KR102439328B1 - 유리로 만든 제 1 콘테이너들의 오토클레이브 살균 프로세스 - Google Patents

Abstract

오토클레이브 살균 프로세스에서, 제 1 유리 콘테이너들은 증기 펄스를 가진 살균 처리에 노출된다.

Description

유리로 만든 제 1 콘테이너들의 오토클레이브 살균 프로세스

본 발명은 유리로 만들어진, 바람직스럽게는 약학용의 제 1 콘테이너들의 오토클레이브 살균 프로세스에 관한 것이며, 그러나 반드시 약학을 위한 것일 필요는 없다.

지금까지, 약학용의 제 1 유리 콘테이너들의 가장 널리 이용된 살균 프로세스는 증기에 의한 살균 처리로 이루어지며, 예를 들어, 미리 결정된 노출 시간 동안 연속적으로 연장된 미리 결정된 일정 온도에서 포화 및/또는 과열된 증기에 의한 살균 처리로 이루어진다. 전형적으로 약학 부분에서는, 10 의 파괴 온도 계수(temperature coefficient of destruction, Z)를 가진 이상적인 미생물(ideal microorganism)에 대하여 계산된, 섭씨 121.11 도(화씨 250 도)의 일정한 온도에서, F0 로 지칭된 15 분의 최소 노출 시간을 기준으로 한다.

증기에 의한 살균 프로세스는 오염 제거와 관련하여 매우 간단하고 극히 비용 효과적이다.

그러나, 특히 그렇게 처리된 약학용 유리 약병에서 일부 결함의 개시가 관찰되었는데, 이것은 통상적으로 약병(phial)의 어깨부에서 백색 패치(white patch)들의 형성으로 실질적으로 이루어진다.
한편, 본원에 대한 선행 기술로서, 미국 특허 US 4,108.601 에는 스팀 살균 처리 장치가 개시되어 있다.

본 발명의 기술적인 과제는 특히 약학용의, 유리로 만들어진 제 1 콘테이너들의 증기 살균 프로세스와 관련된 종래 기술의 단점을 해결하는 것이다.

이러한 기술적 과제의 일부로서, 본 발명의 목적은, 살균율(sterility)을 유지하면서, 처리된 제 1 유리 콘테이너들에서의 결합 발생을 제거할 수 있고, 간단하고 효율적인 유리제 제 1 콘테이너들의 오토클레이브 살균 프로세스(autoclave sterilization process)를 제공하는 것이다.

본 발명의 상기 목적 및 다른 목적들과 기술적 과제는, 유리로 만든 제 1 콘테이너들의 오토클레이브 살균 프로세스에 의해 달성되는데, 이것은 제 1 콘테이너들이 오토클레이브에서 상기 오토클레이브 안으로 순차적으로 공급되는 증기의 펄스화된 유동(pulsed flow)을 가진 살균 처리에 노출되는 것을 특징으로 한다.

따라서 오토클레이브는 오토클레이브의 처리 챔버의 작동 조건들을 나타내는 파라미터들에 기초하여 증기의 유동을 제어함으로써 작동된다.

펄스화된 사이클은 제 1 유리 콘테이너들의 유리와 증기 사이의 화학적 및 물리적 상호 작용을 제한함으로써 약제 회사에서 요구되는 등가의 노출 시간(equivalent exposure time)을 달성할 수 있다.

본 발명의 상기 양상 및 다른 양상들은 첨부된 도면을 참조하여 비제한적인 예로서 도시된, 바람직한 살균 프로세스의 실시예에 대한 다음의 설명으로부터 명료해질 것이다.
도 1 은 본 발명에 따른 살균 처리 동안 오토클레이브의 처리 챔버에서의 압력 패턴의 예를 도시한다.
도 2 는 처리 챔버에서의 증기 온도(Tv) 및 제 1 유리 콘테이너들의 온도(Tc)의 대응하는 패턴을 도시한다.
도 3 은 본 발명의 실시예에 따른 제 1 콘테이너들의 살균 플랜트의 예시적인 개략도이다.

증기로 미생물을 죽이는 프로세스는 일부 중요한 파라미터로 정의된다.

D 는 잘 정의된 온도(well defined temperature)에서 미생물의 초기 수의 10 분의 1 로 감소시키는데 필요한 시간(분)으로서 정의된다.

전형적인 미생물(예를 들어, 보톨리누스균(Clostridium botlinum), 고초균(Bacillus substilis), 바실러스 메가테리움(Bacillus megaterium), 클로스트리듐 스포로제네스(Clostridium sporogenes))에 대하여, D 의 값은 섭씨 121.11 도(화씨 250 도)와 같은 온도에서, 전형적으로 2 분 미만이다.

Z 는 D 값을 10 분의 1 로 감소시키는데 이루어져야 하는 온도 상승(섭씨로 표시됨)으로서 정의되는 미생물 파괴 온도 계수이다.

전형적인 미생물에 대하여(예를 들어, 보톨리누스균(Clostridium botlinum), 고초균(Bacillus substilis), 바실러스 메가테리움(Bacillus megaterium), 클로스트리듐 스포로제네스에 대하여), Z 의 값은 일반적으로 6 내지 13 사이의 범위이다.

마지막으로 FO 는 10 과 같은 파괴 온도 계수(Z)를 가지는 이상적인 미생물에 대하여 계산된 섭씨 121.11 도에서의 등가 노출 시간(equivalent exposure time)이다.

F0 에 대하여, 다음의 공식이 적용된다.

여기에서 t 는 시간이고, T 는 시간(t)의 함수로서의 실제 노출 온도이다.

따라서 F0 는 시간 t=0 내지 시간 t 사이의 곡선 10^{(T-121.11)/10} 하에서의 면적의 값을 나타내며, 이것은 살균 처리의 지속 시간을 나타낸다.

약학적 이용을 위하여 유리로 만들어진 제 1 콘테이너(8)를 위한 오토클레이브 살균 프로세스(autoclave sterilisation process)는 제 1 콘테이너(8)가 오토클레이브 안에 배치되고, 포화 및/또는 과열된 것과 같은 증기의 펄스 유동(pulsed flow, F)에 의한 살균 처리에 노출되는데, 증기는 압력, 온도 및/또는 다른 파라미터들과 같은, 오토클레이브의 처리 챔버(10)의 작동 조건들을 나타내는 파라미터에 기초하여 제어된다.

실제에 있어서, 오토클레이브는 일정한 체적의 처리 챔버(10)로서, 증기 발생기(14)에 연결된 유입로(inlet way, 12) 및 증기의 유출로(outlet way, 16)가 제공된다.

포화된 증기 발생기(14)는 처리 챔버(10)의 공급 펌프(18)를 더 가진다.

처리 챔버(10)의 유입로(12) 및 유출로(16)에는 개별의 차단 밸브(20)가 제공된다.

바람직한 실시예에서, 프로세스 제어는 처리 챔버(10) 안의 증기 압력에 기초하여 발생되는데, 살균 프로세스는 다음과 같이 수행된다.

오토클레이브의 개시 구성에 있어서, 처리 챔버(10)의 유출로(16)의 차단 밸브(20")는 폐쇄되고, 처리 챔버(10)의 유입로(12)의 차단 밸브(20')는 개방된다.

증기 발생기(14)는 예를 들어 섭씨 100 도 및 1 Atm 에서 증기를 발생시키며, 공급 펌프(18)를 통하여 처리 챔버(10)의 제 1 증기 펄스를 공급한다.

공급 펌프(18)는 활성화되어 유지됨으로써, 처리 챔버(10)로의 증기 압력(P)이 미리 설정된 최대 압력값(Pmax)에 도달할 때까지, 처리 챔버(10) 안의 증기는 증가하는 압력 경사(pressure ramp)를 겪는다.

압력(Pmax)에 도달되었을 때, 콘트롤러는 처리 챔버(10)의 유입로(12)의 차단 밸브(20')의 폐쇄, 증기의 제 1 펄스가 그로부터 외부 유동으로 유동하는 유출부(16)의 차단 밸브(20")의 개방 및, 증기 유동의 제 1 펄스의 처리 챔버(10)로부터의 배출을 보조하는 공급 펌프(18)의 역전을 동시에 제어한다.

공급 펌프(18)는 역의 작동(reverse operation)에서 활성화되어 유지됨으로써, 처리 챔버(10)내의 증기 압력(P)이 미리 설정된 최소 압력값(Pmin)에 도달할 때까지 처리 챔버(10) 안의 잔류 증기는 감소하는 압력 경사를 겪는다.

압력(Pmin)에 도달되었을 때, 콘트롤러는, 처리 챔버(10)의 유출로 또는 배출로(16)의 차단 밸브(20")의 폐쇄, 처리 챔버(10)의 유입로(12)의 차단 밸브(20')의 개방, 직접 작동에서의 공급 펌프(18)의 활성화 및, 증기 유동의 제 2 펄스에 대한 동일 사이클의 수행을 동시에 제어하며, 증기 유동의 마지막으로 프로그램된 펄스 때까지 상기 제어는 계속된다.

주목되어야 하는 바로서, 이러한 방식으로, 처리 챔버(10)에서 펄스 형태로서 콘테이너(8)로 처리되도록 보내지는 증기의 질량은 연속적으로 변화된다; 즉, 처리 챔버(10)의 증기 질량 시스템은 개방 시스템으로서, 그에 의하여 각각의 펄스(그리고 따라서 증기의 개별적인 질량)는 처음에 처리 챔버(10)로 도입되고 다음에 동일한 처리 챔버(10)로부터 배출된다. 제 1 콘테이너(8)상에 작용하는 증기의 질량이 일정하지 않지만 시간에 따라 변화한다는 사실은 증기 또는 유리에 대한 충격을 감소시키는 기술적 장점을 포함하며, 따라서 손상으로부터 콘테이너를 보존하고 동일한 살균 정도를 유지한다. 제 1 콘테이너(8)들은 F0 에 기초하여 계산된 노출 시간을 달성할 때까지 살균 처리에 노출된다.

특히, 10 과 동일한 파괴 온도 계수(Z)를 가진 이상적인 미생물에 대하여 계산된, 섭씨 121.11 도의 일정한 온도에서 F0 의 등가의 값은 15 분과 같은, 성공적인 살균을 나타내는 값보다 적도록, 노출 시간의 값이 이루어진다.

따라서, 도 2 에 도시된 바와 같이, 온도는 펄스 패턴을 가진다.

바람직스럽게는, 일 사이클에 포함된, 유동의 모든 펄스(φ)의 처리 챔버(10)내 증기의 압력(P)(Pmin 및 Pmax)의 쓰레숄드 값들은 동일하다.

특히, 약학용으로 유리로 만들어진 제 1 콘테이너(8)들의 제안된 살균에 대하여, 만약 압력(P)이 1.10 ±0.05 bar 와 같고 압력(P)의 최소 값(Pmin)이 0.25 ±0.05 bar 와 같으면, 최대값(Pmax)을 선택하기에 편리한 것으로 밝혀졌다.

특히, 제안된 살균에 대하여, 유동의 모든 펄스들에 대하여 압력 펄스의 일정한 진폭(H)을 채택하는 것이 편리하다는 것이 밝혀졌으며, 그러한 진폭 값(H)은 24 min. ± 1.5 min 과 같다. 따라서 진폭은 도면에서 가로 좌표축상에서 표시된 각각의 펄스의 지속 기간을 의미한다.

이것은 제안된 살균에 대하여, 하나의 증기 펄스로부터 다음 증기 펄스로의 전환시에 처리 챔버(10)가 완전하게 비워지는 것을 의미한다.

다른 실시예에서, 일 사이클에 포함된, 프로세스의 작동 조건들을 나타내는 다른 파라미터 및/또는 압력(P)의 쓰레숄드 값(최소 및 최대)들이 상이할 수 있다.

유동 및 압력 펄스 형상은 설명되고 도시된 것과 상이할 수도 있으며 결함이 있는 제품들의 수를 감소시키거나 완전하게 제거하는 것과 관련하여 결과를 최적화시키도록 실험적으로 조절될 수 있다. 실제에 있어서, F0 의 소망의 값을 달성하는데 이용된 작동 프로세스 조건들을 나타내는 유동 펄스들 및 파라미터들의 특정 패턴은 중요하지 않다.

문제가 되는 것은 유리로 만들어진 제 1 콘테이너(8)를 일정한 온도의 증기에 중단 없이 노출시킴으로써 살균 처리가 더 이상 수행되지 않지만, 그들을 차례로 펄스화된 작동 프로세스 조건들을 나타내는 파라미터들을 가진 증기의 펄스화된 유동에 노출시킴으로써 살균이 이루어진다는 사실이다. 즉, 온도 및 압력 양쪽 모두가 펄스화된다. 따라서, 주목될 바로서, 압력 및/온도가 정적인(static) 살균 단계들(예를 들어, 종래 기술에서 사용되는 대략 섭씨 121도와 같은 고전적인 고원부(classic plateau))에 도달되는 살균 단계들이 없으며, 즉, 일정하게 유지되는 살균 단계들이 없으며, 그러나 처리 챔버(10) 안의 상기 압력 및 온도 파라미터들은 미리 결정된 한도(최대 및 최소)내에서 제 1 콘테이너(8)의 살균 단계를 통하여 계속 변화한다.

이러한 방식으로, 특히 유리의 물리 화학적 구조에 대한 잠재적인 손상 및 화이트 패치(white patch)들의 형성과 관련된, 제 1 유리 콘테이너(8)들에서 결함을 발생시키는 프로세스들의 개시를 억제할 수 있다.

따라서, 처리 챔버(10)는 개방 시스템으로서, 여기에서는 상기 처리 챔버(10) 안의 압력이 미리 결정된 최소값(Pmin)에 도달되었을 때 새로운 증기 질량을 도입하는 방법이 제공되고 압력이 미리 결정된 최대 값(Pmax)에 도달했을 때 이전에 도입된 증기의 질량을 처리 챔버(10)로부터 배출하는 단계가 제공된다. 처리 챔버(10)가 개방된 질량 시스템이라는 사실은 증기 질량의 점진적인 대체를 보장하며, 따라서 최적의 살균 프로세스에 대하여 동일한 살균을 동시에 보장하면서 콘테이너를 손상으로부터 보존한다.

상기 방법은 설명된 바와 같이 살균 단계 동안 처리 챔버(10)내의 증기의 압력 및/또는 온도 파라미터들을 연속적으로 변화시키는 단계들을 포함한다. 증기 질량의 연속적인 교체에 관련되기도 하는, 압력 및 온도 파라미터의 상기 일정한 변화는 처리 챔버(10) 안의 살균 프로세스의 효율을 향상시키는데 기여한다.

사실상, 살균 단계에 걸쳐서 처리 챔버(10) 안에 상이한 질량의 증기를 연속적으로 추가하고 차감하는 것은 일정한 질량에 의한 종래 기술의 해법과 비교하여 살균 자체를 향상시키는 것으로 검증되었다.

상기와 같은 구성된 살균 프로세스에 몇가지 변화 및 변형이 이루어질 수 있으며, 그 모두는 본 발명의 보호 범위에 속한다.

예를 들어, 온도 및 압력 펄스들은 진폭에 있어서 일정하지 않을 수 있지만, 서로 상이한 절대값을 가진다. 더욱이, 동일한 펄스들의 지속 기간이 변화될 수 있다: 즉, 온도 및 압력 펄스들 양쪽의 일시적인 지속 기간은 시간에 걸쳐서 일정하지 않을 수 있지만, 가변적일 수 있다.

일 실시예에서, 예를 들어, 약병, 앰플(ampoules), 카트리지, 주사기 실린더등과 같은 콘테이너(8)들은 수용 구획부를 형성하는 측벽들과 저부, 제 2 콘테이너 유입 입구 및 상기 유입 입구를 폐쇄하도록 적용될 수 있는 제거 가능 뚜껑을 포함하는 제 2 콘테이너 내부에 수용되며, 제 2 콘테이너는 증기에 투과성이 있다.

다른 실시예에서, 유리 콘테이너들은 약학 산업이 아닌 범위에서 사용된다.

8. 제 1 콘테이너 10. 처리 챔버
12. 유입로 14. 증기 발생기

Claims (20)

1. 유리로 만든 제 1 콘테이너들의 오토클레이브 증기 살균 방법(autoclave steam sterilization process)으로서,
   상기 제 1 콘테이너들을, 오토클레이브의 처리 챔버에서, 증기의 펄스화된 유동이 처리 챔버로 순차적으로 공급되는 살균 처리에 노출시키는 단계; 및,
   오토클레이브의 작동 상태를 나타내는 적어도 하나의 파라미터에 기초하여 증기의 펄스화된 유동을 제어하는 단계;를 포함하고,
   상기 오토클레이브의 작동 상태를 나타내는 상기 파라미터는 처리 챔버 내의 증기의 압력이고,
   살균 처리는 처리 챔버 안의 압력이 미리 결정된 최소 값에 도달할 때 증기의 새로운 질량을 도입하고, 압력이 미리 결정된 최대 값에 도달할 때 이전에 도입되었던 증기의 질량을 처리 챔버로부터 배출시키는 것을 포함하고,
   상기 압력은 펄스화된 패턴을 나타내는 압력 펄스들인, 유리로 만든 제 1 콘테이너들의 오토클레이브 증기 살균 방법.
2. 삭제
3. 삭제
4. 삭제
5. 제 1 항에 있어서, 파괴 온도 계수가 10 인 이상적인 미생물(ideal microorganism)에 대하여 계산된, 섭씨 121.11 도의 일정한 온도에서의 등가인 노출 시간(equivalent time of exposure)의 값(F0)이 살균 발생을 나타내는 값보다 작지 않게 되는 상기 유동으로의 노출 시간 동안, 상기 제 1 콘테이너들이 처리되는 것을 특징으로 하는, 유리로 만든 제 1 콘테이너들의 오토클레이브 증기 살균 방법.
6. 제 1 항에 있어서, 상기 처리 챔버 안의 압력 펄스들은 모두 동일한 최대 값을 가지는 것을 특징으로 하는, 유리로 만든 제 1 콘테이너들의 오토클레이브 증기 살균 방법.
7. 제 1 항에 있어서, 상기 처리 챔버내의 압력 펄스는 1.10 ± 0.05 bar와 같은 최대 압력 값을 가지는 것을 특징으로 하는, 유리로 만든 제 1 콘테이너들의 오토클레이브 증기 살균 방법.
8. 제 1 항에 있어서, 상기 처리 챔버내의 압력 펄스들은 모두 동일한 최소값(Pmin)을 가지는 것을 특징으로 하는, 유리로 만든 제 1 콘테이너들의 오토클레이브 증기 살균 방법.
9. 제 1 항에 있어서, 상기 처리 챔버내의 압력 펄스들은 0.25 ±0.05 bar 와 같은 최소 압력값(Pmin)을 가지는 것을 특징으로 하는, 유리로 만든 제 1 콘테이너들의 오토클레이브 증기 살균 방법.
10. 제 1 항에 있어서, 상기 처리 챔버내 압력 펄스들 모두는 동일한 지속 기간을 가지는 것을 특징으로 하는, 유리로 만든 제 1 콘테이너들의 오토클레이브 증기 살균 방법.
11. 제 1 항에 있어서, 상기 처리 챔버내 압력 펄스들 각각은 24 ± 1.5 분(minutes)과 같은 지속 기간을 가지는 것을 특징으로 하는, 유리로 만든 제 1 콘테이너들의 오토클레이브 증기 살균 방법.
12. 제 1 항에 있어서, 증기 유동의 펄스들은 모두 동일한 것을 특징으로 하는, 유리로 만든 제 1 콘테이너들의 오토클레이브 증기 살균 방법.
13. 제 1 항에 있어서, 상기 압력 펄스들은 모두 동일한 것을 특징으로 하는, 유리로 만든 제 1 콘테이너들의 오토클레이브 증기 살균 방법.
14. 제 1 항에 있어서, 증기 유동 펄스들의 프로그램된 수는, 선행하는 유동의 펄스와 후행하는 유동의 펄스 사이에서 그 어떤 중단도 없이 차례로 이어지는 것을 특징으로 하는, 유리로 만든 제 1 콘테이너들의 오토클레이브 증기 살균 방법.
15. 제 1 항에 있어서, 제 1 콘테이너들은, 병(bottle), 약병(phial), 카트리지들 및, 주사기 실린더들로부터 선택된, 약학용 유형인 것을 특징으로 하는, 유리로 만든 제 1 콘테이너들의 오토클레이브 증기 살균 방법.
16. 제 1 항에 있어서, 증기는 포화 및/또는 과열되는 것을 특징으로 하는, 유리로 만든 제 1 콘테이너들의 오토클레이브 증기 살균 방법.
17. 삭제
18. 제 1 항에 있어서, 상기 유리로 만든 제 1 콘테이너들의 오토클레이브 증기 살균 방법은 살균 처리 동안 처리 챔버 내부의 증기의 압력 파라미터 및/또는 온도 파라미터를 연속적으로 변화시키는 단계들을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 유리로 만든 제 1 콘테이너들의 오토클레이브 증기 살균 방법.
19. 제 1 항에 있어서, 상기 방법은 살균 처리 동안 처리 챔버 내부에 증기의 상이한 질량들을 연속적으로 더하고 차감시키는 단계들을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 유리로 만든 제 1 콘테이너들의 오토클레이브 증기 살균 방법.
20. 제 1 항에 있어서, 노출시키는 단계는:
    미리 결정된 온도 및 압력에서 증기를 발생시키는 단계;
    증기의 제 1 펄스를 공급 펌프를 통해 처리 챔버 안으로 공급하는 단계;
    처리 챔버 안으로의 증기의 압력이 미리 설정된 최대 압력 값에 도달할 때까지, 증기를 처리 챔버 안으로 증가하는 압력 경사(pressure ramp)로 계속 공급하도록 공급 펌프를 작동시키는 단계;
    미리 설정된 최대 압력 값에 도달되었을 때, 처리 챔버의 유입부에 배치된 밸브의 차단 밸브의 폐쇄, 증기의 제 1 펄스가 처리 챔버 밖으로 유동하도록 처리 챔버의 유출부에 배치된 차단 밸브(shut-off valve)의 개방 및, 공급 펌프 작동의 역전을, 콘트롤러를 통해 동시에 제어하는 단계;
    처리 챔버내 증기의 압력이 미리 설정된 최소 압력 값에 도달할 때까지, 처리 챔버내의 그 어떤 잔류 증기(residual steam)라도 감소되는 압력 램프를 겪는 역의 작동(reverse operation)에 유지되도록, 공급 펌프를 제어하는 단계;
    미리 설정된 최소 압력 값에 도달될 때, 유출부에 배치된 차단 밸브의 폐쇄, 유입부에 배치된 차단 밸브(shut off valve)의 개방 및, 증기 유동의 제 2 펄스를 처리 챔버로 공급하도록 유입부를 통해 처리 챔버 안으로 증기를 펌핑하도록 공급 펌프의 작동을 다시 역전시키는 것을 콘트롤러를 통하여 동시에 제어하는 단계; 및,
    미리 결정된 시간 기간 동안 노출시키는 단계를 반복하는 단계;를 포함하고,
    처리 챔버는 하나의 증기 펄스로부터 다음의 증기 펄스로 스위칭(switching)될 때 완전히 비워지는, 유리로 만든 제 1 콘테이너들의 오토클레이브 증기 살균 방법.
    
    
    
    
    

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