ES2734568T3 - 7-Bencil-10-(2-metilbencil)-2,6,7,8,9,10-hexahidroimidazo[1,2-a]pirido[4,3-d]pirimidin-5(3H)-ona para su uso en el tratamiento de cáncer - Google Patents

7-Bencil-10-(2-metilbencil)-2,6,7,8,9,10-hexahidroimidazo[1,2-a]pirido[4,3-d]pirimidin-5(3H)-ona para su uso en el tratamiento de cáncer Download PDF

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Joshua Allen
Bhaskara Nallaganchu
Richard Pottorf
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Abstract

Una sal de diclorhidrato de un agente anticancerígeno, obtenida por u obtenible mediante un método que comprende las siguientes etapas: Etapa 1: neutralizar clorhidrato de N-Bencil-3-carbometoxi-4-piperidona (compuesto (3))**Fórmula** con una base para formar la base libre de N-Bencil-3-carbometoxi-4-piperidona (compuesto (4))**Fórmula** Etapa 2: hacer reaccionar el compuesto (4) con el compuesto (5)**Fórmula** para formar un agente anticancerígeno; y Etapa 3: formar una sal de diclorhidrato del agente anticancerígeno formado en la Etapa 2, para su uso en el tratamiento de cáncer.

Description

DESCRIPCIÓN
7-Bencil-10-(2-metilbencil)-2,6,7,8,9,10-hexahidroimidazo[1,2-a]pirido[4,3-d]pirimidin-5(3H)-ona para su uso en el tratamiento de cáncer
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL; Apo2L) es una proteína endógena que induce selectivamente la apoptosis en células cancerosas. TRAIL es un potente inductor de apoptosis en una amplia gama de líneas celulares de cáncer humano a través del receptor de muerte proapoptótico 4 (DR4; TRAIL-R1) y el receptor de muerte 5 (DR5; TRAIL-R2) en la superficie celular a través del acoplamiento de las rutas apoptóticas extrínsecas o intrínsecas. TRAIL desempeña un papel directo en la supresión tumoral durante la vigilancia inmunitaria, pero este mecanismo antitumoral se pierde durante la progresión de la enfermedad. La capacidad de TRAIL para iniciar selectivamente la apoptosis en las células cancerosas ha llevado a realizar ensayos clínicos en curso con administración de TRAIL recombinante y anticuerpos agonistas de receptores de TRAIL de mayor duración dirigidos a cualquiera de sus dos receptores de muerte proapoptóticos.
A pesar de su potencia, el TRAIL recombinante tiene propiedades limitantes de la eficacia, como reducida semivida en suero, estabilidad, coste y suministro. El suministro al cerebro de TRAIL recombinante o de anticuerpos agonistas de receptores de TRAIL está limitado por la incapacidad del TRAIL recombinante y de los anticuerpos agonistas de receptores de TRAIL de cruzar la barrera hematoencefálica. En consecuencia, existe una necesidad continua de composiciones y métodos contra el cáncer.
El documento de Patente DE 2150062 (presentado en 1971 y publicado en 1973) desvela imidazo-[1,2-a]-pirido-[4,3-d]-pirimidinas, sus sales de adición de ácido y métodos para su fabricación. El compuesto sintetizado en el Ejemplo 14 del documento de Patente DE 2150062 corresponde al compuesto (1) del presente documento. El documento de Patente US2012/0276088 desvela inducción génica de rastreo de molécula pequeña para células normales y tumorales como terapia contra el cáncer.
BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, la presente invención proporciona una sal de diclorhidrato como agente anticancerígeno, obtenida por u obtenible mediante un método que comprende las siguientes etapas:
Etapa 1: neutralizar clorhidrato de N-Bencil-3-carbometoxi-4-piperidona (compuesto (3))
Figure imgf000002_0001
con una base para formar la base libre de N-Bencil-3-carbometoxi-4-piperidona (compuesto (4))
Figure imgf000002_0002
Etapa 2: hacer reaccionar el compuesto (4) con el compuesto (5)
para formar un agente anticancerígeno; y
Etapa 3: formar una sal de diclorhidrato del agente anticancerígeno formado en la Etapa 2, para su uso en el tratamiento de cáncer.
En una realización, el tratamiento de cáncer comprende además administrar un agente anticancerígeno adicional. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una sal de diclorhidrato de un agente anticancerígeno, obtenida por u obtenible mediante un método que comprende las siguientes etapas: Etapa 1: neutralizar clorhidrato de N-Bencil-3-carbometoxi-4-piperidona (compuesto (3))
Figure imgf000003_0001
con una base para formar la base libre de N-Bencil-3-carbometoxi-4-piperidona (compuesto (4))
Figure imgf000003_0002
Etapa 2: hacer reaccionar el compuesto (4)
Figure imgf000003_0003
Figure imgf000003_0004
para formar un agente anticancerígeno; y
Etapa 3: formar una sal de diclorhidrato del agente anticancerígeno formado en la Etapa 2, un agente anticancerígeno adicional, y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la Etapa 1 comprende neutralizar el compuesto (3) con una base inorgánica o una base orgánica; neutralizar el compuesto (3) con una base en presencia de un alcohol o un disolvente orgánico; o neutralizar el compuesto (3) con una base en presencia de n-butanol y/o acetato de etilo, en presencia de NaHCO3 y n-butanol, o en presencia de n-butanol y trietilamina (Et3N), y/o la Etapa 2 comprende calentar el compuesto (4) con el compuesto (5), por ejemplo calentar a reflujo el compuesto (4) y el compuesto (5) en presencia de un disolvente, y/o la Etapa 3 comprende tratar el agente anticancerígeno formado en la Etapa 2 con HCl en dioxano, por ejemplo con HCl 4 N en dioxano.
En una realización, la Etapa 1 comprende neutralizar el compuesto (3) en presencia de NaHCO3 y n-butanol o acetato de etilo; la Etapa 2 comprende calentar a reflujo el compuesto (4) y el compuesto (5) en presencia de nbutanol; y la Etapa 3 comprende tratar el agente anticancerígeno formado en la Etapa 2 con HCl.
En una realización, el método comprende además la etapa de recristalizar la sal de diclorhidrato del agente anticancerígeno formada en la Etapa 3.
En una realización, las Etapas 1 y 2 comprenden las siguientes etapas:
añadir el compuesto (3) (239,7 g, 0,845 mol, 1,6 eq) en porciones a 800 ml de NaHCO3 saturado con agitación en un matraz de fondo redondo de 2 l;
añadir n-butanol (500 ml) a la mezcla resultante, agitar la mezcla durante 30 min, y a continuación transferir a un embudo de separación;
separar la fase orgánica, que contiene el compuesto (4), y transferirla a un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2 l equipado con agitación mecánica, entrada de N2, un termopar, un condensador y una trampa de Dean-Stark;
añadir el compuesto (5) (100 g, 0,528 mol, 1 eq) y p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS) (6,63 g, 0,026 mol, 5 % en moles) a los contenidos del matraz;
calentar la mezcla resultante a reflujo durante 6 horas;
separar el agua de la mezcla de reacción en la trampa de Dean-Stark, si fuera necesario;
aumentar la temperatura de reflujo de 93 °C a 118 °C; y
monitorizar el progreso de reacción por HPLC, y detener la reacción cuando el área de pico del agente anticancerígeno en HPLC permanezca constante con el tiempo de reacción,
y en el que la Etapa 3 comprende las siguientes etapas:
sin aislamiento del agente anticancerígeno, lavar la mezcla de reacción con 500 ml de agua y diluirla con metil terc-butil éter (MTBE) (800 ml);
lavar la fase orgánica con agua (500 ml x 2) y transferirla a un matraz de fondo redondo de tres bocas de 3 l equipado con agitación mecánica, entrada de N2, un termopar, un condensador y una trampa de Dean-Stark; mientras se agita la mezcla de reacción, añadir gota a gota una solución de HCl 1 N en dioxano-MTBE (HCl 4 N en dioxano: 300 ml, 1,2 mol, 2,27 eq; MTBE: 1200 ml) hasta que no precipite más sólido de la mezcla de reacción tras la adición de HCl;
calentar la mezcla de reacción a reflujo a 60-65 °C durante 2 horas;
separar el agua en la trampa de Dean-Stark, si fuera necesario;
tras enfriar a temperatura ambiente, filtrar el precipitado sólido a través de un embudo de vidrio sinterizado y lavarlo con n-butanol-MTBE (1:2, 600 ml) y MTBE (600 ml), respectivamente; y
secar el sólido en un horno de vacío a 65 °C durante una noche (16 horas) para proporcionar 200 g de sólido de color amarillo.
En una realización, la sal de diclorhidrato del agente anticancerígeno formado en la Etapa 3 se purifica como sigue a continuación:
añadir el sólido de color amarillo (200 g) a un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2 l equipado con agitación mecánica, entrada de N2, un termopar y un condensador, seguido de etanol (1000 ml);
calentar la mezcla a reflujo a 78 °C durante 2 horas;
tras enfriar a temperatura ambiente, filtrar el sólido a través de un embudo de vidrio sinterizado y lavarlo con etanol (200 ml x 3); y
secar el sólido húmedo en un horno de vacío a 85 °C durante 3 días hasta que se cumpla la especificación de disolvente residual;
mediante lo cual se obtienen 120 g de la sal de diclorhidrato del agente anticancerígeno en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento de un 49 %, con un 99,7 % de pureza por HPLC.
La presente invención también proporciona la composición farmacéutica para su uso como medicamento y para su uso en el tratamiento de cáncer.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
El resumen anterior, así como la siguiente descripción detallada de los modos de realización de la presente invención, se entenderán mejor cuando se lean junto con los dibujos adjuntos de un modo de realización ejemplar. En los dibujos:
La Figura 1 ilustra una relación dosis-respuesta que muestra los efectos de diversas concentraciones del compuesto (1) sobre la viabilidad de células tumorales y normales; y
La Figura 2 ilustra el ensayo de viabilidad celular en células de fibroblasto de pulmón fetal humano (MRC-5) después de un tratamiento de 72 horas con el compuesto (1).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los términos científicos y técnicos utilizados en el presente documento pretenden tener los significados comúnmente entendidos por los expertos en la técnica. Dichos términos se encuentran definidos y se usan en contexto en varias referencias estándar, que incluyen J. Sambrook y D. W. Russell, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press; 3a ed., 2001; F. M. Ausubel, Ed., Short Protocols in Molecular Biology, Current Protocols; 5a ed., 2002; B. Alberts et al., Molecular Biology of the Cell, 4a ed., Garland, 2002; D. L. Nelson y M. M. Cox, Lehninger Principles of Biochemistry, 4a ed., W.H. Freeman & Company, 2004; Engelke, D. R., RNA Interference (RNAi): Nuts and Bolts of RNAi Technology, DNA Press LLC, Eagleville, Pa., 2003; Herdewijn, P. (Ed.), Oligonucleotide Synthesis: Methods and Applications, Methods in Molecular Biology, Humana Press, 2004; A. Nagy, M. Gertsenstein, K. Vintersten, R. Behringer, Manipulating the Mouse Embryo: A Laboratory Manual, 3a edición, Cold Spring Harbor Laboratory Press; 15 dic 2002, Is Bn-10: 0879695919; Kursad Turksen (Ed.), Embryonic stem cells: methods and protocols en Methods Mol Biol. 2002;185, Humana Press; Current Protocols in Stem Cell Biology, ISBN: 9780470151808, así como la publicación de solicitud de patente de EE. UU. n.° 20120276088.
Los términos singulares "un", "una", "el" y "ella" no pretenden ser limitativos e incluyen referentes plurales a menos que se establezca explícitamente o que el contexto indique claramente lo contrario.
I. COMPOSICIONES
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una sal de diclorhidrato de un agente anticancerígeno, obtenida por u obtenible mediante un método que comprende las siguientes etapas:
Etapa 1: neutralizar clorhidrato de N-Bencil-3-carbometoxi-4-piperidona (compuesto (3))
Figure imgf000005_0001
con una base para formar la base libre de N-Bencil-3-carbometoxi-4-piperidona (compuesto (4))
Figure imgf000005_0002
Etapa 2: hacer reaccionar el compuesto (4) con el compuesto (5)
Figure imgf000005_0003
para formar un agente anticancerígeno; y
Etapa 3: formar una sal de diclorhidrato del agente anticancerígeno formado en la Etapa 2, un agente anticancerígeno adicional, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto (1):
Figure imgf000005_0004
Compuesto (1)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un modo de realización, la composición farmacéutica comprende el compuesto (1) o una monosal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un modo de realización, la composición farmacéutica comprende el compuesto (1) o una disal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un modo de realización, la composición farmacéutica comprende el compuesto (1) o una monosal o multisal (por ejemplo, disal o trisal) farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionada del grupo que consiste en clorhidrato, bromhidrato, hidrogenosulfato, sulfatos, fosfatos, fumaratos, succinatos, oxalatos y lactatos, bisulfatos, hidroxilo, tartrato, nitrato, citrato, bitartrato, carbonato, malato, maleato, fumarato sulfonato, metilsulfonato, formiato y carboxilato. En un modo de realización, la composición farmacéutica comprende el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionada del grupo que consiste en p-tolueno-sulfonato, bencenosulfonato, metanosulfonato, oxalato, succinato, tartrato, citrato, fumarato y maleato. En un modo de realización, la composición farmacéutica comprende el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable seleccionada del grupo que consiste en amonio, sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc, litio y/o con contraiones tales como metilamino, dimetilamino, dietilamino y trietilamino. En un modo de realización, la composición farmacéutica comprende el compuesto (1), una disal clorhidrato del mismo (por ejemplo, sal diclorhidrato) o una disal bromhidrato del mismo (por ejemplo, sal dibromhidrato).
En un modo de realización una composición farmacéutica incluye una disal (por ejemplo, una sal diclorhidrato) del compuesto (1).
Las sales (por ejemplo, disales o trisales) del compuesto (1) se pueden preparar a partir del compuesto (1):
Figure imgf000006_0001
que se puede obtener comercialmente o sintetizar utilizando una metodología de síntesis química estándar conocida por un experto en la técnica.
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención incluye al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados, incluidos, pero no limitados a, los que se encuentran en Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7a edición, editado por Raymond C. Rowe et al., American Pharmaceutical Association, Washington, EE. UU. y Pharmaceutical Press, Londres; y ediciones anteriores.
Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables, procedimientos para preparar composiciones farmacéuticas y diversas formas de dosificación, así como modos de administración, son bien conocidos en la técnica, como se detalla por ejemplo en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, editado por Larry L. Augsburger y Stephen W. Hoag., Londres: Informa Healthcare, 2008; y en L. V. Allen, Jr. et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8a ed., Philadelphia, Pa.: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; A. R. Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21a ed., 2005, en particular el capítulo 89; y J. G. Hardman et al., Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill Professional, 10a ed., 2001.
En algunos modos de realización, la composición farmacéutica de la presente invención se formula como una formulación intravenosa.
En el presente documento también se desvela una formulación intravenosa que comprende el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable de compuesto (1) disuelto en un disolvente. En un modo de realización, el disolvente comprende agua. En uno de dichos modos de realización, la formulación intravenosa comprende el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto (1) disuelto en agua a una concentración de 25 mg/ml. En algunos modos de realización, la formulación intravenosa incluye una concentración mayor o menor de compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un modo de realización, la formulación intravenosa incluye el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una concentración de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml. En un modo de realización, la formulación intravenosa incluye el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una concentración de aproximadamente 50 mg/ml. En un modo de realización, la formulación intravenosa incluye el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una concentración de aproximadamente 5 mg/ml. En un modo de realización, la formulación intravenosa incluye de aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 10% de compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un modo de realización, la formulación intravenosa incluye aproximadamente un 5 % del compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos modos de realización, la formulación intravenosa tiene un pH de aproximadamente 3. En un modo de realización, el pH de la formulación intravenosa se ajusta a pH 3 con un tampón fosfato. En algunos modos de realización, la formulación intravenosa incluye dextrosa o cloruro de sodio.
En el presente documento también se desvela una formulación intravenosa que incluye el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una concentración de aproximadamente 5 mg/ml y pH 3 forma una solución estable. En un modo de realización, la formulación intravenosa incluye el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una concentración de aproximadamente 5 mg/ml y pH < 5 y forma una solución estable. En un modo de realización, la formulación intravenosa incluye el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más antioxidantes. En un modo de realización, la formulación intravenosa incluye una mezcla de sal monoclorhidrato y diclorhidrato del compuesto (1). En un modo de realización, la formulación intravenosa incluye el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como una solución al 1 % que tiene el compuesto ( i) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una concentración de aproximadamente 10 mg/ml. En uno de dichos modos de realización, la formulación intravenosa es una solución que tiene un pH de aproximadamente 3,3. En un modo de realización, el pH es inferior a 4,0.
En el presente documento también se desvela una composición farmacéutica de acuerdo con la invención que comprende aproximadamente un 0,1-99 % de una sal del compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En uno de dichos modos de realización, la composición farmacéutica incluye además un vehículo farmacéuticamente aceptable. En un modo de realización, un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado incluye un aceite. En un modo de realización, un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado incluye un agua estéril. En un modo de realización, un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado incluye un vehículo acuoso. En algunos modos de realización, la formulación intravenosa incluye dextrosa y/o sodio.
En el presente documento también se desvela una formulación intravenosa que comprende el compuesto (1) o una sal diclorhidrato del compuesto (1) disuelto en agua a 25 mg/ml. En uno de dichos modos de realización, la formulación intravenosa se ajusta a pH 3 con tampón fosfato. En uno de dichos modos de realización, la formulación intravenosa incluye dextrosa o cloruro de sodio. En uno de dichos modos de realización, la formulación intravenosa incluye un aumento o disminución mayor o menor de la concentración de la sal diclorhidrato del compuesto (1). En un modo de realización, la formulación intravenosa incluye el compuesto (1) o una sal diclorhidrato del compuesto (1) en una concentración de aproximadamente 5 mg/ml. En un modo de realización, la formulación intravenosa que incluye el compuesto (1) o una sal diclorhidrato del compuesto (1) en una concentración de aproximadamente 5 mg/ml y pH 3 forma una solución estable. En un modo de realización, la formulación intravenosa incluye el compuesto (1) o una sal diclorhidrato del compuesto (1) en una concentración de aproximadamente 5 mg/ml y pH < 5 y forma una solución estable. En un modo de realización, la formulación intravenosa incluye el compuesto (1) 0 una sal diclorhidrato del compuesto (1) y uno o más antioxidantes. En un modo de realización, la formulación intravenosa incluye una mezcla de sal monoclorhidrato y diclorhidrato del compuesto (1). En un modo de realización, la formulación intravenosa incluye el compuesto (1) o una sal diclorhidrato del compuesto (1) como una solución al 1 % que tiene compuesto (1) o la sal diclorhidrato del compuesto (1) en una concentración de aproximadamente 10 mg/ml. En uno de dichos modos de realización, la formulación intravenosa es una solución que tiene un pH de aproximadamente 3,33. En un modo de realización, el pH es inferior a 4,0.
En un modo de realización, la formulación intravenosa incluye de aproximadamente un 0,5 % a aproximadamente un 10 % (o de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml) del compuesto (1) o una disal del compuesto (1). En un modo de realización, la formulación intravenosa incluye aproximadamente un 5% (o aproximadamente 50 mg/ml) del compuesto (1) o una disal del compuesto (1).
En un modo de realización, una composición farmacéutica comprende aproximadamente un 0,1-99 % de una sal del compuesto (1); y un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un aceite o un agua estéril u otros vehículos acuosos. En un modo de realización, una composición farmacéutica comprende una monosal o disal del compuesto (1) en un intervalo de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 50 % para formas de dosificación oral.
En algunos modos de realización, una composición farmacéutica de la presente invención incluye un antioxidante. Los antioxidantes adecuados incluyen: derivados del ácido ascórbico, tales como ácido ascórbico, ácido eritórbico, ascorbato de sodio, derivados de tiol, tales como tioglicerol, cisteína, acetilcisteína, cistina, ditioeritreitol, ditiotreitol, glutatión, tocoferoles, hidroanisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), sales de ácido sulfuroso tales como sulfato de sodio, bisulfito de sodio, bisulfito de sodio-acetona, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, sulfoxilato de sodio-formaldehído y tiosulfato de sodio, ácido nordihidroguayarético. Cabe señalar que los antioxidantes usados para formulaciones acuosas incluyen típicamente: sulfito de sodio, metabisulfito de sodio, sulfoxilato de sodioformaldehído y ácido ascórbico y combinaciones de los mismos, mientras que los antioxidantes usados en soluciones oleosas, disolventes orgánicos, incluyen hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA) y galato de propilo y combinaciones de los mismos. En otros modos de realización más, un antioxidante puede ser uno o más de un flavanoide, una isoflavona, monotioglicerol, L-cisteína, ácido tioglicólico, a-tocoferol, 6-palmitato de ácido ascórbico, ácido dihidrolipoico, hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), vitamina E, galato de propilo, p-caroteno, ácido ascórbico. Los antioxidantes se pueden usar típicamente en aproximadamente un 0,1 % a un 1,0 % en peso, más típicamente en aproximadamente un 0,2 %.
En el presente documento también se desvela una composición farmacéutica que incluye el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos otro producto terapéutico. En uno de dichos modos de realización, el al menos otro producto terapéutico se selecciona del grupo que consiste en análogos de hormonas y antihormonas, inhibidores de aromatasa, agonistas y antagonistas de LHRH, inhibidores de factores de crecimiento, anticuerpos contra factores de crecimiento, anticuerpos contra receptores de factores de crecimiento, inhibidores de tirosina cinasa; antimetabolitos; antibióticos antitumorales; derivados de platino; alquilantes; antimitóticos; inhibidores de tubulina; inhibidores de PARP, inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de serina / treonina cinasa, inhibidores de tirosina cinasa, inhibidores de la interacción proteína-proteína, inhibidores de RAF, inhibidores de MEK, inhibidores de ERK, inhibidores de IGF-1R, inhibidores de receptores de ErbB, análogos de rapamicina, inhibidores de BTK, inhibidores de CRM1 (por ejemplo, KPT185), moduladores de P53 (por ejemplo, nutlinas), antiangiogénicos (por ejemplo, axitinib, aflibercept, sorafenib y regorafenib), amifostina, anagrelid, clodronat, filgrastina, interferón, interferón alfa, leucovorina, rituximab, procarbazina, levamisol, mesna, mitotano, pamidronato y porfímero, 2-clorodesoxiadenosina, 2-fluorodesoxicitidina, 2-metoxioestradiol, 2C4,3-aletina, 131-1-TM-601, 3c Pa , 7-etil-10-hidroxicamptotecina, 16-aza-epotilona B, A 105972, A 204197, abiraterona, aldesleucina, alitretinoína, alovectina-7, altretamina, alvocidib, amonafida, antrapirazol, AG-2037, AP-5280, apaziquona, apomina, aranosa, arglabin, arzoxifeno, atamestano, atrasentan, auristatina PE, AVLB, AZ10992, ABX-Eg F, AMG-479 (ganitumab), ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, ARRY-142886/AZD-6244 (selumetinib), ARRY-704/AZD-8330, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (primasertib), avastina, AZD-2014, azacitidina, azaepotilona B, azonafida, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumab, BEZ-235, dicitrato de biricodar, BCX-1777, BKM-120, bleocina, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992 (afatinib, tomtovok), BIBF 1120 (vargatef), BI 836845, BI 2536, BI 6727, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BUB-022, ácido bleomicínico, bleomicina A, bleomicina B, brivanib, briostatina-1, bortezomib, brostalicina, busulfán, BYL-719, profármaco CA-4, CA-4, CapCell, calcitriol, canertinib, canfosfamida, capecitabina, carboxiftalatoplatino, CCI-779, c C-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefixima, ceflatonina, ceftriaxona, celecoxib, celmoleucina, cemadotina, CH4987655/RO-4987655, clorotrianiseno, cilengitide, ciclosporina, CDA-II, CDC-394, CKD-602, CKI-27, clofarabina, colchicina, combretastatina A4, inhibidores de COT, CHS-828, CH-5132799, CLL-Thera, CMT-3 criptoficina 52, CTP-37, anticuerpos monoclonales contra CTLA-4, CP-461, CV-247, cianomorfolinodoxorubicina, citarabina, D 24851, decitabina, desoxorubicina, desoxirubicina, desoxicoformicina, depsipéptido, desoxiepotilona B, dexametasona, dexrazoxanet, dietilestilbestrol, diflomotecán, didox, DMDC, dolastatina 10, doranidazol, DS-7423, E7010, E-6201, edatrexat, edotreotida, efaproxiral, eflornitina, inhibidores de EGFR, EKB-569, EKB-509, enzastaurina, enzalutamida, elsamitrucina, epotilona B, epratuzumab, ER-86526, erlotinib, ET-18-0CH3, etinilcitidina, etiniloestradiol, exatecán, mesilato de exatecán, exemestano, exisulind, fenretinida, figitumumab, floxuridina, ácido fólico, FOLFOX, FOLFOX4, FOLFIRI, formestano, fotemustina, galarubicina, maltolato de galio, gefinitib, gemtuzumab, gimatecán, glufosfamida, GCS-100, GDC-0623, GDC-0941 (pictrelisib), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, inmunógeno G17DT, GMK, GPX-100, vacunas peptídicas de gp100, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (trametinib), GSK-2118436 (dabrafenib), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GW2016, granisetrón, herceptina, hexametilmelamina, histamina, homoharringtonina, ácido hialurónico, hidroxiurea, caproato de hidroxiprogesterona, ibandronato, ibrutinib, ibritumomab, idatrexato, idenestrol, IDN-5109, inhibidores de IGF-1R, IMC-1C11, IMC-A12 (cixutumumab), inmunol, indisulam, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-2b pegilado, interleucina-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, ionafarnib, ipilimumab, iproplatino, irofulveno, isohomohalicondrina-B, isoflavona, isotretinoína, ixabepilona, JRX-2, JSF-154, J-107088, estrógenos conjugados, kahalid F, ketoconazol, KW-2170, KW-2450, lobaplatino, leflunomida, lenograstim, leuprolida, leuporelina, lexidronam, LGD-1550, linezolid, texafirina de lutecio, lometrexol, losoxantrona, LU 223651, lurtotecán, LY-S6AKT1, LY-2780301, mafosfamida, marimastat, mecloroetamina, inhibidores de MEK, MEK-162, metiltestosterona, metilprednisolona, MEDI-573, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MDX-1379, MGV, midostaurina, ácido minodrónico, mitomicina, mivobulina, MK-2206, MK-0646 (dalotuzumab), MLN518, motexaf en gadolinio, MS-209, MS-275, MX6, neridronato, neratinib, Nexavar, neovastat, nilotinib, nimesulida, nitroglicerina, nolatrexed, norelina, N-acetilcisteína, 06-bencilguanina, oblimersen, omeprazol, oncófago, oncoVEXGM-CSF, ormiplatino, ortataxel, anticuerpos OX44, OSI-027, OSI-906 (linsitinib), anticuerpos 4-1BB, oxantrazol, estrógeno, panitumumab, patupilona, pegfilgrastim, PCK-3145, pegfilgrastim, PBI-1402, PBI-05204, PDO325901, anticuerpos contra PD-1, PEG-paclitaxel, paclitaxel estabilizado con albúmina, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, PHT-427, P-04, PKC412, P54, PI-88, pelitinib, pemetrexed, pentrix, perifosina, perililalcohol, pertuzumab, inhibidores de PI3K, inhibidores de PI3K/mTOR, PG-TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426 (vemurafenib), PLX-3603/RO-5212054, PT-100, PWT-33597, PX-866, picoplatino, pivaloiloximetilbutirato, pixantrona, fenoxodiol O, PKI166, plevitrexed, plicamicina, ácido poliprénico, porfiromicina, prednisona, prednisolona, quinamed, quinupristina, R115777, RAF-265, ramosetrón, ranpirnasa, RDEA-119/BAY 869766, RDEA-436, análogos de rebeccamicina, inhibidores de receptores tirosina cinasa (RTK), regorafenib, revimid, RG-7167, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG 7440, rizoxina, rhu-MAb, rinfabato, risedronato, rituximab, robatumumab, rofecoxib, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, rubidazona, rubitecán, R-flurbiprofeno, RX-0201, S-9788, sabarubicina, SAHA, sargramostima, satraplatino, SB 408075, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDX-101, semustina, seocalcitol, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, sorafenib, espiroplatino, escualamina, ácido suberanilohydroxámico, sutent, T 900607, T 138067, TAK-733, TAS-103, tacedinalina, talaporfina, Tarceva, tariquitar, tasisulam, taxotere, taxoprexina, tazaroteno, tegafur, temozolamida, tesmilifeno, testosterona, testosterona propionato, tesmilifeno, tetraplatino, tetrodotoxina, tezacitabina, talidomida, teralux, terarubicina, timalfasina, timectacina, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, tocladesina, tomudex, toremofina, trabectedina, TransMID-107, ácido transrretínico, traszutumab, tremelimumab, tretinoína, triacetiluridina, triapina, tricirribina, trimetrexato, TLK-286TXD 258, tykerb/tyverb, urocidina, valrubicina, vatalanib, vincristina, vinflunina, virulizina, WX-UK1, WX-554, vectibix, xeloda, XELOX, XL-147, XL-228, XL-281, XL-518/R-7420/GDC-0973, XL-765, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZD1839, ZSTK-474, zoledronat, zosuquidar y combinaciones de los mismos.
En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más análogos de hormonas y/o antihormonas que se seleccionan del grupo que consiste en tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, fulvestrant, acetato de megestrol, flutamida, nilutamida, bicalutamida, aminoglutetimida, acetato de ciprotona, finasterida, acetato de buserelina, fludrocortisona, fluoximesterona, medroxiprogesterona, octreotida y combinaciones de los mismos. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más agonistas y/o antagonistas de LHRH seleccionados del grupo que consiste en acetato de goserelina, acetato de luprolida, pamoato de triptorelina y combinaciones de los mismos y en el que los antagonistas de LHRH se seleccionan del grupo que consiste en Degarelix, Cetrorelix, Abarelix, Ozarelix, Degarelix y combinaciones de los mismos. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más inhibidores de factores de crecimiento seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de: factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factores de crecimiento similares a la insulina (IGF), factor de crecimiento epidérmico humano (HER) y factor de crecimiento de hepatocitos (HGF). En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más inhibidores del factor de crecimiento epidérmico humano seleccionados del grupo que consiste en HER2, HER3 y HER4. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más inhibidores de tirosina cinasa seleccionados del grupo que consiste en cetuximab, gefitinib, imatinib, lapatinib, trastuzumab y combinaciones de los mismos. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más inhibidores de aromatasa seleccionados del grupo que consiste en anastrozol, letrozol, liarozol, vorozol, exemestano, atamestano y combinaciones de los mismos. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más antimetabolitos que son antifolatos seleccionados del grupo que consiste en metotrexato, raltitrexed y análogos de pirimidina. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más antimetabolitos que son análogos de pirimidina seleccionados del grupo que consiste en 5-fluorouracilo, capecitabina y gemcitabina. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más antimetabolitos que son análogos de purina y/o adenosina seleccionados del grupo que consiste en mercaptopurina, tioguanina, cladribina y pentostatina, citarabina, fludarabina y combinaciones de los mismos. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más antibióticos antitumorales seleccionados del grupo que consiste en antraciclinas, doxorubicina, daunorubicina, epirubicina e idarubicina, mitomicina-C, bleomicina, dactinomicina, plicamicina, estreptozocina y combinaciones de los mismos. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más derivados de platino seleccionados del grupo que consiste en cisplatino, oxaliplatino, carboplatino y combinaciones de los mismos. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más alquilantes seleccionados del grupo que consiste en estramustina, mecloretamina, melfalán, clorambucilo, busulfán, dacarbazina, ciclofosfamida, ifosfamida, temozolomida, nitrosoureas y combinaciones de los mismos. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende nitrosoureas seleccionadas del grupo que consiste en carmustina, lomustina, tiotepa y combinaciones de las mismas. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende antimitóticos seleccionados del grupo que consiste en alcaloides de Vinca y taxanos. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más taxanos seleccionados del grupo que consiste en paclitaxel, docetaxel y combinaciones de los mismos. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más alcaloides de Vinca seleccionados del grupo que consiste en vinblastina, vindesina, vinorelbina, vincristina y combinaciones de los mismos. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más inhibidores de topoisomerasa que son epipodofilotoxinas. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende una o más epipodofilotoxinas seleccionadas del grupo que consiste en etopósido y etopofos, tenipósido, amsacrina, topotecán, irinotecán, mitoxantrona y combinaciones de los mismos. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más inhibidores de serina / treonina cinasa seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de PDK 1, inhibidores de B-Raf, inhibidores de mTOR, inhibidores de mTORCI, inhibidores de PI3K, inhibidores dobles de mTOR/PI3K, inhibidores de STK 33, inhibidores de AKT, inhibidores de PLK 1, inhibidores de CDK, inhibidores de Aurora cinasa y combinaciones de los mismos. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más inhibidores de tirosina cinasa que son inhibidores de PTK2/FAK. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más inhibidores de la interacción proteína-proteína seleccionados del grupo que consiste en IAP, Mcl-1, MDM2/MDMX y combinaciones de los mismos. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más análogos de rapamicina seleccionados del grupo que consiste en everolimus, temsirolimus, ridaforolimus, sirolimus y combinaciones de los mismos. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más productos terapéuticos seleccionados del grupo que consiste en amifostina, anagrelida, clodronato, filgrastina, interferón, interferón alfa, leucovorina, rituximab, procarbazina, levamisol, mesna, mitotano, pamidronato, porfímero y combinaciones de los mismos. En un modo de realización, el al menos otro producto terapéutico comprende uno o más productos terapéuticos seleccionados del grupo que consiste en 2-clorodesoxiadenosina, 2-fluorodesoxicitidina, 2-metoxioestradiol, 2C4,3-aletina, 131-1-TM-601, 3CPA, 7-etil-10-hidroxicamptotecina, 16-aza-epotilona B, A 105972, A 204197, abiraterona, aldesleucina, alitretinoína, alovectina-7, altretamina, alvocidib, amonafida, antrapirazol, AG-2037, AP-5280, apaziquona, apomina, aranosa, arglabin, arzoxifeno, atamestano, atrasentan, auristatina PE, AVLB, AZ10992, ABX-EGF, AMG-479 (ganitumab), ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, ARRY-142886/AZD-6244 (selumetinib), ARRY-704/AZD-8330, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (primasertib), avastina, AZD-2014, azacitidina, azaepotilona B, azonafida, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumab, BEZ-235, dicitrato de biricodar, BCX-1777, BKM-120, bleocina, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP7787, BIBW 2992 (afatinib, tomtovok), BIBF 1120 (vargatef), BI 836845, BI 2536, BI 6727, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BUB-022, ácido bleomicínico, bleomicina A, bleomicina B, brivanib, briostatina-1, bortezomib, brostalicina, busulfán, BYL-719, profármaco CA-4, CA-4, CapCell, calcitriol, canertinib, canfosfamida, capecitabina, carboxiftalatoplatino, CCI-779, CC-115, CC-223, Ce P-701, CEP-751, CBT-1 cefixima, ceflatonina, ceftriaxona, celecoxib, celmoleucina, cemadotina, CH4987655/RO-4987655, clorotrianiseno, cilengitide, ciclosporina, CDA-II, CDC-394, CKD-602, CKI-27, clofarabina, colchicina, combretastatina A4, inhibidores de COT, CHS-828, CH-5132799, CLL-Thera, CMT-3 criptoficina 52, CTP-37, anticuerpos monoclonales contra CTLA-4, CP-461, CV-247, cianomorfolinodoxorubicina, citarabina, D 24851, decitabina, desoxorubicina, desoxirubicina, desoxicoformicina, depsipéptido, desoxiepotilona B, dexametasona, dexrazoxanet, dietilestilbestrol, diflomotecán, didox, DMDC, dolastatina 10, doranidazol, DS-7423, E7010, E-6201, edatrexat, edotreotida, efaproxiral, eflornitina, inhibidores de EGFR, EKB-569, EKB-509, enzastaurina, enzalutamida, elsamitrucina, epotilona B, epratuzumab, ER-86526, erlotinib, ET-18-0CH3, etinilcitidina, etiniloestradiol, exatecán, mesilato de exatecán, exemestano, exisulind, fenretinida, figitumumab, floxuridina, ácido fólico, FOLFOX, FOLFOX4, FOLFIRI, formestano, fotemustina, galarubicina, maltolato de galio, gefinitib, gemtuzumab, gimatecán, glufosfamida, GCS-100, GDC-0623, GDC-0941 (pictrelisib), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, inmunógeno G17DT, GMK, GPX-100, vacunas peptídicas de gp100, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (trametinib), GSK-2118436 (dabrafenib), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GW2016, granisetrón, herceptina, hexametilmelamina, histamina, homoharringtonina, ácido hialurónico, hidroxiurea, caproato de hidroxiprogesterona, ibandronato, ibrutinib, ibritumomab, idatrexato, idenestrol, IDN-5109, inhibidores de IGF-1R, IMC-1C11, IMC-A12 (cixutumumab), inmunol, indisulam, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-2b pegilado, interleucina-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, ionafarnib, ipilimumab, iproplatino, irofulveno, isohomohalicondrina-B, isoflavona, isotretinoína, ixabepilona, JRX-2, JSF-154, J-107088, estrógenos conjugados, kahalid F, ketoconazol, KW-2170, KW-2450, lobaplatino, leflunomida, lenograstim, leuprolida, leuporelina, lexidronam, LGD-1550, linezolid, texafirina de lutecio, lometrexol, losoxantrona, LU 223651, lurtotecán, LY-S6AKT1, LY-2780301, mafosfamida, marimastat, mecloroetamina, inhibidores de MEK, MEK-162, metiltestosterona, metilprednisolona, MEDI-573, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MDX-1379, MGV, midostaurina, ácido minodrónico, mitomicina, mivobulina, MK-2206, MK-0646 (dalotuzumab), MLN518, motexaf en gadolinio, MS-209, MS-275, MX6, neridronato, neratinib, Nexavar, neovastat, nilotinib, nimesulida, nitroglicerina, nolatrexed, norelina, N-acetilcisteína, 06-bencilguanina, oblimersen, omeprazol, oncófago, oncoVEXGM-CSF, ormiplatino, ortataxel, anticuerpos OX44, OSI-027, OSI-906 (linsitinib), anticuerpos 4-1BB, oxantrazol, estrógeno, panitumumab, patupilona, pegfilgrastim, PCK-3145, pegfilgrastim, PBI-1402, PBI-05204, PDO325901, anticuerpos contra PD-1, PEG-paclitaxel, paclitaxel estabilizado con albúmina, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, PHT-427, P-04, PKC412, P54, PI-88, pelitinib, pemetrexed, pentrix, perifosina, perililalcohol, pertuzumab, inhibidores de PI3K, inhibidores de PI3K/mTOR, PG-TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426 (vemurafenib), PLX-3603/RO-5212054, PT-100, PWT-33597, PX-866, picoplatino, pivaloiloximetilbutirato, pixantrona, fenoxodiol O, PKI166, plevitrexed, plicamicina, ácido poliprénico, porfiromicina, prednisona, prednisolona, quinamed, quinupristina, R115777, RAF-265, ramosetrón, ranpirnasa, RDEA-119/BAY 869766, RDEA-436, análogos de rebeccamicina, inhibidores de receptores tirosina cinasa (RTK), revimid, RG-7167, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG 7440, rizoxina, rhu-MAb, rinfabato, risedronato, rituximab, robatumumab, rofecoxib, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, rubidazona, rubitecán, R-flurbiprofeno, RX-0201, S-9788, sabarubicina, SAHA, sargramostima, satraplatino, SB 408075, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDX-101, semustina, seocalcitol, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, sorafenib, espiroplatino, escualamina, ácido suberanilohydroxámico, sutent, T 900607, T 138067, TAK-733, TAS-103, tacedinalina, talaporfina, Tarceva, tariquitar, tasisulam, taxotere, taxoprexina, tazaroteno, tegafur, temozolamida, tesmilifeno, testosterona, testosterona propionato, tesmilifeno, tetraplatino, tetrodotoxina, tezacitabina, talidomida, teralux, terarubicina, timalfasina, timectacina, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, tocladesina, tomudex, toremofina, trabectedina, TransMID-107, ácido transrretínico, traszutumab, tremelimumab, tretinoína, triacetiluridina, triapina, tricirribina, trimetrexato, TLK-286TXD 258, tykerb/tyverb, urocidina, valrubicina, vatalanib, vincristina, vinflunina, virulizina, WX-UK1, WX-554, vectibix, xeloda, XELOX, XL-147, XL-228, XL-281, XL-518/R-7420/GDC-0973, XL-765, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZD1839, ZSTK-474, zoledronat, zosuquidar y combinaciones de los mismos.
En algunos modos de realización, el al menos otro agente anticancerígeno incluye un inhibidor mitótico. En un modo de realización, el inhibidor mitótico incluye un taxano. En un modo de realización, el inhibidor mitótico incluye un taxano seleccionado del grupo que consiste en paclitaxel y docetaxel.
En un modo de realización, el al menos un agente anticancerígeno adicional incluye, sin limitación, uno o más de acivicina, aclarubicina, acodazol, acronina, adozelesina, aldesleucina, alitretinoína, alopurinol, altretamina, ambomicina, ametantrona, amifostina, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, antramicina, trióxido de arsénico, asparaginasa, asperlina, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastat, benzodepa, bevacizumab, bicalutamida, bisantreno, dimesilato de bisnafida, bizelesina, bleomicina, brequinar, bropirimina, busulfán, cactinomicina, calusterona, capecitabina, caracemida, carbetimer, carboplatino, carmustina, carubicina, carzelesina, cedefingol, celecoxib, clorambucilo, cirolemicina, cisplatino, cladribina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, decitabina, dexormaplatino, dezaguanina, mesilato de dezaguanina, diaziquona, docetaxel, doxorubicina, droloxifeno, dromostanolona, duazomicina, edatrexato, eflomitina, elsamitrucina, enloplatino, enpromato, epipropidina, epirubicina, erbulozol, esorubicina, estramustina, etanidazol, etopósido, etoprina, fadrozol, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, flurocitabina, fosquidona, fostriecina, fulvestrant, gemcitabina, hidroxiurea, idarubicina, ifosfamida, ilmofosina, interleucina II (IL-2, incluyendo interleucina recombinante II o rIL2), interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-nl, interferón alfa-n3, interferón beta-la, interferón gamma-Ib, iproplatino, irinotecán, lanreotida, letrozol, leuprolida, liarozol, lometrexol, lomustina, losoxantrona, masoprocol, maitansina, clorhidrato de mecloretamina, megestrol, acetato de melengestrol, melfalán, menogaril, mercaptopurina, metotrexato, metoprina, meturedepa, mitindomida, mitocarcina, mitocromina, mitogilina, mitomalcina, mitomicina, mitosper, mitotano, mitoxantrona, ácido micofenólico, nelarabina, nocodazol, nogalamicina, ormnaplatino, oxisurano, paclitaxel, pegaspargasa, peliomicina, pentamustina, peplomicina, perfosfamida, pipobromano, piposulfán, clorhidrato de piroxantrona, plicamicina, plomestano, porfímero, porfiromicina, prednimustina, procarbazina, puromicina, pirazofurina, riboprina, rogletimida, safingol, semustina, simtrazena, esparfosato, esparsomicina, espirogermanio, espiromustina, espiroplatino, estreptonigrina, estreptozocina, sulofenur, talisomicina, tamoxifeno, tecogalán, tegafur, teloxantrona, temoporfina, tenipósido, teroxirona, testolactona, tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazofurina, tirapazamina, topotecán, toremifeno, trestolona, triciribina, trimetrexato, triptorelina, tubulozol, mostaza de uracilo, uredepa, vapreotida, verteporfina, vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, vinepidina, vinglycinato, vinleurosina, vinorelbina, vinrosidina, vinzolidina, vorozol, zeniplatino, zinostatina, zoledronato, zorubicina y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos de antineoplásicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los descritos en Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12a ed., editado por Laurence Brunton, Bruce Chabner, Bjorn Knollman, McGraw Hill Professional, 2010.
En el presente documento también se desvela una composición farmacéutica que incluye una sal (por ejemplo, una monosal o disal) del compuesto (1) y al menos otro producto terapéutico, en el que el al menos otro producto terapéutico comprende un antiangiogénico. En uno de dichos modos de realización, el antiangiogénico es bevacizumab. En un modo de realización, el antiangiogénico se selecciona del grupo que consiste en aflibercept, axitinib, angiostatina, endostatina, fragmento de prolactina de 16 kDa, péptidos de laminina, péptidos de fibronectina, inhibidores de la metaloproteinasa tisular (TIMP 1, 2, 3, 4), activador del plasminógeno, inhibidores (PAI-1, -2), factor de necrosis tumoral a, (dosis alta, in vitro), TGF-p1, interferones (IFN-a, -p, -y), quimiocinas ELR-CXC, IL-12; SDF-1; MIG; factor plaquetario 4 (PF-4); IP-10, trombospondina (TSP), SPARC, 2-metoxioestradiol, proteína relacionada con proliferina, suramina, sorafenib, regorafenib, talidomida, cortisona, linomida, fumagilina (AGM-1470; TNP-470), tamoxifeno, retinoides, CM101, dexametasona, factor inhibidor de la leucemia (LIF), inhibidor de la ruta de Hedgehog y combinaciones de los mismos.
La combinación farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede incluir los productos terapéuticos primero y segundo en cualquier proporción deseada siempre que el efecto sinérgico o cooperativo todavía ocurra. La combinación farmacéutica sinérgica de acuerdo con la presente invención contiene preferentemente los productos terapéuticos primero y segundo en una proporción de aproximadamente 1:9 a aproximadamente 9:1. En un modo de realización, la combinación farmacéutica sinérgica contiene los productos terapéuticos primero y segundo en una proporción de aproximadamente 1:8 a aproximadamente 8:1. En un modo de realización, la combinación farmacéutica sinérgica contiene los productos terapéuticos primero y segundo en una proporción de aproximadamente 1:7 a aproximadamente 7:1. En un modo de realización, la combinación farmacéutica sinérgica contiene los productos terapéuticos primero y segundo en una proporción de aproximadamente 1:6 a aproximadamente 6:1. En un modo de realización, la combinación farmacéutica sinérgica contiene los productos terapéuticos primero y segundo en una proporción de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 5:1. En un modo de realización, la combinación farmacéutica sinérgica contiene los productos terapéuticos primero y segundo en una proporción de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 4:1. En un modo de realización, la combinación farmacéutica sinérgica contiene los productos terapéuticos primero y segundo en una proporción de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 3:1. En un modo de realización, la combinación farmacéutica sinérgica contiene los productos terapéuticos primero y segundo en una proporción de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 2:1. En un modo de realización, la combinación farmacéutica sinérgica contiene los productos terapéuticos primero y segundo en una proporción de aproximadamente 1:1.
En algunos modos de realización preferentes, el segundo producto terapéutico anticancerígeno se selecciona del grupo que consiste en alopurinol, trióxido de arsénico, azacitidina, bortezomib, bevacizumab, capecitabina, carboplatino, celecoxib, clorambucilo, clofarabina, citarabina, dacarbazina, daunorubicina HCl, docetaxel, doxorubicina HCl, floxuridina, gemcitabina HCl, hidroxiurea, ifosfamida, mesilato de imatinib, ixabepilona, lenalidomida, acetato de megestrol, metotrexato, mitotano, mitoxantrona HCl, oxaliplatino, paclitaxel, pralatrexato, romidepsina, sorafenib, estreptozocina, citrato de tamoxifeno, topotecán HCl, tretinoína, vandetanib, vismodegib, vorinostat y combinaciones de los mismos.
En algunos modos de realización preferentes, el segundo producto terapéutico anticancerígeno comprende un inhibidor multicinasa de molécula pequeña. En un modo de realización, el inhibidor multicinasa de molécula pequeña comprende sorafenib o regorafenib. En algunos modos de realización preferentes, el segundo producto terapéutico comprende un inhibidor de la ruta de Hedgehog. En un modo de realización preferente, el inhibidor de la ruta de Hedgehog comprende vismodegib.
En algunos modos de realización preferentes, el segundo producto terapéutico anticancerígeno incluye miembros de las clases de fármacos enumeradas en la siguiente tabla 1.
Tabla 1: Clases de fármacos ue han demostrado siner ia
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
En algunos modos de realización, el segundo producto terapéutico anticancerígeno incluye fármacos que se dirigen a los receptores del ligando inductor de la apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL). En un modo de realización, el segundo producto terapéutico incluye un TRAIL recombinante o un anticuerpo agonista que activa uno o más receptores de TRAIL. En un modo de realización, el segundo producto terapéutico incluye uno o más anticuerpos o TRAIL recombinante que activan la señalización por DR4 y/o DR5. En un modo de realización, el segundo producto terapéutico incluye uno o más de mapatumumab, lexatumumab, apomab, AMG-655, LBY-135 y rhApo2L/TRAIL. En un modo de realización, el segundo producto terapéutico incluye un producto activo seleccionado del grupo que consiste en camptotecina, 5-FU, capecitabina, cisplatino, doxorubicina, irinotecán, paclitaxel, cisplatino, bortezomib, BH3I-2, rituximab, radiación, triterpenoides, sorafenib, gemcitabina, inhibidores de HDAC, carboplatino, T-101 (un derivado de gosipol), ABT-263, ABT-737 y GX-15-070 (obatoclax), vorinostat, cetuximab, panitumumab, beitvacizumab, ganitumacab, interferón gamma, sorafenib, antagonistas de XIAP, antagonistas de Bcl-2 y miméticos de Smac.
II. DOSIS
En el presente documento se desvela una composición farmacéutica que comprende el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una dosis que varía de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2000 mg, en la que el peso, en ciertos modos de realización, se puede basar en el compuesto (1) en su forma de base libre. En un modo de realización, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una dosis que varía de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 2000 mg, en la que el peso, en ciertos modos de realización, se puede basar en el compuesto (1) en su forma de base libre. En un modo de realización, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una dosis que varía de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 2000 mg, en la que el peso, en ciertos modos de realización, se puede basar en el compuesto (1) en su forma de base libre. En un modo de realización, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una dosis que varía de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 2000 mg, en la que el peso, en ciertos modos de realización, se puede basar en el compuesto (1) en su forma de base libre. En un modo de realización, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un nivel de dosis seleccionado del grupo que consiste en de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 900 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1100 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1300 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1400 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1600 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1700 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1800 mg y de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1900 mg, de 40 mg a 2000 mg. En un modo de realización, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un nivel de dosis seleccionado del grupo que consiste en de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 900 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 1100 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 1300 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 1400 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 1600 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 1700 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 1800 mg y de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 1900 mg, de 40 mg a 2000 mg. En un modo de realización, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un nivel de dosis seleccionado del grupo que consiste en de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 900 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 1100 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 1300 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 1400 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 1600 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 1700 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 1800 mg y de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 1900 mg, de 60 mg a 2000 mg. En un modo de realización, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un nivel de dosis seleccionado del grupo que consiste en de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 900 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1100 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1300 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1400 mg, desde de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1600 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1700 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1800 mg y de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1900 mg, de 50 mg a 2000 mg y de 40 mg a 200 mg. En un modo de realización, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un nivel de dosis seleccionado del grupo que consiste en de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 900 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1100 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1300 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1400 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1600 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1700 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1800 mg y de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1900 mg basado en el compuesto (1) en su forma de base libre. En un modo de realización, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un nivel de dosis seleccionado del grupo que consiste en de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 900 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1100 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1300 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1400 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1600 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1700 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1800 mg y de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1900 mg basado en el compuesto (1) en su forma de base libre. En un modo de realización, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un nivel de dosis seleccionado del grupo que consiste en aproximadamente 50 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 70 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 80 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 90 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 70 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 80 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 90 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 80 mg, de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 90 mg, de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 90 mg, de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 100 mg y de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 100 mg.
En un modo de realización, una composición farmacéutica comprende el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una dosis que varía de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg. En un modo de realización, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un nivel de dosis seleccionado del grupo que consiste en de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 2 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 4 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 6 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 7 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 8 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 9 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 11 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 12 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 13 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 14 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 15 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 16 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 17 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 18 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 19 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 21 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 22 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 23 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 24 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 25 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 26 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 27 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 28 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 29 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 30 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 31 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 32 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 33 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 34 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 35 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 36 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 37 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 38 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg y de aproximadamente 39 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg.
En un modo de realización, una composición farmacéutica comprende el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un nivel de dosis seleccionado del grupo que consiste en de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 2 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 4 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 6 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 7 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 8 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 9 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 11 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 12 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 13 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg , de aproximadamente 14 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 15 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 16 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 17 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 18 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 19 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 21 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 22 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 23 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 24 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 25 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 26 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 27 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 28 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg y de aproximadamente 29 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg.
En un modo de realización, una composición farmacéutica comprende el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un nivel de dosis seleccionado del grupo que consiste en de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 2 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 4 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 6 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 7 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 8 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 9 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 11 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 12 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 13 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg , de aproximadamente 14 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 15 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 16 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 17 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 18 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg y de aproximadamente 19 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg.
En un modo de realización, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un nivel de dosis seleccionado del grupo que consiste en de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 2 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 4 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 6 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 7 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 8 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg y de aproximadamente 9 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg.
En un modo de realización, una composición farmacéutica comprende el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un nivel de dosis que varía de aproximadamente 37,5 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2. En un modo de realización, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un nivel de dosis seleccionado del grupo que consiste en de aproximadamente 40 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 45 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 50 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 55 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 60 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 65 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 70 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 75 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 80 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 85 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 90 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 95 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 100 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 105 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 110 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 115 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 120 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 125 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 130 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 135 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 140 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 145 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 150 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 155 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 160 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 165 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 170 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 175 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 180 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 185 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 190 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 195 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 200 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 205 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 210 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 215 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 220 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 225 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 230 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 235 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 240 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 245 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 250 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 255 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 260 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 265 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 270 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 275 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 280 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 285 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 290 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 295 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 300 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 305 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 310 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 315 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 320 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 325 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 330 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 335 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 340 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 345 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 350 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 355 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 360 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 365 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 370 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 375 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 380 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 385 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 390 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 395 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 400 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 405 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 410 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 415 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 420 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 425 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 430 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 435 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 440 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 445 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 450 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 455 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 460 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 465 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 470 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 475 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 480 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 485 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 490 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 495 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 500 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 505 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 510 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 515 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 520 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 525 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 530 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 535 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 540 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 545 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 550 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 555 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 560 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 565 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 570 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 575 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 580 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 585 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 590 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 595 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 600 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 605 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 610 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 615 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 620 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 625 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 630 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 635 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 640 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 645 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 650 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 655 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 660 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 665 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 670 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 675 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 680 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 685 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 690 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 695 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 700 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 705 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 710 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 715 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 720 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 725 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 730 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 735 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 740 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 745 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 750 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 755 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 760 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 765 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 770 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 775 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 780 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 785 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 790 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 795 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 800 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 805 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 810 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 815 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 820 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 825 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 830 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 835 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 840 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 845 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 850 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 855 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 860 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 865 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 870 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 875 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 880 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 885 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 890 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 895 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 900 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 905 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 910 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 915 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 920 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 925 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 930 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 935 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 940 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 945 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 950 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 955 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 960 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 965 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 970 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 975 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 980 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 985 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 990 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 995 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1000 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1005 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1010 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1015 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1020 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1025 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1030 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1035 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1040 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1045 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1050 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1055 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1060 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1065 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1070 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1075 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1080 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1085 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1090 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1095 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1100 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1105 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1110 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1115 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1120 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1125 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1130 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1135 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1140 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1145 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1150 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1155 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1160 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1165 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1170 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1175 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1180 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1185 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1190 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1195 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1200 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1205 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1210 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1215 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1220 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1225 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1230 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1235 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1240 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1245 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1250 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1255 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1260 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1265 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1270 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1275 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1280 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1285 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1290 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1295 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1300 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1305 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1310 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1315 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1320 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1325 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1330 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1335 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1340 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1345 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1350 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1355 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1360 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1365 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1370 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1375 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1380 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1385 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1390 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1395 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1400 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1405 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1410 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1415 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1420 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1425 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1430 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1435 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1440 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1445 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1450 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1455 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1460 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1465 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1470 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1475 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1480 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1485 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 1490 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2 y de aproximadamente 1495 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2.
III. FORMAS DE DOSIFICACIÓN
Las composiciones farmacéuticas adecuadas de la presente invención se pueden formular en cualquier forma de dosificación que se pueda administrar a un paciente. En un modo de realización, la composición farmacéutica está en forma de una unidad de dosificación oral o una unidad de dosificación parenteral. En un modo de realización, la composición farmacéutica está en forma de una unidad de dosificación oral. En algunos modos de realización, una unidad de dosificación oral se fracciona en varias dosis más pequeñas, que se administran a un sujeto durante un período de tiempo predeterminado con el fin de reducir la toxicidad del producto terapéutico que se administra. En un modo de realización, la composición farmacéutica está en forma de una unidad de dosificación parenteral. En un modo de realización, la composición farmacéutica está en forma de una unidad de dosificación parenteral, en la que la unidad de dosificación parenteral se selecciona del grupo que consiste en unidades de dosificación intravenosa (IV), subcutánea (SC), intramuscular (M), rectal (PR) y transdérmica. En un modo de realización, la composición farmacéutica está en una forma de dosificación seleccionada del grupo que consiste en soluciones estériles, suspensiones, supositorios, comprimidos y cápsulas. En un modo de realización, la composición es una forma de dosificación oral seleccionada del grupo que consiste en un comprimido, comprimido oblongo, cápsula, pastilla, jarabe, líquido, suspensión y elixir. En un modo de realización, la composición está en una forma de dosificación oral seleccionada del grupo que consiste en comprimidos, cápsulas de cubierta dura, cápsulas de gelatina blanda, perlas, gránulos, agregados, polvos, geles, sólidos y semisólidos.
En algunos modos de realización, las formas adecuadas de composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen composiciones dermatológicas adaptadas para administración tópica cutánea. En algunos de dichos modos de realización, las composiciones dermatológicas incluyen un medio cosméticamente o farmacéuticamente aceptable. En algunos modos de realización, las composiciones dermatológicas para administración tópica pueden incluir ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, pulverizadores, líquidos y polvos. En algunos modos de realización, pueden ser necesarios o deseables, y por lo tanto se pueden usar, vehículos farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, aglutinantes.
En algunos modos de realización, la composición farmacéutica de la presente invención está en una forma de dosificación seleccionada del grupo que consiste en formas de liberación sostenida, formas de liberación controlada, formas de liberación retardada y formas de liberación por respuesta.
IV. TRATAMIENTOS
La presente invención proporciona una sal de diclorhidrato de un agente anticancerígeno, obtenida por u obtenible mediante un método que comprende las siguientes etapas:
Etapa 1: neutralizar clorhidrato de N-Bencil-3-carbometoxi-4-piperidona (compuesto (3))
Figure imgf000019_0001
con una base para formar la base libre de N-Bencil-3-carbometoxi-4-piperidona (compuesto (4))
Figure imgf000019_0002
Etapa 2: hacer reaccionar el compuesto (4)
Figure imgf000019_0003
Figure imgf000019_0004
para formar un agente anticancerígeno; y
Etapa 3: formar una sal de diclorhidrato del agente anticancerígeno formado en la Etapa 2, para su uso en el tratamiento de cáncer.
En una realización, el tratamiento de cáncer comprende además administrar un agente anticancerígeno adicional. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica de la invención para su uso como medicamento y para su uso en el tratamiento de cáncer.
Las composiciones y los agentes anticancerígenos obtenidos u obtenibles mediante los métodos de la presente invención tienen utilidad en el tratamiento de muchas enfermedades, incluido el cáncer (por ejemplo, colorrectal, cerebral y glioblastoma). En un modo de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención se usan para tratar enfermedades tales como melanoma ocular, tumor desmoplásico de células redondas, condrosarcoma, enfermedad leptomeníngea, linfoma difuso de linfocitos B grandes, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma corticosuprarrenal, cánceres relacionados con SIDA, linfoma relacionado con SIDA, cáncer anal o rectal, cáncer de apéndice, astrocitomas y tumor teratoideo/rabdoideo atípico. En un modo de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención se usan para tratar enfermedades tales como carcinoma de células basales, cáncer de vías biliares, cáncer de vejiga, cáncer de huesos, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno, tumor cerebral, cáncer de mama, tumores bronquiales, linfoma de Burkitt y tumores de la médula espinal. En un modo de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención se usan para tratar enfermedades tales como tumor carcinoide, carcinoma de origen primario desconocido, tumor teratoideo/rabdoideo atípico del sistema nervioso central, enfermedad leptomeníngea, tumores embrionarios del sistema nervioso central, linfoma del sistema nervioso central, cáncer cervical, cordoma, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, trastornos mieloproliferativos crónicos, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma y linfoma cutáneo de linfocitos T. En un modo de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención se usan para tratar enfermedades tales como tumores embrionarios del sistema nervioso central, cáncer de endometrio, ependimoblastoma, ependimoma, cáncer de esófago, familia de tumores de sarcoma de Ewing, tumor de células germinativas extracraneales, tumor de células germinativas extragonadales, cáncer de vías biliares extrahepáticas y cáncer de ojo. En un modo de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención se usan para tratar enfermedades tales como cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (estómago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal (GIST), tumor de células germinativas, tumor trofoblástico gestacional y glioma. En un modo de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención se usan para tratar cáncer seleccionado del grupo que consiste en leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular (hígado), histiocitosis, linfoma de Hodgkin y cáncer hipofaríngeo. En un modo de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención se usan para tratar enfermedades tales como sarcoma de Kaposi y cáncer de riñón (células renales). En un modo de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención se usan para tratar enfermedades tales como histiocitosis de células de Langerhans, cáncer de laringe, cáncer de cavidad bucal y de labios, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, linfoma no Hodgkin y linfoma primario del sistema nervioso central. En un modo de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención se usan para tratar enfermedades tales como macroglobulinemia de Waldenstrom (linfoma linfoplasmocítico), histiocitoma fibroso maligno de hueso y osteosarcoma, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, cáncer metastásico de cuello epidermoide de origen primario desconocido, síndrome de neoplasia endocrina múltiple, cáncer de boca, mieloma múltiple/neoplasia de células plasmáticas, micosis fungoide, síndromes mielodisplásicos, neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas, mieloma múltiple y trastornos mieloproliferativos. En un modo de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención se usan para tratar cáncer. En un modo de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención se usan para tratar enfermedades tales como cáncer de la cavidad nasal y del seno paranasal, cáncer nasofaríngeo y neuroblastoma. En un modo de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención se usan para tratar enfermedades tales como cáncer bucal, cáncer de cavidad bucal y de labios, cáncer orofaríngeo, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno de hueso, cáncer de ovario, tumor de células germinativas de ovario, cáncer epitelial de ovario y tumor ovárico de bajo potencial maligno. En un modo de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención se usan para tratar enfermedades como cáncer de páncreas, papilomatosis, cáncer del seno paranasal y la cavidad nasal, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, cáncer faríngeo, tumores de parénquima pineal de diferenciación intermedia, pineoblastoma y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, tumor hipofisario, blastoma pleuropulmonar, cáncer de mama y gestacional, linfoma primario del sistema nervioso central y cáncer de próstata. En un modo de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención se usan para tratar cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer rectal, cáncer de células renales (riñón), cáncer de pelvis renal y uréter, carcinoma del tracto respiratorio que involucra el gen NUT en el cromosoma 15, retinoblastoma y rabdomiosarcoma. En un modo de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención se usan para tratar cáncer de próstata de grado alto. En un modo de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención se usan para tratar cáncer de próstata de grado medio. En un modo de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención se usan para tratar cáncer de próstata de grado bajo. En un modo de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención se usan para tratar cáncer de próstata resistente a la castración.
En un modo de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención se usan para tratar un trastorno cutáneo proliferativo. En un modo de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención se usan para tratar cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer de glándula salival, sarcoma, síndrome de Sézary, cáncer de piel, cáncer ocular, carcinoma de piel, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejido blando, carcinoma epidermoide, cáncer de cuello epidermoide de origen primario desconocido y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales. En un modo de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención se usan para tratar cáncer seleccionado del grupo que consiste en linfoma de linfocitos T, cáncer testicular, cáncer de garganta, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de células de transición de pelvis renal y uréter y tumor trofoblástico gestacional. En un modo de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención se usan para tratar cáncer seleccionado del grupo que consiste en carcinoma de sitio primario desconocido, cáncer de sitio primario desconocido, cánceres poco comunes de la infancia, cáncer de células de transición de pelvis renal y uréter, cáncer uretral y sarcoma uterino. En un modo de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención se usan para tratar cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer vaginal y cáncer vulvar. En un modo de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención se usan para tratar cáncer seleccionado del grupo que consiste en tumor de Wilms y cánceres de la mujer.
En algunos modos de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención se usan como un tratamiento de primera línea (a veces denominado tratamiento primario). En algunos modos de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención se usan como un tratamiento de segunda línea. En algunos modos de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención se usan como un tratamiento de tercera línea. En algunos modos de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención se usan como tratamiento de salvamento. El término "tratamiento de salvamento" como se usa en el presente documento significa un producto terapéutico que se puede tomar con cualquier régimen después de que el régimen de tratamiento inicial de un sujeto haya fallado o después de que la afección del sujeto no haya respondido a un tratamiento inicial. En algunos modos de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención se usan como un tratamiento de rescate. En un modo de realización del tratamiento de rescate, las composiciones de la presente invención se usan como un producto de rescate para contrarrestar la acción de un tratamiento inicial. En un modo de realización del tratamiento de rescate, las composiciones de la presente invención se usan como producto de rescate que se administra a un sujeto que ha desarrollado resistencia a un tratamiento estándar o inicial. En algunos modos de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención se usan como un tratamiento neoadyuvante. En un modo de realización, el tratamiento neoadyuvante comprende la administración de uno o más de los productos terapéuticos de la presente invención a un sujeto antes de un tratamiento principal o de primera línea. En un modo de realización, el tratamiento neoadyuvante reduce el tamaño o la extensión del cáncer que se está tratando antes de que se administre un tratamiento principal o de primera línea al sujeto que está recibiendo tratamiento. En algunos modos de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención se usan como un tratamiento adyuvante. En un modo de realización, el tratamiento adyuvante comprende la administración de uno o más productos terapéuticos de la presente invención a un sujeto, en el que el uno o más productos terapéuticos que modifican el efecto de otros productos terapéuticos que ya se han administrado al sujeto o se administran simultáneamente al sujeto o se administran posteriormente al sujeto.
En algunos modos de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención exhiben una posibilidad reducida de interacciones fármaco-fármaco.
En el presente documento se desvela que el compuesto (1) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se eliminan del cuerpo del paciente antes de que pueda interactuar con otro producto farmacéuticamente activo.
En el presente documento se desvela que el compuesto (1) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo exhiben un nivel de tonicidad que facilita las combinaciones con otros fármacos.
La utilidad de las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención no se limita a ninguna especie animal particular. En un modo de realización, un sujeto tratado usando composiciones y agentes anticancerígenos de la presente invención puede ser mamífero o no mamífero. En un modo de realización, un sujeto mamífero puede ser cualquier mamífero que incluye, pero no se limita a, un ser humano; un primate no humano; un roedor tal como un ratón, rata o cobaya; una mascota domesticada tal como un gato o perro; un caballo, vaca, cerdo, oveja, cabra o conejo. En un modo de realización, un sujeto no mamífero puede ser cualquier no mamífero que incluye, pero no se limita a, un ave tal como un pato, ganso, pollo o pavo. En un modo de realización, los sujetos pueden ser de cualquier género y pueden ser de cualquier edad. La composición y los métodos también se puede usar para prevenir el cáncer. La composición y los agentes anticancerígenos también se pueden usar para estimular el sistema inmunitario.
En algunos modos de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención tienen una relación dosis-respuesta en células cancerosas que es diferente de la relación dosis-respuesta de las mismas composiciones y agentes anticancerígenos en células normales. La Figura 1, por ejemplo, ilustra la relación dosisrespuesta en la que muestra los efectos del compuesto (1) sobre la proliferación y la muerte celular en células normales y tumorales. La Figura 1 muestra la viabilidad celular después del tratamiento con el compuesto (1) en las concentraciones indicadas durante 72 horas. Los tumores analizados incluían una línea celular de cáncer de colon humano (HCT116), una línea celular de tumor de mama (MSDS_MDA-MB-231) y una línea celular de glioblastoma primario humano (U87). Y las células normales analizadas incluyeron fibroblastos de prepucio humano (HFF), fibroblastos de pulmón fetal humano (MRC-5) y línea celular de fibroblastos de pulmón humano (WI-38). La doxorubicina se utilizó como control positivo a 1 pg/ml en fibroblastos normales. Como se muestra en la Figura 1, la viabilidad celular de las células normales analizadas es de al menos aproximadamente un 75 % a aproximadamente 1-5 mg/ml de concentración del compuesto (1), mientras que la viabilidad de las células tumorales es significativamente menor (por ejemplo, en o por debajo de un 50 %)) a la misma concentración del compuesto (1). Además, cuando la concentración del compuesto (1) aumenta más allá de aproximadamente 5 mg/ml, la viabilidad de las células tumorales desciende por debajo de un 25 %, mientras que la viabilidad de las células normales permanece en aproximadamente un 75 %.
La Figura 2 ilustra el ensayo de viabilidad celular en fibroblastos de pulmón fetal humano (MRC-5) después de 72 horas de tratamiento con un compuesto (1) (5 j M) o DMSO y el período de recuperación indicado en medios completos sin fármaco después de este tratamiento. Los puntos de tiempo se dan como tiempo después de la eliminación del compuesto (1) después de 72 horas de tratamiento. Como se muestra en la Figura 2, la recuperación celular se observó con el compuesto de (1), pero no con DMSO.
En algunos modos de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención tienen utilidad en el tratamiento del cáncer en un sujeto. En un modo de realización, las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención tienen utilidad en el tratamiento del cáncer en un sujeto humano.
En el presente documento se desvela un método de tratamiento que comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento: (i) un primer producto terapéutico que incluye un compuesto que comprende el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con (ii) un segundo producto terapéutico, en el que el primer producto terapéutico y el segundo producto terapéutico se administran de forma simultánea o secuencial. El segundo producto terapéutico puede ser cualquier producto terapéutico adecuado, incluyendo cualquiera de los agentes farmacéuticamente activos divulgados en la presente solicitud. En una realización, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto (1) incluye una sal de diclorhidrato que tiene la estructura del compuesto (2):
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Se entiende que el compuesto (2), o una disal alternativa del mismo evidente a partir de las enseñanzas de la presente divulgación, se puede sustituir por un compuesto (1) en cualquiera de las composiciones o regímenes de dosificación descritos en el presente documento.
En algunas divulgaciones, el tratamiento comprende administrar a un sujeto con necesidad de tal tratamiento, una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En algunas divulgaciones, el tratamiento comprende administrar una combinación farmacéutica sinérgica, ya sea simultánea o secuencialmente, a un sujeto que necesite dicho tratamiento, en el que la combinación farmacéutica sinérgica comprende (i) un primer producto terapéutico que comprende el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un segundo producto terapéutico. En un modo de realización, el tratamiento comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento, ya sea simultánea o secuencialmente, cantidades sinérgicas terapéuticamente eficaces de un primer producto terapéutico que comprende el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un segundo producto terapéutico. En un modo de realización, el tratamiento comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un primer producto terapéutico que comprende el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con una cantidad eficaz de un segundo producto terapéutico, en el que la combinación proporciona un efecto sinérgico en el tratamiento in vivo del cáncer sensible a la combinación, y en el que el primer producto terapéutico y el segundo producto terapéutico se administran de forma simultánea o secuencial. En un modo de realización, el tratamiento comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un primer producto terapéutico que comprende el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con una cantidad eficaz de un segundo producto terapéutico, en el que la combinación proporciona un efecto sinérgico en el tratamiento in vivo de una enfermedad mínima residual sensible a la combinación, y en el que el primer producto terapéutico y el segundo producto terapéutico se administran de forma simultánea o secuencial.
En algunas divulgaciones, el segundo fármaco se puede administrar antes de o previamente al compuesto (1).
En una realización, el tratamiento de la presente invención se dirige a cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma corticosuprarrenal, cánceres relacionados con SIDA, linfoma relacionado con SIDA, cáncer anal o rectal, cáncer de apéndice, astrocitomas y tumor teratoideo/rabdoideo atípico.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención se dirige a cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en carcinoma de células basales, cáncer de vías biliares, cáncer de vejiga, cáncer de huesos, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno, tumor cerebral, cáncer de mama, tumores bronquiales, linfoma de Burkitt y tumores de la médula espinal.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención se dirige a cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en tumor carcinoide, carcinoma de origen primario desconocido, tumor teratoideo/rabdoideo atípico del sistema nervioso central, tumores embrionarios del sistema nervioso central, linfoma del sistema nervioso central, cáncer cervical, cordoma, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, trastornos mieloproliferativos crónicos, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma y linfoma cutáneo de linfocitos T.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención se dirige a cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en tumores embrionarios del sistema nervioso central, cáncer de endometrio, ependimoblastoma, ependimoma, cáncer de esófago, familia de tumores de sarcoma de Ewing, tumor desmoplásico de células redondas, condrosarcoma, tumor de células germinativas extracraneales, tumor de células germinativas extragonadales, cáncer de vías biliares extrahepáticas y cáncer de ojo, incluyendo melanoma intraocular y retinoblastoma.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención se dirige a cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (estómago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal (GIST), tumor de células germinativas, tumor trofoblástico gestacional y glioma.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención se dirige a cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular (hígado), histiocitosis, linfoma de Hodgkin y cáncer hipofaríngeo.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención se dirige a cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en sarcoma de Kaposi y cáncer de riñón (células renales).
En un modo de realización, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en histiocitosis de células de Langerhans, cáncer de laringe, cáncer de labios y cavidad bucal, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, incluyendo cáncer de pulmón no microcítico y cáncer de pulmón microcítico, linfoma no Hodgkin y linfoma primario del sistema nervioso central.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención se dirige a cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en macroglobulinemia de Waldenstrom (linfoma linfoplasmocítico), histiocitoma fibroso maligno de hueso y osteosarcoma, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, cáncer metastásico de cuello epidermoide de origen primario desconocido, síndrome de neoplasia endocrina múltiple, cáncer de boca, mieloma múltiple/neoplasia de células plasmáticas, micosis fungoide, síndromes mielodisplásicos, neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas, mieloma múltiple y trastornos mieloproliferativos.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención es útil para el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de la cavidad nasal y del seno paranasal, cáncer nasofaríngeo y neuroblastoma.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención es útil para el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer bucal, cáncer de cavidad bucal y de labios, cáncer orofaríngeo, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno de hueso, cáncer de ovario, tumor de células germinativas de ovario, cáncer epitelial de ovario y tumor ovárico de bajo potencial maligno.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención es útil para el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de páncreas, papilomatosis, cáncer del seno paranasal y de la cavidad nasal, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, cáncer de faringe, tumores del parénquima pineal de diferenciación intermedia, pineoblastoma y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, tumor hipofisario, blastoma pleuropulmonar, cáncer de mama y gestacional, linfoma primario del sistema nervioso central y cáncer de próstata.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención es útil para el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer rectal, cáncer de células renales (riñón), cáncer de pelvis renal y uréter, carcinoma del tracto respiratorio que implica el gen NUT en el cromosoma 15, retinoblastoma y rabdomiosarcoma.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención es útil para el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de glándula salival, sarcoma, síndrome de Sézary, cáncer de piel, carcinoma de piel, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejido blando, carcinoma epidermoide, cáncer de cuello epidermoide de origen primario desconocido y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención es útil para el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en linfoma de linfocitos T, cáncer testicular, cáncer de garganta, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de células de transición de pelvis renal y uréter y tumor trofoblástico gestacional.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención es útil para el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en carcinoma de sitio primario desconocido, cáncer de sitio primario desconocido, cánceres poco comunes de la infancia, cáncer de células de transición de pelvis renal y uréter, cáncer uretral y sarcoma uterino.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención es útil para el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer vaginal y cáncer vulvar.
En un modo de realización, el tratamiento de la presente invención es útil para el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en tumor de Wilms y cánceres de la mujer.
En algunos modos de realización, el tratamiento del cáncer comprende la prevención del crecimiento del tumor en un sujeto con cáncer. En algunos modos de realización, el tratamiento del cáncer comprende la prevención de la formación de metástasis del cáncer en un sujeto con cáncer. En algunos modos de realización, el tratamiento del cáncer comprende el tratamiento dirigido de la enfermedad mínima residual en un sujeto con cáncer que se sabe que tiene la enfermedad mínima residual en un cáncer o un sujeto con riesgo de tener enfermedad mínima residual. Esto podría estar indicado después de que el tratamiento del tumor primario mediante cirugía y/o después de que la quimioterapia (por ejemplo, radioterapia) se haya iniciado o se haya determinado que es eficaz. Las células tumorales diseminadas pueden estar en su estado latente y con frecuencia no pueden ser atacadas por la quimioterapia (radioterapia). Un paciente así tratado parece estar en un estado curado, que también se describe como "enfermedad mínima residual". Sin embargo, las células tumorales inactivas tienen el potencial de formar metástasis si se convierten en células metastásicas debido a un estímulo de crecimiento también después de un estado latente más prolongado.
Como se usa en el presente documento, "enfermedad mínima residual" denota un pequeño número de células cancerosas que permanecen en un sujeto durante el tratamiento, o después del tratamiento cuando el sujeto está en remisión (no muestra síntomas ni signos de la enfermedad). Los métodos descritos en el presente documento se aplican preferentemente a cualquier forma de las enfermedades enumeradas en el presente documento, incluidas las formas de estas enfermedades en adultos y niños.
En el presente documento se desvela que el primer producto terapéutico puede incluir una monosal farmacéuticamente aceptable del compuesto (1). En un modo de realización, el primer producto terapéutico incluye una disal farmacéuticamente aceptable del compuesto (1). Como se describe en el presente documento, algunos de nuestros análogos pueden ser trisales. En un modo de realización, el primer producto terapéutico incluye el compuesto (1) en forma de una monosal o disal farmacéuticamente aceptable seleccionada del grupo que consiste en clorhidrato, bromhidrato, hidrogenosulfato., sulfatos, fosfatos, fumaratos, succinatos, oxalatos y lactatos, bisulfatos, hidroxilo, tartrato, nitrato, citrato, bitartrato, carbonato, malato, maleato, fumarato sulfonato, metilsulfonato, formiato y carboxilato. En un modo de realización, el primer producto terapéutico incluye el compuesto (1) en forma de una monosal o disal farmacéuticamente aceptable seleccionada de p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, metanosulfonato, oxalato, succinato, tartrato, citrato, fumarato y maleato. En un modo de realización, el primer producto terapéutico incluye el compuesto (1) en forma de una monosal o disal farmacéuticamente aceptable que tiene un contraión seleccionado del grupo que consiste en amonio, sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc, litio y/o con contraiones tales como contraiones metilamino, dimetilamino, dietilamino, trietilamino y combinaciones de los mismos. En un modo de realización, el primer producto terapéutico incluye el compuesto (1) en la forma de una disal clorhidrato (es decir, sal diclorhidrato) o disal bromhidrato.
En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un antineoplásico. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico se selecciona de, pero no se limita a, acivicina, aclarubicina, acodazol, acronina, adozelesina, aldesleucina, alitretinoína, alopurinol, altretamina, ambomicina, ametantrona, amifostina, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, antramicina, trióxido de arsénico, asparaginasa, asperlina, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastat, benzodepa, bevacizumab, bicalutamida, bisantreno, dimesilato de bisnafida, bizelesina, bleomicina, brequinar, bropirimina, busulfán, cactinomicina, calusterona, capecitabina, caracemida, carbetimer, carboplatino, carmustina, carubicina, carzelesina, cedefingol, celecoxib, clorambucilo, cirolemicina, cisplatino, cladribina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, decitabina, dexormaplatino, dezaguanina, mesilato de dezaguanina, diaziquona, docetaxel, doxorubicina, droloxifeno, dromostanolona, duazomicina, edatrexato, eflomitina, elsamitrucina, enloplatino, enpromato, epipropidina, epirubicina, erbulozol, esorubicina, estramustina, etanidazol, etopósido, etoprina, fadrozol, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, flurocitabina, fosquidona, fostriecina, fulvestrant, gemcitabina, hidroxiurea, idarubicina, ifosfamida, ilmofosina, interleucina II (IL-2, incluyendo interleucina recombinante II o rIL2), interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-nl, interferón alfa-n3, interferón beta-la, interferón gamma-Ib, iproplatino, irinotecán, lanreotida, letrozol, leuprolida, liarozol, lometrexol, lomustina, losoxantrona, masoprocol, maitansina, clorhidrato de mecloretamina, megestrol, acetato de melengestrol, melfalán, menogaril, mercaptopurina, metotrexato, metoprina, meturedepa, mitindomida, mitocarcina, mitocromina, mitogilina, mitomalcina, mitomicina, mitosper, mitotano, mitoxantrona, ácido micofenólico, nelarabina, nocodazol, nogalamicina, ormnaplatino, oxisurano, paclitaxel, pegaspargasa, peliomicina, pentamustina, peplomicina, perfosfamida, pipobromano, piposulfán, clorhidrato de piroxantrona, plicamicina, plomestano, porfímero, porfiromicina, prednimustina, procarbazina, puromicina, pirazofurina, riboprina, rogletimida, safingol, semustina, simtrazena, esparfosato, esparsomicina, espirogermanio, espiromustina, espiroplatino, estreptonigrina, estreptozocina, sulofenur, talisomicina, tamoxifeno, tecogalán, tegafur, teloxantrona, temoporfina, tenipósido, teroxirona, testolactona, tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazofurina, tirapazamina, topotecán, toremifeno, trestolona, triciribina, trimetrexato, triptorelina, tubulozol, mostaza de uracilo, uredepa, vapreotida, verteporfina, vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, vinepidina, vinglycinato, vinleurosina, vinorelbina, vinrosidina, vinzolidina, vorozol, zeniplatino, zinostatina, zoledronato, zorubicina y combinaciones de los mismos.
En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico se selecciona de, pero no se limita a, análogos de hormonas y antihormonas, inhibidores de aromatasa, agonistas y antagonistas de LHRH, inhibidores de factores de crecimiento, anticuerpos contra factores de crecimiento, anticuerpos contra receptores de factores de crecimiento, inhibidores de tirosina cinasa; antimetabolitos; antibióticos antitumorales; derivados de platino; alquilantes; antimitóticos; inhibidores de tubulina; inhibidores de PARP, inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de serina / treonina cinasa, inhibidores de tirosina cinasa, inhibidores de la interacción proteína-proteína, inhibidores de MEK, inhibidores de ERK, inhibidores de IGF-1R, inhibidores de receptores de ErbB, análogos de rapamicina, amifostina, anagrelid, clodronat, filgrastina, interferón, interferón alfa, leucovorina, rituximab, procarbazina, levamisol, mesna, mitotano, pamidronato y porfímero, 2-clorodesoxiadenosina, 2-fluorodesoxicitidina, 2-metoxioestradiol, 2C4,3-aletina, 131-1-TM-601, 3CPA, 7-etil-10-hidroxicamptotecina, 16-aza-epotilona B, A 105972, A 204197, abiraterona, aldesleucina, alitretinoína, alovectina-7, altretamina, alvocidib, amonafida, antrapirazol, AG-2037, AP-5280, apaziquona, apomina, aranosa, arglabin, arzoxifeno, atamestano, atrasentan, auristatina PE, AVLB, AZ10992, ABX-EGF, AMG-479 (ganitumab), ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, ARRY-142886/AZD-6244 (selumetinib), ARRY-704/AZD-8330, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (primasertib), avastina, AZD-2014, azacitidina, azaepotilona B, azonafida, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, Bb R-3576, bevacizumab, BEZ-235, dicitrato de biricodar, BCX-1777, BKM-120, bleocina, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992 (afatinib, tomtovok), BIBF 1120 (vargatef), BI 836845, BI 2536, BI 6727, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BUB-022, ácido bleomicínico, bleomicina A, bleomicina B, brivanib, briostatina-1, bortezomib, brostalicina, busulfán, BYL-719, profármaco CA-4, CA-4, CapCell, calcitriol, canertinib, canfosfamida, capecitabina, carboxiftalatoplatino, CCI-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefixima, ceflatonina, ceftriaxona, celecoxib, celmoleucina, cemadotina, CH4987655/RO-4987655, clorotrianiseno, cilengitide, ciclosporina, CDA-II, CDC-394, CKD-602, CKI-27, clofarabina, colchicina, combretastatina A4, inhibidores de COT, CHS-828, CH-5132799, CLL-Thera, CMT-3 criptoficina 52, CTP-37, anticuerpos monoclonales contra CTLA-4, CP-461, CV-247, cianomorfolinodoxorubicina, citarabina, D 24851, decitabina, desoxorubicina, desoxirubicina, desoxicoformicina, depsipéptido, desoxiepotilona B, dexametasona, dexrazoxanet, dietilestilbestrol, diflomotecán, didox, DMDC, dolastatina 10, doranidazol, DS-7423, E7010, E-6201, edatrexat, edotreotida, efaproxiral, eflornitina, inhibidores de EGFR, EKB-569, EKB-509, enzastaurina, enzalutamida, elsamitrucina, epotilona B, epratuzumab, ER-86526, erlotinib, ET-18-0CH3, etinilcitidina, etiniloestradiol, exatecán, mesilato de exatecán, exemestano, exisulind, fenretinida, figitumumab, floxuridina, ácido fólico, FOLFOX, FOLFOX4, FOLFIRI, formestano, fotemustina, galarubicina, maltolato de galio, gefinitib, gemtuzumab, gimatecán, glufosfamida, GCS-100, GDC-0623, GDC-0941 (pictrelisib), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, inmunógeno G17DT, GMK, GPX-100, vacunas peptídicas de gp100, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (trametinib), GSK-2118436 (dabrafenib), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GW2016, granisetrón, herceptina, hexametilmelamina, histamina, homoharringtonina, ácido hialurónico, hidroxiurea, caproato de hidroxiprogesterona, ibandronato, ibritumomab, idatrexato, idenestrol, IDN-5109, inhibidores de iGf-1R, IMC-1C11, IMC-A12 (cixutumumab), inmunol, indisulam, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-2b pegilado, interleucina-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, ionafarnib, ipilimumab, iproplatino, irofulveno, isohomohalicondrina-B, isoflavona, isotretinoína, ixabepilona, JRX-2, JSF-154, J-107088, estrógenos conjugados, kahalid F, ketoconazol, KW-2170, KW-2450, lobaplatino, leflunomida, lenograstim, leuprolida, leuporelina, lexidronam, LGD-1550, linezolid, texafirina de lutecio, lometrexol, losoxantrona, LU 223651, lurtotecán, LY-S6AKT1, LY-2780301, mafosfamida, marimastat, mecloroetamina, inhibidores de MEK, MEK-162, metiltestosterona, metilprednisolona, MEDI-573, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MDX-1379, MGV, midostaurina, ácido minodrónico, mitomicina, mivobulina, MK-2206, MK-0646 (dalotuzumab), MLN518, motexaf en gadolinio, MS-209, MS-275, MX6, neridronato, neratinib, Nexavar, neovastat, nilotinib, nimesulida, nitroglicerina, nolatrexed, norelina, N-acetilcisteína, 06-bencilguanina, oblimersen, omeprazol, oncófago, oncoVEXGM-CSF, ormiplatino, ortataxel, anticuerpos OX44, OSI-027, OSI-906 (linsitinib), anticuerpos 41BB, oxantrazol, estrógeno, panitumumab, patupilona, pegfilgrastim, PCK-3145, pegfilgrastim, PBI-1402, PBI-05204, PDO325901, anticuerpos contra PD-1, PEG-paclitaxel, paclitaxel estabilizado con albúmina, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, PHT-427, P-04, PKC412, P54, PI-88, pelitinib, pemetrexed, pentrix, perifosina, perililalcohol, pertuzumab, inhibidores de PI3K, inhibidores de PI3K/mTOR, PG-TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426 (vemurafenib), PLX-3603/RO-5212054, PT-100, PWT-33597, PX-866, picoplatino, pivaloiloximetilbutirato, pixantrona, fenoxodiol O, PKI166, plevitrexed, plicamicina, ácido poliprénico, porfiromicina, prednisona, prednisolona, quinamed, quinupristina, R115777, RAF-265, ramosetrón, ranpirnasa, RDEA-119/BAY 869766, RDEA-436, análogos de rebeccamicina, inhibidores de receptores tirosina cinasa (RTK), regorafenib, revimid, RG-7167, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG 7440, rizoxina, rhu-MAb, rinfabato, risedronato, rituximab, robatumumab, rofecoxib, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, rubidazona, rubitecán, R-flurbiprofeno, RX-0201, S-9788, sabarubicina, SAHA, sargramostima, satraplatino, SB 408075, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDX-101, semustina, seocalcitol, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, sorafenib, espiroplatino, escualamina, ácido suberanilohydroxámico, sutent, T 900607, T 138067, TAK-733, TAS-103, tacedinalina, talaporfina, Tarceva, tariquitar, tasisulam, taxotere, taxoprexina, tazaroteno, tegafur, temozolamida, tesmilifeno, testosterona, testosterona propionato, tesmilifeno, tetraplatino, tetrodotoxina, tezacitabina, talidomida, teralux, terarubicina, timalfasina, timectacina, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, tocladesina, tomudex, toremofina, trabectedina, TransMID-107, ácido transrretínico, traszutumab, tremelimumab, tretinoína, triacetiluridina, triapina, tricirribina, trimetrexato, TLK-286TXD 258, tykerb/tyverb, urocidina, valrubicina, vatalanib, vincristina, vinflunina, virulizina, WX-UK1, WX-554, vectibix, xeloda, XELOX, XL-147, XL-228, XL-281, XL-518/R-7420/GDC-0973, XL-765, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZD1839, ZSTK-474, zoledronat, zosuquidar y combinaciones de los mismos.
En el presente documento se desvela que en algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico se selecciona del grupo que consiste en tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, fulvestrant, acetato de megestrol, flutamida, nilutamida, bicalutamida, aminoglutetimida, acetato de ciprotona, finasterida, acetato de buserelina, fludrocortisona, fluoximesterona, medroxiprogesterona, octreotida y combinaciones de los mismos. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico se selecciona, sin limitación, del grupo que consiste en agonistas de LHRH y antagonistas de LHRH. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un agonista de LHRH seleccionado del grupo que consiste en acetato de goserelina, acetato de luprolida, pamoato de triptorelina y combinaciones de los mismos. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un antagonista de LHRH seleccionado del grupo que consiste en Degarelix, Cetrorelix, Abarelix, Ozarelix, Degarelix y combinaciones de los mismos. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor de un factor de crecimiento. En algunos modos de realización del tratamiento, el inhibidor del factor de crecimiento se selecciona, sin limitación, del grupo que consiste en inhibidores de: factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factores de crecimiento similares a la insulina (IGF), factor de crecimiento epidérmico humano (HER),factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) y combinaciones de los mismos.
En el presente documento se desvela que en algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor de un factor de crecimiento. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER). En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor de un factor de crecimiento seleccionado del grupo que consiste en: factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factores de crecimiento similares a la insulina (IGF), factor de crecimiento epidérmico humano (HER) y factor de crecimiento de hepatocitos (HGF). En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER). En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER) seleccionado del grupo que consiste en HER2, HER3 y HER4. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor de tirosina cinasa. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor de tirosina cinasa seleccionado, sin limitación, del grupo que consiste en cetuximab, gefitinib, imatinib, lapatinib y trastuzumab, y combinaciones de los mismos. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor de aromatasa. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor de aromatasa seleccionado del grupo que consiste en anastrozol, letrozol, liarozol, vorozol, exemestano, atamestano y combinaciones de los mismos.
En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un antimetabolito. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un antimetabolito que comprende un antifolato. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un antifolato seleccionado del grupo que consiste en metotrexato, raltitrexed, análogos de pirimidina y combinaciones de los mismos. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un antimetabolito que es un análogo de pirimidina. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un análogo de pirimidina seleccionado del grupo que consiste en 5-fluorouracilo, capecitabina, gemcitabina y combinaciones de los mismos. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un antimetabolito que es un análogo de purina o análogo de adenosina. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un análogo de purina o análogo de adenosina seleccionado del grupo que consiste en mercaptopurina, tioguanina, cladribina y pentostatina, citarabina, fludarabina y combinaciones de los mismos. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un antibiótico antitumoral. En algunos modos de realización del tratamiento, el antibiótico antitumoral se selecciona del grupo que consiste en antraciclinas, doxorubicina, daunorubicina, epirubicina e idarubicina, mitomicina-C, bleomicina, dactinomicina, plicamicina, estreptozocina y combinaciones de las mismas. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un derivado de platino. En algunos modos de realización del tratamiento, el derivado de platino se selecciona del grupo que consiste en cisplatino, oxaliplatino, carboplatino y combinaciones de los mismos. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un alquilante. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un alquilante seleccionado del grupo que consiste en estramustina, mecloretamina, melfalán, clorambucilo, busulfán, dacarbazina, ciclofosfamida, ifosfamida, temozolomida, nitrosoureas y combinaciones de los mismos. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye una nitrosourea. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye una nitrosourea seleccionada del grupo que consiste en carmustina, lomustina, tiotepa y combinaciones de los mismos. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un antimitótico. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un antimitótico seleccionado del grupo que consiste en alcaloides de Vinca y taxanos. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un taxano seleccionado del grupo que consiste en paclitaxel, docetaxel y combinaciones de los mismos. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un alcaloide de Vinca seleccionado del grupo que consiste en vinblastina, vindesina, vinorelbina, vincristina y combinaciones de los mismos. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor de topoisomerasa. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor de topoisomerasa que es una epipodofilotoxina. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor de topoisomerasa, que es una epipodofilotoxina seleccionada del grupo que consiste en etopósido y etopofos, tenipósido, amsacrina, topotecán, irinotecán, mitoxantrona y combinaciones de los mismos. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor de serina / treonina cinasa. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor de serina / treonina cinasa seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de PDK 1, inhibidores de B-Raf, inhibidores de mTOR, inhibidores de mTORCI, inhibidores de PI3K, inhibidores dobles de mTOR/PI3K, inhibidores de STK 33, inhibidores de AKT, inhibidores de PLK 1, inhibidores de CDK, inhibidores de Aurora cinasa y combinaciones de los mismos. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor de tirosina cinasa. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor de PTK2/FAK. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor de la interacción proteína-proteína. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un inhibidor de la interacción proteína-proteína seleccionado del grupo que consiste en IAP, Mcl-1, MDM2/MDMX y combinaciones de los mismos. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un análogo de rapamicina. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico incluye un análogo de rapamicina seleccionado del grupo que consiste en everolimus, temsirolimus, ridaforolimus, sirolimus y combinaciones de los mismos. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico se selecciona del grupo que consiste en amifostina, anagrelida, clodronato, filgrastina, interferón, interferón alfa, leucovorina, rituximab, procarbazina, levamisol, mesna, mitotano, pamidronato, porfímero y combinaciones de los mismos. En algunos modos de realización del tratamiento, el segundo producto terapéutico se selecciona del grupo que consiste en 2-clorodesoxiadenosina, 2-fluorodesoxicitidina, 2-metoxioestradiol, 2C4,3-aletina, 131-1-TM-601, 3CPA, 7-etil-10-hidroxicamptotecina, 16-azaepotilona B, A 105972, A 204197, abiraterona, aldesleucina, alitretinoína, alovectina-7, altretamina, alvocidib, amonafida, antrapirazol, AG-2037, AP-5280, apaziquona, apomina, aranosa, arglabin, arzoxifeno, atamestano, atrasentan, auristatina PE, AVLB, AZ10992, ABX-EGF, AMG-479 (ganitumab), ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, ARRY-142886/AZD-6244 (selumetinib), ARRY-704/AZD-8330, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (primasertib), avastina, AZD-2014, azacitidina, azaepotilona B, azonafida, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumab, BEZ-235, dicitrato de biricodar, BCX-1777, BKM-120, bleocina, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992 (afatinib, tomtovok), BIBF 1120 (vargatef), BI 836845, BI 2536, BI 6727, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BUB-022, ácido bleomicínico, bleomicina A, bleomicina B, brivanib, briostatina-1, bortezomib, brostalicina, busulfán, BYL-719, profármaco CA-4, CA-4, CapCell, calcitriol, canertinib, canfosfamida, capecitabina, carboxiftalatoplatino, CCI-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefixima, ceflatonina, ceftriaxona, celecoxib, celmoleucina, cemadotina, CH4987655/RO-4987655, clorotrianiseno, cilengitide, ciclosporina, CDA-II, CDC-394, CKD-602, CKI-27, clofarabina, colchicina, combretastatina A4, inhibidores de COT, CHS-828, CH-5132799, CLL-Thera, CMT-3 criptoficina 52, CTP-37, anticuerpos monoclonales contra CTLA-4, CP-461, CV-247, cianomorfolinodoxorubicina, citarabina, D 24851, decitabina, desoxorubicina, desoxirubicina, desoxicoformicina, depsipéptido, desoxiepotilona B, dexametasona, dexrazoxanet, dietilestilbestrol, diflomotecán, didox, DMDC, dolastatina 10, doranidazol, DS-7423, E7010, E-6201, edatrexat, edotreotida, efaproxiral, eflornitina, inhibidores de EGFR, EKB-569, EKB-509, enzastaurina, enzalutamida, elsamitrucina, epotilona B, epratuzumab, ER-86526, erlotinib, ET-18-0CH3, etinilcitidina, etiniloestradiol, exatecán, mesilato de exatecán, exemestano, exisulind, fenretinida, figitumumab, floxuridina, ácido fólico, FOLFOX, FOLFOX4, FOLFIRI, formestano, fotemustina, galarubicina, maltolato de galio, gefinitib, gemtuzumab, gimatecán, glufosfamida, GCS-100, GDC-0623, GDC-0941 (pictrelisib), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, inmunógeno G17DT, GMK, GPX-100, vacunas peptídicas de gp100, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (trametinib), GSK-2118436 (dabrafenib), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GW2016, granisetrón, herceptina, hexametilmelamina, histamina, homoharringtonina, ácido hialurónico, hidroxiurea, caproato de hidroxiprogesterona, ibandronato, ibritumomab, idatrexato, idenestrol, IDN-5109, inhibidores de iGf-1R, IMC-1C11, IMC-A12 (cixutumumab), inmunol, indisulam, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-2b pegilado, interleucina-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, ionafarnib, ipilimumab, iproplatino, irofulveno, isohomohalicondrina-B, isoflavona, isotretinoína, ixabepilona, JRX-2, JSF-154, J-107088, estrógenos conjugados, kahalid F, ketoconazol, KW-2170, KW-2450, lobaplatino, leflunomida, lenograstim, leuprolida, leuporelina, lexidronam, LGD-1550, linezolid, texafirina de lutecio, lometrexol, losoxantrona, LU 223651, lurtotecán, LY-S6AKT1, LY-2780301, mafosfamida, marimastat, mecloroetamina, inhibidores de MEK, MEK-162, metiltestosterona, metilprednisolona, MEDI-573, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MDX-1379, MGV, midostaurina, ácido minodrónico, mitomicina, mivobulina, MK-2206, MK-0646 (dalotuzumab), MLN518, motexaf en gadolinio, MS-209, MS-275, MX6, neridronato, neratinib, Nexavar, neovastat, nilotinib, nimesulida, nitroglicerina, nolatrexed, norelina, N-acetilcisteína, 06-bencilguanina, oblimersen, omeprazol, oncófago, oncoVEXGM-CSF, ormiplatino, ortataxel, anticuerpos OX44, OSI-027, OSI-906 (linsitinib), anticuerpos 4-1BB, oxantrazol, estrógeno, panitumumab, patupilona, pegfilgrastim, PCK-3145, pegfilgrastim, PBI-1402, PBI-05204, PDO325901, anticuerpos contra PD-1, PEG-paclitaxel, paclitaxel estabilizado con albúmina, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, PHT-427, P-04, PKC412, P54, PI-88, pelitinib, pemetrexed, pentrix, perifosina, perililalcohol, pertuzumab, inhibidores de PI3K, inhibidores de PI3K/mTOR, PG-TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426 (vemurafenib), PLX-3603/RO-5212054, PT-100, PWT-33597, PX-866, picoplatino, pivaloiloximetilbutirato, pixantrona, fenoxodiol O, PKI166, plevitrexed, plicamicina, ácido poliprénico, porfiromicina, prednisona, prednisolona, quinamed, quinupristina, R115777, RAF-265, ramosetrón, ranpirnasa, RDEA-119/BAY 869766, RDEA-436, análogos de rebeccamicina, inhibidores de receptores tirosina cinasa (RTK), revimid, RG-7167, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG 7440, rizoxina, rhu-MAb, rinfabato, risedronato, rituximab, robatumumab, rofecoxib, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, rubidazona, rubitecán, R-flurbiprofeno, RX-0201, S-9788, sabarubicina, SAHA, sargramostima, satraplatino, SB 408075, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDX-101, semustina, seocalcitol, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, sorafenib, espiroplatino, escualamina, ácido suberanilohydroxámico, sutent, T 900607, T 138067, TAK-733, TAS-103, tacedinalina, talaporfina, Tarceva, tariquitar, tasisulam, taxotere, taxoprexina, tazaroteno, tegafur, temozolamida, tesmilifeno, testosterona, testosterona propionato, tesmilifeno, tetraplatino, tetrodotoxina, tezacitabina, talidomida, teralux, terarubicina, timalfasina, timectacina, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, tocladesina, tomudex, toremofina, trabectedina, TransMID-107, ácido transrretínico, traszutumab, tremelimumab, tretinoína, triacetiluridina, triapina, tricirribina, trimetrexato, TLK-286TXD 258, tykerb/tyverb, urocidina, valrubicina, vatalanib, vincristina, vinflunina, virulizina, WX-UK1, WX-554, vectibix, xeloda, XELOX, XL-147, XL-228, XL-281, XL-518/R-7420/GDC-0973, XL-765, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZD1839, ZSTK-474, zoledronat, zosuquidar y combinaciones de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar a un sujeto por cualquier vía de administración adecuada. En un modo de realización, la composición farmacéutica se administra a un sujeto por vía oral, parenteral, transdérmica o transmucosa. En un modo de realización, la composición farmacéutica se administra a un sujeto en una forma de dosificación parenteral. En un modo de realización, la composición farmacéutica se administra a un sujeto por vía parenteral. En un modo de realización, la composición farmacéutica se administra a un sujeto a través de una vía de administración parenteral seleccionada del grupo que consiste en intravenosa (IV), subcutánea (SC) e intramuscular (IM). En un modo de realización, la composición farmacéutica se administra a un sujeto a través de una vía de administración seleccionada de rectal (PR) y transdérmica. En un modo de realización, la composición farmacéutica se administra a un sujeto en una forma de dosificación seleccionada del grupo que consiste en soluciones estériles, suspensiones, supositorios, comprimidos y cápsulas. En un modo de realización, la composición farmacéutica se administra a un sujeto en una forma de dosificación oral seleccionada del grupo que consiste en un comprimido, comprimido oblongo, cápsula, pastilla, jarabe, líquido, suspensión y elixir. En un modo de realización, la composición farmacéutica se administra a un sujeto en una forma de dosificación oral seleccionada del grupo que consiste en comprimidos, cápsulas de cubierta dura, cápsulas de gelatina blanda, perlas, gránulos, agregados, polvos, geles, sólidos y semisólidos.
En algunos modos de realización, la composición farmacéutica se administra a un sujeto como una forma de dosificación seleccionada del grupo que consiste en formas de liberación sostenida, formas de liberación controlada, formas de liberación retardada y formas de liberación por respuesta.
En algunos modos de realización, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se administra a un sujeto una vez al día. En algunos modos de realización, una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se administra a un sujeto de acuerdo con un régimen de dosificación poco frecuente (por ejemplo, administrada una vez por semana o con menos frecuencia). En algunos modos de realización, una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se administra a un sujeto de acuerdo con un régimen de dosificación frecuente (por ejemplo, administrada más de una vez por semana). En algunos modos de realización, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se administra a un sujeto una vez por semana. En algunos modos de realización, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se administra a un sujeto una vez cada cuatro semanas. En algunos modos de realización, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se administra a un sujeto dos veces por semana. En algunos modos de realización, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se administra a un sujeto una vez cada dos semanas. En algunos modos de realización, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se administra a un sujeto una vez cada tres semanas. En algunos modos de realización, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se administra a un sujeto en un ciclo repetido de una vez por semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, una vez cada cuatro semanas o combinaciones de los mismos.
También se desvela en el presente documento un método de tratamiento, que comprende administrar a un sujeto con necesidad de tal tratamiento una combinación de un primer agente terapéutico que incluye el siguiente compuesto (1) y un segundo agente terapéutico, comprendiendo el método:
(i) administrar al sujeto el primer producto terapéutico que incluye el compuesto (1):
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Compuesto (1)
o una sal farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, una disal o trisal) del mismo;
(ii) esperar hasta que haya transcurrido un tiempo de espera predeterminado después del tiempo de administración del primer producto terapéutico al sujeto; y/o hasta que los acontecimientos adversos estén resueltos o se estén resolviendo; y
(iii) administrar el segundo producto terapéutico al sujeto, en el que el tiempo de espera predeterminado se elige para obtener un efecto terapéutico retardado del primer producto terapéutico sin un mayor riesgo de posibles efectos tóxicos combinados del primer y segundo productos terapéuticos. En algunos modos de realización del método de tratamiento, el tiempo de espera predeterminado se determina en base a la tasa de aclaramiento del compuesto (1) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos modos de realización del método de tratamiento, el tiempo de espera predeterminado se determina mediante una evaluación cuantitativa de la función renal y los parámetros renales. En algunos modos de realización del método de tratamiento, el tiempo de espera predeterminado se determina mediante ensayos para la determinación de la función renal, en los que el ensayo se selecciona del grupo que consiste en el nivel en suero del compuesto (1) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo; la tasa de aclaramiento del compuesto (1) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo; aclaramiento urinario en 24 horas del compuesto (1) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un metabolito del mismo.
También se desvela que en un modo de realización del método desvelado de tratamiento, el tiempo de espera predeterminado es sustancialmente igual al tiempo requerido para el aclaramiento sistémico del compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo del cuerpo del sujeto. En un modo de realización del método de tratamiento, el tiempo de espera predeterminado es sustancialmente igual al tiempo requerido para el aclaramiento renal del compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo del cuerpo del sujeto. En un modo de realización del método de tratamiento, el tiempo de espera predeterminado es sustancialmente igual al tiempo requerido para el aclaramiento hepático del compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo del cuerpo del sujeto. En un modo de realización del método de tratamiento, el tiempo de espera predeterminado es sustancialmente igual al tiempo requerido para el aclaramiento total del compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo del cuerpo del sujeto. En un modo de realización del método de tratamiento, el tiempo de espera predeterminado es de aproximadamente 4 horas. En otros modos de realización, el tiempo de espera es de 1 día. En algunos modos de realización, el tiempo de espera es hasta que se haya superado la Cmáx. del compuesto (1). En otros modos de realización, el tiempo de espera es después de que la mayoría de los acontecimientos adversos se hayan resuelto o se estén resolviendo. En un modo de realización del método de tratamiento, el tiempo de espera predeterminado es de aproximadamente 2 días. En un modo de realización del método de tratamiento, el tiempo de espera predeterminado es de aproximadamente 3 días. En un modo de realización del método de tratamiento, el tiempo de espera predeterminado es de aproximadamente 4 días. En un modo de realización del método de tratamiento, el tiempo de espera predeterminado es de aproximadamente 5 días. En un modo de realización del método de tratamiento, el tiempo de espera predeterminado es de aproximadamente 6 días. En un modo de realización del método de tratamiento, el tiempo de espera predeterminado es de aproximadamente 7 días. En un modo de realización del método de tratamiento, el tiempo de espera predeterminado es de aproximadamente 1-7 días. En un modo de realización del método de tratamiento, el tiempo de espera predeterminado es de aproximadamente 1-6 días. En un modo de realización del método de tratamiento, el tiempo de espera predeterminado es de aproximadamente 1-5 días. En un modo de realización del método de tratamiento, el tiempo de espera predeterminado es de aproximadamente 1-4 días. En un modo de realización del método de tratamiento, el tiempo de espera predeterminado es de aproximadamente 1-3 días. En un modo de realización del método de tratamiento, el tiempo de espera predeterminado es de aproximadamente 1 a 2 días. En algunos modos de realización, el tiempo de espera es de hasta 3 semanas. Los precedentes son considerados "períodos de tiempo terapéuticos".
También se desvela que se invierte el orden de administración, el tiempo para la administración del compuesto (1) puede ser posterior a que se haya superado la Cmáx. del primer fármaco administrado. En algunos modos de realización, la administración del compuesto (1) se puede realizar después de que la mayoría o sustancialmente la totalidad del primer fármaco administrado haya sido eliminado del cuerpo o los efectos de toxicidad para el primer fármaco administrado se hayan resuelto o se estén resolviendo.
También se desvela que el método de tratamiento puede comprender además monitorizar el nivel del compuesto (1), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un metabolito del mismo en el sujeto usando el perfil farmacocinético. En algunos de dichos modos de realización, monitorizar el nivel del compuesto (1), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un metabolito del mismo en el sujeto usando el perfil farmacocinético comprende crear un perfil farmacocinético del compuesto (1), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un metabolito del mismo para el sujeto usando concentraciones del compuesto (1), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un metabolito del mismo en al menos dos muestras obtenidas del sujeto en puntos temporales adecuados para crear un perfil farmacocinético. En algunos modos de realización del método, que incluyen monitorizar el nivel del compuesto (1), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un metabolito del mismo en el sujeto usando el perfil farmacocinético, se recogen al menos dos muestras del sujeto en el punto de atención o punto de uso mediante muestreo o automuestreo en dispositivos de análisis inmediato o en matrices adecuadas para el almacenamiento de las al menos dos muestras antes de la cuantificación en un laboratorio. En algunos modos de realización del método del tratamiento, cada uno de los dispositivos de análisis inmediato es capaz de cuantificar el compuesto (1), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un metabolito. En algunos modos de realización del método, que incluyen monitorizar el nivel del compuesto (1), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un metabolito del mismo en el sujeto, se recogen una o más muestras del sujeto en el punto de atención o punto de uso mediante un dispositivo de biopsia para análisis en los dispositivos de análisis inmediato o para almacenamiento antes de ser analizados por un laboratorio. En algunos modos de realización del método, se toma una biopsia después de un intervalo de tiempo de 3-8 horas tras la administración del compuesto (1), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un metabolito del mismo al sujeto. En algunos modos de realización del método, se toma una biopsia después de un intervalo de tiempo de 3-24 horas tras la administración del compuesto (1), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un metabolito del mismo al sujeto. En algunos modos de realización del método, se toma una biopsia después de un intervalo de tiempo de 8-24 horas tras la administración del compuesto (1), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un metabolito del mismo al sujeto. En algunos modos de realización del método, se toma una biopsia después de un intervalo de tiempo de 2 días tras la administración del compuesto (1), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un metabolito del mismo al sujeto. En algunos modos de realización del método, se toma una biopsia después de un intervalo de tiempo de 3 días tras la administración del compuesto (1), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un metabolito del mismo al sujeto. En algunos modos de realización del método, se toma una biopsia después de un intervalo de tiempo de 4 días tras la administración del compuesto (1), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un metabolito del mismo al sujeto. En algunos modos de realización del método, se toma una biopsia después de un intervalo de tiempo de 1-7 días tras la administración del compuesto (1), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un metabolito del mismo al sujeto.
También se desvela que en algunas realizaciones del método desvelado de tratamiento, el perfil farmacocinético incluye parámetros farmacocinéticos adecuados para guiar la dosificación del compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el sujeto que se está tratando. En algunos modos de realización del método de tratamiento, la concentración máxima del primer producto terapéutico en sangre (sangre total, plasma o suero) ("Cmáx.") del sujeto después de su administración al sujeto varía de aproximadamente 1000 ng/dl a 1500 ng/dl para un período de tiempo terapéutico. En algunos modos de realización, la Cmáx. es menor de 1500 ng/dl y mayor de 85 ng/dl durante un período de tiempo terapéutico.
En algunos modos de realización, la concentración máxima del primer producto terapéutico en sangre (sangre total, plasma o suero) ("Cmáx.") del sujeto después de su administración al sujeto es una Cmáx. de aproximadamente 1000 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1010 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1020 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1030 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1040 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1050 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1060 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1070 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1080 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1090 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1100 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1110 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1120 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1130 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1140 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1150 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1160 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1170 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1180 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1190 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1200 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1210 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1220 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1230 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1240 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1250 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1260 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1270 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1280 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1290 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1300 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1310 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1320 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1330 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1340 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1350 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1360 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1370 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1380 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1390 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1400 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1410 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1420 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1430 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1440 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1450 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1460 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1470 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1480 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl o de aproximadamente 1490 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl.
En algunos modos de realización, la concentración máxima del primer producto terapéutico en sangre (sangre total, plasma o suero) ("Cmáx.") del sujeto después de su administración al sujeto se selecciona de 1000 ng/dl, aproximadamente 1010 ng/dl, aproximadamente 1020 ng/dl, aproximadamente 1030 ng/dl, aproximadamente 1040 ng/dl, aproximadamente 1050 ng/dl, aproximadamente 1060 ng/dl, aproximadamente 1070 ng/dl, aproximadamente 1080 ng/dl, aproximadamente 1090 ng/dl, aproximadamente 1100 ng/dl, aproximadamente 1110 ng/dl, aproximadamente 1120 ng/dl, aproximadamente 1130 ng/dl, aproximadamente 1140 ng/dl, aproximadamente 1150 ng/dl, aproximadamente 1160 ng/dl, aproximadamente 1170 ng/dl, aproximadamente 1180 ng/dl, aproximadamente 1190 ng/dl, aproximadamente 1200 ng/dl, aproximadamente 1210 ng/dl, aproximadamente 1220 ng/dl, aproximadamente 1230 ng/dl, aproximadamente 1240 ng/dl, aproximadamente 1250 ng/dl, aproximadamente 1260 ng/dl, aproximadamente 1270 ng/dl, aproximadamente 1280 ng/dl, aproximadamente 1290 ng/dl, aproximadamente 1300 ng/dl, aproximadamente 1310 ng/dl, aproximadamente 1320 ng/dl, aproximadamente 1330 ng/dl, aproximadamente 1340 ng/dl, aproximadamente 1350 ng/dl, aproximadamente 1360 ng/dl, aproximadamente 1370 ng/dl, aproximadamente 1380 ng/dl, aproximadamente 1390 ng/dl, aproximadamente 1400 ng/dl, aproximadamente 1410 ng/dl, aproximadamente 1420 ng/dl, aproximadamente 1430 ng/dl, alrededor de 1440 ng/dl, aproximadamente 1450 ng/dl, aproximadamente 1460 ng/dl, aproximadamente 1470 ng/dl, aproximadamente 1480 ng/dl y aproximadamente 1490 ng/dl.
En algunos modos de realización, la concentración máxima del primer producto terapéutico en sangre (sangre total, plasma o suero) ("Cmáx.") del sujeto después de su administración al sujeto se selecciona de aproximadamente 85 ng/dl, aproximadamente 95 ng/dl, aproximadamente 105 ng/dl, aproximadamente 115 ng/dl, aproximadamente 125 ng/dl, aproximadamente 135 ng/d l, aproximadamente 145 ng/d l, aproximadamente 155 ng/d aproximadamente 165 ng/dl, aproximadamente 175 ng/d l, aproximadamente 185 ng/d l, aproximadamente 195 ng/d aproximadamente 205 ng/dl, aproximadamente 215 ng/d l, aproximadamente 225 ng/d l, aproximadamente 235 ng/d aproximadamente 245 ng/dl, aproximadamente 255 ng/d l, aproximadamente 265 ng/d l, aproximadamente 275 ng/d aproximadamente 285 ng/dl, aproximadamente 295 ng/d l, aproximadamente 305 ng/d l, aproximadamente 315 ng/d aproximadamente 325 ng/dl, aproximadamente 335 ng/d l, aproximadamente 345 ng/d l, aproximadamente 355 ng/d aproximadamente 365 ng/dl, aproximadamente 375 ng/d l, aproximadamente 385 ng/d l, aproximadamente 395 ng/d aproximadamente 405 ng/dl, aproximadamente 415 ng/d l, aproximadamente 425 ng/d l, aproximadamente 435 ng/d aproximadamente 445 ng/dl, aproximadamente 455 ng/d l, aproximadamente 465 ng/d l, aproximadamente 475 ng/d aproximadamente 485 ng/dl, aproximadamente 495 ng/d l, aproximadamente 505 ng/d l, aproximadamente 515 ng/d aproximadamente 525 ng/dl, aproximadamente 535 ng/d l, aproximadamente 545 ng/d l, aproximadamente 555 ng/d aproximadamente 565 ng/dl, aproximadamente 575 ng/d l, aproximadamente 585 ng/d l, aproximadamente 595 ng/d aproximadamente 605 ng/dl, aproximadamente 615 ng/d l, aproximadamente 625 ng/d l, aproximadamente 635 ng/d aproximadamente 645 ng/dl, aproximadamente 655 ng/d l, aproximadamente 665 ng/d l, aproximadamente 675 ng/d aproximadamente 685 ng/dl, aproximadamente 695 ng/d l, aproximadamente 705 ng/d l, aproximadamente 715 ng/d aproximadamente 725 ng/dl, aproximadamente 735 ng/d l, aproximadamente 745 ng/d l, aproximadamente 755 ng/d aproximadamente 765 ng/dl, aproximadamente 775 ng/d l, aproximadamente 785 ng/d l, aproximadamente 795 ng/d aproximadamente 805 ng/dl, aproximadamente 815 ng/d l, aproximadamente 825 ng/d l, aproximadamente 835 ng/d aproximadamente 845 ng/dl, aproximadamente 855 ng/d l, aproximadamente 865 ng/d l, aproximadamente 875 ng/d aproximadamente 885 ng/dl, aproximadamente 895 ng/d l, aproximadamente 905 ng/d l, aproximadamente 915 ng/d aproximadamente 925 ng/dl, aproximadamente 935 ng/d l, aproximadamente 945 ng/d l, aproximadamente 955 ng/d aproximadamente 965 ng/dl, aproximadamente 975 ng/d l, aproximadamente 985 ng/d l, aproximadamente 995 ng/d aproximadamente 1005 ng/dl, aproximadamente 1015 ng/dl, aproximadamente 1025 ng/dl, aproximadamente 1035 ng/dl, aproximadamente 1045 ng/dl, aproximadamente 1055 ng/dl, aproximadamente 1065 ng/dl, aproximadamente 1075 ng/dl, aproximadamente 1085 ng/dl, aproximadamente 1095 ng/dl, aproximadamente 1105 ng/dl, aproximadamente 1115 ng/dl, aproximadamente 1125 ng/dl, aproximadamente 1135 ng/dl, aproximadamente 1145 ng/dl, aproximadamente 1155 ng/dl, aproximadamente 1165 ng/dl, aproximadamente 1175 ng/dl, aproximadamente 1185 ng/dl, aproximadamente 1195 ng/dl, aproximadamente 1205 ng/dl, aproximadamente 1215 ng/dl, aproximadamente 1225 ng/dl, aproximadamente 1235 ng/dl, aproximadamente 1245 ng/dl, aproximadamente 1255 ng/dl, aproximadamente 1265 ng/dl, aproximadamente 1275 ng/dl, aproximadamente 1285 ng/dl, aproximadamente 1295 ng/dl, aproximadamente 1305 ng/dl, aproximadamente 1315 ng/dl, aproximadamente 1325 ng/dl, aproximadamente 1335 ng/dl, aproximadamente 1345 ng/dl, aproximadamente 1355 ng/dl, aproximadamente 1365 ng/dl, aproximadamente 1375 ng/dl, aproximadamente 1385 ng/dl, aproximadamente 1395 ng/dl, aproximadamente 1405 ng/dl, aproximadamente 1415 ng/dl, aproximadamente 1425 ng/dl, aproximadamente 1435 ng/dl, aproximadamente 1445 ng/dl, aproximadamente 1455 ng/dl, aproximadamente 1465 ng/dl, aproximadamente 1475 ng/dl, aproximadamente 1485 ng/dl, aproximadamente 1495 ng/dl y aproximadamente 1500 ng/dl.
En algunos modos de realización del tratamiento, la concentración máxima del primer producto terapéutico en sangre (sangre total, plasma o suero) ("Cmáx.") del sujeto después de su administración al sujeto varía de aproximadamente 85 ng/dl a 1500 ng/dl. En algunos modos de realización, la concentración máxima del primer producto terapéutico en sangre (sangre total, plasma o suero) ("Cmáx.") del sujeto después de su administración al sujeto se selecciona de aproximadamente 85 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 95 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 105 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 115 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 125 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 135 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 145 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 155 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 165 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 175 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 185 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 195 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 205 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 215 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 225 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 235 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 245 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 255 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 265 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 275 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 285 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 295 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 305 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 315 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 325 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 335 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 345 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 355 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 365 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 375 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 385 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 395 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 405 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 415 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 425 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 435 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 445 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 455 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 465 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 475 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 485 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 495 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 505 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 515 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 525 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 535 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 545 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 555 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 565 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 575 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 585 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 595 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 605 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 615 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 625 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 635 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 645 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 655 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 665 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 675 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 685 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 695 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 705 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 715 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 725 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 735 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 745 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 755 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 765 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 775 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 785 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 795 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 805 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 815 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 825 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 835 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 845 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 855 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 865 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 875 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 885 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 895 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 905 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 915 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 925 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 935 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 945 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 955 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 965 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 975 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 985 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 995 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1005 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1015 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1025 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1035 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1045 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1055 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1065 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1075 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1085 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1095 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1105 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1115 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1125 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1135 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1145 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1155 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1165 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1175 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1185 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1195 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1205 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1215 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1225 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1235 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1245 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1255 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1265 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1275 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1285 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1295 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1305 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1315 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1325 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1335 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1345 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1355 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1365 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1375 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1385 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1395 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1405 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1415 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1425 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1435 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1445 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1455 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1465 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1475 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1485 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 1495 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl y de aproximadamente 1500 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl.
También se desvela en el presente documento un método de tratamiento, o el uso de la composición para tratar una patología, que comprende administrar a un sujeto con necesidad de tal tratamiento una combinación de un primer agente terapéutico y un segundo agente terapéutico, comprendiendo el método:
(i) administrar al sujeto el primer producto terapéutico que incluye el compuesto (1):
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Compuesto (1)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(ii) monitorizar el nivel del compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un metabolito del mismo en el sujeto usando el perfil farmacocinético; y
(iii) administrar el segundo producto terapéutico supeditado al nivel del primer producto terapéutico en el sujeto. En algunos modos de realización del método, la etapa de monitorización incluye la creación de un perfil farmacocinético del compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un metabolito del mismo para el sujeto usando concentraciones del compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un metabolito del mismo en al menos dos muestras obtenidas del sujeto en puntos temporales adecuados para crear un perfil farmacocinético. En algunos modos de realización del método, las al menos dos muestras se recogen en el punto de atención o punto de uso mediante muestreo o automuestreo en dispositivos de análisis inmediato o en matrices adecuadas para el almacenamiento de las al menos dos muestras antes de la cuantificación del compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un metabolito por un laboratorio. En algunos modos de realización del método, cada uno de los dispositivos de análisis inmediato es capaz de cuantificar el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un metabolito. En algunos modos de realización del método, el perfil farmacocinético incluye parámetros farmacocinéticos adecuados para guiar la dosificación del compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el sujeto. En algunos modos de realización del método, las al menos dos muestras incluyen de 2 a 12 muestras. En algunos modos de realización del método, las al menos dos muestras se recogen durante un período de tiempo de hasta 8 horas, hasta 24 horas, hasta 48 horas o hasta 72 horas. En algunos modos de realización del método, los parámetros farmacocinéticos incluyen al menos un parámetro seleccionado del grupo que consiste en ABC, ABCinf, Tmáx., Cmáx., tiempo por encima del umbral, concentración en equilibrio, tasa de absorción, tasa de aclaramiento, tasa de distribución, T1/2 terminal o parámetros extraídos del análisis farmacocinético (FC) no compartimental o FC compartimental, incluido el análisis FC compartimental basado en un modelo fisiológico. En algunos modos de realización del método, el tratamiento comprende además generar un informe que incluye el perfil farmacocinético del sujeto. En algunos modos de realización del método, el informe incluye una recomendación con respecto a la dosificación basada en el perfil farmacocinético del sujeto. En algunos modos de realización del método, una reducción en la dosificación del compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está indicada para reducir el riesgo de toxicidad en base a uno o más parámetros farmacocinéticos. En algunos modos de realización del método, la reducción en la dosis del compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está indicada en base al tiempo por encima del umbral, en el que el umbral es la concentración del fármaco por encima de la cual se produce toxicidad, o uno o más de ABC, ABCinf, tiempo medio de permanencia (TMP), exponenciales que definen el perfil farmacocinético, volumen de distribución en equilibrio (Veq), volumen de distribución durante la fase terminal (Vz) o combinación de un grupo de variables farmacocinéticas para describir adecuadamente el perfil farmacocinético. En algunos modos de realización del método, un ajuste de dosis del compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está indicado para aumentar la eficacia en base a uno o más parámetros farmacocinéticos. En algunos modos de realización del método, un aumento en la dosificación del compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está indicado en base a uno o más de ABC, ABCinf, TMP, exponenciales que definen el perfil farmacocinético, volumen de distribución en equilibrio (Veq), volumen de distribución durante la fase terminal (Vz) o combinación de un grupo de variables farmacocinéticas para describir adecuadamente el perfil farmacocinético. En algunos modos de realización del método, la dosis del compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se ajusta dentro de un 5 % a un 25 % de un valor objetivo deseado. En algunos modos de realización del método, cada una de las al menos dos muestras se aplica al dispositivo de análisis inmediato para determinar la concentración del compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un metabolito del mismo, en el que el dispositivo de análisis inmediato comprende una tira de flujo lateral que tiene una diseño y composición tal que una aplicación de una o más de las al menos dos muestras a la tira de flujo lateral causa que una fracción del fármaco en la muestra se una a un componente de la tira de flujo lateral de modo que se produzca una señal detectable proporcional a la concentración del fármaco en la muestra aplicada. En algunos modos de realización del método, las al menos dos muestras se aplican a matrices adecuadas para el almacenamiento de las al menos dos muestras antes de la cuantificación por un laboratorio. En algunos modos de realización del método, las al menos dos muestras se almacenan como gotas de sangre seca. En algunos modos de realización del método, las concentraciones de fármaco se miden por ELISA, LC MS MS, LC UV o LCMS. En algunos modos de realización del método, los parámetros farmacocinéticos incluyen al menos uno de concentración en equilibrio, absorción y T1/2 terminal. En algunos modos de realización del método, al menos una de las al menos dos muestras es sangre completa.
V. LIGANDO INDUCTOR DE APOPTOSIS RELACIONADO CON TNF ("TRAIL")
Como se desvela en el presente documento, la proteína TRAIL se puede analizar en una muestra de prueba obtenida de un sujeto para detectar la expresión de TRAIL inducida por el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se pueden usar procedimientos de inmunoensayo para analizar el TRAIL en una muestra, incluidos, pero no se limitan a, ensayo de inmunoadsorción enzimática (ELISA), ensayo de inmunofiltración enzimática (ELIFA), citometría de flujo, inmunotransferencia, inmunoprecipitación, inmunohistoquímica, inmunocitoquímica, inmunoensayo luminiscente (LIA), inmunoensayo fluorescente (FIA) y radioinmunoensayo. Se pueden usar procedimientos de ensayo para obtener resultados cualitativos y/o cuantitativos. Los detalles específicos de los procedimientos de ensayo adecuados para el ensayo tanto cualitativo como cuantitativo de una muestra se describen en referencias estándar, que incluyen de manera ilustrativa E. Harlow y D. Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988; F. Breitling y S. Diibel, Recombinant Antibodies, John Wiley & Sons, Nueva York, 1999; H. Zola, Monoclonal Antibodies: Preparation and Use of Monoclonal Antibodies and Engineered Antibody Derivatives, Basics: From Background to Bench, BIOS Scientific Publishers, 2000; B. K. C. Lo, Antibody Engineering: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Humana Press, 2003; F. M. Ausubel et al., Eds., Short Protocols in Molecular Biology, Current Protocols, Wiley, 2002; S. Klussman, Ed., The Aptamer Handbook: Functional Oligonucleotides and Their Applications, Wiley, 2006; Ormerod, M. G., Flow Cytometry: a practical approach, Oxford University Press, 2000; Givan, A. L., Flow Cytometry: first principles, Wiley, Nueva York, 2001; Gorczyca, W., Flow Cytometry in Neoplastic Hematology: morphologicimmunophenotypic correlation, Taylor & Francis, 2006; Crowther, J. R., The ELISA Guidebook (Methods in Molecular Biology), Humana Press, 2000; Wild, D., The Immunoassay Handbook, 3rd Edition, Elsevier Science, 2005 y J. Sambrook y D. W. Russell, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 3a ed., 2001.
Los ejemplos de protocolos para evaluar y analizar una muestra para TRAIL con el fin de detectar un efecto de una composición farmacéutica de la presente invención se describen en la solicitud de patente de EE. UU. n.° 2012/0276088 de Wafik S. El-deiry et al.
En algunos modos de realización de la presente invención se usan ensayos para TRAIL para monitorizar a un sujeto. Así, por ejemplo, se obtiene una muestra de prueba del sujeto antes del tratamiento con una composición farmacéutica de la presente invención y en una o más ocasiones durante y/o después del tratamiento para evaluar la eficacia del tratamiento. En un ejemplo adicional, se obtiene una muestra de prueba del sujeto en varias ocasiones para evaluar el curso o progreso de la enfermedad o la curación. También se desvela que los receptores de muerte también se pueden analizar a partir de células tumorales circulantes para ver si la administración del compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo aumenta la cantidad o el tipo de receptores de muerte.
Los cánceres tratados usando las composiciones y los agentes anticancerígenos descritos en el presente documento se caracterizan por una proliferación celular anormal que incluye, pero no se limita a, hiperproliferación preneoplásica, cáncer in situ, neoplasias y metástasis. Las composiciones y los agentes anticancerígenos de la presente invención se pueden usar para profilaxis, así como para la mejora de los signos y/o síntomas del cáncer. Los términos "tratar" y "tratamiento" usados para referirse al tratamiento de un cáncer en un sujeto incluyen: prevenir, inhibir o mejorar el cáncer en el sujeto, tal como reducir la progresión del cáncer y/o reducir o mejorar un signo o síntoma del cáncer. Los ejemplos de cánceres tratados utilizando composiciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, cáncer de mama, cánceres del SNC, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de próstata, leucemia, cáncer de pulmón y linfoma.
VI. MÉTODOS TERAPÉUTICOS MULTIMODALES
En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a métodos terapéuticos multimodales en las que la administración del compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que necesita dicho tratamiento se complementa con la administración de otras modalidades terapéuticas. En un modo de realización, el método terapéutico multimodal de la presente divulgación comprende administrar a un sujeto una composición farmacéutica que comprende el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con radioterapia o después de que se determine que la radiación no ha sido eficaz. En un modo de realización, el método terapéutico multimodal de la presente divulgación comprende administrar a un sujeto una composición farmacéutica que comprende el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con radioterapia, en el que la composición farmacéutica que comprende el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la radioterapia se administran concurrente o secuencialmente en cualquier orden. En un modo de realización, el método terapéutico multimodal comprende administrar a un sujeto una composición farmacéutica que comprende el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con radioterapia en una disposición secuencial. En un modo de realización, el método terapéutico multimodal comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una composición farmacéutica que comprende el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de forma concurrente con la radioterapia. En un modo de realización, el método terapéutico multimodal de la presente divulgación se usa para el tratamiento del cáncer. En un modo de realización, el método terapéutico multimodal incluye administrar a un sujeto con cáncer que necesita dicho tratamiento una composición farmacéutica que comprende el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo e irradiar las células cancerosas con un haz de radiación. En un modo de realización, el método terapéutico multimodal usa la técnica de la radioterapia conformada (TRC) para administrar un histograma de volumen de dosis (DVH) prescrito a un sujeto con cáncer. En un modo de realización, el método terapéutico multimodal usa la técnica de radioterapia de intensidad modulada (IMRT) para administrar radiación a las células cancerosas. En un modo de realización, el método terapéutico multimodal utiliza una técnica que compensa el movimiento de los tumores en el sujeto durante el tratamiento (por ejemplo, cuando se deben administrar dosis de radiación a un tumor torácico que se mueve cuando el paciente respira). En un modo de realización, el método terapéutico multimodal utiliza técnicas de escaneo de tomografía computarizada en cuatro dimensiones (4D CT) para ajustar el campo de radiación administrado para compensar el movimiento del tumor durante el ciclo respiratorio.
Con el método terapéutico multimodal de la presente divulgación se puede usar cualquier tipo adecuado de radiación, incluida la radiación gamma que se administra fraccionada, IMRt (radioterapia de intensidad modulada), bisturí de rayos gamma, tratamiento con protones y braquiterapia. La radioterapia y el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden usar para tratar tumores cerebrales tales como glioblastoma o una enfermedad que haya metastatizado en el cerebro debido al cáncer de pulmón. El método terapéutico multimodal de la presente divulgación se puede usar para el tratamiento del cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer rectal, cáncer de mama, sarcoma, cáncer de próstata, neoplasias malignas ginecológicas y linfoma. El bisturí de rayos gamma se usa frecuentemente para tratar metástasis cerebrales. En un modo de realización, el método terapéutico multimodal de la presente divulgación incluye el uso del tratamiento con protones para tratar el cáncer, incluidos tumores cerebrales, cáncer de próstata y cualquier tumor cerca de los órganos vitales en los que es muy importante minimizar la toxicidad para el tejido normal cercano.
En un modo de realización, el método terapéutico multimodal de la presente divulgación elimina la enfermedad mínima residual sin añadir ninguna toxicidad resultante del compuesto de tratamiento (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un modo de realización, el método terapéutico multimodal de la presente divulgación mejora el pronóstico y/o reduce los efectos secundarios adversos asociados con un estado o condición de enfermedad en un sujeto que está en tratamiento.
VII. SÍNTESIS DE UNA SAL DEL COMPUESTO (1) Y ANÁLOGOS RELACIONADOS
En el presente documento se desvela que el compuesto representado por el compuesto (1) anterior se puede preparar mediante el procedimiento sintético ilustrado en el Esquema 1 a continuación.
Figure imgf000036_0001
Esquema 1
En un modo de realización, el procedimiento para preparar una sal diclorhidrato del compuesto (1) comienza con el compuesto intermedio (3), también conocido como clorhidrato de N-bencil-3-carbometoxi-4-piperidona, que está disponible comercialmente. En un modo de realización, el procedimiento sintético incluye neutralizar el compuesto intermedio (3) con una base (Etapa 1) para producir el compuesto (4), una base libre. En un modo de realización, el procedimiento sintético incluye neutralizar el compuesto intermedio (3) con una base inorgánica para producir el compuesto (4). En un modo de realización, el procedimiento sintético incluye neutralizar el compuesto intermedio (3) con una base orgánica para producir el compuesto (4). En un modo de realización, el compuesto intermedio (3) se neutraliza en presencia de un alcohol. En uno de dichos modos de realización, el compuesto intermedio (3) se neutraliza en presencia de n-butanol. En un modo de realización, el compuesto intermedio (3) se neutraliza en presencia de al menos un disolvente orgánico. En uno de dichos modos de realización, el compuesto intermedio (3) se neutraliza en presencia de n-butanol y/o acetato de etilo. En un modo de realización, el compuesto intermedio (3) se neutraliza en presencia de una base y al menos un disolvente orgánico. En uno de dichos modos de realización, el compuesto intermedio (3) se neutraliza en presencia de NaHCO3 y n-butanol. En un modo de realización, el compuesto intermedio (3) se neutraliza en presencia de n-butanol y trietilamina (Et3N).
En un modo de realización, el procedimiento sintético incluye hacer reaccionar el compuesto (4) con el compuesto (5) (Etapa 2) para producir el compuesto intermedio (1). En un modo de realización, la reacción de la Etapa 2 incluye calentar el compuesto (4) con el compuesto (5). En un modo de realización, la reacción de la Etapa 2 incluye calentar a reflujo el compuesto (4) y el compuesto (5) en presencia de un disolvente. En un modo de realización, la reacción de la Etapa 2 incluye el uso de la trampa Dean-Stark para eliminar el agua y/o el metanol (MeOH) formado en la reacción.
En un modo de realización, el procedimiento sintético incluye la formación de una sal diclorhidrato del compuesto (1) (Etapa 3). En un modo de realización, la reacción de la Etapa 3 incluye tratar el compuesto (1) con HCl en dioxano. En un modo de realización, la reacción de la Etapa 3 incluye tratar el compuesto (3) con HCl 4 N en dioxano.
En un modo de realización, el procedimiento sintético incluye opcionalmente la recristalización de la disal del compuesto (1).
En un modo de realización preferente, el procedimiento sintético para la preparación de la sal diclorhidrato del compuesto (1) es como se ilustra en el siguiente Esquema 2.
Figure imgf000037_0002
Compuesto (2) Compuesto (1)
Esquema 2
VIII. DERIVADOS Y ANALOGOS Y SALES DEL COMPUESTO (1) Y COMPUESTOS RELACIONADOS
La presente divulgación proporciona análogos y sales relacionadas del compuesto (1) y procesos para preparar los mismos. En una realización, los compuestos relacionados con el compuesto (1) tienen la estructura del compuesto (10):
Figure imgf000037_0001
en la que R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, carboxilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, aralcoxi, aralquilo, alcanoílo, mercapto, alquitio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilo, acilo y radicales heterocíclicos. Como se ilustra en los Esquemas 3 y 4, el compuesto (10) se puede sintetizar comenzando con 1-R1-4-oxo-3-piperidincarboxilato de metilo (6) o haciendo reaccionar el compuesto (12) con el compuesto (6).
Figure imgf000038_0001
Esquema 3
El Esquema 3 ilustra la síntesis del compuesto (10) a partir del compuesto (6). En un modo de realización, como se ilustra en el Esquema 3, el compuesto (6) se convirtió en éster metílico del ácido 4-amino-3-piridincarboxílico (7) (o 4-amino-1-R1-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridincarboxilato de metilo) mediante una reacción con amoníaco. En un modo de realización, el compuesto (7) (o éster metílico del ácido 4-amino-3-piridincarboxílico (7)) se trató con 2-(metilsulfanil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (8) para obtener el compuesto (9), que cuando se alquiló con R2X, en el que R2 es como se definió anteriormente y X es un halógeno o un grupo saliente equivalente, produjo el compuesto (10) con diferentes valores para el sustituyente R2.
Figure imgf000038_0002
Esquema 4
El Esquema 4 ilustra la síntesis del compuesto (10) a partir del compuesto (6) y el compuesto (12). En un modo de realización, como se ilustra en el Esquema 4, el compuesto (12) se prepara a partir del compuesto (8). En un modo de realización, el compuesto (12) se trató con el compuesto (6) para producir el compuesto (10) con diferentes valores para el sustituyente R2.
Figure imgf000038_0003
Esquema 5
El Esquema 5 ilustra la síntesis del compuesto (10) a partir del compuesto (11). En un modo de realización, como se ilustra en el Esquema 5, el compuesto (11), que tiene un grupo protector de nitrógeno (P) en el átomo de N en la posición 7 del anillo, se desprotegió primero y a continuación se alquiló con R1X, en el que R1 es como se definió anteriormente y X es un halógeno o un grupo saliente equivalente, para producir el compuesto (10) con diferentes valores para el sustituyente R1.
EJEMPLOS DE COMPUESTO (10)
Figure imgf000039_0002
En una realización, los análogos tienen la estructura del compuesto (34):
Figure imgf000039_0001
en la que Ri, R2, R3, y R4 representan independientemente radicales hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, carboxilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, aralcoxi, aralquiltio, alcanoílo, mercapto, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilo, acilo, y heterociclo.
En una realización, los análogos tienen la estructura del compuesto (35):
Figure imgf000040_0001
en la que Ri, R2, y R3 representan independientemente radicales hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, carboxilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, aralcoxi, aralquiltio, alcanoílo, mercapto, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilo, acilo, y heterociclo.
En una realización, los análogos tienen la estructura del compuesto (36):
Figure imgf000040_0002
en la que R1, R2 y R3 representan independientemente radicales hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, carboxilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, aralcoxi, aralquiltio, alcanoílo, mercapto, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilo, acilo, y heterociclo; y A representa O, o NH.
Se debe entender que la descripción y los ejemplos específicos que se proporcionan a continuación tienen únicamente el propósito de ilustrar, y no se pretende que limite el alcance de la presente divulgación. Los Ejemplos 1 a 2 ilustran la síntesis de la sal diclorhidrato del compuesto (1) a partir del compuesto (1). En estos ejemplos y en toda la solicitud, la sal diclorhidrato del compuesto (1) se denomina compuesto (2). Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren las realizaciones desveladas y no que se interpreten como limitaciones de las mismas. Se pueden preparar compuestos adicionales, distintos de los descritos a continuación, utilizando los siguientes esquemas de reacción descritos anteriormente o variaciones o modificaciones apropiadas de los mismos.
EJEMPLO 1: SÍNTESIS DEL COMPUESTO (1)
A una solución en agitación de 800 ml de NaHCO3 saturado en un matraz de fondo redondo de 2 litros se añadió el compuesto (3) (239,7 g, 0,845 mol, 1,6 equiv.) en porciones. Se añadió n-butanol (500 ml) a la mezcla resultante y la mezcla se agitó durante 30 min y, a continuación, se transfirió a un embudo de separación. La fase orgánica, que contiene el compuesto (4), se separó y se transfirió a un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2 litros equipado con agitación mecánica, entrada de N2, un termopar, un condensador y una trampa Dean-Stark. Al contenido del matraz se añadieron el compuesto (5) (100 g, 0,528 mol, 1 equiv.) y p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS) (6,63 g, 0,026 mol, 5 % en moles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 6 horas. El agua presente en la mezcla de reacción se separó en la trampa Dean-Stark según fue necesario. Se aumentó la temperatura de reflujo de 93 °C a 118 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante HPLC. Cuando el área del pico del compuesto (1) en HPLC se mantuvo constante en el tiempo, se detuvo la reacción.
EJEMPLO 2: SÍNTESIS DEL COMPUESTO (1)
Sin necesidad de aislar el compuesto (1), la mezcla de reacción del EJEMPLO 8 se lavó con 500 ml de agua y se diluyó con metil terc-butil éter (MTBE) (800 ml). La fase orgánica se lavó con agua (500 ml x 2) y se transfirió a un matraz de fondo redondo de tres bocas de 3 litros equipado con agitación mecánica, entrada de N2, un termopar, un condensador y una trampa Dean-Stark. Mientras se agitaba la mezcla de reacción, se añadió gota a gota HCl 1 N en solución de dioxano-MTBE (HCl 4 N en dioxano: 300 ml, 1,2 mol, 2,27 equiv.; MTBE: 1200 ml) hasta que la adición de HCl no provocó un aumento de la cantidad de sólido precipitado en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 60-65 °C durante 2 horas. Se separó el agua en la trampa Dean-Stark según fue necesario. Tras enfriar a temperatura ambiente, el precipitado sólido se filtró a través de un embudo de vidrio con placa filtrante y se lavó con n-butanol-MTBE (1:2, 600 ml) y MTBE (600 ml), respectivamente. El sólido se secó en un horno de vacío a 65 °C durante la noche (16 horas) para obtener 200 g de un sólido amarillo.
A un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2 litros equipado con agitación mecánica, entrada de N2, un termopar y un condensador, se añadió el sólido anterior (200 g), seguido de etanol (1000 ml). La mezcla se calentó a reflujo a 78 °C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se filtró a través de un embudo de vidrio con placa filtrante y se lavó con etanol (3 x 200 ml). El sólido húmedo se secó en el horno de vacío a 85 °C durante 3 días hasta que el disolvente residual cumplió con la especificación. Se obtuvieron 120 g de compuesto (2) como un sólido blanco con un rendimiento de un 49 % y una pureza por HPLC de un 99,7 %.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una sal de diclorhidrato de un agente anticancerígeno, obtenida por u obtenible mediante un método que comprende las siguientes etapas:
Etapa 1: neutralizar clorhidrato de N-Bencil-3-carbometoxi-4-piperidona (compuesto (3))
Figure imgf000042_0001
con una base para formar la base libre de N-Bencil-3-carbometoxi-4-piperidona (compuesto (4))
Figure imgf000042_0002
Etapa 2: hacer reaccionar el compuesto (4) con el compuesto (5)
Figure imgf000042_0003
para formar un agente anticancerígeno; y
Etapa 3: formar una sal de diclorhidrato del agente anticancerígeno formado en la Etapa 2, para su uso en el tratamiento de cáncer.
2. La sal de diclorhidrato de un agente anticancerígeno para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que en el método
la Etapa 1 comprende neutralizar el compuesto (3) con una base inorgánica o una base orgánica; neutralizar el compuesto (3) con una base en presencia de un alcohol o un disolvente orgánico; o neutralizar el compuesto (3) con una base en presencia de n-butanol y/o acetato de etilo, en presencia de NaHCO3 y n-butanol, o en presencia de n-butanol y trietilamina (Et3N), y/o
la Etapa 2 comprende calentar el compuesto (4) con el compuesto (5), por ejemplo calentar a reflujo el compuesto (4) y el compuesto (5) en presencia de un disolvente, y/o
la Etapa 3 comprende tratar el agente anticancerígeno formado en la Etapa 2 con HCl en dioxano, por ejemplo con HCl 4 N en dioxano.
3. La sal de diclorhidrato de un agente anticancerígeno para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que en el método
la Etapa 1 comprende neutralizar el compuesto (3) en presencia de NaHCO3 y n-butanol o acetato de etilo; la Etapa 2 comprende calentar a reflujo el compuesto (4) y el compuesto (5) en presencia de n-butanol; y la Etapa 3 comprende tratar el agente anticancerígeno formado en la Etapa 2 con HCl.
4. La sal de diclorhidrato de un agente anticancerígeno para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el método comprende además la etapa de recristalizar la sal de diclorhidrato del agente anticancerígeno formado en la Etapa 3.
5. La sal de diclorhidrato de un agente anticancerígeno para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que las Etapas 1 y 2 comprenden las siguientes etapas:
añadir el compuesto (3) (239,7 g, 0,845 mol, 1,6 eq) en porciones a 800 ml de NaHCO3 saturado con agitación en un matraz de fondo redondo de 2 l;
añadir n-butanol (500 ml) a la mezcla resultante, agitar la mezcla durante 30 min, y a continuación transferir a un embudo de separación;
separar la fase orgánica, que contiene el compuesto (4), y transferirla a un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2 l equipado con agitación mecánica, entrada de N2, un termopar, un condensador y una trampa de Dean-Stark;
añadir el compuesto (5) (100 g, 0,528 mol, 1 eq) y p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS) (6,63 g, 0,026 mol, 5 % en moles) a los contenidos del matraz;
calentar la mezcla resultante a reflujo durante 6 horas;
separar el agua de la mezcla de reacción en la trampa de Dean-Stark, si fuera necesario;
aumentar la temperatura de reflujo de 93 °C a 118 °C; y
monitorizar el progreso de reacción por HPLC, y detener la reacción cuando el área de pico del agente anticancerígeno en HPLC permanezca constante con el tiempo de reacción,
y en la que la Etapa 3 comprende las siguientes etapas:
sin aislamiento del agente anticancerígeno, lavar la mezcla de reacción con 500 ml de agua y diluirla con metil terc-butil éter (MTBE) (800 ml);
lavar la fase orgánica con agua (500 ml x 2) y transferirla a un matraz de fondo redondo de tres bocas de 3 l equipado con agitación mecánica, entrada de N2, un termopar, un condensador y una trampa de Dean-Stark; mientras se agita la mezcla de reacción, añadir gota a gota una solución de HCl 1 N en dioxano-MTBE (HCl 4 N en dioxano: 300 ml, 1,2 mol, 2,27 eq; MTBE: 1200 ml) hasta que no precipite más sólido de la mezcla de reacción tras la adición de HCl;
calentar la mezcla de reacción a reflujo a 60-65 °C durante 2 horas;
separar el agua en la trampa de Dean-Stark, si fuera necesario;
tras enfriar a temperatura ambiente, filtrar el precipitado sólido a través de un embudo de vidrio sinterizado y lavarlo con n-butanol-MTBE (1:2, 600 ml) y MTBE (600 ml), respectivamente; y
secar el sólido en un horno de vacío a 65 °C durante una noche (16 horas) para proporcionar 200 g de sólido de color amarillo.
6. La sal de diclorhidrato de un agente anticancerígeno para el uso de acuerdo con la reivindicación 5, en la que la sal de diclorhidrato del agente anticancerígeno formado en la Etapa 3 se purifica como sigue a continuación:
añadir el sólido de color amarillo (200 g) a un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2
Figure imgf000043_0001
quipado con agitación mecánica, entrada de N2, un termopar y un condensador, seguido de etanol (1000 ml);
calentar la mezcla a reflujo a 78 °C durante 2 horas;
tras enfriar a temperatura ambiente, filtrar el sólido a través de un embudo de vidrio sinterizado y lavarlo con etanol (200 ml x 3); y
secar el sólido húmedo en un horno de vacío a 85 °C durante 3 días hasta que se cumpla la especificación de disolvente residual;
mediante lo cual se obtienen 120 g de la sal de diclorhidrato del agente anticancerígeno en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento de un 49 %, con un 99,7 % de pureza por HPLC.
7. La sal de diclorhidrato de un agente anticancerígeno para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que el tratamiento de cáncer comprende además administrar un agente anticancerígeno adicional.
8. Una composición farmacéutica que comprende una sal de diclorhidrato de un agente anticancerígeno, obtenida por u obtenible mediante un método que comprende las siguientes etapas:
Etapa 1: neutralizar clorhidrato de N-Bencil-3-carbometoxi-4-piperidona (compuesto (3))
Figure imgf000043_0002
con una base para formar la base libre de N-Bencil-3-carbometoxi-4-piperidona (compuesto (4))
Figure imgf000044_0001
Etapa 2: hacer reaccionar el compuesto (4)
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000044_0003
para formar un agente anticancerígeno; y
Etapa 3: formar una sal de diclorhidrato del agente anticancerígeno formado en la Etapa 2,
un agente anticancerígeno adicional, y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en la que en el método
la Etapa 1 comprende neutralizar el compuesto (3) con una base inorgánica o una base orgánica; neutralizar el compuesto (3) con una base en presencia de un alcohol o un disolvente orgánico; o neutralizar el compuesto (3) con una base en presencia de n-butanol y/o acetato de etilo, en presencia de NaHCO3 y n-butanol, o en presencia de n-butanol y trietilamina (Et3N), y/o
la Etapa 2 comprende calentar el compuesto (4) con el compuesto (5), por ejemplo calentar a reflujo el compuesto (4) y el compuesto (5) en presencia de un disolvente, y/o
la Etapa 3 comprende tratar el agente anticancerígeno formado en la Etapa 2 con HCl en dioxano, por ejemplo con HCl 4 N en dioxano.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en la que en el método
la Etapa 1 comprende neutralizar el compuesto (3) en presencia de NaHCO3 y n-butanol o acetato de etilo; la Etapa 2 comprende calentar a reflujo el compuesto (4) y el compuesto (5) en presencia de n-butanol; y la Etapa 3 comprende tratar el agente anticancerígeno formado en la Etapa 2 con HCl.
11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el método comprende además la etapa de recristalizar la sal de diclorhidrato del agente anticancerígeno formado en la Etapa 3.
12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en la que las Etapas 1 y 2 comprenden las siguientes etapas:
añadir el compuesto (3) (239,7 g, 0,845 mol, 1,6 eq) en porciones a 800 ml de NaHCO3 saturado con agitación en un matraz de fondo redondo de 2 l;
añadir n-butanol (500 ml) a la mezcla resultante, agitar la mezcla durante 30 min, y a continuación transferir a un embudo de separación;
separar la fase orgánica, que contiene el compuesto (4), y transferirla a un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2 l equipado con agitación mecánica, entrada de N2, un termopar, un condensador y una trampa de Dean-Stark;
añadir el compuesto (5) (100 g, 0,528 mol, 1 eq) y p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS) (6,63 g, 0,026 mol, 5 % en moles) a los contenidos del matraz;
calentar la mezcla resultante a reflujo durante 6 horas;
separar el agua de la mezcla de reacción en la trampa de Dean-Stark, si fuera necesario;
aumentar la temperatura de reflujo de 93 °C a 118 °C; y
monitorizar el progreso de reacción por HPLC, y detener la reacción cuando el área de pico del agente anticancerígeno en HPLC permanezca constante con el tiempo de reacción,
y en la que la Etapa 3 comprende las siguientes etapas:
sin aislamiento del agente anticancerígeno, lavar la mezcla de reacción con 500 ml de agua y diluirla con metil terc-butil éter (MTBE) (800 ml);
lavar la fase orgánica con agua (500 ml x 2) y transferirla a un matraz de fondo redondo de tres bocas de 3 l equipado con agitación mecánica, entrada de N2, un termopar, un condensador y una trampa de Dean-Stark; mientras se agita la mezcla de reacción, añadir gota a gota una solución de HCl 1 N en dioxano-MTBE (HCl 4 N en dioxano: 300 ml, 1,2 mol, 2,27 eq; MTBE: 1200 ml) hasta que no precipite más sólido de la mezcla de reacción tras la adición de HCl;
calentar la mezcla de reacción a reflujo a 60-65 °C durante 2 horas;
separar el agua en la trampa de Dean-Stark, si fuera necesario;
tras enfriar a temperatura ambiente, filtrar el precipitado sólido a través de un embudo de vidrio sinterizado y lavarlo con n-butanol-MTBE (1:2, 600 ml) y MTBE (600 ml), respectivamente; y
secar el sólido en un horno de vacío a 65 °C durante una noche (16 horas) para proporcionar 200 g de sólido de color amarillo.
13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en la que la sal de diclorhidrato del agente anticancerígeno formado en la Etapa 3 se purifica como sigue a continuación:
añadir el sólido de color amarillo (200 g) a un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2
Figure imgf000045_0001
quipado con agitación mecánica, entrada de N2, un termopar y un condensador, seguido de etanol (1000 ml);
calentar la mezcla a reflujo a 78 °C durante 2 horas;
tras enfriar a temperatura ambiente, filtrar el sólido a través de un embudo de vidrio sinterizado y lavarlo con etanol (200 ml x 3); y
secar el sólido húmedo en un horno de vacío a 85 °C durante 3 días hasta que se cumpla la especificación de disolvente residual;
mediante lo cual se obtienen 120 g de la sal de diclorhidrato del agente anticancerígeno en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento de un 49 %, con un 99,7 % de pureza por HPLC.
14. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 8-13, para su uso como un medicamento.
15. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 8-13, para su uso en el tratamiento de cáncer.
ES14775569T 2013-03-13 2014-03-13 7-Bencil-10-(2-metilbencil)-2,6,7,8,9,10-hexahidroimidazo[1,2-a]pirido[4,3-d]pirimidin-5(3H)-ona para su uso en el tratamiento de cáncer Active ES2734568T3 (es)

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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX365365B (es) 2011-04-29 2019-05-30 Penn State Res Found Induccion de gen de trail de molécula pequeña en células normales y tumorales como una terapia anticáncer.
WO2014160130A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Oncoceutics, Inc. Combination therapy with 7-benzyl-10-(2-methylbenzyl)-2,6,7,8,9,10-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(3h)-one
US9376437B2 (en) 2013-03-13 2016-06-28 Oncoceutics, Inc 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1H)-one, salts thereof and methods of using the same in combination therapy
WO2014159562A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Combination of dr5 agonist and anti-pd-1 antagonist and methods of use
US10618963B2 (en) 2014-03-12 2020-04-14 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
KR20230097209A (ko) 2014-03-12 2023-06-30 예다 리서치 앤드 디벨럽먼트 캄파니 리미티드 Cns의 질환 및 손상을 치료하기 위한 전신적 조절 t 세포 수준 또는 활성의 감소
US9394365B1 (en) 2014-03-12 2016-07-19 Yeda Research And Development Co., Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease
US10519237B2 (en) 2014-03-12 2019-12-31 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
HUE049013T2 (hu) * 2014-03-31 2020-08-28 Scripps Research Inst Farmakofór trail indukcióra
MA55402A (fr) * 2015-01-30 2022-02-02 Oncoceutics Inc Dérivés de 7-benzyl-4-(2-méthylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one, leurs sels et leur utilisation en thérapie
CN104860948B (zh) 2015-05-15 2017-09-26 南京盖特医药技术有限公司 咪唑并嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用
ES2901506T3 (es) * 2015-08-17 2022-03-22 Kura Oncology Inc Métodos para tratar pacientes con cáncer con inhibidores de la farnesiltransferasa
KR20170037260A (ko) 2015-09-25 2017-04-04 현대자동차주식회사 차량용 배터리 시스템 및 그 제어 방법
SG10202108306UA (en) 2016-01-29 2021-08-30 Oncoceutics Inc G protein-coupled receptor (gpcr) modulation by imipridones
SG10202007520WA (en) 2016-03-02 2020-09-29 Eisai R&D Man Co Ltd Eribulin-based antibody-drug conjugates and methods of use
KR20170110520A (ko) * 2016-03-23 2017-10-11 고려대학교 산학협력단 mTOR 억제제 및 N-아세틸시스테인을 포함하는 간섬유화 억제용 조성물
AU2017247006B2 (en) * 2016-04-06 2022-05-12 Noxopharm Limited Radiotherapy improvements
AU2017247008B2 (en) 2016-04-06 2022-04-07 Noxopharm Limited Isoflavonoid composition with improved pharmacokinetics
US11091483B2 (en) * 2016-08-12 2021-08-17 Madera Therapeutics, LLC Protein kinase regulators
PT3534885T (pt) 2016-11-03 2021-04-13 Kura Oncology Inc Inibidores de farnesiltransferase para usar em métodos de tratamento do cancro
US11576912B2 (en) 2017-01-04 2023-02-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Target genes in MYC-driven neoplasia
AU2018209164B2 (en) 2017-01-17 2021-11-04 Heparegenix Gmbh Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
US10172862B2 (en) 2017-01-30 2019-01-08 Oncoceutics, Inc. Imipridones for gliomas
IT201800004082A1 (it) * 2018-03-29 2019-09-29 Berlin Chemie Ag Composizioni farmaceutiche antitumorali per terapia combinata
US20200046703A1 (en) * 2018-08-09 2020-02-13 Asymmetric Therapeutics, Llc Compositions and methods for treatment of the side-effects associated with administration of therapeutic agents
US11633399B2 (en) 2018-12-25 2023-04-25 Sol-Gel Technologies Ltd. Treatment of skin disorders with compositions comprising an EGFR inhibitor
WO2020147842A1 (zh) * 2019-01-18 2020-07-23 南京明德新药研发有限公司 吡啶并嘧啶类化合物在制备治疗鼻咽癌药物中的应用
EP3725370A1 (en) 2019-04-19 2020-10-21 ImmunoBrain Checkpoint, Inc. Modified anti-pd-l1 antibodies and methods and uses for treating a neurodegenerative disease
EP4066837A4 (en) * 2019-11-28 2023-12-06 Inxmed (Nanjing) Co., Ltd. USE OF BI853520 IN THE TREATMENT OF CANCER
JP2023519990A (ja) 2020-03-30 2023-05-15 ノクソファーム リミティド 感染に関連する炎症の治療のための方法
CN117599041B (zh) * 2024-01-22 2024-05-03 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 去氢雌马酚及其衍生物作为新型辐射防护剂和细胞保护剂的医药用途

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2150062A1 (de) * 1971-10-07 1973-04-12 Boehringer Sohn Ingelheim Imidazo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -pyrido- eckige klammer auf 4,3-d eckige klammer zu -pyrimidine, deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung
US4642345A (en) 1980-08-14 1987-02-10 Mead Johnson & Company 6,7-dihydro-3H-imidazo[1,2-a]-purine-9(4H)-ones
US7635690B2 (en) 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7351729B2 (en) 2002-03-08 2008-04-01 Signal Pharmaceuticals, Llc JNK inhibitors for use in combination therapy for treating or managing proliferative disorders and cancers
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
LT3248600T (lt) 2005-02-18 2020-07-27 Abraxis Bioscience, Llc Terapinių agentų deriniai bei įvedimo būdai ir kombinuotas gydymas
US20080221135A1 (en) 2005-05-13 2008-09-11 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy
JP2012502994A (ja) * 2008-09-22 2012-02-02 アムジエン・インコーポレーテツド 治療方法
US20120128732A1 (en) 2008-12-11 2012-05-24 Vuong Trieu Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
US9724337B2 (en) 2009-04-21 2017-08-08 University Of Kentucky Research Foundation AG-205 for the treatment of breast cancer
DE102010014426A1 (de) * 2010-04-01 2011-10-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung neuer pan-CDK-Inhibitoren zur Behandlung von Tumoren
MX365365B (es) * 2011-04-29 2019-05-30 Penn State Res Found Induccion de gen de trail de molécula pequeña en células normales y tumorales como una terapia anticáncer.
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
WO2014160130A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Oncoceutics, Inc. Combination therapy with 7-benzyl-10-(2-methylbenzyl)-2,6,7,8,9,10-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(3h)-one
HUE049013T2 (hu) 2014-03-31 2020-08-28 Scripps Research Inst Farmakofór trail indukcióra

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IL241452A0 (en) 2015-11-30
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US9265765B2 (en) 2016-02-23
NZ751509A (en) 2023-03-31
EA201591715A1 (ru) 2016-07-29
EP2968294B1 (en) 2019-05-01

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