KR102438135B1 - 7-벤질-10-(2-메틸벤질)-2,6,7,8,9,10-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리도[4,3-d]피리미딘-5(3h)-온과의 조합 치료요법 - Google Patents

7-벤질-10-(2-메틸벤질)-2,6,7,8,9,10-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리도[4,3-d]피리미딘-5(3h)-온과의 조합 치료요법 Download PDF

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Abstract

본 개재내용은 적어도 부분적으로는 치료 방법에 관한 것이다. 일 구현예에서, 상기 치료 방법은 치료를 필요로 하는 피검자에게 화합물 (1); 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 제1의 치료제를 제2의 치료제와 함께 투여함을 포함하며, 상기 제1의 치료제 및 제2의 치료제는 동시에 또는 연속적으로 투여된다.

Description

7-벤질-10-(2-메틸벤질)-2,6,7,8,9,10-헥사하이드로이미다조[1,2-A]피리도[4,3-D]피리미딘-5(3H)-온과의 조합 치료요법 {COMBINATION THERAPY WITH 7-BENZYL-10-(2-METHYLBENZYL)-2,6,7,8,9,10-HEXAHYDROIMIDAZO[1,2-A]PYRIDO[4,3-D]PYRIMIDIN-5(3H)-ONE}
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 현재 계류중인 2013년 3월 13일자로 출원된 미국 가특허원 제61/779,828호; 및 현재 계류중인 2013년 11월 15일자로 출원된 제61/904,718호에 대한 우선권, 및 이의 이익을 청구하며, 이들 모두는, 이들의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 배경
TNF-관련된 세포자멸사를 유도하는 리간드(TRAIL; Apo2L)는 암 세포내에서 세포자멸사를 선택적으로 유도하는 내인성 단백질이다. TRAIL은 외적인 또는 고유한 세포자멸사적 경로의 확장을 통해 세포 표면에서 전구-세포자멸사적 사멸 수용체(pro-apoptotic death receptor) 4(DR4; TRAIL-R1) 및 사멸 수용체 5(DR5; TRAIL-R2)를 경유하는 광범위한 사람 암 세포주에서 세포자멸사의 강력한 유도인자이다. TRAIL은 면역 감시 동안 종양 억제에서 직접적인 역활을 담당하지만 이러한 항-종양 메카니즘은 질병 진행 동안 상실된다. 암 세포에서 세포자멸사를 선택적으로 개시하는 TRAIL의 능력은 이의 2개의 전구-세포자멸사적 사멸 수용체 중 어느 것을 표적화하는 재조합체 TRAIL 및 보다 긴-수명의 TRAIL-효능제 항체의 투여를 사용하여 진행중인 임상 시험을 이끌어왔다.
이의 효능에도 불구하고, 재조합체 TRAIL은 짧은 혈청 반감기, 안전성, 비용 및 전달과 같은 효능을 제한하는 특성을 갖는다. 뇌로 재조합체 TRAIL 또는 TRAIL-효능제 항체의 전달은, 재조합체 TRAIL 및 TRAIL-효능제 항체가 혈액-뇌 장벽(blood-brain barrier)을 교차할 수 없는 능력으로 인해 제한된다. 따라서, 항암 조성물 및 방법에 대한 지속적인 필요성이 존재한다.
발명의 요약
일 측면에서, 본 발명은 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure 112015097947578-pct00001
화합물 (1)
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태의 화합물 (1)을 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 이의 약제학적으로 허용되는 모노-염(mono-salt) 형태의 화합물 (1)을 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 이의 약제학적으로 허용되는 디-염(di-salt) 형태의 화합물 (1)을 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 하이드로클로라이드, 항드로브로마이드, 하이드로겐설페이트, 설페이트, 포스페이트, 푸마레이트, 석시네이트, 옥살레이트 및 락테이트, 비설페이트, 하이드록실, 타르트레이트, 니트레이트, 시트레이트, 비타르트레이트, 카보네이트, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트 설포네이트, 메틸설포네이트, 포르메이트, 아세테이트, 및 카복실레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 염 형태의 화합물 (1)을 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 p-톨루엔-설포네이트, 벤젠설포네이트, 메탄설포네이트, 옥살레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루쿠로네이트, 아스코르베이트 및 말레에이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 염 형태의 화합물 (1)을 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 리튬, 및/또는 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 트리에틸아미노 역-이온(counter-ion)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 염의 형태의 화합물 (1)을 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 하이드로클로라이드 디-염 또는 하이드로브로마이드 디-염 형태의 화합물 (1)을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 제2의 치료제를 포함한다. 하나의 이러한 구현예에서, 제2의 치료제는 항암제이다. 일 구현예에서, 항암제는 유사분열물질 억제제이다. 일 구현예에서, 항암제는 파클리탁셀, 도세탁셀 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 교호적인 구현예에서, 제2의 치료제는 항-혈관형성제이다. 일 구현예에서, 항-혈관형성제는 베바시주마브이다. 일 구현예에서, 제2의 치료제는 조합 치료요법의 일부로서 환자를 치료하기 위해 투여된다. 일 구현예에서, 조합 치료요법을 위한 세부물질은 화합물 1을 위한 포장 삽입물 속에 포함된다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다.
다른 측면에서, 본 발명은 치료 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 치료 방법은 피검자에게 약제학적 유효량의 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다:
Figure 112015097947578-pct00002
화합물 (1)
일 구현예에서, 치료 방법은 피검자에게 약제학적 유효량의 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다. 일 구현예에서, 치료 방법은 피검자에게 약제학적 유효량의 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다.
일부 구현예에서, 치료 방법은 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함함을 포함한다. 일 구현예에서, 추가의 치료제는 항암제를 포함한다. 일 구현예에서, 추가의 항암제는 항-유사분열물질 제제를 포함한다. 일 구현예에서, 추가의 항암제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 베바시주마브 또는 이의 어떠한 조합물도 포함한다.
일 구현예에서, 치료 방법은 치료 중인 피검자로부터 수득된 시료 속에서 종양 괴사 인자(TNF)-관련된 세포자멸사-유도 리간드를 검정함을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, TNF-관련된 세포자멸사를 유도하는 리간드는 피검자로부터 수득된 혈액 시료 속에서 검정된다.
본 발명에 따른 치료 방법의 일 구현예에서, 치료 중인 피검자는 암을 지니거나, 암을 지닐 위험이 있다. 일 구현예에서, 암은 결장암, 유방암, 다형성교아종, 외투세포 림프종(Mantle cell lymphoma), 및 결장직장 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 치료 방법의 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 경구 투여 경로를 통해 투여된다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 직장, 비강, 폐, 경막외, 안구, 귀, 동맥내, 심장내, 뇌실계내, 피내, 정맥내, 근육내, 복강내, 골내, 척추강내, 방광내, 피하, 국소, 경피, 경점막, 설하, 볼내, 질내, 및 흡입 투여 경로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여 경로를 통해 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명은 피검자에게 약제학적 유효량의 화합물 (1) 또는 이의 약제학적으로 허용된은 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 뇌암을 지니거나, 뇌암을 지닐 위험이 있는 피검자를 치료하는 방법을 제공한다:
Figure 112015097947578-pct00003
화합물 (1)
일 구현예에서, 뇌 암을 지니거나, 뇌 암을 지닐 위험이 있는 피검자를 치료하는 방법은 피검자에게 약제학적 유효량의 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 피검자에게 약제학적 유효량의 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는 치료 방법을 제공한다:
Figure 112015097947578-pct00004
화합물 (1)
앞서의 요약, 및 상기 조성물 및 치료 방법의 구현예의 하기한 상세한 설명은, 첨부된 특허청구범위와 함께 읽을 때 보다 잘 이해될 것이다. 그러나, 본 발명은 본원에 기술된 정확한 배열 및 수단으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다른 측면에서, 본 발명은:
(i) 피검자에게 화합물 (1)을 포함하는 제1의 치료제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계;
Figure 112015097947578-pct00005
화합물 (1)
(ii) 제1의 치료제를 피검자에게 투여한 시간 후에 소정의 대기 시간이 경과할 때까지 기다리는 단계; 및
(iii) 피검자에서 제2의 치료제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 소정의 대기 시간을 선택하여, 증가된 위험없이 또는 제1 및 제2의 치료제의 가능한 조합된 독성 효과의 감소된 위험으로 제1의 치료제의 지연된 치료 효과를 수득하도록 하여, 상기한 화합물 (1)을 포함하는 제1의 치료제와 제2의 치료제의 조합물을 이러한 치료를 필요로 하는 피검자에게 투여함을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은:
(i) 피검자에게 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 제1의 치료제를 투여하는 단계:
Figure 112015097947578-pct00006
화합물 (1)
(ii) 약동학적 프로파일링(pharmacokinetic profiling)을 사용하여 피검자에서 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 대사산물의 수준을 모니터링하는 단계; 및
(iii) 피검자에서 제1의 치료제의 수준에 대해 조절된 제2의 치료제를 투여하는 단계를 포함하여, 제1의 치료제 및 제2의 치료제의 조합물을 이러한 치료를 필요로 하는 피검자에게 투여함을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은:
(i) 피검자에게 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 제1의 치료제를 투여하는 단계:
Figure 112015097947578-pct00007
화합물 (1) 및
(iii) 치료중인 피검자에서 예시적인 화합물 (1)의 약 3 내지 약 8시간의 예측된 반감기에 대해 조절된 제2의 치료제를 투여하는 단계를 포함하여, 제1의 치료제 및 제2의 치료제의 조합물을 이러한 치료를 필요로 하는 피검자에게 투여함을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 예시적인 화합물 (1)의 예측된 반감기는 치료중인 피검자에서 약 3 시간 내지 약 24시간이다.
다른 측면에서, 본 발명은:
(i) 피검자에게 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 제1의 치료제를 투여하는 단계:
[화학식 1]
Figure 112015097947578-pct00008
화합물 (1) 및
(iii) 제1의 치료제로부터의 부작용이 해결되거나 해결되는 것에 대해 조절되는 제2의 치료제를 투여하는 단계를 포함하여, 제1의 치료제 및 제2의 치료제의 조합물을 이러한 치료를 필요로 하는 피검자에게 투여함을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 제1의 치료제로부터의 부작용은 치료 중인 피검자에서 제1의 치료제 또는 이의 대사산물의 혈액 수준과 관련된다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물로 치료한 개인에서 약동학적 프로피일링을 사용하여, 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 대사산물을 모니터링하는 키트를 제공하며, 상기 키트는 실험실에서 정량화하기 전에 적어도 2개의 시료의 또는 적어도 2개의 시료의 저장에 적합한 매트릭스의 약물을 정량화할 수 있는 다수의 현장 진료 장치(point-of-care device) 또는 사용 현장 장치를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 키트는 적어도 2개의 시료를 수집하고/하거나 저장하기 위한 설명서를 추가로 포함한다.
도면의 간단한 설명
앞서의 요약, 및 본 발명의 구현예의 다음의 상세한 설명은 예시적인 구현예를 첨부한 도면과 함께 읽는 경우 보다 잘 이해될 것이다. 그러나, 본 발명이 나타낸 정확한 배열 및 수단에 제한되지 않는다는 것을 이해하여햐 한다.
도면에서:
도 1은 다양한 농도의 본 발명의 예시적인 화합물인, 화합물 (1)의 종양 및 일반 세포의 생존능에 있어서의 효과를 나타내는 투여량 반응 관련성을 나타낸다.
도 2는 본 발명의 예시적인 화합물인, 화합물 (1)을 사용한 72시간 치료 후 사람 태아 폐 섬유모세포(MRC-5) 세포에 있어서 세포 생존능 검정을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본원에 사용된 과학적 및 기술적 용어는 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가지는 것으로 의도된다. 이러한 용어는 J. Sambrook and D. W. Russell, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press; 3rd Ed., 2001; F. M. Ausubel, Ed., Short Protocols in Molecular Biology, Current Protocols; 5th Ed., 2002; B. Alberts 등, Molecular Biology of the Cell, 4th Ed., Garland, 2002; D. L. Nelson and M. M. Cox, Lehninger Principles of Biochemistry, 4th Ed., W.H. Freeman & Company, 2004; Engelke, D. R., RNA Interference (RNAi): Nuts and Bolts of RNAi Technology, DNA Press LLC, Eagleville, Pa., 2003; Herdewijn, P. (Ed.), Oligonucleotide Synthesis: Methods and Applications, Methods in Molecular Biology, Humana Press, 2004; A. Nagy, M. Gertsenstein, K. Vintersten, R. Behringer, Manipulating the Mouse Embryo: A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Dec. 15, 2002, ISBN-10: 0879695919; Kursad Turksen (Ed.), Embryonic stem cells: methods and protocols in Methods Mol Biol. 2002; 185, Humana Press; Current Protocols in Stem Cell Biology, ISBN: 9780470151808, 및 미국 특허원 공보 제20120276088호를 예시적으로 포함하는 다양한 표준 참조문헌과 관련하여 정의되고 사용됨이 밝혀져 있다. 앞서의 참조문헌 각각의 내용은, 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
단수 용어("a," "an," 및 "the")는 제한하는 것으로 명쾌하게 기술하거나 내용이 달리 명확하게 나타내지 않는 한 다수의 참조문헌을 포함한다.
I. 조성물
하기의 측면에서, 본 발명은 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
Figure 112015097947578-pct00009
화합물 (1)
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 화합물 (1) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 모노-염(mono-salt)을 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 화합물 (1) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 디-염(di-salt)을 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 화합물 (1) 또는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로겐설페이트, 설페이트, 포스페이트, 푸마레이트, 석시네이트, 옥살레이트 및 락테이트, 비설페이트, 하이드록실, 타르트레이트, 니트레이트, 시트레이트, 비타르트레이트, 카보네이트, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트 설포네이트, 메틸설포네이트, 포르메이트, 및 카복실레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 이의 약제학적으로 허용되는 단일- 또는 다중-염(예를 들면, 디-염 또는 트리-염, 여기서 본 기재내용 전체에서 디-염은 다중-염 또는 삼중-염을 포함하는 것으로 이해된다)을 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 화합물 (1) 또는 p-톨루엔-설포네이트, 벤젠설포네이트, 메탄설포네이트, 옥살레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 시트레이트, 푸마레이트 및 말레에이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 화합물 (1) 또는 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 리튬, 및/또는 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 트리에틸아미노 역-이온으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 화합물 (1), 이의 하이드로클로라이드 디-염(예를 들면, 이-하이드로클로라이드 염) 또는 이의 하이드로브로마이드 디-염(예를 들면, 이-하이드로브로마이드 염)을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 화합물 (1)의 디-염(예를 들면, 디-하이드로클로라이드 염)을 포함한다.
화합물 (1)의 염(예를 들면, 디-염 또는 트리-염)은 화합물 (1)로부터 제조될 수 있으며, 이는 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 화학적 합성 방법을 사용하여 상업적으로 또는 합성적으로 수득할 수 있다:
Figure 112015097947578-pct00010
화합물 (1)
일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 문헌[참조: Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7th Edition, edited by Raymond C. Rowe et al., American Pharmaceutical Association, Washington, USA and Pharmaceutical Press, London; 및 앞서의 편저]에서 발견된 것들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
예시적인 약제학적으로 허용되는 담체, 약제학적 조성물의 제조 방법 및 다양한 용량형, 및 투여 방식은 예를 들면, 문헌[참조: Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, edited by Larry L. Augsburger and Stephen W. Hoag., London: Informa Healthcare, 2008; and in L. V. Allen, Jr. 등, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th Ed., Philadelphia, Pa.: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; A. R. Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21st ed., 2005, particularly chapter 89; and J. G. Hardman et al., Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill Professional, 10th ed., 2001]에 상세히 기술된 바와 같이, 당해 분야에 잘 공지되어 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 정맥내 제형으로 제형화된다. 일 구현예에서, 정맥내 제형은 화합물 (1) 또는 용매 속에 용해된 화합물 (1)의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일 구현예에서, 용매는 물을 포함한다. 하나의 이러한 구현예에서, 정맥내 제형은 화합물 (1) 또는 물 속에 25 mg/ml의 농도로 용해된 화합물 (1)의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 정맥내 제형은 보다 높거나 낮은 농도의 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 일 구현예에서, 정맥내 제형은 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약 5 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 농도로 포함한다. 일 구현예에서, 정맥내 제형은 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약 50 mg/ml의 농도로 포함한다. 일 구현예에서, 정맥내 제형은 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약 5 mg/ml의 농도로 포함한다. 일 구현예에서, 정맥내 제형은 약 0.5% 내지 약 10%의 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 일 구현예에서, 정맥내 제형은 약 5%의 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
일부 구현예에서, 정맥내 제형은, pH가 약 3이다. 일 구현예에서, 정맥내 제형의 pH는 포스페이트 완충액으로 pH 3으로 조절한다. 일부 구현예에서, 정맥내 제형은 덱스트로즈 또는 염화나트륨을 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약 5 mg/ml의 농도로 및 pH 3에서 포함하는 정맥내 제형은 안정한 용액을 형성한다. 일 구현예에서, 정맥내 제형은 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약 5 mg/ml의 농도 및 pH < 5에서 포함하며 안정한 용액을 형성한다. 일 구현예에서, 정맥내 제형은 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 항산화제를 포함한다. 일 구현예에서, 정맥내 제형은 화합물 (1)의 단일- 및 이-하이드로클로라이드 염의 혼합물을 포함한다. 일 구현예에서, 정맥내 제형은 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약 10 mg/ml의 농도로 갖는 1% 용액으로서 포함한다. 이러한 일 구현예에서, 정맥내 제형은 pH가 약 3.3인 용액이다. 일 구현예에서, pH는 4.0 미만이다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약 0.1 내지 99%의 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 이러한 하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 오일을 포함한다. 일 구현예에서, 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 멸균수를 포함한다. 일 구현예에서, 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 수성 담체를 포함한다.
일부 구현예에서, 정맥내 제형은 덱스트로즈 및/또는 나트륨을 포함한다.
일 구현예에서, 정맥내 제형은 물 속에 25 mg/ml에서 용해된 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 디-하이드로클로라이드 염을 포함한다. 하나의 이러한 구현예에서, 정맥내 제형은 포스페이트 완충액을 사용하여 pH 3으로 조절된다. 하나의 이러한 구현예에서, 정맥내 제형은 덱스트로즈 또는 염화나트륨을 포함한다. 하나의 이러한 구현예에서, 정백내 제형은 보다 높거나 보다 낮은 증가 또는 감소의 농도의 화합물 (1)의 디-하이드로클로라이드 염을 포함한다. 일 구현예에서, 정맥내 제형은 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 디-클하이드로클로라이드 염을 약 5 mg/ml의 농도로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 디-하이드로클로라이드 염을 약 5 mg/ml의 농도 및 pH 3에서 포함하는 정맥내 제형은 안정한 용액을 형성한다. 일 구현예에서, 정맥내 제형은 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 디-하이드로클로라이드 염을 약 5 mg/ml의 농도 및 pH < 5에서 포함하며 안정한 용액을 형성한다. 일 구현예에서, 정맥내 제형은 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 디-하이드로클로라이드 염 및 하나 이상의 항산화제를 포함한다. 일 구현예에서, 정맥내 제형은 화합물 (1)의 모노- 및 디-하이드로클로라이드 염의 혼합물을 포함한다. 일 구현예에서, 정맥내 제형은 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 디-하이드로클로라이드 염을 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 디-하이드로클로라이드 염을 약 10 mg/ml의 농도로 갖는 1% 용액으로서 포함한다. 하나의 이러한 구현예에서, 정맥내 제형은, pH가 약 3.33인 용액이다. 일 구현예에서, pH는 4.0 미만이다.
일 구현예에서, 정맥내 제형은 약 0.5% 내지 약 10%(또는 약 5 mg/ml 내지 약 100 mg/ml)의 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 디염을 포함한다. 일 구현예에서, 정맥내 제형은 약 5%(또는 약 50 mg/ml)의 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 디-염을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약 0.1 내지 99%의 화합물 (1)의 염; 및 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 오일 또는 멸균수 또는 다른 수성 담체를 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구 용량형용으로 화합물 (1)의 모노- 또는 디-염을 약 5% 내지 약 50% 범위로 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 항산화제를 포함한다. 적합한 항산화제는 아스코르브산, 에리토르브산, 나트륨 아스코르베이트와 같은 아스코르브산 유도체, 티오글리세롤과 같은 티올 유도체, 시스테인, 아세틸시스테인, 시스틴, 디티오에리트레이톨, 디티오트레이톨, 글루타티온, 토코페롤, 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 황산나트륨, 중아황산나트륨, 중아황산나트륨 아세톤, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 나트륨 포름알데하이드 설폭실레이트, 및 티오황산나트륨과 같은 황산염, 노르디하이드로구아이아레트산을 포함한다. 수성 제형용으로 적합한 항산화제는 전형적으로 아황산나트륨, 메타아황산나트륨, 나트륨 포름알데하이드 설폭실레이트 및 아스코르브산 및 이의 조합물을 포함하는 반면, 오일계 용액, 유기 용매에 사용된 항산화제는 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA) 및 프로필 갈레이트, 및 이의 조합물을 포함함에 주목하여야 한다. 여전히 다른 구현예에서, 항산화제는 하나 이상의 플라바노이드, 이소플라본, 모노티오글리세롤, L-시스테인, 티오글리콜산, α-토코페롤, 아스코르브산 6-팔미테이트, 디하이드로리포산, 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 비타민 E, 프로필 갈레이트, β-카로텐, 아스코르브산 중의 하나 이상일 수 있다. 항산화제는 전형적으로 약 0.1 중량% 내지 1.0 중량%, 보다 전형적으로 약 0.2 중량%로 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함한다. 이러한 일 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 호르몬 유사체 및 항호르몬, 아로마타제 억제제, LHRH 효능제 및 길항제, 성장 인자의 억제제, 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 타이로신 키나제 억제제; 항대사산물; 항종양 항생제; 백금 유도체; 알킬화제; 항유사분열제; 투불린 억제제; PARP 억제제, 토포이소머라제 억제제, 세린/트레오닌 키나제 억제제, 타이로신 키나제 억제제, 단백질 단백질 상호작용 억제제, RAF 억제제, MEK 억제제, ERK 억제제, IGF-1R 억제제, ErbB 수용체 억제제, 라파마이신 유사체, BTK 억제제, CRM1 억제제(예를 들면, KPT185), P53 조절인자(예를 들면, 누틀린), 항혈관형성제(예를 들면, 악시티니브, 아플리베르셉트, 소라페니브, 및 레고라페니브), 아미포스틴, 아나그렐리드, 클로드로나트, 필그라스틴, 인터페론, 인터페론 알파, 류코보린, 리툭시마브, 프로카르바진, 레바미솔, 메스나, 미토탄, 파미드로네이트 및 포르피머, 2-클로로데속시아데노신, 2-플루오로데속시-사이티딘, 2-메톡시에스트라디올, 2C4,3-알레틴, 131-1-TM-601, 3CPA, 7-에틸-1O-하이드록시캄프토테신, 16-아자-에포틸론 B, A 105972, A 204197, 아비라테론, 알데스류킨, 알리트레티노인, 알로벡틴-7, 알트레타민, 알보시디브, 아모나피드, 안트라피라졸, AG-2037, AP-5280, 아파지쿠온, 아포민, 아라노즈, 아르글라빈, 아르족시펜, 아타메스탄, 아트라센탄, 아루리스타틴 PE, AVLB, AZ 10992, ABX-EGF, AMG-479(가니투마브), ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, ARRY-142886/AZD-6244(셀루메티니브), ARRY-704/AZD-8330, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026(프리마세르티브), 아바스틴, AZD-2014, 아자사이티딘, 아자에포틸론 B, 아조나피드, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, 베바시주마브, BEZ-235, 비리코다르 디시트레이트, BCX-1777, BKM-120, 블레오신, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992(아파티니브, 톰토보크), BIBF 1120(바르가테프), BI 836845, BI 2536, BI 6727, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BUB-022, 블레오마이신산, 블레오마이신 A, 블레오마이신 B, 브리바니브, 브리오스타틴-1, 모르테조미브, 브로스탈리신, 부설판, BYL-719, CA-4 전구약물, CA-4, 캅셀(CapCell), 칼시트리올, 카네르티니브, 칸포스파미드, 카펙시타빈, 카복시프탈라토플라틴, CCl-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 세픽심, 세플라토닌, 세프트리악손, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세마도틴, CH4987655/RO-4987655, 클로로트리아니센, 실렌기티드, 시클로스포린, CDA-II, CDC-394, CKD-602, CKI-27, 클로파라빈, 콜치신, 콤브레타스타틴 A4, COT 억제제, CHS-828, CH-5132799, CLL-테라, CMT-3 크립토파이신 52, CTP-37, CTLA-4 모노클로날 항체, CP-461, CV-247, 시아노모르폴리노독소루비신, 사이타라빈, D 24851, 데시타빈, 데옥소루비신, 데옥시루비신, 데옥시코포르마이신, 뎁시펩타이드, 데속시에포틸론 B, 덱사메타손, 덱스라족사네트, 디에틸스틸베스트롤, 디플로모테칸, 디독스, DMDC, 돌라스타틴 10, 도라니다졸, DS-7423, E7010, E-6201, 에다트렉사트, 에도트레오티드, 에파프록시랄, 에플로르니틴, EGFR 억제제, EKB-569, EKB-509, 엔자스타우린, 엔잘루타미드, 엘사미트루신, 에포틸론 B, 에프라투주마브, ER-86526, 에를로티니브, ET-18-0CH3, 에티닐사이티딘, 에티닐로에스트라디올, 엑사테칸 메실레이트, 엑세메스탄, 엑시술린드, 펜레트니드, 피기투무마브, 플록수리딘, 엽산, FOLFOX, FOLFOX4, FOLFIRI, 포르메스탄, 포테무스틴, 갈라루비신, 갈륨 말톨레이트, 게피니티브, 겜투주마브, 기마테칸, 글루포스파미드, GCS-100, GDC-0623, GDC-0941(픽트렐리시브), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, G17DT 면역원, GMK, GPX-1OO, gp1OO-펩타이드 백신, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212(트라메티니브), GSK-2118436(다브라페니브), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GW2016, 그라니세트론, 헤르셉틴, 헥사메틸멜라민, 히스타민, 호모하링토닌, 하이알루론산, 하이드록시우레아, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 이반드로네이트, 이브루티니브, 이브리투모마브, 이다트렉세이트, 이데네스트롤, IDN-5109, IGF-1R 억제제, IMC-1C11, IMC-A12(식수투무마브), 임뮤놀, 인디설람, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 페길화된 인터페론 알파-2b, 인터루킨-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, 이오나파르니브, 이필리무마브, 이프로플라틴, 이로풀벤, 이소호모할리콘드린-B, 이소플라본, 이소트레티노인, 익사베필론, JRX-2, JSF-154, J-107088, 접합된 오에스트로겐, 카할리드 F, 케토코나졸, KW-2170, KW-2450, 로바플라틴, 레플루노미드, 레노그라스팀, 류프롤리드, 류포렐린, 렉시드로남, LGD-1550, 리네졸리드, 루테튬 텍사피린, 로메트렉솔, 로속산트론, LU 223651, 루르토테칸, LY-S6AKT1, LY-2780301, 마포스파미드, 마리마스타트, 메클로로에타민, MEK 억제제, MEK-162, 메틸테스토스테론, 메틸프레드니솔론, MEDI-573, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MDX-1379, MGV, 미도스타우린, 미노드론산, 미토마이신, 미보불린, MK-2206, MK-0646(달로투주마브), MLN518, 가돌리늄 속의 모텍사프, MS-209, MS-275, MX6, 네리드로네이트, 네라티니브, 넥사바르, 네오바스타트, 닐로티니브, 니메술리드, 니트로글리세린, 놀라트렉세드, 노렐린, N-아세틸시스테인, 06-벤질구아닌, 오블리메르센, 오메프라졸, 온코파아지, 온코VEXGM-CSF, 오르미플라틴, 오르타탁셀, 0X44 항체, OSI-027, OSI-906(린시티니브), 4-1BB 항체, 옥산트라졸, 오에스트로겐, 파니투무마브, 파투필론, 페그필그라스팀, PCK-3145, 페그필그라스팀, PBI-1402, PBI-05204, PDO325901, PD-1 항체, PEG-파클리탁셀, 알부민-안정화된 파클리탁셀, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, PHT-427, P-04, PKC412, P54, PI-88, 펠리티니브, 페메트렉세드, 펜트릭스, 페리포신, 페릴릴알코올, 페르투주마브, PI3K 억제제, PI3K/mTOR 억제제, PG-TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426(베무라페니브), PLX-3603/RO-5212054, PT-100, PWT-33597, PX-866, 피코플라틴, 피발로일옥시메틸부티레이트, 픽산트론, 페녹소디올 O, PKI166, 플레비트렉세드, 플리카마이신, 폴리프렌산, 포르피로마이신, 프레드니손, 프레드니솔론, 퀴나메드, 퀴누프리스틴, Rl15777, RAF-265, 라모세트론, 란피르나제, RDEA-119/BAY 869766, RDEA-436, 레벡카마이신 유사체, 수용체 타이로신 키나제(RTK) 억제제, 레고라페니브, 레비미드, RG-7167, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG 7440, 리족신, rhu-MAb, 린파베이트, 리제드로네이트, 리툭시마브, 로바투무마브, 로펙콕시브, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, 루비다존, 루비테칸, R-플루르비프로펜, RX-0201, S-9788, 사라루비신, SAHA, 사르그라모스팀, 사트라플라틴, SB 408075, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDX-101, 세무스틴, 세오칼시톨, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, 소라페니브, 스피로플라틴, 스쿠알라민, 수베라닐로하이드록삼산, 수텐트, T 900607, T 138067, TAK-733, TAS-103, 타세디날린, 탈라포르프 인(탈라포르프 인), 타르세바, 타리퀴타르, 타시술람, 탁소테레, 탁소프렉신, 타자로텐, 테가푸르, 테모졸라미드, 테스밀리펜, 테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스밀리펜, 테트라플라틴, 테트로도톡신, 테자시타빈, 탈리도마이드, 테랄룩스, 테라루비신, 타이말파신, 타이메타신, 티아조푸린, 티피파르니브, 티라파자민, 토클라데신, 토무덱스, 토레모핀, 트라벡테딘, 트란스MID-107, 트란스레틴산, 트라스주투마브, 트레멜리무바브, 트레티노인, 트리아세틸우리딘, 트리아핀, 트리시리빈, 트리메트렉세이트, TLK-286TXD 258, 타이케르브/타이베르브, 우로시딘, 발루비신, 바탈라니브, 빈크리스틴, 빈플루닌, 비룰리진, WX-UKl, WX-554, 벡티빅스, 크셀로다, XELOX, XL-147, XL-228, XL-281, XL-518/R-7420/GDC-0973, XL-765, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZD 1839, ZSTK-474, 졸레드로나트, 조수퀴다르, 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 하나 이상의 호르몬 유사체를 포함하고/하거나 항호르몬은 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 풀베스트란트, 메게스트롤 아세테이트, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 아미노글루테티미드, 사이프로테론 아세테이트, 피나스테라이드, 부세렐린 아세테이트, 풀루드로코르티손, 플루옥시메스테론, 메드록시-프로게스테론, 옥트레오타이드, 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 하나 이상의 LHRH 효능제 및/또는 고세렐린 아세테이트, 루프롤라이드 아세테이트, 트립토렐린 파모에이트 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 길항제를 포함하고, 여기서 LHRH 길항제는 데가렐릭스, 세트로렐릭스, 아바렐릭스, 오자렐릭스, 데가렐릭스, 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 혈소판 기원 성장 인자(PDGF), 섬유아세포 성장 인자(FGF), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 상피 성장 인자(EGF), 인슐린-유사 성장 인자(IGF), 사람 상피 성장 인자(HER) 및 간세포 성장 인자(HGF)의 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 성장 인자 억제제를 포함한다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 HER2, HER3, 및 HER4로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사람 상피 성장 인자의 하나 이상의 억제제를 포함한다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 세툭시마브, 게피티니브, 이마티니브, 라파티니브 및 트라스투주마브, 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 타이로신 키나제 억제제를 포함한다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 아나스트로졸, 레트로졸, 리아로졸, 보로졸, 엑세메스탄, 아타메스탄, 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 아로마타제 억제제를 포함한다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 메토트렉세이트, 랄티트렉세드, 및 피리미딘 유사체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 엽산길항제인 하나 이상의 항대사산물을 포함한다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 5-플루오로우라실, 카페시타빈 및 겜시타빈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 피리미딘 유사체인 하나 이상의 항대사산물을 포함한다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 사이타라빈, 플루다라빈 및 이의 조합물로부터 선택된 푸린 및/또는 아데노신 유사체인 하나 이상의 항대사물질을 포함한다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 안트라사이클린, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 이다루비신, 미토마이신-C, 블레오마이신, 닥티노마이신, 플리카마이신, 스트렙토조신 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항종양 항생제를 포함한다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 백금 유도체를 포함한다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 에스트라무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 다카르바진, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 테모졸로마이드, 니트로소우레아, 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선??된 하나 이상의 알킬화제를 포함한다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 카르무스틴, 로무스틴, 티오테파, 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 니트로소우레아를 포함한다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 빈카 알칼로이드 및 탄산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항대사산물을 포함한다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 탁산을 포함한다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈, 빈크리스틴, 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 빈카 알카로이드를 포함한다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 에피포도필로톡신인 하나 이상의 토포이소머라제 억제제를 포함한다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 에토포시드 및 에토포포스, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸, 미톡산트론, 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 에피포도필로톡신을 포함한다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 PDK 1 억제제, B-Raf 억제제, mTOR 억제제, mTORCl 억제제, PI3K 억제제, 이중 mTOR/PI3K 억제제, STK 33 억제제, AKT 억제제, PLK 1 억제제, CDK의 억제제, 아우로라 키나제 억제제, 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 세린/트레오닌 키나제 억제제를 포함한다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 PTK2/FAK 억제제인 하나 이상의 타이로신 키나제 억제제를 포함한다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 IAP, Mcl-1, MDM2/MDMX 및 이이 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 단백질 단백질 상호작용 억제제를 포함한다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 에베롤리무스, 템시롤리무스, 리다포롤리무스, 시롤리무스, 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 라파마이신 유사체를 포함한다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 아미포스틴, 아나그렐리드, 클로드로나트, 필그라스틴, 인터페론, 인터페론 알파, 류코보린, 리툭시마브, 프로카르바진, 레바미솔, 메스나, 미토탄, 파미드로네이트 및 포르피머, 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 포함한다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 2-클로로데속시아데노신, 2-플루오로데속시-사이티딘, 2-메톡시에스트라디올, 2C4,3-알레틴, 131-1-TM-601, 3CPA, 7-에틸-1O-하이드록시캄프토테신, 16-아자-에포틸론 B, A 105972, A 204197, 아비라테론, 알데스류킨, 알리트레티노인, 알로벡틴-7, 알트레타민, 알보시디브, 아모나피드, 안트라피라졸, AG-2037, AP-5280, 아파지쿠온, 아포민, 아라노즈, 아르글라빈, 아르족시펜, 아타메스탄, 아트라센탄, 아우리스타틴 PE, AVLB, AZ 10992, ABX-EGF, AMG-479(가니투마브), ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, ARRY-142886/AZD-6244(셀루메티니브), ARRY-704/AZD-8330, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (프리마세르티브), 아바스틴, AZD-2014, 아자사이티딘,아자에포틸론 B, 아조나피드, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, 베바시주마브, BEZ-235, 비리코다르 디시트레이트, BCX-1777, BKM-120, 블레오신, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992(아파티니브, 톰토보크), BIBF 1120(바르가테프), BI 836845, BI 2536, BI 6727, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BUB-022, 블레오마이신산, 블레오마이신 A, 블레오마이신 B, 브리바니브, 브리오스타틴-1, 보르테조미브, 브로스탈리신, 부설판, BYL-719, CA-4 전구약물, CA-4, 캅셀(CapCell), 칼시트리올, 카네르티니브, 칸포스파미드, 카펙시타빈, 카복시프탈라토플라틴, 카복시프탈라토플라틴, CCl-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 세픽심, 세플라토닌, 세프트리악손, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세마도틴, CH4987655/RO-4987655, 클로로트리아니센, 실렌기티드, 시클로스포린, CDA-II, CDC-394, CKD-602, CKI-27, 클로파라빈, 콜치신, 콤브레타스타틴 A4, COT 억제제, CHS-828, CH-5132799, CLL-테라, CMT-3 크립토파이신 52, CTP-37, CTLA-4 모노클로날 항체, CP-461, CV-247, 시아노모르폴리노독소루비신, 사이타라빈, D 24851, 데시타빈, 데옥소루비신, 데옥시루비신, 데옥시코포르마이신, 뎁시펩타이드, 데속시에포틸론 B, 덱사메타손, 덱스라족사네트, 디에틸스틸베스트롤, 디플로모테칸, 디독스, DMDC, 돌라스타틴 10, 도라니다졸, DS-7423, E7010, E-6201, 에다트렉사트, 에도트레오타이드, 에파프록시랄, 에플로르니틴, EGFR 억제제, EKB-569, EKB-509, 엔자스타우린, 엔잘루타미드, 엘사미트루신, 에포틸론 B, 에프라투주마브, ER-86526, 에를로티니브, ET-18-0CH3, 에티닐사이티딘, 에티닐로에스트라디올, 엑사테칸 메실레이트, 엑세메스탄, 엑시술린드, 펜레티니드, 피기투무마브, 플록수리딘, 엽산, FOLFOX, FOLFOX4, FOLFIRI, 포르메스탄, 포테무스틴, 갈라루비신, 갈륨 말톨레이트, 게피티니브, 겜투주마브, 기마테칸, 글루포스파미드, GCS-100, GDC-0623, GDC-0941(픽트렐리시브), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, G17DT 면역원, GMK, GPX-100, gp1OO-펩타이드 백신, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212(트라메티니브), GSK-2118436(다브라페니브), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GW2016, 그라니세트론, 헤르셉틴, 헥사메틸멜라민, 히스타민, 호모하링토닌, 하이알루론산, 하이드록시우레아, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 이반드로네이트, 이브루티니브, 이브리투모마브, 이다트렉세이트, 이데네스트롤, IDN-5109, IGF-1R 억제제, IMC-1C11, IMC-A12(시숙투무마브), 임뮤놀, 인디술람, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 페길화된 인터페론 알파-2b, 인터루킨-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, 이오나파르니브, 이필리무마브, 이프로플라틴, 이로풀벤, 이소호모할리콘드린-B, 이소플라본, 이소트레티노인, 익사베필론, JRX-2, JSF-154, J-107088, 접합된 오에스트로겐, 카할리드 F, 케토코나졸, KW-2170, KW-2450, 로바플라틴, 레플루노마이드, 레노그라스팀, 류프롤라이드, 류포렐린, 렉시드로남, LGD-1550, 리네졸리드, 루테튬 텍사피린, 로메트렉솔, 로속산트론, LU 223651, 루르토테칸, LY-S6AKT1, LY-2780301, 마포스파미드, 마리마스타트, 메클로로에타민, MEK 억제제, MEK-162, 메틸테스토스테론, 메틸프레드니솔론, MEDI-573, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MDX-1379, MGV, 미도스타우린, 미노드론산, 미토마이신, 미보불린, MK-2206, MK-0646(달로투주마브), MLN518, 가돌리늄 속의 모텍사프, MS-209, MS-275, MX6, 네리드로네이트, 네라티니브, 넥사바르(Nexavar), 네오바스타트, 닐로티니브, 니메술리드, 니트로글리세린, 놀라트렉세드, 노렐린, N-아세틸시스테인, 06-벤질구아닌, 오블리메르센, 오메프라졸, 온코파아지, 온코VEXGM-CSF, 오르미플라틴, 오르타탁셀, 0X44 항체, OSI-027, OSI-906(린시티니브), 4-1BB 항체, 옥산트라졸, 오에스트로겐, 파니투무마브, 파투필론, 페그필그라스팀, PCK-3145, 페그필그라스팀, PBI-1402, PBI-05204, PDO325901, PD-1 항체, PEG-파클리탁셀, 알부민-안정화된 파클리탁셀, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, PHT-427, P-04, PKC412, P54, PI-88, 펠리티니브, 페메트렉세드, 펜트릭스, 페리포신, 페릴릴알코올, 페르투주마브, PI3K 억제제, PI3K/mTOR 억제제, PG-TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426 (베무라페니브), PLX-3603/RO-5212054, PT-100, PWT-33597, PX-866, 피코플라틴, 피발로일옥시메틸부티레이트, 픽산트론, 페녹소디올 O, PKI166, 플레비트렉세드, 플리카마이신, 폴리프렌산, 포르피로마이신, 프레드니손, 프레드니솔론, 퀴나메드, 퀴누프리스틴, Rl15777, RAF-265, 라모세트론, 란피르나제, RDEA-119/BAY 869766, RDEA-436, 레베카마이신 유사체, 수용체 타이로신 키나제(RTK) 억제제, 레비미드, RG-7167, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG7440, 리족신, rhu-MAb, 린파베이트, 리세드로네이트, 리툭시마브, 로바투무마브, 로페콕시브, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, 루비다존, 루비테칸, R-플루르비프로펜, RX-0201, S-9788, 사바루비신, SAHA, 사르그라모스팀, 사트라플라틴, SB408075, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDX-101, 세무스틴, 세오칼시톨, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, 소라페니브, 스피로플라틴, 스쿠알라민, 수베라닐로하이드록삼산, 수텐트, T900607, T 138067, TAK-733, TAS-103, 타세디날린, 탈라포르프 인, 타르세바, 타리퀴타르, 타시술람, 탁소테레, 탁소프렉신, 타자로텐, 테가푸르, 테모졸라미드, 테스밀리펜, 테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스밀리펜, 테트라플라틴, 테트로도톡신, 테자시타빈, 탈리도마이드, 테랄룩스, 테라루비신, 티말파신, 티멕타신, 티아조푸린, 티피라르니브, 티라파자민, 토클라데신, 토무덱스, 토레모핀, 트라벡테딘, 트랜스MID-107, 트랜스레틴산, 트라스주투마브, 트레멜리무마브, 트레티노인, 트리아세틸우리딘, 트리아핀, 트리시리빈, 트리메트렉세이트, TLK-286TXD258, 타이케르브/타이베르브, 우로시딘, 발루비신, 바탈라니브, 빈크리스틴, 빈플루닌, 비룰리진, WX-UK1, WX-554, 벡티빅스, 크셀로다, XELOX, XL-147, XL-228, XL-281, XL-518/R-7420/GDC-0973, XL-765, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZD1839, ZSTK-474, 졸레드로나트, 조수퀴다르, 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 포함한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 유사분열 억제제를 포함하는 항암제를 포함한다. 일 구현예에서, 유사분열 억제제는 탁산을 포함한다. 일 구현예에서, 유사분열 억제제는 파클리탁셀 및 도세탁셀로 이루어진 그룹으로부터 선택된 탁산을 포함한다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 적어도 하나의 항암제를 포함하며, 여기서 항암제는 하나 이상의 악시비신, 아클라루비신, 아코다졸, 아크로닌, 아도젤레신, 알데슬류킨, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 암보마이신, 아메탄트론, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 안트라마이신, 아르세닉 트리옥사이드, 아스파라기나제, 아스페를린, 아자시티딘, 아제테파, 아조토마이신, 바티마스타트, 벤조데파, 베바시주마브, 비칼루타마이드, 비산트렌, 비스나피드 디메실레이트, 비젤레신, 블레오마이신, 브레퀴나르, 브로피리민, 부설판, 칵티노마이신, 칼루스테론, 카페시타빈, 카라세미드, 카르베티머, 카르보플라틴, 카르무스틴, 카루비신, 카르젤레신, 세데핀골, 셀레콕시브, 클로람부실, 시롤레마이신, 시스플라틴, 클라드리빈, 크리스나톨 메실레이트, 사이클로포스파미드, 사이타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈, 덱소르마플라틴, 데자구아닌, 데자구아닌 메실레이트, 디아지쿠온, 도세탁셀, 독소루비신, 드롤록시펜, 드로모스타놀론, 두아조마이신, 에다트렉사트, 에플로미틴, 엘사미트루신, 엔로플라틴, 엔프로메이트, 에피프로피딘, 에피루비신, 에르불로졸, 에소루비신, 에스트라무스틴, 에타니다졸, 에토포시드, 에토프린, 파드로졸, 파자라빈, 펜레티니드, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루로시타빈, 포스퀴돈, 포스트리에신, 풀베스트란트, 겜시타빈, 하이드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 일모포신, 인터루킨 II(IL-2, 재조합체 인터루킨 II 또는 rIL2 포함), 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-nl, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타-Ia, 인터페론 감마-Ib, 이프로플라틴, 이리노테칸, 란레오타이드, 레트로졸, 류프롤라이드, 리아로졸, 로메트렉솔, 로무스틴, 로속산트론, 마소프로콜, 마이탄신, 메클로레타민 하이드로클로라이드, 메게스트롤, 멜렌게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메노가릴, 머캅토푸린, 메토트렉세이트, 메토프린, 메투레데파, 미틴도마이드, 미토카르신, 미토크로민, 미토길린, 미토말신, 미토마이신, 미토스페르, 미토탄, 미톡산트론, 마이코페놀산, 넬라라빈, 노코다졸, 노갈라마이신, 오름나플라틴, 옥시수란, 파클리탁셀, 페가스파르가제, 펠리오마이신, 펜타무스틴, 페플로마이신, 페르포스파미드, 피포브로만, 피포설판, 피록산트론 하이드로클로라이드, 플리카마이신, 플로메스탄, 포르피머, 포르피로마이신, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 푸로마이신, 피라조푸린, 리보프린, 로글레티마이드, 사핀골, 세무스틴, 심트라젠, 스파르포세이트, 스파르소마이신, 스피로게르마늄, 스피로무스틴, 스피로플라틴, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 술로페누르, 탈리소마이신, 타목시펜, 테코갈란, 테가푸르, 텔록산트론, 테모포르핀, 테니포사이드, 테록시론, 테스토락톤, 티아미프린, 티오구아닌, 티오테파, 티아조푸린, 티라파자민, 토포테칸, 토레미펜, 트레스톨론, 트리시리빈, 트리메트렉세이트, 트립토렐린, 투불로졸, 우라실, 무스타드, 우레데파, 바프레오타이드, 베르테포르핀, 빈블라스틴, 빈크리스틴 설페이트, 빈데신, 비네피딘, 빈글리시네이트, 빈류로신, 비노렐빈, 빈로시딘, 빈졸리딘, 보로졸, 제니플라틴, 지노스타틴, 졸레드로나트, 조루비신 및 이의 조합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
적합한 항암제의 예는 문헌(참조: Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., edited by Laurence Brunton, Bruce Chabner, Bjorn Knollman, McGraw Hill Professional, 2010)에 기술된 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 예시적인 구현예에서, 약제학적 조성물은 화합물 (1)의 염(예를 들면, 모노- 또는 디-염) 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하며, 여기서 적어도 하나의 다른 치료제는 항-혈관형성제를 포함한다. 하나의 이러한 구현예에서, 항-혈관형성제는 베바시주마브이다. 일 구현예에서, 항-혈관형성제는 아플리베르셉트, 악시티니브, 안지오스타틴, 엔도스타틴, 16kDa 프롤락틴 단편, 라미닌 펩타이드, 피브로넥틴 펩타이드, 조직 메탈로프로테이나제 억제제(TIMP 1, 2, 3, 4), 플라스미노겐 활성화제, 억제제 (PAI-1, -2), 종양 괴사 인자 α, (고 투여량, 시험관내), TGF-β1, 인터페론(IFN-α, -β, -γ), ELR-CXC 케모카인; IL-12; SDF-1; MIG; 혈소판 인자 4(PF-4); IP-10, 트롬보스폰딘(TSP), SPARC, 2-메톡시오에스트라디올, 프롤리페린-관련 단백질, 수라민, 소라페니브, 레고라페니브, 탈리도마이드, 코르티손, 리노마이드, 푸마길린(AGM-1470; TNP-470), 타목시펜, 리티노이드, CM101, 덱사메타손, 백혈병 억제 인자(LIF), 헤드게호그(hedgehog) 억제제 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 약제학적 조합물은, 상승적 또는 협동적 효과가 여전히 일어나도록 제공된 어떠한 바람직한 비율의 제1 및 제2의 치료제를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 상승적 약제학적 배합물은 바람직하게는 제1 및 제2 치료제를 약 1:9 내지 약 9:1의 비로 함유한다. 일 구현예에서, 상승적 약제학적 조합물은 제1 및 제2의 치료제를 약 1:8 내지 약 8:1의 비로 함유한다. 일 구현예에서, 상승적 약제학적 조합물은 제1 및 제2의 치료제를 약 1:7 내지 약 7:1의 비로 함유한다. 일 구현예에서, 상승적 약제학적 조합물은 제1 및 제2의 치료제를 약 1:6 내지 약 6:1의 비로 함유한다. 일 구현예에서, 상승적 약제학적 조합물은 제1 및 제2의 치료제를 약 1:5 내지 약 5:1의 비로 함유한다. 일 구현예에서, 상승적 약제학적 조합물은 제1 및 제2의 치료제를 약 1:4 내지 약 4:1의 비로 함유한다. 일 구현예에서, 상승적 약제학적 조합물은 제1 및 제2의 치료제를 약 1:3 내지 약 3:1의 비로 함유한다. 일 구현예에서, 상승적 약제학적 조합물은 제1 및 제2의 치료제를 약 1:2 내지 약 2:1의 비로 함유한다. 일 구현예에서, 상승적 약제학적 조합물은 제1 및 제2의 치료제를 약 1:1의 비로 함유한다.
일부 바람직한 구현예에서, 제2의 치료제는 알로푸리놀, 아르세닉 트리옥사이드, 아자시티딘, 보르테조미브, 베바시주마브, 카페시타빈, 카르보플라틴, 셀레콕시브, 클로람부실, 클로파라빈, 사이타라빈, 다카르바진, 다우노루비신 HCl, 도세탁셀, 독소루비신 HCl, 플록수리딘, 겜시타빈 HCl, 하이드록시우레아, 이포스파미드, 이마티니브 메실레이트, 익사베필론, 레날리도마이드, 메게스트롤 아세테이트, 메토트렉세이트, 미토탄, 미톡산트론 HCl, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 프랄라트렉세이트, 로미뎁신, 소라페니브, 스트렙토조신, 타목시펜 시트레이트, 토포테칸 HCl, 트레티노인, 반데타니브, 비스모데기브, 보리노스타트, 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, 제2의 치료제는 소 분자 다중-키나제 억제제를 포함한다. 일 구현예에서, 소 분자 다중-키나제 억제제는 소라페니브 또는 레고라페니브를 포함한다. 일부 바람직한 구현예에서, 제2의 치료제는 헤드게호그 경로 억제제(Hedgehog Pathway Inhibitor)를 포함한다. 바람직한 일 구현예에서, 헤드게호그 경로 억제제는 비스모데기브를 포함한다.
일부 바람직한 구현예에서, 제2의 치료제는 다음의 표 1에 나열된 부류의 약물의 구성원을 포함한다.
표 1: 입증된 상승작용을 갖는 약물의 부류
Figure 112015097947578-pct00011
일부 구현예에서, 제2의 치료제는 종양 괴사 인자-관련 세포자멸사-유도 리간드(TRAIL) 수용체를 표적화하는 약물을 포함한다. 일 구현예에서, 제2의 치료제는 재조합체 TRAIL 또는 하나 이상의 TRAIL 수용체를 활성화시키는 효능제 항체를 포함한다. 일 구현예에서, 제2의 치료제는 하나 이상의 항체 또는, DR4 및/또는 DR5에 의한 시그날링을 활성화시키는 재조합체 TRAIL을 포함한다. 일 구현예에서, 제2의 치료제는 하나 이상의 마파투무마브, 렉사투무마브, 아포마브, AMG-655, LBY-135 및 rhApo2L/TRAIL을 포함한다. 일 구현예에서, 제2의 치료제는 캄프토테신, 5-FU, 카페시타빈, 시스플라틴, 독소루비신, 이리노테칸, 파클리탁셀, 시스플라틴, 보르테조미브, BH3I-2, 리툭시마브, 라디아티온, 트리테르페노이드, 소라페니브, 겜시타빈, HDAC 억제제, 카르보플라틴, T-101(고십폴 유도체), ABT-263, ABT-737, 및 GX-15-070(오바토클락스), 보리노스타트, 세툭시마브, 파니투무마브, 베바시주마브, 가니투마브, 인터페론 감마, 소라페니브, XIAP 길항제, Bcl-2 길항제, 및 Smac 모사체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 활성제를 포함한다.
II. 투여량
일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약 100mg 내지 약 2000mg의 투여량으로 포함하며, 상기 중량은, 특정의 구현예에서 이의 유리 염기 형태의 화합물 (1)을 기본으로 할 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약 40mg 내지 약 2000mg의 투여량으로 포함하며, 상기 중량은, 특정의 구현예에서 이의 유리 염기 형태의 화합물 (1)을 기본으로 할 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약 50mg 내지 약 2000mg의 투여량으로 포함하며, 상기 중량은, 특정의 구현예에서 이의 유리 염기 형태의 화합물 (1)을 기본으로 할 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약 60mg 내지 약 2000mg의 투여량으로 포함하며, 상기 중량은, 특정의 구현예에서 이의 유리 염기 형태의 화합물 (1)을 기본으로 할 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약 50mg 내지 약 200mg, 약 50mg 내지 약 300mg, 약 50mg 내지 약 400mg, 약 50mg 내지 약 500mg, 약 50mg 내지 약 600mg, 약 50mg 내지 약 700mg, 약 50mg 내지 약 800mg, 약 50mg 내지 약 900mg, 약 50mg 내지 약 1000mg, 약 50mg 내지 약 1100mg, 약 50mg 내지 약 1200mg, 약 50mg 내지 약 1300mg, 약 50mg 내지 약 1400mg, 약 50mg 내지 약 1500mg, 약 50mg 내지 약 1600mg, 약 50mg 내지 약 1700mg, 약 50mg 내지 약 1800mg, 및 약 50mg 내지 약 1900mg, 40mg 내지 2000mg으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여량 수준으로 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약 40mg 내지 약 200mg, 약 40mg 내지 약 300mg, 약 40mg 내지 약 400mg, 약 40mg 내지 약 500mg, 약 40mg 내지 약 600mg, 약 40mg 내지 약 700mg, 약 40mg 내지 약 800mg, 약 40mg 내지 약 900mg, 약 40mg 내지 약 1000mg, 약 40mg 내지 약 1100mg, 약 40mg 내지 약 1200mg, 약 40mg 내지 약 1300mg, 약 40mg 내지 약 1400mg, 약 40mg 내지 약 1500mg, 약 40mg 내지 약 1600mg, 약 40mg 내지 약 1700mg, 약 40mg 내지 약 1800mg, 및 약 40mg 내지 약 1900mg, 40mg 내지 2000mg으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여량 수준으로 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약 60mg 내지 약 200mg, 약 60mg 내지 약 300mg, 약 60mg 내지 약 400mg, 약 60mg 내지 약 500mg, 약 60mg 내지 약 600mg, 약 60mg 내지 약 700mg, 약 60mg 내지 약 800mg, 약 60mg 내지 약 900mg, 약 60mg 내지 약 1000mg, 약 60mg 내지 약 1100mg, 약 60mg 내지 약 1200mg, 약 60mg 내지 약 1300mg, 약 60mg 내지 약 1400mg, 약 60mg 내지 약 1500mg, 약 60mg 내지 약 1600mg, 약 60mg 내지 약 1700mg, 약 60mg 내지 약 1800mg, 및 약 60mg 내지 약 1900mg, 60mg 내지 2000mg으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여량 수준으로 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약 100mg 내지 약 200mg, 약 100mg 내지 약 300mg, 약 100mg 내지 약 400mg, 약 100mg 내지 약 500mg, 약 100mg 내지 약 600mg, 약 100mg 내지 약 700mg, 약 100mg 내지 약 800mg, 약 100mg 내지 약 900mg, 약 100mg 내지 약 1000mg, 약 100mg 내지 약 1100mg, 약 100mg 내지 약 1200mg, 약 100mg 내지 약 1300mg, 약 100mg 내지 약 1400mg, 약 100mg 내지 약 1500mg, 약 100mg 내지 약 1600mg, 약 100mg 내지 약 1700mg, 약 100mg 내지 약 1800mg, 및 약 100mg 내지 약 1900mg, 50mg 내지 2000mg 및 40mg 내지 200mg으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여량 수준으로 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 이의 유리 염기 형태의 화합물 (1)을 기준으로 약 200mg 내지 약 300mg, 약 200mg 내지 약 400mg, 약 200mg 내지 약 500mg, 약 200mg 내지 약 600mg, 약 200mg 내지 약 700mg, 약 200mg 내지 약 800mg, 약 200mg 내지 약 900mg, 약 200mg 내지 약 1000mg, 약 200mg 내지 약 1100mg, 약 200mg 내지 약 1200mg, 약 200mg 내지 약 1300mg, 약 200mg 내지 약 1400mg, 약 200mg 내지 약 1500mg, 약 200mg 내지 약 1600mg, 약 200mg 내지 약 1700mg, 약 200mg 내지 약 1800mg, 및 약 200mg 내지 약 1900mg으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여량 수준으로 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 이의 유리 염기 형태의 화합물 (1)을 기준으로 약 400mg 내지 약 500mg, 약 400mg 내지 약 600mg, 약 400mg 내지 약 700mg, 약 400mg 내지 약 800mg, 약 400mg 내지 약 900mg, 약 400mg 내지 약 1000mg, 약 400mg 내지 약 1100mg, 약 400mg 내지 약 1200mg, 약 400mg 내지 약 1300mg, 약 400mg 내지 약 1400mg, 약 400mg 내지 약 1500mg, 약 400mg 내지 약 1600mg, 약 400mg 내지 약 1700mg, 약 400mg 내지 약 1800mg, 및 약 400mg 내지 약 1900mg으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여량 수준으로 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약 50mg 내지 약 60mg, 약 50mg 내지 약 70mg, 약 50mg 내지 약 80mg, 약 50mg 내지 약 90mg, 약 50mg 내지 약 100mg, 약 60mg 내지 약 70mg, 약 60mg 내지 약 80mg, 약 60mg 내지 약 90mg, 약 60mg 내지 약 100mg, 약 70mg 내지 약 80mg, 약 70mg 내지 약 90mg, 약 70mg 내지 약 100mg, 약 80mg 내지 약 90mg, 약 80mg 내지 약 100mg, 및 약 90mg 내지 약 100mg으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여량 수준으로 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약 1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg의 범위의 투여량으로 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약 1 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 2 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 3 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 4 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 5 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 6 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 7 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 8 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 9 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 10 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 11 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 12 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 13 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 14 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 15 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 16 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 17 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 18 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 19 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 20 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 21 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 22 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 23 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 24 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 25 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 26 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 27 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 28 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 29 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 30 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 31 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 32 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 33 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 34 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 35 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 36 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 37 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 약 38 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg, 및 약 39 mg/Kg 내지 약 40 mg/Kg으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여량 수준으로 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약 1 mg/Kg 내지 약 30 mg/Kg, 약 2 mg/Kg 내지 약 30 mg/Kg, 약 3 mg/Kg 내지 약 30 mg/Kg, 약 4 mg/Kg 내지 약 30 mg/Kg, 약 5 mg/Kg 내지 약 30 mg/Kg, 약 6 mg/Kg 내지 약 30 mg/Kg, 약 7 mg/Kg 내지 약 30 mg/Kg, 약 8 mg/Kg 내지 약 30 mg/Kg, 약 9 mg/Kg 내지 약 30 mg/Kg, 약 10 mg/Kg 내지 약 30 mg/Kg, 약 11 mg/Kg 내지 약 30 mg/Kg, 약 12 mg/Kg 내지 약 30 mg/Kg, 약 13 mg/Kg 내지 약 30 mg/Kg, 약 14 mg/Kg 내지 약 30 mg/Kg, 약 15 mg/Kg 내지 약 30 mg/Kg, 약 16 mg/Kg 내지 약 30 mg/Kg, 약 17 mg/Kg 내지 약 30 mg/Kg, 약 18 mg/Kg 내지 약 30 mg/Kg, 약 19 mg/Kg 내지 약 30 mg/Kg, 약 20 mg/Kg 내지 약 30 mg/Kg, 약 21 mg/Kg 내지 약 30 mg/Kg, 약 22 mg/Kg 내지 약 30 mg/Kg, 약 23 mg/Kg 내지 약 30 mg/Kg, 약 24 mg/Kg 내지 약 30 mg/Kg, 약 25 mg/Kg 내지 약 30 mg/Kg, 약 26 mg/Kg 내지 약 30 mg/Kg, 약 27 mg/Kg 내지 약 30 mg/Kg, 약 28 mg/Kg 내지 약 30 mg/Kg, 및 약 29 mg/Kg 내지 약 30 mg/Kg으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여량 수준으로 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약 1 mg/Kg 내지 약 20 mg/Kg, 약 2 mg/Kg 내지 약 20 mg/Kg, 약 3 mg/Kg 내지 약 20 mg/Kg, 약 4 mg/Kg 내지 약 20 mg/Kg, 약 5 mg/Kg 내지 약 20 mg/Kg, 약 6 mg/Kg 내지 약 20 mg/Kg, 약 7 mg/Kg 내지 약 20 mg/Kg, 약 8 mg/Kg 내지 약 20 mg/Kg, 약 9 mg/Kg 내지 약 20 mg/Kg, 약 10 mg/Kg 내지 약 20 mg/Kg, 약 11 mg/Kg 내지 약 20 mg/Kg, 약 12 mg/Kg 내지 약 20 mg/Kg, 약 13 mg/Kg 내지 약 20 mg/Kg, 약 14 mg/Kg 내지 약 20 mg/Kg, 약 15 mg/Kg 내지 약 20 mg/Kg, 약 16 mg/Kg 내지 약 20 mg/Kg, 약 17 mg/Kg 내지 약 20 mg/Kg, 약 18 mg/Kg 내지 약 20 mg/Kg, 및 약 19 mg/Kg 내지 약 20 mg/Kg으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여량 수준으로 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약 1 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg, 약 2 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg, 약 3 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg, 약 4 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg, 약 5 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg, 약 6 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg, 약 7 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg, 약 8 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg, 및 약 9 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 투여량 수준으로 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약 37.5 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2 범위의 투여량 수준으로 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약 40 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 45 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 50 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 55 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 60 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 65 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 70 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 75 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 80 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 85 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 90 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 95 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 100 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 105 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 110 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 115 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 120 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 125 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 130 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 135 mg/m 내지 약 1500mg 'M2, 약 140 mg/m2　내지 약 1500 mg/m , 약 145 mg/m 내지 약 1500mg m2, 약 150 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 155 mg/m2　내지 약 1500mg　2, 약 160 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 165 mg/m2　내지 약 1500mg　2, 약 170 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 175 mg/m2　내지 약 1500mg2, 약 180 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 185 mg/m2　내지 약 1500mg　2, 약 190 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 195 mg/m2　내지 약 1500mg　2, 약 200 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 205 mg/m 내지 약 1500mg2, 약 210 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 215 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 220 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 225 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 230 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 235 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 240 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 245 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 250 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 255 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 260 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 265 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 270 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 275 mg/m 내지 약 1500 mg/m2, 약 280 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 285 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 290 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 295 mg/m2 내지 약 1500 mg/m2, 약 300 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 305 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 310 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 315 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 320 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 325 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 330 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 335 mg/m2 내지 약 1500 mg/m2, 약 340 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 345 mg/m2 내지 약 1500 mg/m2, 약 350 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 355 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 360mg Jm2　내지 약 1500 mg/m2, 약 365 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 370 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 375 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 380 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 385 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 390 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 395 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 400 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 405 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 410 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 415 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 420 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 425 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 430mg Jm2　내지 약 1500 mg/m2, 약 435 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 440 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 445 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 450 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 455 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 460 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 465 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 470 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 475 mg/m2 내지 약 1500 mg/m2, 약 480 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 485 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 490 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 495 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 500 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 505 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 510 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 515 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 520 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 525 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 530 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 535 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 540 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 545 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 550 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 555 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 560 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 565 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 570 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 575 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 580 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 585 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 590 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 595 mg/m2 내지 약 1500 mg/m2, 약 600 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 605 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 610 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 615 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 620 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 625 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 630 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 635 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 640 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 645 mg/m2 내지 약 1500 mg/m2, 약 650 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 655 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 660 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 665 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 670 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 675 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 680 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 685 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 690 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2　약 695 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 700 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 705 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 710 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 715 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 720 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 725 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 730 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 735 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 740 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 745 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 750 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 755 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 760 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 765 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 770 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 775 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 780 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 785 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 790 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 795 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 800 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 805 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 810 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 815 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 820 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 825 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 830 mg/m2내지 약 1500 mg/m2, 약 835 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 840 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 845 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 850 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 855 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 860 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 865 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 870 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 875 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 880 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 885 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 890 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 895 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 900 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 905 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 910 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 915 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 920 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 925 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 930 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 935 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 940 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 945 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 950 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 955 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 960 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 965 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 970 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 975 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 980 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 985 mg/m2내지 약 1500 mg/m2, 약 990 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 995 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1000 mg/m　2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1005 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1010 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1015 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1020 mg/m2 내지 약 1500 mg/m2, 약 1025 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1030 mg/m 내지 약 1500 mg/m2, 약 1035 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1040 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1045 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1050 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1055 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1060 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1065 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1070 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1075 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1080 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1085 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1090 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1095 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 L 100 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1105 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1110 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1 115 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1120 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1125 mg/m2　내지 약 1500 mg/m', 약　1130 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1135 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1140 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1145 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1150 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1155 mg/m2　내지 약 1500 mg/m', 약 1160 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1165 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1170 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1175 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1180 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1185 mg/m2　내지 약 1500 mg/m', 약 1190 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1195 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 200 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1205 mg/m2　내지 약 1500 mg/m , 약 210 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1215 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 220 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1225 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 230 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1235 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 240 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1245 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 250 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1255 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 260 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1265 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 270 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1275 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 280 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1285 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 290 mg/m2 내지 약 1500 mg/m2, 약 1295 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 300 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1305 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 310 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1315 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 320 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1325 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 330 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1335 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 340 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1345 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 350 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1355 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 360 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1365 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1370 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1375 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1380 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1385 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1390 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1395 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1400 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1405 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1410 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1415 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1420 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1425 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1430 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1435 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1440 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1445 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1450 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1455 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1460 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1465 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1470 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1475 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1480 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1485 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1490 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 약 1495 mg/m2　내지 약 1500 mg/m2, 으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여량 수준으로 포함한다.
III. 투여 형태
본 발명의 방법과 함께 사용하기에 적합한 약제학적 조성물은 환자에게 투여될 수 있는 어떠한 용량형으로도 제형화될 수 있다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 경구 용량 단위 또는 비경구 용량 단위의 형태이다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 경구 용량 단위의 형태이다. 일부 구현예에서, 경구 용량 단위는 수개의 보다 작은 투여량으로 분획화되며, 이는 피검자에게 소정의 기간에 걸쳐 투여되어 투여되는 치료제의 독성을 감소시킨다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 비경구 용량 단위의 형태이다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 비경구 용량 단위의 형태이며, 여기서 비경 구 용량 단위는 정맥내(IV), 피하(SC), 및 근육내(M), 직장(PR) 및 경피 용량 단위로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 멸균 액제, 현탁제, 좌제, 정제 및 캅셀제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용량형이다. 일 구현예에서, 조성물은 정제, 카플렛(caplet), 캅셀제, 로젠지제(lozenge), 시럽제, 액제, 현탁제 및 엘릭서르제(elixir)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 경구 용량형이다. 일 구현예에서, 조성물은 정제, 경질 쉘 캅셀제(hard shell capsule), 연질 젤라틴 캅셀제, 비드제(bead), 과립제, 응집제, 산제, 겔제, 고체제 및 반-고체제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 경구 용량형이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물의 적합항 형태는 피부 국소 투여용으로 조정된 피부학적 조성물을 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, 피부학적 조성물은 미용학적 또는 약제학적으로 허용되는 매질을 포함한다. 일부 구현예에서, 국소 투여용 피부학적 조성물은 연고제, 로션제, 크림제, 겔제, 점적제, 좌제, 스프레이제, 액제 및 산제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 통상의 약제학적 담체, 수성, 산제 또는 유성 기재, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있으므로 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 지속 방출형, 조절된 방출형, 지연된 방출형 및 반응 방출형으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용량형이다.
IV. 사용 방법
본 발명의 조성물 및 방법은 암(예를 들면, 결장직장, 뇌 및 교아세포종)을 포함하는, 많은 질병 상태를 치료하는데 있어서의 유용성을 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 안구 흑색종, 원형 세포 종양, 연골 육종, 연수막 질병, 확산성 거대 B-세포 림프종, 급성 림프모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질 암종, AIDS-관련 암, AIDS-관련 림프종, 항문 또는 직장 암, 충수암, 별아교세포종, 및 비정형 기형종(Atypical Teratoid)/횡문근양 종양을 치료한다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 기저 세포 암종, 담즙관 암, 방광암, 골암, 골육종 및 악성 섬유성 조직구종, 뇌암, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종(Burkitt Lymphoma), 및 척추 종양과 같은 질병을 치료한다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 유암 종양, 알려지지 않은 원발성 종양, 중추신경계 비정형 기형종/횡문근양 종양, 연수막 종양, 중추 신경계 배아 종양, 중추 신경계 림프종, 자궁경부암, 척삭종, 만성 림프모구 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 척수증식성 질병, 결장 암, 결장직장 암, 두개인두종, 및 피하 T-세포 림프종과 같은 질병을 치료하는데 사용된다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 중추신경계의 배아 종양, 내막 암, 뇌실막모세포종, 악성 뇌교종, 식도 암, 유윙 육종 계열의 종양(Ewing Sarcoma Family of Tumor), 두개외 배아 세포 종양(Extracranial Germ Cell Tumor), 생식샘외 배아 세포 종양, 간외 담도암, 및 안구 암과 같은 질병을 치료하는데 사용된다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 담낭암, 위(위장) 암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 기질 종양(GIST), 배아 세포 종양, 융모상피성 종양, 및 뇌실막세포종을 치료하는데 사용된다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 모발 세포 백혈병, 두부 및 경부 암, 간세포(간) 암, 조직구증, 호지킨 림프종 및 식도암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 암을 치료하는데 사용된다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 카포시 육종, 및 신장(신 세포) 암과 같은 질병을 치료하는데 사용된다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 랑게르한스 세포 조직구 증식증, 후두 암, 입술 및 구강 암, 간 암, 폐 암, 비-호지킨 림프종, 및 원발성 중추 신경계 림프종과 같은 질병을 치료하는데 사용된다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia)(림프구형질세포의 림프종), 골의 악성 섬유성 조직구종 및 골육종, 수모 세포종, 수질상피종, 흑색종, 머켈 세포 암종(Merkel Cell Carcinoma), 중피종, 원발성 비늘이 있는 전이 편평 세포 경부 암(Metastatic Squamous Neck Cancer with Occult Primary), 복합내분비선신생물 증후군, 구강 암, 다발성 흑색종/형질세포 종양 신생물, 군상식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물(Myeloproliferative Neoplasm), 다발성 골수종, 및 골수증식성 질환과 같은 질병을 치료하는데 사용된다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 암을 치료하는데 사용된다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 비강 및 부비동 암, 비인두 암, 및 신경아세포종과 같은 질병을 치료하는데 사용된다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 구강 암, 입술 및 구강 암, 구인두암, 골육종 및 골의 악성 섬유성 조직구종, 난소 암, 난소 생식 세포 종양, 난소 상피성 암, 및 난소 저 악성 잠재성 암과 같은 질병을 치료하는데 사용된다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 췌장 암, 유두종증, 부비강 및 비강 암, 부갑상선 암, 음경 암, 인두암, 중간 분화의 송과체 조직실질 종양(Pineal Parenchymal Tumor), 송과체아세포종 및 천막상 원발성 신경외배엽 종양(Supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumor), 뇌하수체종, 흉막과 폐의 모세포종(Pleuropulmonary Blastoma), 임신성 및 유방 암, 원발성 중추신경계 림프종, 및 전립선암과 같은 질병을 치료하는데 사용된다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 직장 암, 신장 세포(신장) 암, 신우 및 수뇨관, 15번 염색체 상의 NUT 유전자를 포함하는 호흡관 암종, 망막아종, 및 횡문근육종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 암을 치료하는데 사용된다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 고 등급 전립샘 암을 치료하는데 사용된다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 중 등급 전립샘 암을 치료하는데 사용된다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 저 등급 전립샘 암을 치료하는데 사용된다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 거세-내성 전립샘 암(castration-resistant prostate cancer)을 치료하는데 사용된다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 증식성 피부 질환을 치료하는데 사용된다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 증식성 피부 질환을 치료하는데 사용되며, 상기 증식성 피부 질환은 건선이다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 타액선 암, 암종, 시자리 증후군(Sezary syndrome), 피부 암, 안구 암, 피부 암종, 소장 암, 연 조직 육종, 편평 세포 암종, 잠재적 원발성의 편평세포 경부 암(Squamous Neck Cancer with Occult Primary), 및 천막위 미분화 신경외배엽성 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질병을 치료하는데 사용된다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신우 및 방광의 이행세포 암(Transitional Cell Cancer of the Renal Pelvis and Ureter), 및 융모 상피성 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 암을 치료하는데 사용된다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 알려지지 않은 주요 부위의 암종, 알려지지 않은 주요 부위의 암, 어린이의 특수 암, 신우 및 방광의 이행 세포 암, 요도 암, 및 자궁육종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 암을 치료하는데 사용된다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 질 암, 및 외음부 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 암을 치료하는데 사용된다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 윌름스 종양(Wilms Tumor), 및 여성 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 암을 치료하는데 사용된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 제1-라인 치료요법(때때로 1차 치료요법으로 불림)으로서 사용된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 제2-라인 치료요법으로서 사용된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 제3-라인 치료요법으로서 사용된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 구제 요법(salvage therapy)으로서 사용된다. 본원에 사용된 것으로서 용어 "구제 치료요법"은, 피검자의 초기 치료 요법이 실패한 후 또는 피검자의 상태가 초기 치료에 반응하지 않은 후 어떠한 요법을 사용하여 취할 수 있는 치료제를 의미한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 구조 치료요법(rescue therapy)으로서 사용된다. 구조 치료요법의 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 초기 치료의 작용에 대응하는 구조제로서 사용된다. 구조 치료요법의 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 표준 또는 초기 치료에 대해 내성이 진행된 피검자에게 투여된 구조제로서 사용된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 신생물보조제 치료요법으로서 사용된다. 일 구현예에서, 신생물보조제 치료요법은 본 발명의 하나 이상의 치료제를 주요 또는 제1 라인 치료 전에 피검자에게 투여함을 포함한다. 일 구현예에서, 신생물보조 치료요법은 주요 또는 제1 라인 치료가 치료 중인 피검자에게 투여되기 전에 치료되는 암의 크기 또는 정도를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 보조 치료요법으로 사용된다. 일 구현예에서, 보조 치료요법은 본 발명의 하나 이상의 치료제를 피검자에게 투여함을 포함하며, 상기 하나 이상의 치료제는 피검자에게 이미 투여되거나 피검자에게 동시 투여되거나 피검자에게 후속적으로 투여된 다른 치료제의 효과를 개질시킨다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 약물-약물 상호작용의 감소된 기회를 나타낸다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법, 화합물 (1) 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은, 이것이 다른 약제학적 활성제와 상호작용할 수 있기 전에 환자의 신체로부터 제거된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법, 화합물 (1) 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 다른 약제와의 조합을 촉진시키는 탄력성 수준을 나타낸다.
본 발명의 방법 및 조성물의 유용성은 어떠한 특수 동물 종에 한정되지 않는다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법에 따라 및 조성물을 사용하여 치료된 피검자는 포유동물 또는 비-포유동물일 수 있다. 일 구현예에서, 포유동물 피검자는 사람; 비-사람 영장류; 마우스, 랫트, 또는 기니아 피그와 같은 설치류; 고양이 또는 개와 같은 애완동물; 말, 암소, 돼지, 양, 염소, 또는 토끼를 포함하나, 이에 한정되지 않는 어떠한 포유동물일 수 있다. 일 구현예에서, 비-포유동물 피검자는 오리, 거위, 닭, 또는 칠면조와 같은 조류를 포함하나, 이에 한정되지 않는 어떠한 비-포유동물일 수 있다. 일 구현예에서, 피검자는 성별에 상관없을 수 있고 어떠한 연령일 수 있다. 조성물 및 방법을 또한 사용하여 암을 예방할 수 있다. 조성물 및 방법을 또한 사용하여 면역계를 자극할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 정상 세포에서 동일한 조성물 및 방법과 관련된 투여량 반응과는 상이한 암 세포와 관련된 투여량 반응을 갖는다. 예를 들면, 도 1은 정상 및 종양 세포에서 증식 및 세포 사멸에 있어서 예시적인 화합물 (1)의 효과과 관련된 투여량 반응을 나타낸다. 도 1은 72시간 동안 나타낸 농도에서 예시적인 화합물 (1)을 사용한 치료 후 세포 생존능을 나타낸다. 시험한 종양은 사람 결장 암 세포주(HCT116), 유방 종양 세포주(MSDS MDA-MB-231), 사람 원발성 교아세포종 세포주(U87)을 포함하였다. 또한 시험한 정상 세포는 사람 표피 섬유아세포(HFF), 사람 태아 폐 섬유아세포(MRC-5) 세포, 및 사람 폐 섬유아세포주(WI-38)를 포함하였다. 독소루비신은 정상 섬유아세포에서 1㎍/mL에서 양성 대조군으로서 사용하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 시험한 정상 세포의 세포 생존능은 예시적인 화합물 (1)의 약 1 내지 5 mg/mL 농도에서 적어도 약 75%인 반면 종양 세포의 생존능은 동일한 농도의 예시적인 화합물 (1)에서 유의적으로 더 낮다(예를 들면, 50% 이하). 더욱이, 예시적인 화합물 (1)의 농도는 약 5 mg/mL 초과로 증가하므로 종양 세포의 생존능은 25% 이하로 떨어진 반면 정상 세포의 생존능은 약 75%에서 남는다.
도 2는 예시적인 화합물 (1)(5μM) 또는 DMSO를 사용하여 72시간 치료 및 당해 치료 후 완전히 약물이 제거된 배지 속에서 나타낸 회복 기간 후 사람 태아 폐 섬유아세포(MRC-5)에서 세포 생존능 검정을 나타낸다. 기점은 72시간 치료 후 예시적인 화합물 (1)의 제거 이후 시간으로 제공된다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 세포 회수는 예시적인 화합물 (1)로 관찰되었지만, DMSO로는 관찰되지 않았다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 피검자에서 암을 치료하는데 있어서의 유용성을 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 사람 피검자에서 암을 치료하는데 있어서의 용도를 갖는다. 일 구현예에서, 치료 방법은 (i) 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 제1의 치료제와 함께 (ii) 제2의 치료제를 이러한 치료가 요구되는 피검자에게 투여함을 포함하며, 여기서 제1 치료제 및 제2 치료제는 동시에 또는 후속적으로 투여된다. 제2의 치료제는 본 출원에 개재된 약제학적으로 활성인 제제 중 어느 것도 포함하는, 어떠한 적합한 치료제일 수 있다. 일 구현예에서, 화합물 (1)의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 2의 구조를 갖는 디-하이드로클로라이드 염을 포함한다:
Figure 112015097947578-pct00012
화합물 (2)
본 개재재용의 교시로부터 명백한, 화합물 (2), 또는 이의 대안적인 디-염은 본원에 기술된 조성물 또는 투여 요법 중의 어느 것에서도 화합물 (1) 대신 치환될 수 있음이 이해된다.
일부 구현예에서, 치료 방법은 이러한 치료가 요구되는 피검자에게, 약제학적 유효량의 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 투여함을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 치료 방법은 이러한 치료가 요구되는 피검자에게 상승 작용의 약제학적 조합물을 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하며, 여기서 상승작용의 약제학적 조합물은 (i) 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 제1의 치료제; 및 (ii) 제2의 치료제를 포함한다. 일 구현예에서, 치료 방법은 이러한 치료가 요구되는 피검자에게 제2의 치료제와 조합된, 치료학적으로 상승작용의 유효량의 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 제1의 치료제를 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함한다. 일 구현예에서, 치료 방법은 이러한 치료가 요구되는 피검자에게 유효량의 제2의 치료제와 조합된 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 치료학적으로 상승작용의 유효량의 제1의 치료제를 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하며, 상기 조합물은 당해 조합물에 대해 민감성인 암의 생체내 치료시 상승 효과를 제공하고, 여기서 제1의 치료제 및 제2의 치료제는 동시에 또는 연속적으로 투여된다. 일 구현예에서, 치료 방법은 이러한 치료가 요구되는 피검자에게 유효량의 제2의 치료제와 조합된 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 제1의 치료제를 투여함을 포함하며, 상기 조합물은 당해 조합물에 대해 민감성인 최소의 잔류 질병의 생체내 치료시 상승 효과를 제공하고, 상기 제1의 치료제 및 제2의 치료제는 동시에 또는 연속적으로 투여된다.
일부 구현예에서, 제2의 약물은 화합물 (1)에 앞서 또는 이전에 제공될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 치료 방법은 암을 표적화하며, 여기서 당해 암은 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질 암종, AIDS-관련 암, AIDS-관련 림프종, 항문 또는 직장암, 충수암, 성상세포종, 및 비정형 기형종/횡문근양 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명의 치료 방법은 암을 표적으로 하며, 여기서 암은 기저 세포 암종, 담즙관 암, 방광암, 골암, 골육종 및 악성 섬유성 조직구종, 뇌 종양, 유방 암, 기관지 종양, 버킷 림프종(Burkitt Lymphoma), 및 척추 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명의 치료 방법은 암을 표적으로 하며, 여기서 암은 유암 종양, 알려지지 않은 원발성의 암종, 중추신경계 비정형 기형종/횡문근양 종양, 중추신경계 배아 종양, 중추 신경계 림프종, 자궁경부암, 척색종, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 척수 증식성 질환, 결장 암, 결장직장암, 두개인두종, 및 피하 T-세포 림프종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명의 치료 방법은 암을 표적으로 하며, 여기서 암은 중추신경계의 배아 종양, 자궁내막 암, 뇌실상의아세포종, 뇌교종, 식도 암, 유윙 육종 계열의 종양, 결합조직성 원형 세포 종양, 연골 육종, 두개외 배아 세포 종양, 성선외생식세포 종양, 간외담관암, 및 안구내 흑색종 및 망막아종을 포함하는 안구 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명의 치료 방법은 암을 표적으로 하며, 여기서 암은 담낭암, 위(위장) 암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 기질 종양(GIST), 배아 세포 종양, 융모상피성 종양, 및 뇌실막세포종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명의 치료 방법은 암을 표적으로 하며, 여기서 암은 모발 세포 백혈병, 두부 및 경부 암, 간세포(간) 암, 조직구증, 호지킨 림프종, 및 식도암(Hypopharyngeal cancer)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명의 치료 방법은 암을 표적으로 하며, 여기서 암은 카포시 육종, 및 신장(신 세포) 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특허청구범위위 청구항 1에 따른 암을 치료하는 방법에서, 암은 랑게르한스 세포 조직구 증식증, 후두 암, 입술 및 구강 암, 간 암, 비-소세포 폐암 및 소 세포 폐 암을 포함하는 폐 암, 비-호지킨 림프종, 및 원발성 중추 신경계 림프종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명의 치료 방법은 암을 표적으로 하며, 여기서 암은 발데스트롬 마크로글로불린혈증(림프구형질세포의 림프종), 골의 악성 섬유성 조직구종 및 골육종, 수모 세포종, 수질상피종, 흑색종, 머켈 세포 암종(Merkel Cell Carcinoma), 중피종, 원발성 비늘이 있는 전이 편평 세포 경부 암, 복합내분비선 신생물 증후군, 구강 암, 다발성 흑색종/형질세포 종양 신생물, 군상식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 다발성 골수종, 및 골수증식성 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명의 치료 방법은 암을 치료하는데 유용하며, 여기서 암은 비강 및 부비동 암, 비인두 암, 및 신경아세포종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명의 치료 방법은 암을 치료하는데 유용하며, 여기서 암은 구강 암, 입술 및 구강 암, 구인두암, 골육종 및 골의 악성 섬유성 조직구종, 난소 암, 난소 생식 세포 종양, 난소 상피성 암, 및 난소 저 악성 잠재성 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명의 치료 방법은 암을 치료하는데 유용하며, 여기서 암은 췌장 암, 유두종증, 부비강 및 비강 암, 부갑상선 암, 음경 암, 인두암, 중간 분화의 송과체 조직실질 종양, 송과체아세포종 및 천막상 원발성 신경외배엽 종양, 뇌하수체종, 흉막과 폐의 모세포종, 임신성 및 유방 암, 원발성 중추신경계 림프종, 및 전립선암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명의 치료 방법은 암을 치료하는데 유용하며, 여기서 암은 직장 암, 신장 세포(신장) 암, 신우 및 수뇨관, 15번 염색체 상의 NUT 유전자를 포함하는 호흡관 암종, 망막아종, 및 횡문근육종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명의 치료 방법은 암을 치료하는데 유용하고, 여기서 암은 타액선 암, 암종, 시자리 증후군, 피부 암, 피부 암종, 소장 암, 연 조직 육종, 편평 세포 암종, 잠재적 원발성의 편평세포 경부 암 및 천막위 미분화 신경외배엽성 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명의 치료 방법은 암을 치료하는데 유용하며, 여기서 암은 T-세포 림프종, 고환암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신우 및 방광의 이행세포 암, 및 융모 상피성 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명의 치료 방법은 암을 치료하는데 유용하고, 여기서 암은 알려지지 않은 주요 부위의 암종, 알려지지 않은 주요 부위의 암, 어린이의 특수 암, 신우 및 방광의 이행 세포 암, 요도 암, 및 자궁육종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명의 치료 방법은 암을 치료하는데 유용하고, 여기서 암은 질 암, 및 외음부암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명의 치료 방법은 암을 치료하는데 유용하며, 여기서 암은 윌름스 종양, 및 여성 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 암의 치료 방법은 암 피검자에서 종양 성장의 예방을 포함한다. 일부 구현예에서, 암의 치료는 암 피검자에서 암 전이의 형성의 예방을 포함한다. 일부 구현예에서, 암의 치료는 암에서 최소의 잔류성 질병을 가진 것으로 공지된 암 피검자 또는 최소의 잔류성 질병을 가질 위험이 있는 피검자에서 최소의 잔류성 질병의 표적화된 치료를 포함한다.
이는 수술에 의한 원발성 종양의 치료 후 및/또는 화학치료요법(예를 들면, 방사선 치료요법)이 개시되거나 효과적인 것으로 측정된 후 처방될 수 있다. 파종성 종양 세포는 이들의 잠재성 상태일 수 있고 흔히 화학치료요법(방사선 치료요법)에 의해 공격받지 않을 수 있다. 따라서, 치료되는 환자는 겉보기에 치유된 상태이며, 이는 또한 "최소의 잔류성 질병"으로 기술된다. 그럼에도 불구하고, 잠재성의 종양 세포는, 이들이 보다 긴 잠재성 상태 후에도 성장 자극으로 인하여 전이성 세포로 되는 경우 전이 형성의 가능성을 갖는다.
본원에 사용된 것으로서, "최소의 잔류성 질병"은 치료 동안, 또는 피검자가 차도가 있는 경우(질병의 증상 또는 신호를 나타내지 않는 경우) 치료 후 피검자에 남아있는 소수의 암 세포를 나타낸다. 본원에 설명된 방법은 이들 질병의 성인 및 어린이 형을 포함하는, 본원에 나열된 질병의 어떠한 형태에도 바람직하게 적용된다.
일 구현예에서, 제1의 치료제는 화학식 1의 약제학적으로 허용되는 모노-염을 포함한다. 일 구현예에서, 제1의 치료제는 화합물 (1)의 약제학적으로 허용되는 디-염을 포함한다. 본원에 설명된 것으로서, 본 발명자들의 유사체 중의 일부는 트리-염일 수 있다. 일 구현예에서, 제1의 치료제는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로겐설페이트, 설페이트, 포스페이트, 푸마레이트, 석시네이트, 옥살레이트 및 락테이트, 비설페이트, 하이드록실, 타르트레이트, 니트레이트, 시트레이트, 비타르트레이트, 카보네이트, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트 설포네이트, 메틸설포네이트, 포르메이트, 및 카복실레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 모노- 및 디-염의 형태의 화합물 (1)을 포함한다. 일 구현예에서, 제1의 치료제는 p-톨루엔-설폰네이트, 벤젠설포네이트, 메탄설포네이트, 옥살레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 시트레이트, 푸마레이트 및 말레에이트로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 모노- 또는 다-염의 형태의 화합물 (1)을 포함한다. 일 구현예여서, 제1의 치료제는 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 리튬으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 역 이온 및/또는 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 트리에틸아미노 역-이온과 같은 역-이온 및 이의 조합을 갖는 약제학적으로 허용되는 모노- 또는 디-염의 형태의 화합물 (1)을 포함한다. 일 구현예에서, 제1의 치료제는 하이드로크로라이드 디-염(즉, 디-하이드로클로라이드 염) 또는 하이드로브로마이드 디-염의 형태의 화합물 (1)을 포함한다.
치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 항암제를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 악시비신, 아클라루비신, 아코다졸, 아크로닌, 아도젤레신, 알데슬류킨, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 암보마이신, 아메탄트론, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 안트라마이신, 아르세닉 트리옥사이드, 아스파라기나제, 아스페를린, 아자시티딘, 아제테파, 아조토마이신, 바티마스타트, 벤조데파, 베바시주마브, 비칼루타마이드, 비산트렌, 비스나피드 디메실레이트, 비젤레신, 블레오마이신, 브레퀴나르, 브로피리민, 부설판, 칵티노마이신, 칼루스테론, 카페시타빈, 카라세미드, 카르베티머, 카르보플라틴, 카르무스틴, 카루비신, 카르젤레신, 세데핀골, 셀레콕시브, 클로람부실, 시롤레마이신, 시스플라틴, 클라드리빈, 크리스나톨 메실레이트, 사이클로포스파미드, 사이타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈, 덱소르마플라틴, 데자구아닌, 데자구아닌 메실레이트, 디아지쿠온, 도세탁셀, 독소루비신, 드롤록시펜, 드로모스타놀론, 두아조마이신, 에다트렉사트, 에플로미틴, 엘사미트루신, 엔로플라틴, 엔프로메이트, 에피프로피딘, 에피루비신, 에르불로졸, 에소루비신, 에스트라무스틴, 에타니다졸, 에토포시드, 에토프린, 파드로졸, 파자라빈, 펜레티니드, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루로시타빈, 포스퀴돈, 포스트리에신, 풀베스트란트, 겜시타빈, 하이드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 일모포신, 인터루킨 II(IL-2, 재조합체 인터루킨 II 또는 rIL2 포함), 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타-Ia, 인터페론 감마-Ib, 이프로플라틴, 이리노테칸, 란레오타이드, 레트로졸, 류프롤라이드, 리아로졸, 로메트렉솔, 로무스틴, 로속산트론, 마소프로콜, 마이탄신, 메클로레타민 하이드로클로라이드, 메게스트롤, 멜렌게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메노가릴, 머캅토푸린, 메토트렉세이트, 메토프린, 메투레데파, 미틴도마이드, 미토카르신, 미토크로민, 미토길린, 미토말신, 미토마이신, 미토스페르, 미토탄, 미톡산트론, 마이코페놀산, 넬라라빈, 노코다졸, 노갈라마이신, 오름나플라틴, 옥시수란, 파클리탁셀, 페가스파르가제, 펠리오마이신, 펜타무스틴, 페플로마이신, 페르포스파미드, 피포브로만, 피포설판, 피록산트론 하이드로클로라이드, 플리카마이신, 플로메스탄, 포르피머, 포르피로마이신, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 푸로마이신, 피라조푸린, 리보프린, 로글레티마이드, 사핀골, 세무스틴, 심트라젠, 스파르포세이트, 스파르소마이신, 스피로게르마늄, 스피로무스틴, 스피로플라틴, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 술로페누르, 탈리소마이신, 타목시펜, 테코갈란, 테가푸르, 텔록산트론, 테모포르핀, 테니포사이드, 테록시론, 테스토락톤, 티아미프린, 티오구아닌, 티오테파, 티아조푸린, 티라파자민, 토포테칸, 토레미펜, 트레스톨론, 트리시리빈, 트리메트렉세이트, 트립토렐린, 투불로졸, 우라실, 무스타드, 우레데파, 바프레오타이드, 베르테포르핀, 빈블라스틴, 빈크리스틴 설페이트, 빈데신, 비네피딘, 빈글리시네이트, 빈류로신, 비노렐빈, 빈로시딘, 빈졸리딘, 보로졸, 제니플라틴, 지노스타틴, 졸레드로나트, 조루비신 및 이의 조합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 호르몬 유사체 및 항호르몬, 아로마타제 억제제, LHRH 효능제 및 길항제, 성장 인자의 억제제, 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 타이로신 키나제 억제제; 항대사산물; 항종양 항생제; 백금 유도체; 알킬화제; 항유사분열제; 투불린 억제제; PARP 억제제, 토포이소머라제 억제제, 세린/트레오닌 키나제 억제제, 타이로신 키나제 억제제, 단백질 단백질 상호작용 억제제, MEK 억제제, ERK 억제제, IGF-1R 억제제, ErbB 수용체 억제제, 라파마이신 유사체, 아미포스틴, 아나그렐리드, 클로드로나트, 필그라스틴, 인터페론, 인터페론 알파, 류코보린, 리툭시마브, 프로카르바진, 레바미솔, 메스나, 미토탄, 파미드로네이트 및 포르피머, 2-클로로데속시아데노신, 2-플루오로데속시-사이티딘, 2-메톡시에스트라디올, 2C4,3-알레틴, 131-1-TM-601, 3CPA, 7-에틸-1O-하이드록시캄프토테신, 16-아자-에포틸론 B, A 105972, A 204197, 아비라테론, 알데스류킨, 알리트레티노인, 알로벡틴-7, 알트레타민, 알보시디브, 아모나피드, 안트라피라졸, AG-2037, AP-5280, 아파지쿠온, 아포민, 아라노즈, 아르글라빈, 아르족시펜, 아타메스탄, 아트라센탄, 아루리스타틴 PE, AVLB, AZ10992, ABX-EGF, AMG-479(가니투마브), ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, ARRY-142886/AZD-6244(셀루메티니브), ARRY-704/AZD-8330, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026(프리마세르티브), 아바스틴, AZD-2014, 아자사이티딘, 아자에포틸론 B, 아조나피드, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, 베바시주마브, BEZ-235, 비리코다르 디시트레이트, BCX-1777, BKM-120, 블레오신, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992(아파티니브, 톰토보크), BIBF 1120(바르가테프), BI 836845, BI 2536, BI 6727, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BUB-022, 블레오마이신산, 블레오마이신 A, 블레오마이신 B, 브리바니브, 브리오스타틴-1, 모르테조미브, 브로스탈리신, 부설판, BYL-719, CA-4 전구약물, CA-4, 캅셀(CapCell), 칼시트리올, 카네르티니브, 칸포스파미드, 카펙시타빈, 카복시프탈라토플라틴, CCl-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 세픽심, 세플라토닌, 세프트리악손, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세마도틴, CH4987655/RO-4987655, 클로로트리아니센, 실렌기티드, 시클로스포린, CDA-II, CDC-394, CKD-602, CKI-27, 클로파라빈, 콜치신, 콤브레타스타틴 A4, COT 억제제, CHS-828, CH-5132799, CLL-테라, CMT-3 크립토파이신 52, CTP-37, CTLA-4 모노클로날 항체, CP-461, CV-247, 시아노모르폴리노독소루비신, 사이타라빈, D 24851, 데시타빈, 데옥소루비신, 데옥시루비신, 데옥시코포르마이신, 뎁시펩타이드, 데속시에포틸론 B, 덱사메타손, 덱스라족사네트, 디에틸스틸베스트롤, 디플로모테칸, 디독스, DMDC, 돌라스타틴 10, 도라니다졸, DS-7423, E7010, E-6201, 에다트렉사트, 에도트레오티드, 에파프록시랄, 에플로르니틴, EGFR 억제제, EKB-569, EKB-509, 엔자스타우린, 엔잘루타미드, 엘사미트루신, 에포틸론 B, 에프라투주마브, ER-86526, 에를로티니브, ET-18-0CH3, 에티닐사이티딘, 에티닐로에스트라디올, 엑사테칸 메실레이트, 엑세메스탄, 엑시술린드, 펜레트니드, 피기투무마브, 플록수리딘, 엽산, FOLFOX, FOLFOX4, FOLFIRI, 포르메스탄, 포테무스틴, 갈라루비신, 갈륨 말톨레이트, 게피니티브, 겜투주마브, 기마테칸, 글루포스파미드, GCS-100, GDC-0623, GDC-0941(픽트렐리시브), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, G17DT 면역원, GMK, GPX-1OO, gp1OO-펩타이드 백신, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212(트라메티니브), GSK-2118436(다브라페니브), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GW2016, 그라니세트론, 헤르셉틴, 헥사메틸멜라민, 히스타민, 호모하링토닌, 하이알루론산, 하이드록시우레아, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 이반드로네이트, 이브리투모마브, 이다트렉세이트, 이데네스트롤, IDN-5109, IGF-1R 억제제, IMC-1C11, IMC-A12(식수투무마브), 임뮤놀, 인디설람, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 페길화된 인터페론 알파-2b, 인터루킨-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, 이오나파르니브, 이필리무마브, 이필리무마브, 이프로플라틴, 이로풀벤, 이소호모할리콘드린-B, 이소플라본, 이소트레티노인, 익사베필론, JRX-2, JSF-154, J-107088, 접합된 오에스트로겐, 카할리드 F, 케토코나졸, KW-2170, KW-2450, 로바플라틴, 레플루노미드, 레노그라스팀, 류프롤리드, 류포렐린, 렉시드로남, LGD-1550, 리네졸리드, 루테튬 텍사피린, 로메트렉솔, 로속산트론, LU 223651, 루르토테칸, LY-S6AKT1, LY-2780301, 마포스파미드, 마리마스타트, 메클로로에타민, MEK 억제제, MEK-162, 메틸테스토스테론, 메틸프레드니솔론, MEDI-573, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MDX-1379, MGV, 미도스타우린, 미노드론산, 미토마이신, 미보불린, MK-2206, MK-0646(달로투주마브), MLN518, 가돌리늄 속의 모텍사프, MS-209, MS-275, MX6, 네리드로네이트, 네라티니브, 넥사바르, 네오바스타트, 닐로티니브, 니메술리드, 니트로글리세린, 놀라트렉세드, 노렐린, N-아세틸시스테인, 06-벤질구아닌, 오블리메르센, 오메프라졸, 온코파아지, 온코VEXGM-CSF, 오르미플라틴, 오르타탁셀, 0X44 항체, OSI-027, OSI-906(린시티니브), 4-1BB 항체, 옥산트라졸, 오에스트로겐, 파니투무마브, 파투필론, 페그필그라스팀, PCK-3145, 페그필그라스팀, PBI-1402, PBI-05204, PDO325901, PD-1 항체, PEG-파클리탁셀, 알부민-안정화된 파클리탁셀, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, PHT-427, P-04, PKC412, P54, PI-88, 펠리티니브, 페메트렉세드, 펜트릭스, 페리포신, 페릴릴알코올, 페르투주마브, PI3K 억제제, PI3K/mTOR 억제제, PG-TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426(베무라페니브), PLX-3603/RO-5212054, PT-100, PWT-33597, PX-866, 피코플라틴, 피발로일옥시메틸부티레이트, 픽산트론, 페녹소디올 O, PKI166, 플레비트렉세드, 플리카마이신, 폴리프렌산, 포르피로마이신, 프레드니손, 프레드니솔론, 퀴나메드, 퀴누프리스틴, Rl15777, RAF-265, 라모세트론, 란피르나제, RDEA-119/BAY 869766, RDEA-436, 레벡카마이신 유사체, 수용체 타이로신 키나제(RTK) 억제제, 레비미드, RG-7167, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG 7440, 리족신, rhu-MAb, 린파베이트, 리제드로네이트, 리툭시마브, 로바투무마브, 로펙콕시브, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, 루비다존, 루비테칸, R-플루르비프로펜, RX-0201, S-9788, 사라루비신, SAHA, 사르그라모스팀, 사트라플라틴, SB 408075, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDX-101, 세무스틴, 세오칼시톨, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, 소라페니브, 스피로플라틴, 스쿠알라민, 수베라닐로하이드록삼산, 수텐트, T 900607, T 138067, TAK-733, TAS-103, 타세디날린, 탈라포르프 인(탈라포르프 인), 타르세바, 타리퀴타르, 타시술람, 탁소테레, 탁소프렉신, 타자로텐, 테가푸르, 테모졸라미드, 테스밀리펜, 테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스밀리펜, 테트라플라틴, 테트로도톡신, 테자시타빈, 탈리도마이드, 테랄룩스, 테라루비신, 타이말파신, 타이메타신, 티아조푸린, 티피파르니브, 티라파자민, 토클라데신, 토무덱스, 토레모핀, 트라벡테딘, 트란스MID-107, 트란스레틴산, 트라스주투마브, 트레멜리무바브, 트레티노인, 트리아세틸우리딘, 트리아핀, 트리시리빈, 트리메트렉세이트, TLK-286TXD 258, 타이케르브/타이베르브, 우로시딘, 발루비신, 바탈라니브, 빈크리스틴, 빈플루닌, 비룰리진, WX-UKl, WX-554, 벡티빅스, 크셀로다, XELOX, XL-147, XL-228, XL-281, XL-518/R-7420/GDC-0973, XL-765, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZD 1839, ZSTK-474, 졸레드로나트, 조수퀴다르, 및 이의 조합물로부터 선택되며, 이에 한정되지 않는다.
치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 풀베스트란트, 메게스트롤 아세테이트, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 아미노글루테티미드, 사이프로테론 아세테이트, 피나스테라이드, 부세렐린 아세테이트, 풀루드로코르티손, 플루옥시메스테론, 메드록시-프로게스테론, 옥트레오타이드, 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 LHRH 효능제 및 LHRH 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택되며 이에 한정되지 않는다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 고세렐린 아세테이트, 루프롤라이드 아세테이트, 트립토렐린 파모에이트 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 LHRH 효능제를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는, LHRH 길항제가 데가렐릭스, 세트로렐릭스, 아바렐릭스, 오자렐릭스, 데가렐릭스, 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 LHRH 길항제를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 성장 인자의 억제제를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제 중, 성장 인자의 억제제는 혈소판 기원 성장 인자(PDGF), 섬유아세포 성장 인자(FGF), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 상피 성장 인자(EGF), 인슐린-유사 성장 인자(IGF), 사람 상피 성장 인자(HER), 간세포 성장 인자(HGF) 및 이의 조합물의 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되나, 이에 한정되지 않는다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 아로마타제 억제제를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 아나스트로졸, 레트로졸, 리아로졸, 보로졸, 엑세메스탄, 아타메스탄, 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아로마타제 억제제를 포함한다.
치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 성장 인자의 억제제를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 사람 상피 성장 인자(HER)의 억제제를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 혈소판 기원 성장 인자(PDGF), 섬유아세포 성장 인자(FGF), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 상피 성장 인자(EGF), 인슐린-유사 성장 인자(IGF), 사람 상피 성장 인자(HER) 및 간세포 성장 인자(HGF)의 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 성장 인자 억제제를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 사람 상피 성장 인자(HER)의 억제제를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 HER2, HER3, 및 HER4로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사람 상피 성장 인자(HER)의 억제제를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 세툭시마브, 게피티니브, 이마티니브, 라파티니브 및 트라스투주마브, 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 타이로신 키나제 억제제를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 아로마타제 억제제를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 아나스트로졸, 레트로졸, 리아로졸, 보로졸, 엑세메스탄, 아타메스탄, 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아로마타제 억제제를 포함한다.
치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 항대사산물을 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 항엽산제를 포함하는 항대사산물을 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 메토트렉세이트, 랄티트렉세드, 피리미딘 유사체, 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 엽산길항제를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 피리미딘 유사체인 항대사산물을 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 겜시타빈 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 피리미딘 유사체를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 푸린 유사체 또는 아데노신 유사체인 항대사산물을 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 펜토스타틴, 사이타라빈, 플루다라빈, 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 푸린 유사체 또는 아데노신 유사체를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 항종양 항생물질을 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 항종양 항생물질은 안트라사이클린, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 이다루비신, 미토마이신-C, 블레오마이신, 닥티노마이신, 플리카마이신, 스트렙토조신 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 백금 유도체를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 백금 유도체는 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 알킬화제를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 에스트라무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 다카르바진, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 테모졸로마이드, 니트로소우레아, 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬화제를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 제2의 치료제는 니트로소우레아를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 카르무스틴, 로무스틴, 티오테파, 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 니트로소우레아를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 항대사산물 제제를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 빈카 알칼로이드 및 탄산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항대사산물 제제를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 탁산을 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈, 빈크리스틴, 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 빈카 알카로이드를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 토포이소머라제 억제제를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 에피포도필로톡신인 토포이소머라제 억제제를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 에피포도필로톡신인 토포이소머라제 억제제를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 에토포시드 및 에토포포스, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸, 미톡산트론, 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 에피포도필로톡신인, 토포이소머라제 억제제를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 세린/트레오닌 키나제 억제제를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 PDK 1 억제제, B-Raf 억제제, mTOR 억제제, mTORCl 억제제, PI3K 억제제, 이중 mTOR/PI3K 억제제, STK 33 억제제, AKT 억제제, PLK 1 억제제, CDK의 억제제, 아우로라 키나제 억제제, 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 세린/트레오닌 키나제 억제제를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 타이로신 키나제 억제제를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 PTK2/FAK 억제제를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 단백질 단백질 상호작용 억제제를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 IAP, Mcl-1, MDM2/MDMX 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단백질 단백질 상호작용 억제제를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 라파마이신 유사체를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 에베롤리무스, 템시롤리무스, 리다포롤리무스, 시롤리무스, 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라파마이신 유사체를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 아미포스틴, 아나그렐리드, 클로드로나트, 필그라스틴, 인터페론, 인터페론 알파, 류코보린, 리툭시마브, 프로카르바진, 레바미솔, 메스나, 미토탄, 파미드로네이트 및 포르피머, 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 2-클로로데속시아데노신, 2-플루오로데속시-사이티딘, 2-메톡시에스트라디올, 2C4,3-알레틴, 131-1-TM-601, 3CPA, 7-에틸-1O-하이드록시캄프토테신, 16-아자-에포틸론 B, A 105972, A 204197, 아비라테론, 알데스류킨, 알리트레티노인, 알로벡틴-7, 알트레타민, 알보시디브, 아모나피드, 안트라피라졸, AG-2037, AP-5280, 아파지쿠온, 아포민, 아라노즈, 아르글라빈, 아르족시펜, 아타메스탄, 아트라센탄, 아우리스타틴 PE, AVLB, AZ10992, ABX-EGF, AMG-479(가니투마브), ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, ARRY-142886/AZD-6244(셀루메티니브), ARRY-704/AZD-8330, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (프리마세르티브), 아바스틴, AZD-2014, 아자사이티딘, 아자에포틸론 B, 아조나피드, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, 베바시주마브, BEZ-235, 비리코다르 디시트레이트, BCX-1777, BKM-120, 블레오신, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992(아파티니브, 톰토보크), BIBF 1120(바르가테프), BI 836845, BI 2536, BI 6727, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BUB-022, 블레오마이신산, 블레오마이신 A, 블레오마이신 B, 브리바니브, 브리오스타틴-1, 보르테조미브, 브로스탈리신, 부설판, BYL-719, CA-4 전구약물, CA-4, 캅셀, 칼시트리올, 카네르티니브, 칸포스파미드, 카펙시타빈, 카복시프탈라토플라틴, CCl-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 세픽심, 세플라토닌, 세프트리악손, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세마도틴, CH4987655/RO-4987655, 클로로트리아니센, 실렌기티드, 시클로스포린, CDA-II, CDC-394, CKD-602, CKI-27, 클로파라빈, 콜치신, 콤브레타스타틴 A4, COT 억제제, CHS-828, CH-5132799, CLL-테라, CMT-3 크립토파이신 52, CTP-37, CTLA-4 모노클로날 항체, CP-461, CV-247, 시아노모르폴리노독소루비신, 사이타라빈, D 24851, 데시타빈, 데옥소루비신, 데옥시루비신, 데옥시코포르마이신, 뎁시펩타이드, 데속시에포틸론 B, 덱사메타손, 덱스라족사네트, 디에틸스틸베스트롤, 디플로모테칸, 디독스, DMDC, 돌라스타틴 10, 도라니다졸, DS-7423, E7010, E-6201, 에다트렉사트, 에도트레오타이드, 에파프록시랄, 에플로르니틴, EGFR 억제제, EKB-569, EKB-509, 엔자스타우린, 엔잘루타미드, 엘사미트루신, 에포틸론 B, 에프라투주마브, ER-86526, 에를로티니브, ET-18-0CH3, 에티닐사이티딘, 에티닐로에스트라디올, 엑사테칸 메실레이트, 엑세메스탄, 엑시술린드, 펜레티니드, 피기투무마브, 플록수리딘, 엽산, FOLFOX, FOLFOX4, FOLFIRI, 포르메스탄, 포테무스틴, 갈라루비신, 갈륨 말톨레이트, 게피티니브, 겜투주마브, 기마테칸, 글루포스파미드, GCS-100, GDC-0623, GDC-0941(픽트렐리시브), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, G17DT 면역원, GMK, GPX-100, gp1OO-펩타이드 백신, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212(트라메티니브), GSK-2118436(다브라페니브), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GW2016, 그라니세트론, 헤르셉틴, 헥사메틸멜라민, 히스타민, 호모하링토닌, 하이알루론산, 하이드록시우레아, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 이반드로네이트, 이브루티니브, 이브리투모마브, 이다트렉세이트, 이데네스트롤, IDN-5109, IGF-1R 억제제, IMC-1C11, IMC-A12(시숙투무마브), 임뮤놀, 인디술람, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 페길화된 인터페론 알파-2b, 인터루킨-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, 이오나파르니브, 이필리무마브, 이프로플라틴, 이로풀벤, 이소호모할리콘드린-B, 이소플라본, 이소트레티노인, 익사베필론, JRX-2, JSF-154, J-107088, 접합된 오에스트로겐, 카할리드 F, 케토코나졸, KW-2170, KW-2450, 로바플라틴, 레플루노마이드, 레노그라스팀, 류프롤라이드, 류포렐린, 렉시드로남, LGD-1550, 리네졸리드, 루테튬 텍사피린, 로메트렉솔, 로속산트론, LU 223651, 루르토테칸, LY-S6AKT1, LY-2780301, 마포스파미드, 마리마스타트, 메클로로에타민, MEK 억제제, MEK-162, 메틸테스토스테론, 메틸프레드니솔론, MEDI-573, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MDX-1379, MGV, 미도스타우린, 미노드론산, 미토마이신, 미보불린, MK-2206, MK-0646(달로투주마브), MLN518, 가돌리늄 속의 모텍사프, MS-209, MS-275, MX6, 네리드로네이트, 네라티니브, 넥사바르(Nexavar), 네오바스타트, 닐로티니브, 니메술리드, 니트로글리세린, 놀라트렉세드, 노렐린, N-아세틸시스테인, 06-벤질구아닌, 오블리메르센, 오메프라졸, 온코파아지, 온코VEXGM-CSF, 오르미플라틴, 오르타탁셀, 0X44 항체, OSI-027, OSI-906(린시티니브), 4-1BB 항체, 옥산트라졸, 오에스트로겐, 파니투무마브, 파투필론, 페그필그라스팀, PCK-3145, 페그필그라스팀, PBI-1402, PBI-05204, PDO325901, PD-1 항체, PEG-파클리탁셀, 알부민-안정화된 파클리탁셀, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, PHT-427, P-04, PKC412, P54, PI-88, 펠리티니브, 페메트렉세드, 펜트릭스, 페리포신, 페릴릴알코올, 페르투주마브, PI3K 억제제, PI3K/mTOR 억제제, PG-TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426 (베무라페니브), PLX-3603/RO-5212054, PT-100, PWT-33597, PX-866, 피코플라틴, 피발로일옥시메틸부티레이트, 픽산트론, 페녹소디올 O, PKI166, 플레비트렉세드, 플리카마이신, 폴리프렌산, 포르피로마이신, 프레드니손, 프레드니솔론, 퀴나메드, 퀴누프리스틴, Rl15777, RAF-265, 라모세트론, 란피르나제, RDEA-119/BAY 869766, RDEA-436, 레베카마이신 유사체, 수용체 타이로신 키나제(RTK) 억제제, 레비미드, RG-7167, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG7440, 리족신, rhu-MAb, 린파베이트, 리세드로네이트, 리툭시마브, 로바투무마브, 로페콕시브, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, 루비다존, 루비테칸, R-플루르비프로펜, RX-0201, S-9788, 사바루비신, SAHA, 사르그라모스팀, 사트라플라틴, SB408075, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDX-101, 세무스틴, 세오칼시톨, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, 소라페니브, 스피로플라틴, 스쿠알라민, 수베라닐로하이드록삼산, 수텐트, T 900607, T 138067, TAK-733, TAS-103, 타세디날린, 탈라포르프 인, 타르세바, 타리퀴타르, 타시술람, 탁소테레, 탁소프렉신, 타자로텐, 테가푸르, 테모졸라미드, 테스밀리펜, 테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스밀리펜, 테트라플라틴, 테트로도톡신, 테자시타빈, 탈리도마이드, 테랄룩스, 테라루비신, 티말파신, 티멕타신, 티아조푸린, 티피라르니브, 티라파자민, 토클라데신, 토무덱스, 토레모핀, 트라벡테딘, 트랜스MID-107, 트랜스레틴산, 트라스주투마브, 트레멜리무마브, 트레티노인, 트리아세틸우리딘, 트리아핀, 트리시리빈, 트리메트렉세이트, TLK-286TXD258, 타이케르브/타이베르브, 우로시딘, 발루비신, 바탈라니브, 빈크리스틴, 빈플루닌, 비룰리진, WX-UK1, WX-554, 벡티빅스, 크셀로다, XELOX, XL-147, XL-228, XL-281, XL-518/R-7420/GDC-0973, XL-765, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZD1839, ZSTK-474, 졸레드로나트, 조수퀴다르, 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 어떠한 적합한 투여 경로를 통해 피검자에게 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 피검자에게, 경구적으로, 비경구적으로, 경피적으로 또는 경점막으로 투여된다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 피검자에게 비경구 용량형으로 투여된다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 피검자에게 비경구적으로 투여된다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 피검자에게 정맥내(IV), 피하(SC), 및 근육내(IM)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 비경구 투여 경로를 통해 투여된다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 피검자에게 직장(PR) 및 경피로부터 선택된 투여 경로를 통해 투여된다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 피검자에게 멸균 액제, 현탁제, 좌제, 정제 및 캅셀제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용량형으로 투여된다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 피검자에게 정제, 캐플렛, 캅셀제, 로젠지제, 시럽, 액체 현탁제 및 엘릭서르제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 경구 용량형으로 투여된다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 정제, 경질 쉘 캅셀제, 연질 젤라틴 캅셀제, 비드, 과립제, 응집제, 산제, 겔제, 고체제 및 반-고체제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 경구 용량형으로 투여된다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 피검자에게 서방형, 조절된 방출형, 지연된 방출형 및 반응 방출형으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용량형으로서 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 피검자에게 매일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 피검자에게 저빈도 투여 요법(예를 들면, 주당 1회 또는 이보다 더 적은 빈도로)에 따라 투여된다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 피검자에게 흔한 투여 요법(예를 들면, 주당 1회 이상 투여)으로 투여된다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 피검자에게 주당 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 피검자에게 매 4주당 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 피검자에게 주당 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 피검자에게 매 격주당 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 피검자에게 매 3주당 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 피검자에게 주당 1회, 매 격주당 1회, 매 3주당 1회, 매 4주당 1회 또는 이의 조합의 반복된 주기로 투여된다.
일 측면에서, 본 발명은:
(i) 이를 필요로 하는 피검자에게 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(예를 들면, 디-염 또는 트리-염)을 포함하는 제1의 치료제를 투여하는 단계:
Figure 112015097947578-pct00013
화합물 (1)
(ii) 제1의 치료제를 피검자에게 투여한 시간 후에 소정의 대기 시간이 경과할 때까지; 및/또는 부작용이 해결되거나 해결될 때까지 기다리는 단계; 및
(iii) 제2의 치료제를 피검자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 소정의 대기 시간은 제1 및 제2의 치료제의 가능한 합해진 독성 효과의 증가된 위험없이 제1의 치료제의 지연된 치료학적 효과를 수득하도록 선택되는, 상기 화합물 (1)을 포함하는 제1의 치료제 및 제2의 치료제의 조합물을 상기 피검자에게 투여함을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 소정의 대기시간은 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 청소율(clearance rate)을 기본으로 측정된다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 소정의 대기 시간은 신장 기능 및 신장의 매개변수의 정량적 평가로 측정된다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 소정의 대기 시간은 신장 기능의 측정을 위한 검정으로 측정되며, 여기서 당해 검정은 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 혈청 수준; 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 청소율; 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 대사산물의 24-시간 뇨 청소로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
치료 방법의 일 구현예에서, 소정의 대기 시간은 피검자의 신체로부터 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 전신계 청소에 요구되는 시간과 실질적으로 동일하다. 치료 방법의 일 구현예에서, 소정의 대기 시간은 피검자의 신체로부터 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 신장 청소에 요구되는 시간과 실질적으로 동일하다. 치료 방법의 일 구현예에서, 소정의 대기 시간은 피검자의 신체로부터 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 간 청소에 요구되는 시간과 실질적으로 동일하다. 치료 방법의 일 구현예에서, 소정의 대기 시간은 피검자의 신체로부터 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 전체 청소에 요구되는 시간과 실질적으로 동일하다. 치료 방법의 일 구현예에서, 소정의 대기 시간은 약 4시간이다. 다른 구현예에서, 대기 시간은 1일이다. 일부 구현예에서, 대기 시간은, 화합물 (1)의 Cmax가 통과할 때까지이다. 다른 구현예에서, 대기 시간은, 대부분의 부작용이 해결되거나 해결되는 후이다. 치료 방법의 일 구현예에서, 소정의 대기 시간은 약 2일이다. 치료 방법의 일 구현예에서, 소정의 대기 시간은 약 3일이다. 치료 방법의 일 구현예에서, 소정의 대기 시간은 약 4일이다. 치료 방법의 일 구현예에서, 소정의 대기 시간은 약 5일이다. 치료 방법의 일 구현예에서, 소정의 대기 시간은 약 6일이다. 치료 방법의 일 구현예에서, 소정의 대기 시간은 약 7일이다. 치료 방법의 일 구현예에서, 소정의 대기 시간은 약 1 내지 7일이다. 치료 방법의 일 구현예에서, 소정의 대기 시간은 약 1 내지 6일이다. 치료 방법의 일 구현예에서, 소정의 대기 시간은 약 1 내지 5일이다. 치료 방법의 일 구현예에서, 소정의 대기 시간은 약 1 내지 4일이다. 치료 방법의 일 구현예에서, 소정의 대기 시간은 약 1 내지 3일이다. 치료 방법의 일 구현예에서, 소정의 대기 시간은 약 1 내지 2일이다. 일부 구현예에서, 대기 시간은 3주 이하이다. 앞서 기간은 "치료학적 기간"으로 고려된다.
투여 순서를 역전시키는 경우, 화합물 (1)에 대한 시기는, 제1의 투여된 약물의 Cmax가 통과한 후일 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 (1)의 투여는 대부분의 또는 실질적으로 모든 제1의 투여된 약물이 신체로부터 제거되거나 제1의 투여된 약물에 대한 독성 효과가 해결되거나 해결되는 후일 수 있다.
일부 구현예에서, 치료 방법은 환자 속의 화합물 (1), 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 대사산물의 모니터링 수준을 약동학적 프로파일링을 사용하여 모니터링함을 추가로 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 약동학적 프로파일링을 사용하여 모니터링한 환자 속의 화합물 (1), 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 대사산물의 수준은 약동학적 프로파일을 제작하기에 적합한 시점에서 피검자로부터 수득된 적어도 2개의 시료 속에서 화합물 (1), 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 대사산물의 농도를 사용하여 피검자에 대한 화합물 (1), 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 대사산물의 약동학적 프로파일링을 제작함을 포함한다. 약동학적 프로파일링을 사용하여 화합물 (1), 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 대사산물의 수준을 모니터링함을 포함하는, 방법의 일부 구현예에서, 적어도 2개의 시료가 보호 장치의 시점(point-of-care device) 또는 사용 장치의 시점 또는 실험실에서 정량화 전에 적어도 2개의 시료의 저장에 적합한 매트릭스 상에서 시료채취 또는 자가-시료채취에 의해 보호 시점 또는 사용 시점에 피검자로부터 수집된다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 각각의 보호 시점 장치 또는 사용 장치 시점은 화합물 (1), 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 대사산물을 정량화할 수 있다. 피검자에서 화합물 (1), 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 대사산물의 수준을 모니터링함을 포함하는, 방법의 일부 구현예에서, 하나 이상의 시료가 피검자로부터 보호 시점에 또는 사용 시점에 보호 시점 또는 사용 장치의 시점에서 분석을 위해 또는 실험실에서 분석하기 전 저장을 위해 생검 장치에 의해 수집된다. 방법의 일부 구현예에서, 생검은 화합물 (1), 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 대사산물을 피검자에게 투여한 후 3 내지 8시간의 시간 간격 후 취해진다. 방법의 일부 구현예에서, 생검은 화합물 (1), 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 대사산물을 피검자에게 투여한 후 3 내지 24시간의 시간 간격 후 취해진다. 방법의 일부 구현예에서, 생검은 화합물 (1), 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 대사산물을 피검자에게 투여한 후 8 내지 24시간의 시간 간격 후 취해진다. 방법의 일부 구현예에서, 생검은 화합물 (1), 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 대사산물을 피검자에게 투여한 후 2일의 시간 간격 후 취해진다. 방법의 일부 구현예에서, 생검은 화합물 (1), 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 대사산물을 피검자에게 투여한 후 3일의 시간 간격 후 취해진다. 방법의 일부 구현예에서, 생검은 화합물 (1), 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 대사산물을 피검자에게 투여한 후 4일의 시간 간격 후 취해진다. 방법의 일부 구현예에서, 생검은 화합물 (1), 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 대사산물을 피검자에게 투여한 후 1 내지 7일의 시간 간격 후 취해진다.
치료 방법의 일부 구현예에서, 약동학적 프로파일링은 치료되는 피검자를 위한 화합물 (1), 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 대사산물의 투여량을 안내하기에 적합한 약력학적 매개변수를 포함한다. 치료 방법의 일부 구현예에서, 피검자에게 투여한 후 피검자의 혈액(전혈, 혈장, 또는 혈청) 속의 제1의 치료제의 최대 농도("Cmax")는 치료 시기 동안 약 1000 ng/dl 내지 1500 ng/dl이다. 일부 구현예에서, Cmax는 치료 시기 동안 1500 ng/dl 미만 및 85 ng/dl 초과이다.
일부 구현예에서, 피검자에게 투여 후 피검자의 혈액(전혈, 혈장, 또는 혈청) 속의 제1의 치료제의 최대 농도("Cmax")는 약 1000 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1010 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1020 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1030 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1040 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1050 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1060 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1070 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1080 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1090 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1100 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1110 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1120 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1130 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1140 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1150 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1 160 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1 170 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1180 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1190 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1200 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1210 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1220 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1230 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1240 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1250 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1260 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1270 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1280 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1290 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1300 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1310 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1320 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1330 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1340 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1350 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1360 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1370 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1380 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1390 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1400 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1410 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1420 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1430 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1440 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1450 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1460 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1470 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1480 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 또는 약 1490 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl의 Cmax의 범위이다.
일부 구현예에서, 피검자에게 투여한 후 피검자의 혈액(전혈, 혈장, 또는 혈청) 속의 제1의 치료제의 최대 농도("Cmax")는 1000 ng/dl, 약 1010 ng/dl, 약 1020 ng/dl, 약 1030 ng/dl, 약 1040 ng/dl, 약 1050 ng/dl, 약 1060 ng/dl, 약 1070 ng/dl, 약 1080 ng/dl, 약 1090 ng/dl, 약 1100 ng/dl, 약 1110 ng/dl, 약 1120 ng/dl, 약 1130 ng/dl, 약 1140 ng/dl, 약 1150 ng/dl, 약 1160 ng/dl, 약 1170 ng/dl, 약 1180 ng/dl, 약 1190 ng/dl, 약 1200 ng/dl, 약 1210 ng/dl, 약 1220 ng/dl, 약 1230 ng/dl, 약 1240 ng/dl, 약 1250 ng/dl, 약 1260 ng/dl, 약 1270 ng/dl, 약 1280 ng/dl, 약 1290 ng/dl, 약 1300 ng/dl, 약 1310 ng/dl, 약 1320 ng/dl, 약 1330 ng/dl, 약 1340 ng/dl, 약 1350 ng/dl, 약 1360 ng/dl, 약 1370 ng/dl, 약 1380 ng/dl, 약 1390 ng/dl, 약 1400 ng/dl, 약 1410 ng/dl, 약 1420 ng/dl, 약 1430 ng/dl, 약 1440 ng/dl, 약 1450 ng/dl, 약 1460 ng/dl, 약 1470 ng/dl, 약 1480 ng/dl, 및 약 1490 ng/dl로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 피검자에게 투여한 후 피검자의 혈액(전혈, 혈장, 또는 혈청) 속의 제1의 치료제의 최대 농도("Cmax")는 약 85 ng/dl, 약 95 ng/dl, 약 105 ng/dl, 약 115 ng/dl, 약 125 ng/dl, 약 135 ng/dl, 약 145 ng/dl, 약 155 ng/dl, 약 165 ng/dl, 약 175 ng/dl, 약 185 ng/dl, 약 195 ng/dl, 약 205 ng/dl, 약 215 ng/dl, 약 225 ng/dl, 약 235 ng/dl, 약 245 ng/dl, 약 255 ng/dl, 약 265 ng/dl, 약 275 ng/dl, 약 285 ng/dl, 약 295 ng/dl, 약 305 ng/dl, 약 315 ng/dl, 약 325 ng/dl, 약 335 ng/dl, 약 345 ng/dl, 약 355 ng/dl, 약 365 ng/dl, 약 375 ng/dl, 약 385 ng/dl, 약 395 ng/dl, 약 405 ng/dl, 약 415 ng/dl, 약 425 ng/dl, 약 435 ng/dl, 약 445 ng/dl, 약 455 ng/dl, 약 465 ng/dl, 약 475 ng/dl, 약 485 ng/dl, 약 495 ng/dl, 약 505 ng/dl, 약 515 ng/dl, 약 525 ng/dl, 약 535 ng/dl, 약 545 ng/dl, 약 555 ng/dl, 약 565 ng/dl, 약 575 ng/dl, 약 585 ng/dl, 약 595 ng/dl, 약 605 ng/dl, 약 615 ng/dl, 약 625 ng/dl, 약 635 ng/dl, 약 645 ng/dl, 약 655 ng/dl, 약 665 ng/dl, 약 675 ng/dl, 약 685 ng/dl, 약 695 ng/dl, 약 705 ng/dl, 약 715 ng/dl, 약 725 ng/dl, 약 735 ng/dl, 약 745 ng/dl, 약 755 ng/dl, 약 765 ng/dl, 약 775 ng/dl, 약 785 ng/dl, 약 795 ng/dl, 약 805 ng/dl, 약 815 ng/dl, 약 825 ng/dl, 약 835 ng/dl, 약 845 ng/dl, 약 855 ng/dl, 약 865 ng/dl, 약 875 ng/dl, 약 885 ng/dl, 약 895 ng/dl, 약 905 ng/dl, 약 915 ng/dl, 약 925 ng/dl, 약 935 ng/dl, 약 945 ng/dl, 약 955 ng/dl, 약 965 ng/dl, 약 975 ng/dl, 약 985 ng/dl, 약 995 ng/dl, 약 1005 ng/dl, 약 1015 ng/dl, 약 1025 ng/dl, 약 1035 ng/dl, 약 1045 ng/dl, 약 1055 ng/dl, 약 1065 ng/dl, 약 1075 ng/dl, 약 1085 ng/dl, 약 1095 ng/dl, 약 1105 ng/dl, 약 1115 ng/dl, 약 1125 ng/dl, 약 1135 ng/dl, 약 1145 ng/dl, 약 1155 ng/dl, 약 1165 ng/dl, 약 1175 ng/dl, 약 1185 ng/dl, 약 1195 ng/dl, 약 1205 ng/dl, 약 1215 ng/dl, 약 1225 ng/dl, 약 1235 ng/dl, 약 1245 ng/dl, 약 1255 ng/dl, 약 1265 ng/dl, 약 1275 ng/dl, 약 1285 ng/dl, 약 1295 ng/dl, 약 1305 ng/dl, 약 1315 ng/dl, 약 1325 ng/dl, 약 1335 ng/dl, 약 1345 ng/dl, 약 1355 ng/dl, 약 1365 ng/dl, 약 1375 ng/dl, 약 1385 ng/dl, 약 1395 ng/dl, 약 1405 ng/dl, 약 1415 ng/dl, 약 1425 ng/dl, 약 1435 ng/dl, 약 1445 ng/dl, 약 1455 ng/dl, 약 1465 ng/dl, 약 1475 ng/dl, 약 1485 ng/dl, 약 1495 ng/dl, 및 약 1500 ng/dl로부터 선택된다.
치료 방법의 일부 구현예에서, 피검자에게 투여한 후 피검자의 혈액(전혈, 혈장, 또는 혈청) 속의 제1의 치료제의 최대 농도("Cmax")는 약 85 ng/dl 내지 1500 ng/dl의 범위이다. 일부 구현예에서, 피검자에게 투여한 후 피검자의 혈액(전혈, 혈장, 또는 혈청) 속의 제1의 치료제의 최대 농도("Cmax")는 약 85 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 95 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 105 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 115 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 125 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 135 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 145 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 155 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 165 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 175 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 185 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 195 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 205 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 215 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 225 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 235 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 245 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 255 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 265 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 275 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 285 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 295 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 305 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 315 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 325 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 335 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 345 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 355 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 365 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 375 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 385 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 395 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 405 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 415 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 425 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 435 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 445 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 455 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 465 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 475 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 485 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 495 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 505 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 515 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 525 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 535 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 545 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 555 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 565 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 575 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 585 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 595 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 605 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 615 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 625 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 635 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 645 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 655 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 665 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 675 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 685 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 695 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 705 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 715 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 725 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 735 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 745 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 755 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 765 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 775 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 785 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 795 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 805 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 815 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 825 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 835 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 845 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 855 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 865 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 875 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 885 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 895 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 905 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 915 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 925 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 935 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 945 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 955 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 965 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 975 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 985 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 995 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1005 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1015 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1025 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1035 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1045 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1055 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1065 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1075 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1085 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1095 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1105 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1 115 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1 125 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1135 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1145 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1155 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1165 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1175 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1185 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1195 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1205 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1215 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1225 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1235 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1245 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1255 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1265 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1275 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1285 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1295 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1305 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1315 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1325 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1335 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1345 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1355 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1365 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1375 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1385 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1395 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1405 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1415 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1425 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1435 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1445 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1455 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1465 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1475 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1485 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1495 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 및 약 1500 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은:
(i) 이를 필요로 하는 피검자에게 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 제1의 치료제를 투여하는 단계;
[화학식 1]
Figure 112015097947578-pct00014
화합물 (1)
(ii) 약동학적 프로파일링을 사용하여 피검자에서 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 대사산물의 수준을 모니터링하는 단계; 및
(iii) 피검자에서 제1의 치료제의 수준에 대해 조절된 제2의 치료제를 투여하는 단계를 포함하여, 제1의 치료제 및 제2의 치료제의 조합물을 상기 피검자에게 투여함을 포함하여, 질병 상태를 치료하기 위한 치료 방법, 또는 조성물의 용도를 제공한다. 방법의 일부 구현예에서, 모니터링 단계는 약동학적 프로파일링을 제작하는데 적합한 시점에서 피검자로부터 수득한 적어도 2개의 시료 속에서 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 대사산물의 농도를 사용하여 피검자에 대한 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 대사산물의 약동학적 프로파일링을 제작함을 포함한다. 방법의 일부 구현예에서, 적어도 2개의 시료는 보호 장치의 시점 또는 사용 장치의 시점에 또는 실험에 의해 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 대사산물의 정량화 전에 적어도 2개의 시료의 저장에 적합한 매트릭스에서 시료채취 또는 자가-시료채취에 의해 보호 시점 또는 사용 시점에 수집된다. 방법의 일부 구현예에서, 보호 장치의 시점 또는 사용 장치의 시점은 화합물 (1), 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 대사산물을 정량화할 수 있다. 방법의 일부 구현예에서, 약동학적 프로파일링은 피검자에 대한 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 투여량을 안내하는데 적합한 약력학적 매개변수를 포함한다. 방법의 일부 구현예에서, 적어도 2개의 시료는 2 내지 12개의 시료를 포함한다. 방법의 일부 구현예에서, 적어도 2개의 시료는 8시간 이하, 24시간 이하, 48시간 이하, 또는 72 시간 이하의 기간에 걸쳐 수집된다. 방법의 일부 구현예에서, 약력학적 매개변수는 AUC, AUCinf, Tmax, Cmax, 역치 이상의 시간(time above threshold), 정체상 농도, 흡수율, 청소율, 분포율, 말기 T-1/2 또는 생리학적 모델-계 구획 PK 분석을 포함하는 비구획적 약력학적(PK) 또는 구획 PK 분석으로부터 유도된 매개변수로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 매개변수를 포함한다. 방법의 일부 구현예에서, 치료 방법은 피검자의 약동학적 프로파일링을 포함하는 보고서를 생성시킴을 추가로 포함한다. 방법의 일부 구현예에서, 보고서는 피검자의 약동학적 프로파일링을 기본으로 하는 투여량에 관한 추천을 포함한다. 방법의 일부 구현예에서, 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용량에 있어서의 감소는 하나 이상의 약력학적 매개변수를 기본으로 한 독성 위험을 감소시킴을 나타낸다. 방법의 일부 구현예에서, 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용량에 있어서의 감소는 역치(여기서 역치는, 독성이 발생하는 약물 농도이다) 이상의 시간, 하나 이상의 AUC, AUCinf, 평균 잔류 시간(MRT), 약동학적 프로파일링을 정의하는 지수, 정체상에서의 분포 용적(Vss), 말기 상 동안의 분포의 용적(Vz) 또는 약동학적 프로파일링을 적절하게 기술하기 위한 약력학적 변수의 그룹의 조합을 기본으로 하여 나타낸다. 방법의 일부 구현예에서, 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 투여량 조절은 하나 이상의 약력학적 매개변수를 기준으로 한 효능을 증가시키기 위해 나타낸다. 방법의 일부 구현예에서, 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용량에 있어서의 증가는 AUC, AUCinf, MRT, 약동학적 프로파일링을 정의하는 지수, 분포의 정체상 용적(Vss), 말기상(Vz) 동안의 분포 용적 또는 약동학적 프로파일링을 적절히 기술하기 위한 약력학적 변수의 그룹의 조합을 기본으로 하여 나타낸다. 방법의 일부 구현예에서, 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 투여량은 바람직한 표적 값의 5% 내지 25% 내로 조절된다. 방법의 일부 구현예에서, 적어도 2개의 시료 각각은 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 대사산물을 측정하기 위한 보호 장치의 시점 또는 사용 장치의 시점에에 적용되며, 여기서 보호 장치의 시점 또는 사용 장치의 시점은 구조물 및 조성물을 갖는 측류 스트립(lateral flow strip)을 포함함으로써 측류 스트립에 대한 하나 이상의 적어도 2개의 시료의 적용은 시료 속의 약물의 파괴가 측류 스트립의 성분과 결합하도록 하여 적용된 시료 속의 약물의 농도에 대해 비례하는 검출가능한 시그날이 생산되도록 한다. 방법의 일부 구현예에서, 적어도 2개의 시료는 실험에 의한 정량화 전에 적어도 2개의 시료의 저장에 적합한 매트릭스에 적용된다. 방법의 일부 구현예에서, 적어도 2개의 시료는 건조된 혈액 반점으로서 저장된다. 방법의 일부 구현예에서, 약물 농도는 ELISA, LC MS MS, LC UV 또는 LCMS로 측정된다. 방법의 일부 구현예에서, 약력학적 매개변수는 적어도 하나의 정체상 농도, 흡수, 및 말기 T1/2을 포함한다. 방법의 일부 구현예에서, 적어도 2개의 시료 중의 적어도 하나는 전혈이다.
V. TNF -관련된 세포자멸사 -유도 리간드("TRAIL")
TRAIL 단백질은 피검자로부터 수득된 시험 시료에서 검정되어 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 의해 유도된 TRAIL 발현을 검출할 수 있다. 효소-결합된 면역흡착 검정(ELIFA), 효소-결합된 면역여과 검정(ELISA), 유동 세포분석, 면역블롯, 면역침전, 면역조직화학, 면역세포화학, 발광성 면역검정(LIA), 형광성 면역검정(FIA), 및 방사선면역검정을 포함하지만 이에 한정되지 않는 면역검정 방법을 사용하여 시료 속에서 TRAIL을 검정할 수 있다. 검정 방법을 사용하여 정성적 및/또는 정량적 결과를 수득할 수 있다. 시료의 정성적 및 정량적 검정 둘다를 위한 적합한 검정 방법의 세부 사항은 문헌[참조: E. Harlow and D. Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988; F. Breitling and S. Diibel, Recombinant Antibodies, John Wiley & Sons, New York, 1999; H. Zola, Monoclonal Antibodies: Preparation and Use of Monoclonal Antibodies and Engineered Antibody Derivatives, Basics: From Background to Bench, BIOS Scientific Publishers, 2000; B. K. C. Lo, Antibody Engineering: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Humana Press, 2003; F. M. Ausubel 등, Eds., Short Protocols in Molecular Biology, Current Protocols, Wiley, 2002; S. Klussman, Ed., The Aptamer Handbook: Functional Oligonucleotides and Their Applications, Wiley, 2006; Ormerod, M. G., Flow Cytometry: a practical approach, Oxford University Press, 2000; Givan, A. L., Flow Cytometry: first principles, Wiley, New York, 2001; Gorczyca, W., Flow Cytometry in Neoplastic Hematology: morphologic-immunophenotypic correlation, Taylor & Francis, 2006; Crowther, J. R., The ELISA Guidebook (Methods in Molecular Biology), Humana Press, 2000; Wild, D., The Immunoassay Handbook, 3rd Edition, Elsevier Science, 2005. and J. Sambrook and D. W. Russell, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 3rd Ed., 2001]을 나열하여 포함하는, 표준 참조문헌에 기술되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 효과의 검출을 목적으로 하는 TRAIL용 시료를 검정하고 분석하기 위한 프로토콜의 예는, 이의 전문이 본원에 참조로 포함된, 미국 특허원 제2012/0276088호(Wafik S. El-deiry 등)에 기술되어 있다.
본 발명의 일부 구현예에서, TRAIL에 대한 검정을 사용하여 피검자를 모니터링한다. 따라서, 예를 들면, 시험 시료는 본 발명의 약제학적 조성물을 사용한 치료 전 및 치료 동안 및/또는 치료 후 1회 이상 피검자로부터 수득하여 치료의 효능을 평가한다. 추가의 예에서, 시험 시료를 피검자로부터 다양한 시점에서 수득하여 질병의 과정 또는 진행, 또는 치유를 평가한다. 일 구현예에서, 사망 수용체는 또한 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 투여가 사망 수용체의 양 또는 유형을 증가시키는지 여부를 알기 위해 순환하는 종양 세포로부터 분석될 수 있다.
본원에 설명된 방법 및 조성물을 사용하여 치료된 암은 예비-신생물성 과다증식 암 자체, 신생물 및 전이를 포함하나, 이에 한정되지 않는 비정상적인 세포 증식을 특징으로 한다. 본 발명의 방법 및 조성물은 암의 신호 및/또는 증상의 예방 및 완화를 위해 사용될 수 있다. 피검자에서 암의 치료를 언급하는데 사용된 용어 "치료하는" 및 "치료"는 암의 진행을 지연시키고/시키거나 암의 신호 또는 증상을 감소시키거나 완화시키는 것과 같은, 피검자에서 암을 예방하거나, 억제하거나 완화시킴을 포함한다. 본 발명의 방법 및 조성물을 사용하여 치료된 암의 예는 유방 암, CNS 암, 결장 암, 난소 암, 전립샘 암, 백혈병, 폐암, 및 림프종을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
VI. 다중모드 치료학적 방법
하나의 측면에서, 본 발명은 다중모드 치료 방법에 관한 것이며, 여기서 이러한 치료가 요구되는 피검자에 대한 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 투여는 다른 치료학적 양상의 투여에 의해 보충된다. 일 구현예에서, 본 발명의 다중모드 치료학적 방법은 피검자에게 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 방사선 치료요법과 함께 또는 방사선이 유해하지 않은 것으로 측정된 후 투여함을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 다중모드 치료학적 방법은 피검자에게 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 방사선 치료요법과 함께 투여함을 포함하며, 여기서 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 방사선 치료요법을 포함하는 약제학적 조성물은 동시에 또는 어떠한 순서로도 연속적으로 투여된다. 일 구현예에서, 다중모드 치료학적 방법은 피검자에게 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 방사선 치료요법과 함께 연속적인 정렬로 투여함을 포함한다. 일 구현예에서, 다중모드 치료학적 방법은 이러한 치료가 요구되는 피검자에게 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 방사선 치료요법과 동시에 투여함을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 다중모드 치료학적 방법은 암을 치료하는데 사용된다. 일 구현예에서, 본 발명의 다중모드 치료학적 방법은 이러한 치료가 요구되는 암 피검자에게 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계 및 암 세포를 방사선으로 조사(irradiating)하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 다중모드 치료학적 방법은 암 피검자에게 처방된 선량체적표(dose volume histogram: DVH)를 전달하기 위한 공초점 방사선치료요법(CRT)의 기술을 사용한다. 일 구현예에서, 다중모드 치료학적 방법은 암 세포에 방사선을 전달하기 위한 강도 조절된 방사선 치료요법(IMRT)의 기술을 사용한다. 일 구현예에서, 다중모드 치료학적 방법은 치료 동안(예를 들면, 방사선의 투여량은 환자가 호흡함에 따라 이동하는 흉곽 종양에 투여되어야만 하는 경우) 피검자에서 종양의 운동을 보상하는 기술을 사용한다. 일 구현예에서, 다중모드 치료학적 방법은 4차원 컴퓨터 단층촬영(4D CT) 주사 기술을 사용하여 전달된 방사선 장(radiation field)을 조절함으로써 호흡 주기에 걸쳐 종양 운동을 보상한다.
분획화된, IMRT(강도 조절된 방사선 치료요법), 감마 나이프(gamma knife), 양성자 치료요법 및 근접치료로 제공된 감마 방사선을 포함하는, 어떠한 적합한 유형의 방사선도 본 발명의 다중모드 치료학적 방법과 함께 사용할 수 있다. 방사선 치료요법 및 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 사용하여 다형성교아종과 같은 뇌 종양 또는 폐 암으로부터 뇌로 전이된 질병을 치료할 수 있다. 본 발명의 다중모드 치료학적 방법을 사용하여 폐 암, 췌장 암, 직장 암, 유방 암, 육종, 전립샘 암, 부인과 악성종양, 및 림프종을 치료할 수 있다. 감마 나이프를 흔히 사용하여 뇌 전이를 치료한다. 일 구현예에서, 본 발명의 다중모드 치료학적 방법은 뇌 종양, 전립샘 암 및, 근처의 정상 조직에 대한 독성을 최소화시키는데 매우 중요한 경우 활력 기관에 근접한 어떠한 종양을 치료하기 위한 양성자 치료요법의 사용을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 다중모드 치료학적 방법은 치료 화합물 (1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 생성되는 어떠한 독성을 첨가하지 않고 최소의 잔류 질병을 제거한다. 일 구현예에서, 본 발명의 다중모드 치료학적 방법은 치료 중인 피검자에서 예후를 개선시키고/시키거나 질병 상태 또는 조건과 관련된 부작용을 감소시킨다.
VII. 화합물 ( 1)의 염 및 관련된 유사체의 합성
상기 화합물 (1)로 나타낸 화합물은 하기 반응식 1에 나열된 합성 공정에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112015097947578-pct00015
반응식 1
일 구현예에서, 화합물 (1)의 디클로라이드 염을 제조하는 방법은 시판되는, N-벤질-3-카보메톡시-4-피페리돈 하이드로클로라이드로서 또한 공지된 중간 화합물(3)로 개시한다. 일 구현예에서, 합성 공정은 중간체 화합물(3)을 염기로 중화시켜(단계 1) 화합물(4), 유리 염기를 생산함을 포함한다. 일 구현예에서, 합성 공정은 중간체 화합물(3)을 무기 염기로 중화시켜서 화합물(4)를 생산함을 포함한다. 일 구현예에서, 합성 공정은 중간체 화합물(3)을 유기 염기로 중화시켜서 화합물(4)를 생산함을 포함한다. 일 구현예에서, 중간체 화합물(3)은 알코올의 존재하에 중화된다. 하나의 이러한 구현예에서, 화합물(3)은 n-부탄올의 존재하에 중화된다. 일 구현예에서, 중간체 화합물(3)은 적어도 하나의 유기 용매의 존재하에서 중화된다. 하나의 이러한 구현예에서, 중간체 화합물(3)은 n-부탄올 및/또는 에틸 아세테이트의 존재하에서 중화된다. 일 구현예에서, 중간체 화합물(3)은 염기 및 적어도 하나의 유기 용매의 존재하에서 중화된다. 하나의 이러한 구현예에서, 중간체 화합물(3)은 NaHC03 및 n-부탄올의 존재하에서 중화된다. 일 구현예에서, 중간체 화합물(3)은 n-부탄올 및 트리에틸 아민(Et3N)의 존재하에서 중화된다.
일 구현예에서, 합성 공정은 화합물(4)를 화합물(5)와 반응시켜(단계 2) 중간체 화합물(1)을 생산함을 포함한다. 일 구현예에서, 단계 2의 반응은 화합물(4)를 화합물(5)와 함께 가열함을 포함한다. 일 구현예에서, 단계 2에서의 반응은 화합물(4) 및 화합물(5)를 용매의 존재하에서 환류 가열시킴을 포함한다. 일 구현예에서, 단계 2의 반응은 딘-스탁 트랩(Dean-stark trap)을 사용하여 반응 중 형성된 물 및/또는 메탄올(MeOH)을 제거함을 포함한다.
일 구현예에서, 합성 공정은 화합물(1)의 디하이드로클로라이드를 형성시키는 단계(단계 3)를 포함한다. 일 구현예에서, 단계 3의 반응은 화합물(1)을 HCl로 디옥산 속에서 처리함을 포함한다. 일 구현예에서, 단계 3의 반응은 화합물(3)을 4N HCl로 디옥산 속에서 처리함을 포함한다.
일 구현예에서, 합성 공정은 화합물 (1)의 디-염의 재결정화를 임의로 포함한다.
하나의 바람직한 구현예에서, 화합물 (1)의 디-하이드로클로라이드 염을 제조하는 합성 방법은 다음의 반응식 2에 나타낸 바와 같다.
Figure 112015097947578-pct00016
반응식 2
VIII. 화합물 (1)의 유도체 및 유사체 및 염 및 관련 화합물
일 측면에서, 본 발명은 화합물 (1)의 유사체 및 관련된 염 및 이의 제조 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 화합물 (1)과 관련된 화합물은 다음의 화합물(10)의 구조를 가지며:
Figure 112015097947578-pct00017
, 여기서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 카복실, 할로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 아르알콕시, 아르알킬티오, 알카노일, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴, 아실, 및 헤테로사이클 라디칼을 나타낸다. 반응식 3 및 4에 나타낸 바와 같이, 화합물(10)은 메틸 l-R1-4-옥소-3-피페리딘카복실레이트(6)을 사용하여 출발하거나 화합물(12)를 화합물(6)과 반응시켜 합성할 수 있다.
Figure 112015097947578-pct00018
Figure 112015097947578-pct00019
반응식 3
반응식 3은 화합물(6)으로부터 출발하는 화합물(10)의 합성을 나타낸다. 일 구현예에서, 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화합물(6)은 암모니아와의 반응에 의해 4-아미노-3-피리딘카복실산 에스테르 메틸 에스테르 (7)(또는 메틸
4-아미노-l-R1-1,2,5,6-테트라하이드로-3-피리딘카복실레이트)로 전환시켰다. 일 구현예에서, 화합물(7)(또는 4-아미노-3-피리딘카복실산 에스테르 메틸 에스테르 (7))은 2-(메틸설파닐)-4,5-하이드로-lH-이미다졸(8)로 처리하여 화합물(9)를 제조하고, 이는 R2X(여기서 R2는 위에서 정의한 바와 같고 X는 할로겐 또는 등가의 이탈 그룹이다)로 알킬화되는 경우, R2　치환체에 대해 상이한 값을 갖는 화합물(10)을 생산하였다.
Figure 112015097947578-pct00020
반응식 4
반응식 4는 화합물(6) 및 화합물(12)로부터 출발하는 화합물(10)의 합성을 나타낸다. 일 구현예에서, 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화합물(12)는 화합물(8)로부터 제조된다. 일 구현예에서, 화합물(12)는 화합물(6)으로 처리하여 R2　치환체에 대해 상이한 값을 갖는 화합물(10)을 생산한다.
[반응식 5]
Figure 112015097947578-pct00021
반응식 5
반응식 5는 화합물(11)로부터 출발하는 화합물(10)의 합성을 나타낸다. 일 구현예에서, 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 환 위치 7에서 N 원자에서 질소 보호 그룹(P)를 갖는 화합물(11)을 우선 탈보호한 후 R1X(여기서, R1은 위에서 정의한 바와 같고 X는 할로겐 또는 등가의 이탈 그룹이다)로 알킬화시켜 R1 치환체에 대히 상이한 값을 갖는 화합물(10)을 생산한다.
화합물(10)의 예
Figure 112015097947578-pct00022
일 구현예에서, 유사체는 다음의 화합물(34)의 구조를 가지며:
　
Figure 112015097947578-pct00023
　, 여기서, R1　R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 카복실, 할로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 아르알콕시, 아르알킬티오, 알카노일, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴, 아실, 및 헤테로사이클 라디칼을 나타낸다.
일 구현예에서, 유사체는 다음의 화합물(35)의 구조를 가지고:
Figure 112015097947578-pct00024
여기서, Rl,　R2, 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 카복실, 할로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 아르알콕시, 아르알킬티오, 알카노일, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴, 아실, 및 헤테로사이클 라디칼을 나타낸다.
일 구현예에서, 유사체는 다음의 화합물(36)의 구조를 가지며:
Figure 112015097947578-pct00025
, 여기서, R1, R2　및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 카복실, 할로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 아르알콕시, 아르알킬티오, 알카노일, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴, 아실, 및 헤테로사이클 라디칼을 나타내고; A는 O, 또는 NH이다.
하기 제공된 설명 및 구체적인 실시예는 단지 나열의 목적으로 의도되며 본 개재내용의 영역을 한정하는 것으로 의도되지 않음을 이해하여야 한다. 실시예 1 및 2는 화합물 (1)로부터 출발하는 화합물 (1)의 디하이드로클로라이드 염의 합성을 나타낸다. 이들 실시예 및 명세서 전체에서 화합물 (1)의 디클로라이드 염은 화합물(2)로서 언급된다. 다음의 실시예는 개재된 구현예를 설명하기 위한 것이며 이에 한정하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 하기 설명된 것들 이외의 추가의 화합물을 상기 설명되거나 이의 적절한 변화 또는 변형을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 1: 화합물 (1)의 합성
2L 들이 환저 플라스크 속의 교반된 800mL의 포화된 NaHC03에, 화합물(3)(239.7 g, 0.845 mol, 1.6 당량)을 부분으로 가하였다. n-부탄올(500 mL)을 수득된 반응 혼합물에 가하고 혼합물을 30분 동안 교반한 후 별도의 깔대기로 이전시켰다. 화합물(4)를 함유하는 유기 상을 분리하고 기계적 교반기, N2　투입구, 열전쌍, 응축기 및 딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap)이 장착된 2L 들이 3구 환저 플라스크로 이전시켰다. 화합물(5)(100 g, 0.528 mol, 1 당량) 및 피리디늄 p-토루엔설포네이트(PPTS)(6.63 gm 0.026 mol, 5 mol%)를 플라스크의 내용물에 가하였다. 수득되는 혼합물을 6시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물 속의 물을 필요할 경우 딘-스탁 트랩내로 분리하였다. 환류하는 온도를 93℃로부터 118℃로 증가시켰다. 반응 공정을 HPLC로 모니터링하였다. HPLC 상의 화합물 (1)의 피크 영역은 반응 시간에 걸쳐 일정하게 남았으며, 반응이 중지되었다.
실시예 2: 화합물 (1)의 합성
화합물 (1)을 분리하지 않고, 실시예 1로부터의 반응 혼합물을 500 mL의 물로 세척하고 메틸 3급-부틸 에테르(MTBE)(800 mL)로 희석시켰다. 유기 상을 물(500 mL x 2)로 세척하고 기계적 교반기, N2 투입구, 열전쌍, 응축기 및 딘-스탁 트랩이 장착된 3L 들이의 3구 환저 플라스크로 이전시켰다. 반응 혼합물을 교반하면서, 디옥산-MTBE 용액 중의 1N HCl을 더 이상의 고체가 HCl의 첨가시 반응 혼합물로부터 석출되지 않을 때까지 적가(디옥산 중 4N HCl: 300 mL, 1.2 mol, 2.27 당량; MTBE: 1200 mL)하였다. 반응 혼합물을 60 내지 65℃에서 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 물을 필요할 경우 딘-스탁 트랩내로 분리하였다. 실온으로 냉각시, 고체 침전물을 소결된 유리 깔대기를 통해 여과하고 n-부탄올-MTBE(1:2, 600 mL) 및 MTBE(600 mL)로 각각 세척하였다. 고체를 진공 오븐 속에서 65℃로 밤새(16 시간) 건조시켜 200g의 황색 고체를 수득하였다.
기계적 교반기, N2 투입구, 열전쌍 및 응축기가 장착된 2L 들이 3구 환저 프라스크에, 상기 고체(200 g)를 가한 후 에탄올(1000 mL)을 가하였다. 혼합물을 78℃에서 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각시, 고체를 소결된 유리 깔대기를 통해 여과하고 에탄올(200 mL x 3)로 세척하였다. 습윤 고체를 진공 오븐 속에서 85℃에서 3일 동안 잔류 용매가 명세를 충족할 때까지 건조시켰다. 120g의 화합물(2)를 백색 고체로서 49%의 수율과, HPLC 순도 99.7%로 수득하였다.
변화들이 이의 광범위한 발명 개념으로부터 벗어남이 없이 위에서 나타내고 설명한 예시적인 구현예에 대해 이루어질 수 있음이 당해 분야의 숙련가에게 인지될 것이다. 따라서, 본 발명은 나타내고 설명된 예시적인 구현예에 한정되지 않으나, 특허청구범위에 의해 정의된 것으로서 본 발명의 취지 및 영역내의 변형을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 예시적인 구현예의 구체적인 특징은 특허청구된 발명의 부분일 수 있거나 부분이 아닐 수 있으며 개재된 구현예의 특징은 합해질 수 있다. 본원에 구체적으로 나타내지 않은 한, 용어("a", "an" 및 "the")는 하나의 성분에 한정되지 않으며 "적어도 하나"를 의미하는 것으로 판독되어야 한다.
본 발명의 특징 및 설명 중 적어도 일부는 본 발명의 명확한 이해를 위한 관련된 성분에 초점을 맞추기 위해 단순화되었지만, 명확성의 목적을 위해, 당해 분야의 통상의 기술자가 또한 인식할 바와 같은 다른 성분을 제거하는 것은 또한 본 발명의 일부를 포함할 수 있다. 그러나, 이러한 성분은 당해 분야에 잘 공지되어 있고, 이들은 본 발명의 보다 우수한 이해를 필수적으로 촉진하지 않으므로, 이러한 성분의 설명은 본원에 제공되어 있지 않다.
또한, 방법이 본원에 나타낸 단계의 특수한 순서에 의존하지 않는 정도로, 단계들의 특수한 순서는 특허청구범위에 한정되는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본 발명의 방법에 관한 특허청구범위는 쓰여진 순서에서 이들 단계의 수행능에 한정되지 않아야 하며, 당해 분야의 숙련가는, 이들 단계가 변할 수 있으며 여전히 본 발명의 취지 및 영역내에 있음을 용이하게 인식할 수 있다.
본원에 인용된, 공보, 특허원, 및 특허를 포함하는, 모든 참조 문헌은, 각각의 참조 문헌이 참조로서 포함되는 것으로 개별적으로 및 구체적으로 나타내고 이의 전문이 본원에 나타낸 바와 동일한 정도로 참조로서 본원에 포함된다.

Claims (47)

  1. 하기 단계를 포함하는, 항암제의 디하이드로클로라이드 염을 제조하는 방법:
    단계 1: N-벤질-3-카보메톡시-4-피페리돈-하이드로클로라이드(화합물 (3))를 중화시켜 N-벤질-3-카보메톡시-4-피페리돈 유리 염기(화합물 (4))를 생산하는 단계
    Figure 112022012080616-pct00035

    Figure 112022012080616-pct00036
    ;
    단계 2: 화합물 (4)를 화합물(5)와 반응시켜 항암제인 7-벤질-10-(2-메틸벤질)-2,6,7,8,9,10-헥사하이드로이미다조 [1,2-a]피리도[4,3-d]피리미딘-5(3h)-온을 생산하는 단계
    Figure 112022012080616-pct00037
    ; 및
    단계 3: 단계 2에서 생산된 항암제인 7-벤질-10-(2-메틸벤질)-2,6,7,8,9,10-헥사하이드로이미다조 [1,2-a]피리도[4,3-d]피리미딘-5(3h)-온의 디하이드로클로라이드 염 산물을 생산하는 단계.
  2. 제1항에 있어서,
    단계 1은 화합물 (3)을 무기 염기, 유기 염기, 알코올 또는 유기 용매로 중화시키는 것을 포함하거나, 단계 1은 화합물 (3)을 n-부탄올 및/또는 에틸 아세테이트의 존재하에서, NaHCO3 및 n-부탄올의 존재하에서, 또는 n-부탄올 및 트리에틸 아민(Et3N)의 존재하에서 중화시키는 것을 포함하고; 및/또는
    단계 2는 용매의 존재하에서 화합물 (4)를 화합물 (5)와 함께 가열하는 것을 포함하고; 및/또는
    단계 3은 단계 2에서 생산된 항암제를 디옥산 중에서 HCl로 처리하여 7-벤질-10-(2-메틸벤질)-2,6,7,8,9,10-헥사하이드로이미다조 [1,2-a]피리도[4,3-d]피리미딘-5(3h)-온의 디하이드로클로라이드 염 산물을 생산하는 것을 포함하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    단계 1은 화합물 (3)을 NaHCO3 및 n-부탄올 또는 에틸 아세테이트의 존재하에서 중화시키는 것을 포함하고;
    단계 2는 n-부탄올의 존재하에서 화합물 (4) 및 화합물 (5)를 환류 가열시키는 것을 포함하고; 및
    단계 3은 단계 2에서 생산된 항암제인 7-벤질-10-(2-메틸벤질)-2,6,7,8,9,10-헥사하이드로이미다조 [1,2-a]피리도[4,3-d]피리미딘-5(3h)-온을 HCl로 처리하여 7-벤질-10-(2-메틸벤질)-2,6,7,8,9,10-헥사하이드로이미다조 [1,2-a]피리도[4,3-d]피리미딘-5(3h)-온의 디하이드로클로라이드 염 산물을 생산하는 것을 포함하는, 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    단계 3에서 생산된, 항암제인 7-벤질-10-(2-메틸벤질)-2,6,7,8,9,10-헥사하이드로이미다조 [1,2-a]피리도[4,3-d]피리미딘-5(3h)-온의 디하이드로클로라이드 염 산물을 재결정화하는 단계를 더욱 포함하는, 방법.
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