IT202100007835A1 - Metodo per la rilevazione di aldeidi residue rilasciabili da una siringa - Google Patents

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Description

DESCRIZIONE
La presente invenzione ha per oggetto un metodo per l?estrazione di aldeidi dall?adesivo utilizzato per l?incollaggio di aghi a siringhe ed un metodo per la determinazione delle aldeidi rilasciabili da dette siringhe, prima o dopo tale trattamento.
Stato dell?arte
Lo sviluppo di medicinali a base proteica pone maggiori problemi di contaminazione dovuta all?interazione con i contenitori primari (ad es. siringhe) in cui sono inseriti per lo stoccaggio e la successiva somministrazione. Tali problemi sono descritti ad esempio nei paragrafi [0001-0007] di US20160251261A1 e nell?articolo ?Interactions between Therapeutic Proteins and Acrylic Acid Leachable?,
2012, 66, 12-19.
Una particolare classe di sostanze che reagiscono negativamente con tali farmaci, e che possono essere rilasciate dal contenitore primario, sono le aldeidi, in particolare formaldeide e acroleina (ma anche acetaldeide e metacroleina), che possono essere presenti nel cono della siringa per effetto dell?adesivo utilizzato per fissare l?ago alla siringa, e rilasciate da questo, in particolare per effetto dell?interazione con alcuni farmaci.
Sono noti diversi metodi per diminuire il rilascio di sostanze dalle colle usate nelle siringhe.
Ad esempio, ? noto variare opportunamente i parametri di emissione (lunghezza d?onda, tipo di sorgente luminosa, profilo temporale e d?intensit? dell?irraggiamento) usati durante la fase di reticolazione (curing) della colla.
Tali metodi tuttavia tendono a non essere specifici, cio? non hanno un effetto particolare rispetto alla riduzione delle aldeidi, ed inoltre, quando si parla di riduzione di tali classi di estraibili a livelli molto bassi, tali metodi risultano non essere sufficientemente stabili.
? altres? noto l?utilizzo di trattamenti in autoclave su contenitori primari, ai fini della loro sterilizzazione. Un tale trattamento ? ad esempio descritto in EP3496765A2.
Tuttavia, tale processo non si adatta in generale alle siringhe in quanto pu? indebolire la tenuta dell?incollaggio dell?ago o danneggiare eventuali componenti in gomma (ad esempio, il pistone, o il cappuccio di protezione per l?ago) gi? preassemblati alla siringa. Di conseguenza, si preferisce per questo tipo di componenti una sterilizzazione con gas EtO.
Per tenere sotto controllo il processo di produzione delle siringhe ? anche importante la messa a punto di un metodo di rilevazione di aldeidi che sia in grado di determinarne la presenza indipendentemente dal farmaco in essa successivamente introdotto. Tale metodo deve essere estremamente preciso e sensibile. ? noto usare la cromatografia liquida come metodo di rilevazione, ma i risultati ottenuti dipendono da molti fattori, tra cui la sostanza usata per la cosiddetta derivatizzazione delle aldeidi.
Infatti le aldeidi, di per s?, non sono rilevabili a basse concentrazioni (ng/mL) se non vengono prima legate a una sostanza che ne permetta la discriminazione, formando con esse un prodotto cromoforo (idrazone) determinabile con un semplice rilevatore UV-Vis; tale processo chimico si chiama derivatizzazione e permette la determinazione delle aldeidi a livelli di picomoli con un significativo aumento dei limiti di rilevabilit?. La scelta dell?agente per la derivatizzazione influenza anche la sensibilit? del metodo; ad esempio, alcune sostanze non permettono di rilevare quantit? molto piccole di aldeidi (nell?ordine dei ng/ml), perch? le rese di derivatizzazione sono insufficienti a produrre una quantit? di prodotto il cui segnale possa essere determinabile anche con le pi? moderne tecniche analitiche.
Un esempio di legante non adatto allo scopo ? la pentafluorobenzilidrossilammina (PFBHA). Per quanto sia nota la reattivit? di questa molecola con gruppi carbonilici per generare ossime, la messa a punto della reazione ? analita-specifica. La determinazione di una aldeide che reagisce con PFBHA ? generalmente possibile tramite detector di spettrometria di massa, ma la reazione di derivatizzazione in questo caso ? molto sensibile alle seguenti variabili: tempo di reazione, temperatura, pH e quantit? di reagente per ogni specifica aldeide. L?effetto di ciascuna variabile ? specifico per ciascuna aldeide e rende l?efficienza complessiva della reazione favorevole per alcune ma allo stesso tempo sfavorevole per altre aldeidi. L?utilizzo di questo reagente di derivatizzazione non rende quindi possibile la contemporanea determinazione delle quattro aldeidi oggetto dell?investigazione a livelli di concentrazione di ng/mL.
Inoltre, si ? visto che, quando le prove vengono effettuate riempiendo la siringa con un liquido campione, ad esempio acqua, la quantit? di aldeidi rilevata ? influenzata anche da altri fattori non dipendenti dalla quantit? e qualit? di adesivo presente nel cono, come ad esempio aldeidi presenti nello stantuffo (plunger) o nell?acqua stessa.
Sulla base di quanto detto in precedenza, ? quindi sentita la necessit? di mettere a punto un metodo di produzione di siringhe che minimizzi il rilascio di aldeidi, senza per questo comportare peggioramenti nel rilascio di altre sostanze, e che risulti indipendente dal tipo di farmaco con cui viene riempita la siringa. ? anche sentita l?esigenza di mettere a punto un metodo analitico per la determinazione di aldeidi residue rilasciabili da una siringa, in particolare una siringa sottoposta ad un metodo di estrazione di aldeidi dal collante.
Sommario dell?invenzione
Il secondo problema tecnico sopra enunciato ? sostanzialmente risolto da un metodo per la determinazione analitica di aldeidi residue in siringhe che comprende le caratteristiche tecniche esposte in una o pi? delle annesse rivendicazioni, le cui definizioni formano parte integrante della presente descrizione ai fini della sufficienza di descrizione.
Un oggetto dell?invenzione ? pertanto un metodo analitico per la rilevazione di aldeidi residue rilasciabili da una siringa, il metodo comprendendo le seguenti fasi:
i) Preparazione del campione da analizzare mediante isolamento del cono 2 della siringa 1 comprendente la porzione di ago 3 in esso inserita e la colla 4;
ii) Trattamento di derivatizzazione del campione della fase i) con un composto di formula Ar-NH-NH2, in cui Ar ? un fenile sostituito da uno o pi? gruppi elettronattrattori;
iii) Analisi della soluzione risultante dalla fase ii) mediante HPLC a fase inversa accoppiata a rilevatore UV.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione ? un metodo per l?estrazione di aldeidi residue da siringhe comprendente una fase di trattamento di dette siringhe ad una temperatura maggiore o uguale a 50?C, preferibilmente maggiore o uguale a 90?C.
Ulteriori caratteristiche e vantaggi dell?invenzione risulteranno dalla descrizione di seguito riportata di esempi preferiti di realizzazione, dati a titolo indicativo e non limitativo.
Breve descrizione delle figure
Figura 1 rappresenta in sezione il cono di una siringa con un ago accoppiato;
Figure 2A, 2B e 2C mostrano dei grafici illustranti la riduzione delle aldeidi rilasciabili dalle siringhe in seguito al trattamento secondo l?invenzione. Descrizione dettagliata dell?invenzione
In un primo aspetto, la presente invenzione riguarda un metodo per l?estrazione di aldeidi residue da siringhe comprendente una fase di trattamento di dette siringhe ad una temperatura maggiore o uguale a 50?C, preferibilmente maggiore o uguale a 90?C.
Con il termine ?siringa? o ?siringhe? ai sensi della presente invenzione si intende un assieme siringa-ago, in cui l?ago ? accoppiato al cono della siringa mediante un adesivo o colla contenente aldeidi residue ed in cui la siringa non comprende parti in gomma. Tale colla ? tipicamente del tipo reticolabile con radiazione UV. Con riferimento alla figura 1, che mostra una vista parziale di una siringa 1, in particolare solo la sezione del cono 2, il metodo convenzionale di accoppiamento dell?ago 3 alla siringa 1 comprende i seguenti passaggi: a) preassemblaggio dell?ago 3 nel cono 2,
b) dosaggio della colla 4 nel cono 2,
c) aspirazione della colla 4 dalla base della flangia 5, d) reticolazione della colla, ad esempio con lampade UV (a LED o a mercurio).
In certe forme di realizzazione, il passaggio a) di preassemblaggio ? preceduto da un trattamento al plasma in atmosfera di ossigeno sull?ago 3 da incollare. Tale trattamento aumenta la bagnabilit? e l?energia superficiale dell?ago 3, provocando una migliore pulizia della superficie e quindi rendendolo meno prono a rilasciare contaminanti a seguito dell?incollaggio, eventualmente a causa della reazione del materiale dell?ago con la colla.
Il metodo per l?estrazione di aldeidi residue da siringhe secondo l?invenzione comprende, come detto, una fase di trattamento di dette siringhe ad una temperatura maggiore o uguale a 50?C, preferibilmente maggiore o uguale a 90?C.
Tale fase di trattamento pu? essere condotta sotto vuoto, a pressione atmosferica in un fluido liquido o aeriforme oppure sotto pressione di vapore. Metodi alternativi possono essere:
- Autoclave sotto pressione di vapore acqueo;
- Bagno riscaldato ad ultrasuoni;
- Stoccaggio a 50?C per 24 ore;
- Stoccaggio sotto vuoto a T>50?C con un?estrazione in continuo per bilanciare il vuoto, ed evitare che la campana da vuoto si saturi di composti volatili;
- Lavaggio con acqua a T=90?C o all?ebollizione. Un metodo particolarmente preferito comprende una fase di trattamento della siringa ad una temperatura compresa tra 110?C e 130?C e ad una pressione di vapore acqueo compresa tra 1,2 e 3 bar. Pi? preferibilmente, la temperatura ? compresa tra 118?C e 123?C e la pressione ? compresa tra 1,8 e 2,3 bar.
Il tempo di trattamento ? un parametro importante, in quanto tempi di 60 minuti o pi?, oppure di 90 minuti o pi?, non apportano miglioramenti sensibili, ma tendono a peggiorare la resistenza a trazione dell?ago, o anche a causarne il distacco gi? in assenza di carico. Il tempo di trattamento ? quindi compreso tra 5 e 50 minuti, oppure tra 15 e 40 minuti, oppure tra 20 e 35 minuti, oppure tra 25 e 30 minuti.
Le figure 2A, 2B e 2C rappresentano dei grafici che mostrano la riduzione, rispettivamente, di formaldeide, acetaldeide ed acroleina rilasciate da siringhe in cui sono state utilizzate quattro diverse colle (colla A, colla B, colla C e colla D) con contenuti iniziali differenti di aldeidi. Le colle utilizzate sono colle acriliche fotopolimeriche commerciali. Le misurazioni sono state condotte immediatamente a valle della produzione delle siringhe. In tutti i casi, si ottiene una sostanziale riduzione del contenuto di aldeidi rilasciabili dalla siringa, il che rende utilizzabili le siringhe trattate secondo il metodo dell?invenzione con un qualsiasi fluido biologico, compreso un fluido contenente materiale proteico. La colla A ? stata sottoposta al processo di autoclavazione con (?colla A con EC? nei grafici) e senza extracuring, ovvero con e senza un processo di ulteriore esposizione a raggi UV rispetto ai tempi standard, mostrando come questo parametro non influisca sul risultato finale.
Pertanto, costituisce un secondo oggetto dell?invenzione una siringa ottenibile mediante il metodo dell?invenzione ed avente un contenuto di aldeidi rilasciabili come segue:
- Formaldeide < 60 ng/siringa
- Acetaldeide < 300 ng/siringa, preferibilmente < 200 ng/siringa
- Acroleina < 20 ng/siringa, preferibilmente minore di 10 ng/siringa.
La valutazione del contenuto di aldeidi rilasciate dalle siringhe ? stata condotta con un metodo messo a punto dagli attuali inventori e che costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione.
Tale metodo verr? descritto qui di seguito.
Il metodo analitico dell?invenzione comprende le seguenti fasi:
iv) Preparazione del campione da analizzare mediante isolamento del cono 2 della siringa 1 comprendente la porzione di ago 3 in esso inserita e la colla 4;
v) Trattamento di derivatizzazione del campione della fase i) con un composto di formula Ar-NH-NH2, in cui Ar ? un fenile sostituito da uno o pi? gruppi elettronattrattori;
vi) Analisi della soluzione risultante dalla fase ii) mediante HPLC a fase inversa accoppiata a rilevatore UV.
La fase i) di preparazione del campione comprende il distacco, ad esempio tramite cesoia o altro opportuno attrezzo, del cono 2 dal corpo cilindrico della siringa 1 e la rimozione della parte sporgente di ago 3. La porzione di siringa 1 cos? ottenuta, costituita dal cono 2, dalla porzione di ago 3 interna al cono 2 e dalla colla 4 in esso contenuta, subisce ulteriormente un trattamento di frantumazione di detta porzione di siringa a dare detto campione.
La fase ii) di trattamento di derivatizzazione del campione comprende le fasi di:
- Sospensione di detto campione in una soluzione di acqua/acetonitrile/soluzione di derivatizzazione; - Riscaldamento della sospensione cos? ottenuta ad una temperatura di 40-55?C, preferibilmente circa 50?C, e per un tempo di 1,5-2,5 ore, preferibilmente circa 2 ore.
Il trattamento di derivatizzazione permette la trasformazione delle aldeidi rilasciate dalle colle in idrazoni per reazione con il composto di formula Ar-NH-NH2. Tali idrazoni sono facilmente rilevabili mediante spettroscopia UV.
Preferibilmente, detta soluzione di acqua/acetonitrile/soluzione di derivatizzazione comprende 16-17 parti in volume di acqua, 1,5-2,5 parti in volume di acetonitrile e 0,8-1,2 parti in volume di soluzione di derivatizzazione.
La soluzione di derivatizzazione comprende detto composto di formula Ar-NH-NH2, in cui Ar ? un fenile sostituito da uno o pi? gruppi elettronattrattori, ed ? preferibilmente formata da 120-130 parti in peso di detto composto di formula Ar-NH-NH2 in 13-17 parti in volume di acetonitrile, 18-22 parti in volume di un acido forte, preferibilmente acido cloridrico 37%, e acqua fino a un totale di 100 parti in volume.
E? importante che il pH della soluzione sia compreso tra 1 e 1,2, pi? preferibilmente circa 1,1.
Il composto di formula Ar-NH-NH2 ? pi? preferibilmente 2,4-dinitrofenil idrazina.
In certe forme di realizzazione, pu? essere necessario o raccomandabile cristallizzare la 2,4-dinitrofenil idrazina prima dell?utilizzo, ad esempio cristallizzando la 2,4dinitrofenil idrazina mediante solubilizzazione a caldo in acetonitrile e successiva riprecipitazione. La fase iii) di analisi della soluzione di un campione risultante dalla fase ii), contenente idrazoni delle aldeidi rilasciate dalla colla in detta soluzione, comprende le fasi di:
1) Calibratura di una colonna per HPLC, preferibilmente una colonna C18, accoppiata ad un rilevatore UV, mediante campioni standard di calibratura di idrazoni di detto composto di formula Ar-NH-NH2 con formaldeide, acetaldeide, acroleina e metacroleina ed utilizzando un eluente opportuno;
2) Iniezione di detta soluzione del campione in detta colonna HPLC calibrata;
3) Calcolo dell?area sottesa dal picco di assorbimento UV di detta soluzione del campione; 4) Calcolo della quantit? residua di aldeidi.
L?eluente ? preferibilmente composto da una miscela a composizione variabile di eluente A (H2O/THF 71-74%/26-29% (V/V)) e eluente B (acetonitrile).
Preferibilmente, le condizioni operative della colonna sono le seguenti:
- Temperatura colonna: 38-42?C, preferibilmente 40?C - Temperatura autocampionatore: 2-8?C, preferibilmente 5?C
- Volume di iniezione: 100 ?l
- Lunghezza d?onda del rilevatore UV: 367 nm
- Flusso: 1 mL/min
- Eluente A/Eluente B da 65/35 a 30/70 a 65/35.
Il calcolo della quantit? residua di aldeidi ? condotto applicando la seguente equazione:
Ccampione = (Acampione x Cstandard x F x D x R)/Astandard
dove
C = concentrazione
A = Area
D = fattore di diluizione = 1
F = fattore di conversione da aldeide derivatizzata a aldeide libera
R = fattore di correzione della resa di derivatizzazione. I fattori R ed F sono riportati nella seguente tabella:
Si ? visto che la scelta di 2,4-dinitro-fenil-idrazina per la derivatizzazione porta a dei risultati molto soddisfacenti.
Il metodo cos? definito risulta avere una specificit?, ovvero una capacit? di discriminare le sostanze cercate rispetto al rumore, conforme agli standard di validazione richiesti dalle principali farmacopee.
Il limite di quantificazione del metodo cos? esposto risulta estremamente basso, e quindi atto a rilevare quantit? anche minime di aldeidi presenti nei campioni analizzati; il minor segnale quantificabile rispetto al rumore di fondo ? risultato attorno a 1-2 ng/ml per siringa.
Il coefficiente di variazione (RSDx100, dove RSD=deviazione standard relativa data da SD/media) delle misure secondo il metodo dell?invenzione ? minore o uguale al 3%.
Il metodo risulta anche stabile entro il 10% rispetto a un tempo di stoccaggio dei campioni pari a 2h a T ambiente, oppure 6h a 5?C.
? evidente che sono state descritte solo alcune forme particolari di realizzazione della presente invenzione, cui l?esperto dell?arte sar? in grado di apportare tutte quelle modifiche necessarie per il suo adattamento a particolari applicazioni, senza peraltro discostarsi dall?ambito di protezione della presente invenzione.

Claims (10)

  1. TITOLO: METODO PER LA RILEVAZIONE DI ALDEIDI RESIDUE RILASCIABILI DA UNA SIRINGA RIVENDICAZIONI 1. Metodo analitico per la rilevazione di aldeidi residue rilasciabili da una siringa (1), in cui detta siringa ? un assieme siringa (1)-ago (3), in cui l?ago (3) ? accoppiato al cono (2) della siringa (1) mediante un adesivo o colla (4) contenente aldeidi residue, il metodo comprendendo le seguenti fasi: i) Preparazione del campione da analizzare mediante isolamento del cono (2) della siringa (1) comprendente la porzione di ago (3) in esso inserita e la colla (4); ii) Trattamento di derivatizzazione del campione della fase i) con un composto di formula Ar-NH-NH2, in cui Ar ? un fenile sostituito da uno o pi? gruppi elettronattrattori; iii) Analisi della soluzione risultante dalla fase ii) mediante HPLC a fase inversa accoppiata a rilevatore UV.
  2. 2. Metodo secondo la rivendicazione 1, in cui la fase i) di preparazione del campione comprende il distacco del cono (2) dal corpo cilindrico della siringa (1) e la rimozione della parte sporgente di ago (3), ed in cui la porzione di siringa (1) cos? ottenuta, costituita dal cono (2), dalla porzione di ago (3) interna al cono (2) e dalla colla (4) in esso contenuta, subisce ulteriormente un trattamento di frantumazione di detta porzione di siringa a dare detto campione.
  3. 3. Metodo secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui la fase ii) di trattamento di derivatizzazione del campione comprende le fasi di: - Sospensione di detto campione in una soluzione di acqua/acetonitrile/soluzione di derivatizzazione; - Riscaldamento della sospensione cos? ottenuta ad una temperatura di 40-55?C, oppure circa 50?C, e per un tempo di 1,5-2,5 ore, oppure circa 2 ore.
  4. 4. Metodo secondo la rivendicazione 3, in cui detta soluzione di acqua/acetonitrile/soluzione di derivatizzazione comprende 16-17 parti in volume di acqua, 1,5-2,5 parti in volume di acetonitrile e 0,8-1,2 parti in volume di soluzione di derivatizzazione.
  5. 5. Metodo secondo la rivendicazione 3 o 4, in cui detta soluzione di derivatizzazione comprende detto composto di formula Ar-NH-NH2, in cui Ar ? un fenile sostituito da uno o pi? gruppi elettronattrattori, ed ? formata da 120-130 parti in peso di detto composto di formula Ar-NH-NH2 in 13-17 parti in volume di acetonitrile, 18-22 parti in volume di un acido forte, preferibilmente acido cloridrico 37%, cos? da ottenere un pH compreso tra 1 e 1,2, e acqua fino a un totale di 100 parti in volume.
  6. 6. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, in cui il composto di formula Ar-NH-NH2 ? 2,4-dinitrofenil idrazina.
  7. 7. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, in cui fase iii) di analisi della soluzione di un campione risultante dalla fase ii), contenente idrazoni delle aldeidi rilasciate dalla colla in detta soluzione, comprende le fasi di: 1) Calibratura di una colonna per HPLC, preferibilmente una colonna C18, accoppiata ad un rilevatore UV, mediante campioni standard di calibratura di idrazoni di detto composto di formula Ar-NH-NH2 con formaldeide, acetaldeide, acroleina e metacroleina ed utilizzando un eluente opportuno; 2) Iniezione di detta soluzione del campione in detta colonna HPLC calibrata; 3) Calcolo dell?area sottesa dal picco di assorbimento UV di detta soluzione del campione; 4) Calcolo della quantit? residua di aldeidi.
  8. 8. Metodo secondo la rivendicazione 7, in cui l?eluente ? composto da una miscela a composizione variabile di eluente A composto da H2O/THF 71-74%/26-29% (V/V)) e eluente B composto da acetonitrile.
  9. 9. Metodo secondo la rivendicazione 8, in cui le condizioni operative della colonna sono le seguenti: - Temperatura colonna: 38-42?C, preferibilmente 40?C - Temperatura autocampionatore: 2-8?C, preferibilmente 5?C - Volume di iniezione: 100 ?l - Lunghezza d?onda del rilevatore UV: 367 nm - Flusso: 1 mL/min - Eluente A/Eluente B da 65/35 a 30/70 a 65/35.
  10. 10. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 7 a 9, in cui il calcolo della quantit? residua di aldeidi ? condotto applicando la seguente equazione: Ccampione = (Acampione x Cstandard x F x D x R)/Astandard dove C = concentrazione A = Area D = fattore di diluizione = 1 F = fattore di conversione da aldeide derivatizzata a aldeide libera R = fattore di correzione della resa di derivatizzazione, ed in cui i fattori R ed F sono riportati nella seguente tabella:
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