, 화합물 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 단계 2, 단계 3 및 단계 4를 동일한 용매에서 단일-포트 반응으로 수행하는, 화합물 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (I), 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하기 위한 화학식 (1)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (II), 바람직하게는 화학식 (IIa)의 화합물을 제조하기 위한 화학식 (1)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (III), 바람직하게는 화학식 (III'), 더욱 바람직하게는 화학식 (IIIa)의 화합물을 제조하기 위한 화학식 (1)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (III'), 바람직하게는 화학식 (III'''), 더욱 바람직하게는 화학식 (IIIb)의 화합물을 제조하기 위한 화학식 (1)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (IV), 바람직하게는 화학식 (IV')의 화합물을 제조하기 위한 화학식 (1)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
실시예 1 (단계 1)
퍼플루오로 -2- 메틸 -4- 펜텐 (중간체 (2))의 제조
100 ml 아세토니트릴 (CH3CN) 중 5 g CsF의 현탁액에에 300 g의 헥사플루오로프로펜 (HFP)을, 반응기 내 온도가 30℃ 아래로 유지되도록 천천히 도입하였다. HFP의 도입 후 혼합물을 50-55℃에서 8 시간동안 가열하고, 10℃로 냉각하였다. 바닥층을 분리하고, 증류하여 260 g의 퍼플루오로-2-메틸-4-펜텐을 수득하였다. 수율 87%. 비점 50℃.
실시예 2 (단계 2)
퍼플루오로 -2- 메틸 -2- 펜텐 (중간체 (3))의 제조
300 ml CH3CN 중 퍼플루오로-2-메틸-4-펜텐 210 g 및 1 g의 건조 CsF를 50-55℃에서 8 시간동안 가열하였다. 혼합물을 5-10℃로 냉각하고, 상을 분리하였다. 바닥상 195 g (93%) (순수한 퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐)을 정제없이 실시예 3에 따른 퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐-)-3-트리에틸암모늄-에놀레이트의 제조에 사용하였다.
실시예 3 (단계 3) 문헌[Martini et al. (1976)]에 따른 CH 3 CN에서 에놀레이트의 제조
( 퍼플루오로 -2- 메틸 -2- 펜텐 -)3- 트리에틸암모늄 - 에놀레이트 (중간체 (4))의 제조
응축기, 온도계 및 적하 깔때기가 장치된 3-구 플라스크에 1300 ml CH3CN 및 퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐 (196 g, 0.65 mol)을 가하고, 12 g의 물을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, Et3N (164 g, 1.6 mol)을 0℃ 내지 5℃ 범위의 온도에서 첨가하였다.
혼합물을 10℃에서 1 시간동안 교반하였다. 19F NMR 데이터에 기초한 참조에 대한 수율: 76-78%. 용액을 분리없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 4 (단계 4, CH 2 Cl 2 에서 에놀레이트로부터 출발)
CH 2 Cl 2 에서 분리된 에놀레이트로부터 출발하여 N- 메틸 -3- 펜타플루오로에틸 -4-트리플루오로메틸-5-플루오로-1H-피라졸 (화합물 ( Ia )) 제조
응축기, 온도계 및 적하 깔때기가 장치된 3-구 플라스크에 100 ml 메틸렌 클로라이드 및 (퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐-)3-트리에틸암모늄-에놀레이트 (25.9 g, 0.065 mol)를 가하고, 이 혼합물에 물중 N-메틸히드라진 40% 용액 (8 g)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1 시간동안 교반하고, 마지막으로 20℃에서 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물 (3x50 ml)로 세척하고, 유기층을 Na2SO4에서 건조시킨 후, 용매를 대기압하에 증류하였다. 조생성물을 진공 증류에 의해 정제하였다. N-메틸-3-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸-5-플루오로-1H-피라졸의 수율은 15.8 g이었다. (수율: 퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐에 기초해 85%) 17 mbar에서 비점 62-65℃.
19F NMR δ: 53.7 (3F), 83.9 (3F), 112.1 (2F), 125.1 (1F) ppm.
실시예 5 (단계 3 + 단계 4, 단일 포트 반응)
CH 2 Cl 2 에서 퍼플루오로 -2- 메틸 -2- 펜텐으로부터 출발하여 N - 메틸 -3- 펜타플루오로에틸 -4-트리플루오로메틸-5-플루오로-1H-피라졸 (화합물 ( Ia )) 제조
응축기, 온도계 및 적하 깔때기가 장치된 3-구 플라스크에 1300 ml 메틸렌 클로라이드 및 퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐 (196 g, 0.65 mol)을 가하고, 이어 12 g의 물을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, Et3N (164 g, 1.6 mol)을 0℃ 내지 5℃ 범위의 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 15-30 분동안 교반하고, 이 혼합물에 물중 메틸히드라진 40% 용액 (80 g)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1 시간동안 교반하고, 마지막으로 20℃에서 8 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물 (3x150 ml)로 세척하고, 유기층을 Na2SO4에서 건조시킨 후, 용매를 대기압하에 증류하였다. 조생성물을 진공 증류에 의해 정제하였다. N-메틸-3-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸-5-플루오로-1H-피라졸의 수율은 150 g이었다. (수율: 퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐 81%) (17 mbar에서 비점 62-65℃).
19F NMR δ: 53.7 (3F), 83.9 (3F), 112.1 (2F), 125.1 (1F) ppm.
실시예 6 (단계 2 + 단계 3 + 단계 4, CH 3 CN에서 단일 포트 반응
N- 메틸 -3- 펜타플루오로에틸 -4- 트리플루오로메틸 -5- 플루오로 -1H- 피라졸 (화합물 (Ia))의 제조
1300 ml CH3CN 중 퍼플루오로-2-메틸-4-펜텐 (196 g. 0.65 mol) 및 2 g의 건조 CsF를 50-55℃에서 8 시간동안 가열하였다. 혼합물을 10℃로 냉각한 후, 15 g의 물을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, Et3N (164 g, 1.6 mol)을 0℃ 내지 5℃ 범위의 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 15-30 분동안 교반하고, 이 혼합물에 물중 N-메틸히드라진 40% 용액 (80 g)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1 시간동안 교반하고, 마지막으로 20℃에서 12 시간동안 교반하였다. 용매를 진공 (500 mbar) 중에서 제거하고, 유성 생성물을 400 ml MTBE에 용해시켰다. 유기 용액을 물 (3x150 ml)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시킨 후, 용매를 대기압하에 증류하였다. 조생성물을 진공 증류에 의해 정제하였다. N-메틸-3-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸-5-플루오로-1H-피라졸의 수율은 139 g이었다. (74%) (17 mbar에서 비점 62-65℃).
19F NMR δ: 53.7 (3F), 83.9 (3F), 112.1 (2F), 125.1 (1F) ppm.
실시예 7 (단계 5)
5- 시아노 -1- 메틸 -3- 펜타플루오로에틸 -4- 트리플루오로메틸 -1 H - 피라졸 (중간체 (6a))의 제조
Figure 112016118650877-pct00064
28.6　g (0.1 mol)의 5-플루오로-1-메틸-3-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸피라졸 (화합물 (Ia)) 및 9.7　g (0.15 mol)의 시안화칼륨을 150　ml의 아세토니트릴에 현탁시킨 후, 보호 가스 분위기하에서 5 시간동안 환류하에 가열하였다. 냉각 후, 침전 (KCN, KF)을 여과하고, 용매를 진공 300 mbar 중에서 제거하여 갈색 오일 (27.8 g, 95%)을 수득한 후 추가 단계에서 정제없이 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, d3-아세토니트릴): δ = 4.11 (s, 3H, CH3) ppm
19F-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = -56.7 (3F), -111.4 (3F), -111.6 (2F) ppm.
GC-MS: 체류 시간 2.67　분; 질량 (m/z): 224 (M)+.
실시예 8 (단계 6)
1- 메틸 -3- 펜타플루오로에틸 -4- 트리플루오로메틸 -1 H - 피라졸 -5- 카복실산 (중간체 (7a))의 제조
Figure 112016118650877-pct00065
29.3　g (0.1 M)의 5-시아노-1-메틸-3-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸피라졸 (화합물 (6a)) 및 110 g의 10% NaOH를 100℃ 오일조에서 맑은 용액이 형성될 때까지 6 시간동안 가열하였다. 5℃로 냉각 후, 반응 혼합물에 37% HCl을 천천히 첨가하여 pH 1로 산성화하여 백색 결정을 얻고 여과한 후, 40 ml 냉수로 세척하고 건조하여 28　g (7a)의 1-메틸-3-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸피라졸-5-카복실산을 융점 120-122℃의 백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, d3-아세토니트릴) δ = 4.08 (s, 3H, CH3) ppm;
HPLC-MS a): logP = 1.86; 질량　(m/z): 313.0 (M+H)+.
실시예 9 (단계 9)
4- 브로모 -2'- 메틸 -5'-( 펜타플루오로에틸 )-4'-( 트리플루오로메틸 )- 2'H -1,3'- 비피라졸 (중간체 (12))의 제조
2.00 g (6.99 mmol)의 5-플루오로-1-메틸-3-(펜타플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (화합물 (Ia)), 1.03 g (6.99 mmol)의 4-브로모-1H-피라졸 (화학식 (11)의 화합물) 및 1.93 g의 탄산칼륨을 50 ml의 테트라하이드로푸란 p.a에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 16 시간동안 환류하에 가열하였다. 식은 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
0.69 g의 4-브로모-2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-1,3'-비피라졸을 무색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, d3-아세토니트릴): δ = 8.00 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 3.71 (s, 3H).
HPLC-MSa ): logP = 4.14, 질량 (m/z) = 413 [M+H]+.
실시예 10 (단계 10)
2- 클로로 -N-1- 시아노 - 사이클로프로필 -5-[2'- 메틸 -5'-( 펜타플루오로에틸 )-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-1,3'-비피라졸-4-일]벤즈아미드 (화합물 (IIIa))의 제조
Figure 112016118650877-pct00066
150 mg (0.36 mmol) 4-브로모-2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-1,3'-비피라졸, 126 mg (0,36 mmol) 2-클로로-N-(1-시아노사이클로프로필)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드, 21 mg (0,01 mmol) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 1.1 ml의 1M 수성 탄산수소나트륨을 10.5 ml 이소프로판올과 혼합하고, 3 시간동안 환류하에 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸아세테이트에 용해시켰다. 유기상을 물로 2회 세척하고, Na2SO4에서 건조시킨 후, 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 98 mg의 2-클로로-N-(1-시아노사이클로프로필)-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-1,3'-비피라졸-4-일]벤즈아미드를 무색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, d3-아세토니트릴): δ = 1H-NMR (400 MHz, d3-아세토니트릴): δ = 8.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.56-1.60 (m, 2H), 1.33-1.36 (m, 2H).
HPLC-MSa ): logP = 3.72, 질량 (m/z) = 553.1 [M+H]+.
실시예 11 (단계 11)
WO 2012 107434호에 따른 5- 아지도 -1- 메틸 -3- 펜타플루오로에틸 -4- 트리플루오 로메틸-lH-피라졸 (중간체 (VI))의 제조
5-플루오로-l-메틸-3-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸-lH-피라졸 (단계 1 내지 4에 따라 제조됨; 7 mmol)을 디메틸 설폭사이드 (DMSO)의 혼합물 (10 ml)에 첨가하였다. 이어 소듐 아지드 (0.5 g; 7.7 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 실온에서 유지하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 물 (100 mL) 및 디에틸 에테르 (100 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 이 화합물을 추가 정제없이 사용하였다.
실시예 12 (단계 12)
WO 2012 107434호에 따른 2- 클로로 -5-[l-(2- 메틸 -5- 펜타플루오로에틸 -4- 트리플루오로메틸 -2H-피라졸-3-일)-lH-[l,2,3]트리아졸-4-일]-벤조산 메틸 에스테르 (화학식 (VIII)의 화합물)의 제조
2-클로로-5-에티닐벤조산 메틸 에스테르 (1.13 g, 5.8 mmol) 및 5-아지도-1-메틸-3-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸-lH-피라졸 (1.80 g, 5.8 mmol)을 물 및 t-BuOH (30 ml)의 혼합물에 현탁시켰다. 소듐 아스코베이트 (0.600 ml, 물중 1M 용액, 새로 제조)를 혼합물에 첨가한 후, 이어 황산구리(II) 오수화물 (0.015 g)을 첨가하였다. 생성된 불균질 혼합물을 96 시간동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 (c-HEX/EtOAc=3:l) 목적 생성물 2-클로로-5-[l-(2-메틸-5-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-lH-[l,2,3]트리아졸-4-일]-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다 (수율 53%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.47(s, 1H), 8.12 (Is, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (s, 3H) ppm.
LC-MS RT 2.12, 504 (M+H+), 545 (M+CH3CN+H+)
실시예 13 (단계 13)
2- 클로로 -5-[l-(2- 메틸 -5- 펜타플루오로에틸 -4- 트리플루오로메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-lH-[1,2,3]트리아졸-4-일]-벤조산 (화학식 (IX)의 화합물)의 제조
Figure 112016118650877-pct00067
2-클로로-5-[l-(2-메틸-5-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-lH-[l,2,3]트리아졸-4-일]-벤조산 메틸 에스테르 (1.53 g, 3.0 mmol)를 물 및 테트라하이드로푸란의 혼합물 (1:3, 50 mL)에 현탁시키고, 수산화리튬 (0.22 g, 9.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 5 시간동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 염화수소 (2N)로 산성화하였다. 수성상을 AcOEt로 2회 추출한 후, MgS04에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 목적 생성물 2-클로로-5-[l-(2-메틸-5-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-lH-[l,2,3]트리아졸-4-일]-벤조산을 수득하였다. 이 화합물을 추가 정제없이 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.52(s, 1H), 8.18 (Is, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 3.88 (s, 3H) ppm.
LC-MS RT 2.08, 488 (M+H+).
실시예 14 (단계 8)
WO 2010/051926호에 따른 N-[4- 클로로 -3-( 벤질카바모일 )페닐]-1- 메틸 -3-( 펜타 플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 (IIa))의 제조
Figure 112016118650877-pct00068
560 mg (1.79 mmol)의 1-메틸-3-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸피라졸-5-카복실산을 10 ml의 디클로로메탄에 현탁시켰다. 현탁액을 0℃로 냉각한 뒤, 0.02 ml의 N,N-디메틸포름아미드 및 188　㎕ (2.15 mmol; 1.2 eq)의 옥살릴 클로라이드와 혼합하였다. 반응 혼합물을 먼저 0℃에서 0.5 시간동안 교반한 후, 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 회전증발기 상에서 제거하였다. 수득한 1-메틸-3-(펜타플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카보닐 클로라이드를 추가 후처리없이 후속 합성 단계에 사용하였다.
88.7 mg (0.34 mmol)의 5-아미노-N-벤질-2-클로로벤즈아미드, 2.77　mg (0.02　mmol)의 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (DMPA)을 2.5 ml의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 빙조에서 0℃로 냉각한 후, 119 ㎕ (0.68　mmol)의 N-에틸디이소프로필아민과 혼합하였다. 75.0 mg (0.22 mmol)의 1-메틸-3-(펜타플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카보닐 클로라이드를 2.5 ml의 에틸 아세테이트에 현탁시킨 후, 냉각된 반응 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4 시간동안 가열하고, 이어 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 용액을 10.0 ml의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 1M 염산으로 3회, 1M 수산화나트륨 용액으로 2회, 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨에서 건조시킨 후, 여과하고, 용매를 감압하에 회전증발기 상에서 제거하였다. 140 mg (0.17 mmol)의 N-[4-클로로-3-(벤질카바모일)페닐]-1-메틸-3-(펜타플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복사미드 (97%)를 무색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, d3-아세토니트릴): δ = 9.29 (bs, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.21-7.52 (m, 6H), 4.54 (d, 2H), 3.97 (s, 3H) ppm.
HPLC-MSa ): logP = 3.90 질량 (m/z) = 555.1 [M+H]+.
1 명시된 질량은 최고 강도를 가지는 [M+H]+ 이온의 동위 원소 패턴 피크이다.
a) logP 값 및 질량 검출의 결정에 대한 참고: 주어진 logP 값은 EEC Directive 79/831 Annex V.A8에 따라 역상 칼럼 (C18) 상에서 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피)에 의해 결정되었다. Agilent 1100 LC 시스템; 50*4.6 Zorbax Eclipse Plus C18 1.8 미크론; 용리제 A: 아세토니트릴 (0.1% 포름산); 용리제 B: 물 (0.09% 포름산); 선형 구배: 10% 아세토니트릴에서 95% 아세토니트릴로 4.25 분, 이어 95% 아세토니트릴로 1.25 분; 오븐 온도 55℃; 유속: 2.0　ml/분. 질량 검출은 Agilend MSD 시스템을 통해 수행된다.

Claims (17)

  1. - 단계 1에서 헥사플루오로프로펜 (화합물 (1))을 촉매의 존재하에 반응시켜 그의 이량체 퍼플루오로-4-메틸-2-펜텐을 형성함으로써 퍼플루오로-4-메틸-2-펜텐 (중간체 (2))을 제조하는 단계; 및
    - 단계 2에서 퍼플루오로-4-메틸-2-펜텐을 퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐으로 이성체화하여 퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐 (중간체 (3))을 제조하는 단계; 및
    - 단계 3에서 퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐을 물 및 염기와 반응시켜 퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐-)3-에놀레이트 (중간체 (4))를 제조하는 단계; 및
    - 단계 4에서 중간체 (4)를 화학식 (5)의 히드라진과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 단계;
    를 포함하는, 화학식 (I)의 5-플루오로-1H-피라졸의 합성 방법:
    Figure 112016118650877-pct00069

    Figure 112016118650877-pct00070

    Figure 112016118650877-pct00071

    Figure 112016118650877-pct00072

    Figure 112016118650877-pct00073

    Figure 112016118650877-pct00074

    상기 식에서,
    R1은 임의로 할로겐화된 (C1-C4)알킬 또는 임의로 할로겐화된 사이클로프로필을 나타내고,
    Cat+는 양으로 하전된 유기 이온, 알칼리 금속 양이온 또는 알칼리 토금속 양이온을 나타낸다.
  2. 제1항에 기재된 단계 1, 2, 3 및 4를 포함하는, 화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법으로서,
    - 단계 5에서 화합물 (I)를 시아노-공여체와 반응시켜 화학식 (6)의 중간체를 제조하는 단계; 및
    - 단계 6에서 화합물 (6)을 일차 가수분해 단계에서 무기 염기와 반응시킨 뒤, 이차 가수분해 단계에서 무기산과 반응시켜 화학식 (7)의 중간체를 제조하는 단계; 및
    - 단계 8에서 화학식 (8)의 화합물 또는 그의 염 (8')을 화합물 (7)의 활성화 형태 (7')와 반응시켜 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 단계로서, 상기 화학식 (II)의 화합물은 T9를 갖는 화학식 (IV)의 화합물인, 단계;를 추가로 포함하거나,
    또는
    - 단계 9에서 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (11)의 화합물과 화학식 (I)의 화합물의 환 위치에서 플루오라이드의 친핵성 치환에 의해 반응시켜 화학식 (12)의 화합물을 제조하는 단계; 및
    - 단계 10에서 화학식 (12)의 화합물 및 화학식 (13)의 화합물을 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 단계로서, 상기 화학식 (III)의 화합물은 T1 내지 T8 중 하나를 갖는 화학식 (IV)의 화합물인, 단계:를 추가로 포함하거나,
    또는
    - 단계 11에서 화학식 (I)의 화합물 및 아지드-공여체를 반응시켜 중간체 (14)를 제조하는 단계; 및
    - 단계 12에서 중간체 (14)를 화학식 (15)의 중간체와 반응시켜 중간체 (III"*)를 제조하는 단계로서, 상기 중간체 (III"*)는 T8을 갖는 화학식 (IV)의 화합물인, 단계:를 임의로 추가로 포함하는,
    화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112022058250255-pct00095

    Figure 112022058250255-pct00096

    Figure 112022058250255-pct00097

    Figure 112022058250255-pct00098

    Figure 112022058250255-pct00099

    Figure 112022058250255-pct00100

    상기 식에서,
    R1은 임의로 할로겐화된 C1-C4-알킬 또는 임의로 할로겐화된 사이클로프로필이고;
    A1은 C-R2이고;
    R2는 수소, 불소, 염소, 브롬, CN, NO2, 임의로 할로겐화된 C1-C6-알킬, 임의로 할로겐화된 C1-C4-알콕시, 임의로 할로겐화된 C1-C4-알킬설포닐, 임의로 할로겐화된 C1-C4-알킬설피닐 또는 N-사이클로프로필아미노카보닐 (-C(=O)-NH-사이클로프로필)이고;
    A2는 C-R3 또는 질소이고;
    R3은 수소, 메틸, 불소 또는 염소이고;
    T는 후술하는 T1-T9 중 하나를 나타내고, 여기서 피라졸 머리 그룹에 대한 결합은 별표 *로 표시되며:
    Figure 112022058250255-pct00101

    R6은 서로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노 또는 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬옥시, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬설파닐, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐을 나타내고,
    n은 0 내지 2의 값을 나타내되, T5, T6 및 T8에서 n은 0 또는 1이고 T7에서 n은 0이며;
    Q는 수소, 시아노, 하이드록시, 포르밀 또는 하이드록시, 니트로, 아미노, 할로겐, C1-C3-알콕시, 시아노, 하이드록시카보닐, C1-C4-알콕시카보닐, C1-C4-알킬카바모일, C4-C6-사이클로알킬카바모일로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체에 의해 임의로 치환되고 임의로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시카보닐, C1-C2-알킬카바모일, C1-C2-알킬, C1-C2-할로알킬 및 C1-C2-알콕시 치환된 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 그룹 C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C9-사이클로알킬, C3-C9-헤테로사이클로알킬, C1-C4-알콕시, C4-C15-알킬사이클로알킬, C4-C15-사이클로알킬알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C6-아릴-C1-C3-알킬, C5-C6-헤테로아릴-C1-C3-알킬, C1-C4-아미노알킬, 아미노카보닐-C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알킬-아미노-C1-C4-알킬중 하나를 나타내고;
    LG는 임의의 이탈 그룹이며;
    U는 브롬, 요오드, 트리플레이트, 보론산, 보론산 에스테르 또는 트리플루오로보로네이트를 나타내고;
    E1 내지 E3, 탄소 및 질소로 구성된 5-원 사이클은 다음으로 구성된 그룹중에서 선택되는 5-원 헤테로사이클로이고:
    Figure 112022058250255-pct00102

    U가 보론산, 보론산 에스테르 또는 트리플루오로보로네이트를 나타내는 경우 M은 브롬, 요오드 또는 트리플레이트를 나타내거나,
    U가 브롬, 요오드 또는 트리플레이트를 나타내는 경우 M은 보론산, 보론산 에스테르 또는 트리플루오로보로네이트를 나타내며;
    Figure 112022058250255-pct00103

    Figure 112022058250255-pct00104

    단계 12에서,
    R1, R6, A1, 및 A2는 위에서 정의된 바와 같고,
    n은 0 또는 1이며,
    PG는 카복실 그룹의 임의의 보호 그룹이다.
  3. 제2항에 있어서, PG는 C1-C6-알킬 보호 그룹인, 방법.
  4. 제2항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물이 화학식 (II')의 화합물인, 방법:
    Figure 112022058250255-pct00105
  5. 제2항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물이 화학식 (IIa)의 화합물인, 방법:
    Figure 112022058250255-pct00106

  6. 제2항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물이 화학식 (III)의 화합물인, 방법:
    Figure 112022058250255-pct00107

    상기 식에서,
    R1은 임의로 할로겐화된 (C1-C4)-알킬 또는 임의로 할로겐화된 사이클로프로필이고;
    A1은 C-R2이고;
    R2는 수소, 불소, 염소, 브롬, CN, NO2, 임의로 할로겐화된 C1-C6-알킬, 임의로 할로겐화된 C1-C4-알콕시, 임의로 할로겐화된 C1-C4-알킬설포닐, 임의로 할로겐화된 C1-C4-알킬설피닐 또는 N-사이클로프로필아미노카보닐 (-C(=O)-NH-사이클로프로필)이고;
    A2는 C-R3 또는 질소이고;
    R3은 수소, 메틸, 불소 또는 염소이고;
    Q는 수소, 시아노, 하이드록시, 포르밀 또는 하이드록시, 니트로, 아미노, 할로겐, C1-C3-알콕시, 시아노, 하이드록시카보닐, C1-C4-알콕시카보닐, C1-C4-알킬카바모일, C4-C6-사이클로알킬카바모일로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체에 의해 임의로 치환되고 임의로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시카보닐, C1-C2-알킬카바모일, C1-C2-알킬, C1-C2-할로알킬 및 C1-C2-알콕시 치환된 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 그룹 C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C9-사이클로알킬, C3-C9-헤테로사이클로알킬, C1-C4-알콕시, C4-C15-알킬사이클로알킬, C4-C15-사이클로알킬알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C6-아릴-C1-C3-알킬, C5-C6-헤테로아릴-C1-C3-알킬, C1-C4-아미노알킬, 아미노카보닐-C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알킬-아미노-C1-C4-알킬중 하나이고
    T는 후술하는 5-원 헤테로방향족 T1-T8 중 하나를 나타내고, 여기서 피라졸 머리 그룹에 대한 결합은 별표 *로 표시되며:
    Figure 112022058250255-pct00108

    여기서,
    R6은 서로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노 또는 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬옥시, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬설파닐, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐을 나타내고,
    n은 0 내지 2의 값을 나타내되, T5, T6 및 T8에서 n은 0 또는 1이고 T7에서 n은 0이다.
  7. 제2항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물이 화학식 (III')의 화합물인, 방법:
    Figure 112022058250255-pct00109

    여기서, T는 T1 내지 T8로부터 선택된다.
  8. 제7항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물이 화합물 (IIIa) 또는 화합물 (IIIb)인, 방법:
    Figure 112022058250255-pct00110

    Figure 112022058250255-pct00111
  9. 제2항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물이 화학식 (III")인, 방법:
    Figure 112022058250255-pct00112
  10. 제2항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물이 화학식 (III''')의 화합물인, 방법:
    Figure 112022058250255-pct00113
  11. 제1항 내지 제3항, 제6항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸인 방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1에서의 촉매와 단계 2에서의 플루오라이드 공여체가 동일한, 방법.
  13. 제11항에 있어서, 단계 1에서의 촉매와 단계 2에서의 플루오라이드 공여체가 동일한, 방법.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 3 및 단계 4에서의 용매가 동일한, 방법.
  15. 제12항에 있어서, 단계 3 및 단계 4에서의 용매가 동일한, 방법.
  16. 제14항에 있어서, 단계 3 및 단계 4에서의 용매가 메틸렌 클로라이드인, 방법.
  17. 제1항에 따른 방법을 포함하는, 화학식 (6), (6a), (7), (7a), (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (III'), (IIIa), (III"), (III'''), (IIIb), 및 (IV)로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물의 제조를 위해 헥사플루오로프로펜을 사용하는 방법.
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