KR102407935B1 - 젬시타빈 전구 약물 - Google Patents

젬시타빈 전구 약물 Download PDF

Info

Publication number
KR102407935B1
KR102407935B1 KR1020167033632A KR20167033632A KR102407935B1 KR 102407935 B1 KR102407935 B1 KR 102407935B1 KR 1020167033632 A KR1020167033632 A KR 1020167033632A KR 20167033632 A KR20167033632 A KR 20167033632A KR 102407935 B1 KR102407935 B1 KR 102407935B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phosphate
gemcitabine
alaninyl
phenyl
benzoxy
Prior art date
Application number
KR1020167033632A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20170043479A (ko
Inventor
휴 그리피트
크리스토퍼 맥기그안
매그달리나 슬러사르지크
미케일라 설피
발렌티나 페라리
Original Assignee
뉴카나 피엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=53499027&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR102407935(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB1411253.6A external-priority patent/GB201411253D0/en
Application filed by 뉴카나 피엘씨 filed Critical 뉴카나 피엘씨
Priority to KR1020227019095A priority Critical patent/KR102563040B1/ko
Publication of KR20170043479A publication Critical patent/KR20170043479A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102407935B1 publication Critical patent/KR102407935B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)

Abstract

본 발명은 잘 알려진 종양 약물 젬시타빈의 모노포스페이트 뉴클리오티드의 전국 약물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 단일 포스페이트 부분 입체 이성질체로 존재할 때 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-포스페이트에 관한 것이고, 특히, 본 발명은 (R)-부분 입체 이성질체 대비 용해도에서 눈에 띄고 예상치 못한 상승을 제공하는 (S)-포스페이트 부분 입체 이성질체에 관한 것이다. 상기 (S)-포스페이트 부분 입체 이성질체는 또한 우선적으로 상기 (R)-부분 입체 이성질체보다 사이클로덱스트린 용액에 흡수된다.

Description

젬시타빈 전구 약물{GEMCITABINE PRODRUGS}
본 발명은 잘 알려진 종양 약물 젬시타빈의 모노포스페이트(1인산염)의 전국 약물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 단일 포스페이트 부분 입체 이성질체로 존재할 때 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-포스페이트(화학명: 2'-디옥시-2',2'-디플루오로-D-시티딘-5'-0-[페닐(벤족시-L-알라닌일)]-포스페이트)에 관한 것이고, 특히, 본 발명은 (R)-부분 입체 이성질체 대비 용해도에서 눈에 띄고 예상치 못한 상승을 제공하는 (S)-포스페이트 부분 입체 이성질체에 관한 것이다. 상기 (S)-포스페이트 부분 입체 이성질체는 또한 우선적으로 상기 (R)-부분 입체 이성질체보다 사이클로덱스트린 용액에 흡수된다.
젬시타빈(1; 상호명 Gemzar®)은 현재 유방암, 비소세포폐암, 난소암 및 췌장암 치료에 승인된 유효 뉴클리오시드 유도체이고, 널리 방광, 담도, 대장 및 림프종을 포함하는 여타 다양한 암을 치료하기 위해 사용된다.
(1)
Figure 112016117522830-pct00001
젬시타빈의 임상적 유용성은 고유의 및 후천성의 많은 저항 메카니즘에 의해 제한된다. 세포 수준의 저항에서는 세개의 파라미터에 의존한다: (i) 인산화된 모이어티로의 활성에 필요한, 디옥시시티딘 키나제의 하향 조절; (ii) 뉴클리오시드 수송자, 특히, 상기 수송자는 암 세포에 의한 활용에 요구되는 hENT1의 감소된 발현; 및 (iii) 촉매 효소, 특히, 젬시타빈을 분해시키는 시티딘 디아미나아제의 상향 조절.
WO2005/012327에서는 젬시타빈 포스페이트 유도체 시리즈 및 관련 뉴클리오시드 약물 분자를 개시하고 있다. 이들 중, 젬시타빈-[페닐-(벤족시-L-알라닌일)]-포스페이트(NUC-1031;2)는 특히 효과적인 화합물로 식별된다. 상기 화합물들은 젬시타빈의 유용성을 제한하는 많은 고유의 및 후천성의 내성 메카니즘들을 회피하는 것으로 나타난다('Application of ProTide Technology to Gemcitabine: A Successful Approach to Overcome the Key Cancer Resistance Mechanisms Leads to a New Agent (NUC-1031) in Clinical Development'; Slusarczyk et all; J. Med. Chem.; 2014, 57, 1531-1542).
NUC-1031(2)은 포스페이트 중심에서 에피머성의, 두개의 부분 입체 이성질체의 혼합물로 제조된다.
(2)
Figure 112016117522830-pct00002
불행히도, NUC-1031(2)은 매우 유성(lipophillic)인 바, 물에 난용성이고(계산 값: <0.1 mg/ml), 이온화 가능한 모이어티인, 피리미딘 질소 및 페놀 히드록시는 비경구 투여에 적합한 pH 범위 밖의 pKa 값을 가진다. 이는 염 함량 또는 pH에 관계없이 물에 본질적으로 녹지 않으며, 효과적인 치료를 위해 충분히 높은 용량으로 전구 약물을 전달하기 위한 제제의 개발에 악영향을 미친다. 또한, NUC-1031을 비용 효율적으로 생산할 수 있는 효율적인 제조 공정 개발에 악영향을 미친다.
본 발명의 특정 실시예는 효과적인 약학적 조성물로 제제화될 수 있는 형태의 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-포스페이트(NUC-1031; 2)를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 특정 실시예는 연장된 시간의 기간 동안 저장되고 제조될 수 있는 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-포스페이트(NUC-1031; 2)의 형태를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 특정 실시예는 종래 기술 형태보다 높은 용해도를 가지는 형태로 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-포스페이트(NUC-1031; 2)를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 특정 실시예는 인(phosphorus)에서 단일 부분 입체 이성질체로 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-포스페이트(NUC-1031; 2)를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 특정 실시예는 상기의 목적들 중 일부 또는 전부를 충족한다.
본 발명의 상기 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-포스페이트는 바람직하게 실질적으로 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-포스페이트(NUC-1031; 2)와 동등한 활성을 가진다. 그러나, 본 발명의 형태로 사용하는 것이 제조상의 또는 치료상의 이점이 있는 경우, 이는 약간 낮은 활성을 가질 수 있지만 본 명세서에 기술된 여타의 이점을 가질 수 있다.
WO2005/012327
Slusarczyk et all; J. Med. Chem.; 2014, 57, 1531-1542
본 발명의 특정 실시예는 효과적인 약학적 조성물로 제제화될 수 있는 형태의 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-포스페이트(NUC-1031; 2)를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 특정 실시예는 연장된 시간의 기간 동안 저장되고 제조될 수 있는 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-포스페이트(NUC-1031; 2)의 형태를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 특정 실시예는 종래 기술 형태보다 높은 용해도를 가지는 형태로 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-포스페이트(NUC-1031; 2)를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 특정 실시예는 인(phosphorus)에서 단일 부분 입체 이성질체로 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-포스페이트(NUC-1031; 2)를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 특정 실시예는 상기의 목적들 중 일부 또는 전부를 충족한다.
본 발명에 따라, 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-(S)-포스페이트 (3)이 제공된다:
(3)
Figure 112016117522830-pct00003
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 바람직하게, 상기 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-(S)-포스페이트(3)는 실질적으로 부분 입체 이성질체로 순수한 형태이다.
본 발명자들은 두개의 부분 입체 이성질체의 용해도가 놀랍고 상당한 차이를 발견하였다. 상기 (S)-에피머(3)는 치료제로서 제제 및 투여에 적합한, 물과 다양한 극성 유기 용매의 혼합물에서 충분한 용해도를 가진다. 하기 (R)-에피머(4)는 실질적으로 측정된 대부분의 용매 혼합물에서 불용성이다. 상기 용해도에서의 눈에 띄는 차이는 이전에는 규명되지 않았고, 상기 (S)-에피머의 특성의 잠재적인 이점도 규명되지 않았다. 시험된 수 많은 용매 혼합물에서 상기 (S)-에피머 및 상기 (R)-에피머 사이 상기 용해도의 차이는 100배 이상이다.
놀랍게도, 상기 (S)-에피머는 또한 상기 (R)-에피머보다 우선적으로 사이클로덱스트린 용액에 흡수된다. 이는 여타의 젬시타빈 유도체에서는 관찰되지 않았던 것이다.
본 발명의 두번째 양태에서, 본 발명은 약 90% 이상의 부분 입체 이성질체 순도를 가지는, 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-(S)-포스페이트(3), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 최소한 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제을 포함하는 약학적 제제를 제공한다.
상기 제제는 비경구용일 수 있고, 예를 들어 정맥내, 피하 또는 근육내 투여용일 수 있다. 바람직하게, 상기 제제는 정맥내 투여용이다.
상기 제제는 수용성 제제일 수 있고, 이는 또한 선택적으로 극성 유기 용매를 포함할 수 있다. 비경구(예, 정맥내) 투여의 경우, 상기 제제는 또한 바람직하게 극성 유기 용매를 포함한다.
상기 제제는 또한 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
본 발명의 세번째 양태에서, 본 발명은 의학적 용도의 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-(S)-포스페이트(3), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 네번째 양태에서, 본 발명은 암 치료 용도의 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-(S)-포스페이트(3), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 다섯번째 양태에서, 본 발명은 암 치료용 의약품 제조에 사용하기 위한 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-(S)-포스페이트(3), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 여섯번째 양태에서, 본 발명은 암 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 암 치료가 필요한 대상(subject)에 치료학적으로 유효한 양의 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-(S)-포스페이트(3), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다.
용매화물은 일반적으로 수화물일 것이다. 이에, 상기 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-(S)-포스페이트는 염 또는 수화물의 형태일 수 있다. 상기 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-(S)-포스페이트는 염 및/또는 용매화물(예, 수화물)의 형태가 아닐 수 있다. 바람직하게, 이는 유리 염기의 형태이다.
상기 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-(S)-포스페이트는약 90% 이상의 부분 입체 이성질체 순도를 가질 수 있다. 상기 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-(S)-포스페이트는 95%, 98%, 99%, 또는 심지어 99.5% 이상의 부분 입체 이성질체적 순도를 가질 수 있다. '실질적으로 부분 입체적으로 순수'란 약 90% 이상의 부분 입체 이성질체적 순도로 정의된다.
상기 암은 다음으로부터 선택되는 암일 수 있다: 췌장암, 유방암, 난소암, 방광암, 대장암, 폐암, 방광암, 전립선 암, 담관암, 신장암, 자궁 경부암, 흉선암, 원인불명의 암. 상기 암은 또한 림프종 또는 백혈병일 수 있다.
본 발명의 일곱번째 양태에서, 본 발명은 실질적으로 부분 입체 이성질체로 순수한 형태로 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-(S)-포스페이트의 최소한 하나의 부분 입체 이성질체 제공 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-(S)-포스페이트(3) 및 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-(R)-포스페이트(4)의 혼합물을 수득하는 단계;
상기 혼합물을 분리 기술에 적용하는 단계; 및
일단 분리(separation)되면, 실질적으로 부분 입체 이성질체로 순수한 형태로 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-(R)-포스페이트(4) 및/또는 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-(S)-포스페이트(3)를 격리(isolating)하는 단계.
본 발명의 여덟번째 양태에서, 본 발명은 실질적으로 부분 입체 이성질체로 순수한 형태로 최소한 하나의 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-포스페이트의 부분 입체 이성질체 제공 방법을 제공한다:
3'-보호된 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-(S)-포스페이트(3) 및 3'-보호된 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-(R)-포스페이트(4)의 혼합물을 수득하는 단계;
상기 혼합물을 분리 기술에 적용하는 단계;
일단 분리(separation)되면, 실질적으로 부분 입체 이성질체로 순수한 형태로 3'-보호된 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-(R)-포스페이트(4) 및/또는 3'-보호된 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-(S)-포스페이트(3)를 격리(isolating)하는 단계;
실질적으로 부분 입체 이성질체로 순수한 형태로 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-(R)-포스페이트(4) 및/또는 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-(S)-포스페이트(3)를 제공하기 위해, 상기 분리된 부분 입체 이성질체의 하나 또는 둘 모두로부터 상기 3'-보호 작용기를 제거하는 단계.
3'-보호된 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-포스페이트는 3'-히드록시 작용기가 히드록시 보호 작용기인 것을 특징으로 하는 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-포스페이트의 유도체이다. 상기 해당 보호 작용기는 깨끗하게 제거될 수 있어야 한다. 예시적인 보호 작용기는 TFA, HF, 플루오로실릭산 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드로부터 선택되는 시약을 사용하여 제거될 수 있는 경우의, 실일 보호 작용기(예, tert-부틸디메틸실일 및 트리에틸실일)이다. 대안적인 보호 작용기는 브뢴스테드산(예, TFA) 또는 루이스산(예, ZnBr2)을 사용하여 제거될 수 있는 보호 작용기인, 카보네이트 작용기(예, tert부틸카보네이트)일 수 있다.
상기 분리 기술은 크로마토그래피, 예, 컬럼 크로마토그래피, 분취 실리카겔 박층 크로마토그래피, 또는 예비적 HPLC일 수 있다. 상기 분리 기술이 예비적 HPLC인 경우, 키랄 컬럼, 예, 아밀로오스 트리스(3,5-디메틸페닐카바메이트)를 포함하는 것을 사용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 공정에 유용한 키랄 컬럼의 예로는 Chiralpak AD™이고; 여기서, 고정상은 아밀로오스 트리스(3,5-디메틸페닐카바메이트)가 물리적으로 코팅된 20 μm 실리카로 지지체로 구성된다.
상기 분리 기술은 사이클로덱스트린 용액내로 선택적으로 흡수될 수 있다. 상기 기술은 하나의 에피머가 다른 에피머보다 우선적으로 사이클로덱스트린 용액 내로 흡수되도록 혼합물을 사이클린덱스트린 용액과 접촉시키는 단계, 이어서 상기 용해되지 않은 고체로부터 상기 사이클로덱스트린 용액을 분리시키는 단계를 포함한다. 상기 사이클로덱스트린 용액은 수용성 사이클로덱스트린 용액일 수 있다. 상기 고체로부터 용액의 분리는 여과로 달성될 수 있다.
본 발명은 또한 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-(R)-포스페이트(4)를 제공한다:
(4)
Figure 112016117522830-pct00004
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다. 본 발명은 또한, 약 90% 이상의 부분 입체 이성질체 순도를 가지는 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-(R)-포스페이트(4) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제을 포함하는 약학적 제제를 제공하고, 나아가 상기 화합물 4의 의학적 용도 및 상기 화합물 4를 사용한 치료 방법을 제공한다. 상기 (R)-에피머의 양태는 화합물 3에 관련한 상술된 본 발명의 세번째 내지 여섯번째 양태의 설명에 상응한다. 상기 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-(R)-포스페이트는 실질적으로 부분 입체 이성질체로 순수한 형태일 수 있다. 상기 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-(R)-포스페이트는 염 및/또는 용매화물(예, 수화물)이 아닐 수 있다. 바람직하게, 이는 유리 염기로 존재한다.
상기 R-에피머는 단리된 인간 간세포와 함께 배양시 반감기를 갖는 것으로 밝혀 졌는데, 이것은 S-에피머의 4배 이다(실시예 4 참조). 상기 R-이성질체와 관련된 반감기가 길어질수록, 는 더 낮은 고유 클리어런스(clearance)를 나타내고 상기 S-이성질체와 다른 약동학 및 약력학 프로파일을 야기한다. 상기 프로파일은 전신 순환에서 상기 R-이성질체의 농도가 높고 더 길어질 수 있음에 따라서 상기 S-에피머로 달성되는 것보다 상기 R-에피머에 더 많이 노출될 수 있음을 의미한다. 따라서, 상기 R-이성질체에 대한 AUC는 예를 들어, 첫 번째 통과 효과가 더 두드러지는 구강 투여 경로의 경우에 대하여. 더 높을 수 있으며, 모이어티에 대한 보다 연장된 노출을 초래할 수 있다. 상기 R-에피머에 대한 이러한 연장된 노출은 상기 R-에피머에 실질적으로 연장된 종양 노출을 허용할 수 있고, 간에서의 1차 통과 대사가 감소되어 약물 농도가 높아지는 경우의, 효과가 더 클 수 있다. 이러한 상이한 특성은 또한 더 긴 PK 프로파일이 혈관 계통이 열악한 종양 부위에 접근하기 힘들 때 더 큰 효능을 초래할 수 있는 특정 종양의 표적화를 허용할 수 있다. 상기 R-에피머에 장기간 노출되면 세포 분열을 포함한 세포주기의 더 많은 단계를 통해 활성 대사물의 적절한 약물 농도를 보장할 수 있다.
본 발명은 효과적인 약학적 조성물로 제제화될 수 있는 형태의 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-포스페이트(NUC-1031; 2)를 제공하한다.
또한, 본 발명은 연장된 시간의 기간 동안 저장되고 제조될 수 있는 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-포스페이트(NUC-1031; 2)의 형태를 제공한다.
본 발명은 종래 기술 형태보다 높은 용해도를 가지는 형태로 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-포스페이트(NUC-1031; 2)를 제공한다.
본 발명은 인(phosphorus)에서 단일 부분 입체 이성질체로 젬시타빈-[페닐-벤족시-L-알라닌일)]-포스페이트(NUC-1031; 2)를 제공한다.
본 발명의 실시예는 본 명세서에 첨부된 도면을 참조하여 이하에서 더 설명되고, 상기 도면은:
도 1은 Chiralpak AD 컬럼 및 n-헵탄/IPA 구배 용매 시스템을 사용한 HPLC에 의한 화합물 3 및 4의 분리를위한 크로마토그래피를 도시한다.
도 2는 x-선 회절에 의해 결정된 화합물 4의 구조를 나타낸다.
도 3은 x-선 회절에 의해 결정된 화합물 3의 구조를 나타낸다.
도 4는 HP-β-CD를 1:2:3 몰비로 첨가한 후, NUC-1031 이성체 혼합물(3.12 mM)의 31P-NMR 스펙트럼(202 MHz, D2O)을 나타낸다.
도 5는 HP-β-CD를 1:2:3의 몰비로 첨가한 후 H2O 중의(B), MeOH(A) 중의 NUC-1031(3.12 mM)의 HPLC 흔적을 나타낸다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 용어 S-에피머 또는 S-부분 입체 이성질체는 젬시타빈-[페닐-(벤족시-L-알라닌일)]-(S)-포스페이트를 말한다. 마찬가지로, 본 명세서 전반에 걸쳐, 용어 R-에피머 또는 R-부분 입체 이성질체는 젬시타빈-[페닐-(벤족시-L-알라닌일)]-(R)-포스페이트를 말한다.
본 발명의 상기 화합물은 인체의 치료에 사용될 수 있다. 상기 화합물은 동물 신체의 치료에 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 통상적인 동물, 예를 들어 가축을 치료하는데 사용될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 반려동물, 예를 들어 고양이, 개 등을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 수득될 수 있고, 저장될 수 있고 및/또는 투여될 수 있다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은, 이에 제한되지는 않으나, 약학적으로 허용 가능한 무기산, 예를 들어 염산, 황산, 인산, 질산, 탄산, 보론산, 설팜산, 및 브롬화 수소산의 염, 또는 약학적으로 허용 가능한 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 타르타르산, 말레산, 히드록시말레산, 푸마르산, 말산, 구연산, 유산, 점액산, 글루코산, 벤조산, 숙신산, 옥살산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 살리실산, 설파닐산, 아스파라긴산, 글루타민산, 에데트산, 스테아릭산, 팔미트산, 올레산, 라우르산, 판토텐산, 탄닌산, 아스코르브산, 및 발레르산의 염을 포함한다. 적합한 연기 염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예로는, 알루미늄, 아르기닌, 벤자딘, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 포타슘, 소듐, 트로메타민 및 아연의 염들이 있다. 산 및 염기의 헤미염(Hemisalts) 또한 형성될 수 있는데, 예를 들어 헤미설페이트, 헤미옥살레이트 및 헤미칼슘 염이 형성될 수 있다. 특정 실시예에서, 특히 S-에피커에 적용되는 것들에서, 상기 화합물은 HCl 염의 형태 또는 헤미옥살레이트 염의 형태이다.
본 발명의 화합물은 단결정 형태 또는 결정 형태의 혼합물 형태로 존재할 수 있거나 비정질 형태 일 수 있다. 따라서, 약학적 용도로 의도된 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비정질 제제로서 투여될 수 있다. 이들은 예를 들어 침전, 결정화, 동결 건조 또는 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득 될 수 있다. 마이크로파 또는 라디오 주파수 건조가 상기 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 상술된 화합물에 있어서, 투여량은, 물론, 사용되는 화합물, 투여의 정확한 모드, 목적하는 치료 및 대상이 되는 장애에 따라 다양할 것이다. 예를 들어, 본 발명의 상기 화합물이 비경구적으로 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 투여량은 0.1 내지 5 g/㎡, 예를 들어 0.5 내지 2 g/㎡의 범위일 수 있다. 본 발명의 화합물의 치료 목적을 위한 투여량의 크기는 잘 알려진 의학의 공지된 원리에 따라 질환의 성질 및 심각도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별 및 투여 경로에 따라 자연적으로 다양할 것이다.
본 발명의 화합물의 투여 수준, 투여 빈도, 및 치료 기간은 제제 및 임상적 적응증, 나이, 및 환자의 합병 의학적 상태에 따라 달라질 것으로 예상된다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 이들 자체로 사용되나, 일반적으로 약학적 조성물의 형태로 투여될 것이고, 상기 조성물에서 본 발명의 상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 연합된다. 적합한 약학적 제제의 제조 및 선택에 대한 통상적인 절차는, 예를 들어 "Pharmaceuticals - The Sience of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988에 설명되어 있다.
본 발명의 화합물의 투여 방식에 따라, 본 발명의 화합물을 투여하기 위해 사용되는 약학적 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물 0.05 내지 99 중량%, 보다 바람직하게는 본 발명의 화합물 0.05 내지 80 중량%, 더욱더 바람직하게는 본 발명의 화합물 0.10 내지 70 중량% 및 더 바람직하게는 0.10 내지 50 중량%의 본 발명의 화합물을 포함하며, 모든 백분율은 전체 조성물을 기초한 중량으로 한다.
경구 투여에 있어서, 본 발명의 상기 화합물은 보조제 또는 담체, 예를 들어 상기 보조제 또는 담체는 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨; 전분, 예를 들어, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴; 셀룰로오스 유도체; 결합제, 예를 들어 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈; 및/또는 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀, 등과 상기 활성 화합물을 혼합하여 포함하고, 이어 정제로 압축할 수 있다. 만약 코팅된 정제가 요구되는 경우, 상술된 바와 같이 제조된 코어(중심)는 예를 들어, 아라비아 검, 젤라틴, 활석 및 이산화 티탄을 함유할 수 있는 농축된 당 용액으로 코팅될 수 있다. 대안적으로는, 상기 정제는 용이하게 휘발성인 유기 용매에 용해된 적합한 중합체로 코팅될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 본 발명의 화합물은 예를 들어 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 상기 언급된 정제용 부형제 중 하나를 사용하여 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 액체 또는 반고체 제형은 경질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다.
경구 투여용 액체 제제는 시럽 또는 현탁액, 예를 들어 본 발명의 화합물을 함유하는 용액 형태일 수 있으며, 나머지는 당 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 임의로, 상기 액체 제제는 증점제로서의 착색제, 향료, 감미제(예 : 사카린), 방부제 및/또는 카르복시메틸셀룰로오스 또는 당업자에게 공지된 다른 부형제를 함유 할 수있다.
비경구(예: 정맥 내) 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 멸균 수성 또는 유성 용액으로서 투여될 수 있다. 상기 본 발명의 화합물은 매우 친유성이다. 따라서 수성 제제는 전형적으로 약학적으로 허용 가능한 극성 유기 용매를 또한 함유할 것이다.
사이클로덱스트린은 약물 전달에서 널리 응용되고 있다(Rasheed et al, Sci. Pharm., 2008, 76, 567-598). 사이클로덱스트린은 환형 올리고당 계열이다. 그들은 약물 분자를 캡슐화하고 용해성과 같은 약물 분자의 특성을 변화시키는 '분자 케이지(molecular cage)'의 역할을 한다. 사이클로덱스트린은 (α-1,4)-결합된 α-D-글루코피라노스 단위체를 포함한다. 사이클로덱스트린은 6, 7 또는 8 글루코피라노스 단위체(각각 α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린으로 표시됨)를 함유할 수 있다. 약학 제제에 사용되는 사이클로덱스트린은 종종 β-사이클로덱스트린이다. 펜던트 하이드록실 작용기는 C1-C6 치환 또는 비치환 알킬 작용기로 알킬화될 수 있다. 사이클로덱스트린의 예로는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 2-히드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-CD), 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린 소듐염, 부분 메틸화 β-사이클로덱스트린 등이 있다.
본 발명의 화합물의 치료 목적을 위한 투여량의 크기는 잘 알려진 의학의 공지된 원리에 따라 질환의 성질 및 심각도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별 및 투여 경로에 따라 자연적으로 달라질 것이다.
본 발명의 화합물의 투여량 수준, 투여 빈도 및 치료 기간은 환자의 제제 및 임상 적 적응증, 연령 및 병적 상태에 따라 다를 것으로 예상된다.
본 발명은 또한 화합물 3 또는 4의 모든 약학적으로 허용 가능한 동위 원소-표지된 형태의 제제를 포함하며, 여기서 하나 이상의 원자는 동일한 원자 번호를 가지나, 주로 자연에서 발견되는 우세한 동위 원소의 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다.
본 발명의 화합물에 포함되는 적합한 동위 원소의 예로는 2H 및 3H와 같은 수소 동위 원소, 11C, 13C 및 14C와 같은 탄소, 36Cl와 같은 염소, 18F와 같은 불소, 123I 및 125I와 같은 요오드, 13N 및 15N과 같은 질소, 150, 170 및 180와 같은 산소, 32P와 같은 인 및 35S와 같은 황을 포함한다.
특정 동위 원소 - 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위 원소를 포함하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위 원소인 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C는 이들의 혼입의 용이성 및 검출 수단의 관점에서 상기 목적에 특히 유용하다.
중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위 원소로 치환함으로써, 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가 된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요구로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서는 바람직할 수 있다.
11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위 원소로 대체하면 기질 수용체 점유를 검사하는 양전자 방출 지형(PET) 연구에 유용할 수 있다.
동위 원소-표지된 화합물은 일반적으로 당 업계의 숙련자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 이전에 사용된 비 표지 시약 대신에 적절한 동위 원소-표지된 시약을 사용하여 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조 될 수 있다.
암, 림프종 또는 백혈병의 치료에 사용하기 위한 치료 방법 또는 제제는 본 발명의 제제 이외에 통상적인 수술 또는 방사선 요법 또는 화학 요법을 포함할 수 있다. 이러한 화학 요법은 하나 이상의 다른 활성제의 투여를 포함할 수 있다.
추가 활성제가 본 발명의 치료 방법의 일부로서 투여되는 경우, 이러한 조합 치료는 치료의 개별 성분의 동시, 순차 또는 개별 투여에 의해 달성될 수 있다. 이러한 조합 제제는 본원에 기재된 치료적 유효 투여량 범위로 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 약학적 활성 제제를 그것의 승인된 투여량 범위 내에서 사용한다.
따라서, 본 발명의 약학 제제는 또 다른 활성제를 포함할 수 있다.
상기 하나 이상의 다른 활성제는 항종양제의 하기 카테고리 중 하나 이상일 수 있다:
(i) 알킬화제(예: 사이클로포스파미드, 질소 머스타드, 벤다뮤스틴, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 테모졸아미드 및 니트로소우레아)와 같은 항증식성/항종양 약제 및 이들의 조합; 항대사제(예를 들어, 젬시타빈 및 항불안제, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉스, 메토트렉세이트, 페메트렉시드, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아); 항생제(예: 아드리아마이신(adriamycin), 블레오마이신(bleomycin), 도소루비신(doxorubicin), 다우노마이신(daunomycin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 미토마이신-C(mitomycin-C), 닥티노마이신(dactinomycin) 및 미쓰라마이슨(mithramycin)과 같은 안트라사이클린); 항진균제(예를 들어, 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 빈데신(vindesine), 빈오렐빈(vinorelbine)과 같은 빈카 알칼로이드(vinca alkaloids), 탁솔(taxol), 탁소텔(taxotere) 및 폴로키나제(polokinase) 억제제 같은 탁소이드(taxoids)); 프로테아좀 저해제, 예를 들어 카필조밉(carfilzomib) 및 보르테조 밉(bortezomib); 인터페론 요법; 및 국소이성화효소 억제제(topoisomerase inhibitor) (예: 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸, 미톡산트론 및 캄프토테신);
(ii) 항에스트로겐과 같은 세포 증식 억제제(예를 들어 타목시펜, 풀베스트랑, 토레미펜, 드롤록시펜(droloxifene) 및 요오드옥시펜(iodoxyfene), 항안드로젠(예, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 사이프로테론 아세테이트), LHRH 작용제 또는 LHRH 길항제(예를 들어, 고세렐린(goserelin), 루프로레린(leuprorelin) 및 부세레린(buserelin), 프로게스토겐(예, 메게스트롤 아세테이트), 방향화효소 억제제(예, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 피나스테라이드와 같은 5α-환원효소;
(iii) 항-침입 제제, 예컨대 다사티닙 및 보스티닙(SK1-606) 및 메탈로프로티아제 억제제, 유로키나아제 플라스미노겐 활성제 수용체 기능의 억제제 또는 헤파라나제에 대한 항체;
(iv) 성장 억제 인자 기능 억제제 : 예를 들어 항-erbB2 항체 트라스투주맵 [허셉틴(Herceptin ™)], 항-EGFR 항체인 파니투뮤맵(panitumumab), 항-erbB1 항체 세툭시맵(cetuximab), 티로신 키나아제 억제제, 예를 들어 표피 성장 인자 패밀리의 억제제(예를 들어, 게피티닙, 에를로티닙 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로 페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민(Cl 1033)과 같은 EGFR 계열 티로신 키나제 억제제, erbB2 티로신 키나아제 억제제, 예를 들어 라파티닙); 표피 세포 성장 인자 계열의 억제제; 인슐린 성장 인자 패밀리의 억제제; 세포 사멸의 단백질 조절자 조절제(예: Bcl-2 억제제); 이마티닙 및/또는 닐로티닙(nilotinib (AMN107))와 같은 혈소판 유래 성장 인자 계열의 억제제; 세린/트레오닌 키나아제 억제제(예를 들어, 소라페닙(sorafenib), 팁피파닙(tipifarnib) 및 로나파닙(lonafarnib)과 같은 Ras/Raf 신호 전달 억제제), MEK 및/또는 AKT 키나아제를 통한 세포 신호 전달의 억제제, c-kit 억제제, abl 키나제 억제제, PI3 키나아제 저해제, Plt3 키나제 억제제, CSF-1R 키나아제 저해제, IGF 수용체, 키나제 저해제; 오로라 키나제 억제제 및 CDK2 및/또는 CDK4 억제제와 같은 사이클린 의존성 키나아제 억제제;
(v) 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것과 같은 항혈관형성제 [예를 들어 항혈관 내피세포 성장 인자 항체인 베바시주맙 (Avastin ™); 탈리도마이드; 레날리도마이드; 예를 들어, 반데타닙(vandetanib), 바타라닙(vatalanib), 서니티닙(sunitinib), 악시티닙(axitinib) 및 파조파닙(pazopanib)과 같은 VEGF 수용체 티로신 키나아제 억제제;
(vi) 예를 들어 비정상적인 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 이상 유전자를 대체하는 접근법을 포함하는 유전자 치료 접근법;
(vii) 예를 들어 알레무투주맙, 리툭시맵, 이브리튜모맵 티우세탄(ibritumomab tiuxetan, (Zevalin®)) 및 오아투뮤맵을 포함하는 면역 요법; 인터페론 α와 같은 인터페론; 인터루킨, 예컨대 IL-2(알데스루이킨); 인터루킨 억제제, 예를 들어 IRAK4 억제제; 예를 들어 가르다실(Gardasil), 세르바릭스(Cervarix), 온코파지(Oncophage) 및 시플루셀-T(프로베니지)와 같은 HPV 백신과 같은 예방 및 치료 백신을 포함한 암 백신; 및 예를 들어 TLR-7 또는 TLR-9 작용제와 같은 toll 유사 수용체 조절제;
(viii) 플루다리빈(fludaribine, fludara), 클라드리빈(cladribine), 펜토스타틴(pentostatin, (Nipent ™))과 같은 세포 독성 제제;
(ix) 스테로이드 예를 들어, 글루코코르티코이드 및 미네랄로코르티코이드를 포함하는 코르티코스테로이드, 예, 아크로메타손, 아크로메타손 디프로피오네이트, 알도스테론, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 소듐 포스페이트, 베타메타손 발러레이트, 부데소나이드, 클로베타손, 클로베타손 부티레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로프레드놀, 코르티손, 코르티손 아세테이트, 코르티바졸, 이옥시코르톤, 데소나이드, 데속시메타손, 덱사메타손, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 덱사메타손 이소니코티네이트, 디플루오로코르톨론, 플루크롤로론, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루코르틴 부틸, 플루오로코르티손, 플루오로코르톨론, 플루코르톨론 카프로에에트, 플루코르톨론 피발레이트, 플루오로메톨론, 플루프레드니덴, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루란드레놀론, 플루티카손, 플루티카손 프로피오네이트, 할시노나이드, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드ㄹ코르티손 부티레이트, 하이드로코르티손 아세포네이트, 하이드로코르티손 부터프레이트, 하이드로코르티손 발러레이트, 이코메타손 엔뷰테이트, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 파라메타손, 모메타손 프로에이트 모노하이드레이트, 프레드니카베이트, 프레드니솔론, 프레드니손, 틱소코르톨, 틱소코르톨 피발레이트, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 알코올 및 상기의 각각의 약학적으로 허용 가능한 유도체. 스테로이드의 조합이 사용될 수 있고, 예를 들어 본 단락에서 언급된 둘 또는 그 이상의 스테로이드의 조합일 수 있고;
(x) 표적 치료, 예를 들어, 이데라리십 및 페리포신과 같은 Pl3Kd 억제제; 또는 PD-1, PD-L1 및 CAR T를 억제하는 화합물을 포함한다.
상기 하나 이상의 다른 활성제는 또한 항생제일 수 있다.
본 명세서의 상세한 설명 및 청구 범위에서, "포함한다" 및 "포함하다"라는 단어 및 그 변형은 "포함하지만 이에 국한되지 않음"을 의미하며, 다른 모이어티, 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 배제시키려는 의도는 아니다. 본 명세서의 설명 및 청구 범위 전반에 걸쳐, 단수는 문맥상 달리 요구되지 않는 한 복수를 포함한다. 특히, 부정사가 사용되는 경우, 명세가 달리 요구하지 않는 한, 명세는 복수형 및 특이성을 고려하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 특정 양상, 실시 양태 또는 실시예와 관련하여 기술된 특징, 정수, 특성, 화합물, 화학적 잔기 또는 그룹은 이들과 양립할 수 없다면 본원에 기재된 임의의 다른 양상, 실시 양태 또는 실시예에 적용 가능한 것으로 이해되어야 한다. 첨부된 청구 범위, 요약 및 도면을 포함하여, 본 명세서에 개시된 모든 특징 및/또는 개시된 임의의 방법 또는 프로세스의 모든 단계는 임의의 조합으로 조합될 수 있지만, 그러한 특징 중 적어도 일부 및/또는 단계들은 상호 배타적이다. 본 발명은 임의의 전술 한 실시 예들의 세부 사항에 제한되지 않는다. 본 발명은 본 명세서(임의의 수반하는 청구 범위, 요약 및 도면을 포함함), 또는 임의의 방법 또는 프로세스의 임의의 신규한 또는 임의의 새로운 조합에 개시된 특징의 임의의 신규한 것 또는 임의의 신규한 조합으로 확장되고, 그렇게 공개된다.
독자의 주의는 이 출원과 관련하여 이 명세서와 동시에 또는 이전에 제출되고 이 명세서에 공개되어 공개된 모든 논문 및 문서에 관한 것이고, 그러한 모든 논문 및 문서의 내용은 참조로 본원에 통합된다.
다음 약어가 본 명세서에서 사용된다:
DMF - N, N-디메틸포름아미드
DMSO - 디메틸설폭사이드
IPA - 이소프로필알코올
NMP - N-메틸피롤리돈
PEG - 폴리에틸렌글리콜
TBDMS - tert-부틸디메틸실일
TFA - 트리플루오로아세트산
실시예 1
상기 (R) 및 (S) 이성질체를 하기 조건하에서 HPLC로 분리하였다:
장비 : DAD 검출기가있는 Agilent 1200TM 시리즈
유속 : 1.0 mL/min
칼럼 : Chiralpak ADTM; 250 x 4.6 mm ID (정상 위상)
온도 : 주변 온도
입자 크기 : 20 μm
공급 물 : MeOH에 용해; 10 g/L
용매 : n- 헵탄 / IPA 10 -> 50 % IPA
본 크로마토그램을 도 1에 나타내었다. 상기 (S)-에피머는 8.6 분에 용리되고, 상기 (R)-에피머는 10.3 분에 용리되었다.
특성분석 방법 및 재료: 25℃에서 Bruker Avance 500 분광기로 수소(1H), 탄소(13C), 인(31P) 및 불소(19F) NMR 스펙트럼을 기록했습니다. 스펙트럼은 중수소화 된 용매 피크에 대해 자동 보정되었고, 모든 13C NMR 및 31P NMR은 양성자-디커플링 되었다. 최종 화합물의 순도는 Varian Polaris C18-A (10μM)를 H2O/MeOH의 구배 용출로 분석 컬럼으로 사용하여 HPLC 분석에서> 100%에서 0/100까지 35분 동안> 95%인 것으로 확인되었다. HPLC 분석은 Varian Prostar(LC Workstation-Varian prostar 335 LC 검출기)에 의해 수행되었다.
2'- 디옥시 -2',2'- 디플루오로 -D-시티딘-5'-0-[페닐( 벤질옥시 -L-알라닌일)]-(S)-포스페이트 3
(ES+) m/z, found: (M + Na+) 603.14. C25H27F2N408NaP required: (M+) 580.47.
31P NMR (202 MHz, MeOD): δΡ 3.66
1H NMR (500 MHz, MeOD): δΗ 7.58 (d, J= 7.5 Hz, 1H, H-6), 7.38-7.32 (m, 7H, ArH), 7.26-7.20 (m, 3H, ArH), 6.24 (t, J= 7.5 Hz, 1H, H-V), 5.84 (d, J= 7.5 Hz, 1H, H-5), 5.20 (AB system, JAB = 12.0 Hz, 2H, OCH2Ph), 4.46-4.43 (m, 1H, H-5'), 4.36-4.31 (m, 1H, H-5'), 4.25-4.19 (m, 1H, H-3'), 4.07-4.00 (m, 2H, H-4', CHCH3), 1.38 (d, J= 7.2 Hz, 3H, CHCH3).
19F NMR (470 MHz, MeOD): δF - 118.0 (d, J = 241 Hz, F), - 120.24 (broad d, J = 241 Hz, F).
13C NMR (125 MHz, MeOD): δC 174.61 (d, 3Jc -p=5.0 Hz, C=0, 에스테르), 167.63 (C-NH2), 157.74 (C=0 base), 152.10 (d, 2Jc -p=7.0 Hz, C-Ar), 142.40 (CH-base), 137.22 (C-Ar), 130.90, 129.63, 129.39, 129.32, 126.32 (CH-Ar), 124.51 (d, 1JC -F=257 HZ, CF2), 121.47, 121.43 (CH-Ar), 96.67 (CH-base), 85.92 (broad signal, C-1'), 80.31 (C-4'), 71.27 (apparent t, 2JC -F=23.7 Hz, C-3'), 68.03 (OCH2Ph), 65.73 (d, 2JC -P=5.30 Hz, C-5'), 51.66 (CHCH3), 20.42 (d, 3JC -P=6.25 Hz, CHCH3).
35분 동안 100/0 내지 0/100의 H2O / MeOH로 용리한 역 HPLC는 tR = 22.53 분을 갖는 부분 입체 이성질체의 하나의 피크를 나타냈다.
2'- 디옥시 -2',2'- 디플루오로 -D-시티딘-5'-0-[페닐( 벤질옥시 -L-알라닌일)]-(R)-포스페이트 4.
(ES+) m/F found: (M+Na+) 603.14. C25H27F2N408NaP required: (M+) 580.47.
31P NMR (202 MHz, MeOD)： δp 3.83
1H NMR (500 MHz, MeOD): δH 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H, H-6), 7.38 - 7.31 (m, 7H, ArH), 7.23 - 7.19 (m, 3H, ArH), 6.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H, H-1’), 5.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H, H-5), 5.20 (s, 2H, OCH2Ph), 4.49 - 4.46 (m, 1H, H-5’), 4.38 - 4.34 (m, 1H, H-5’), 4.23 - 4.17 (m, 1H, H-3’), 4.07 - 4.01 (m, 2H, H-4’, CHCH3), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H, CHCH3).
19F NMR (470 MHz, MeOD): δF - 118.3 (d, J = 241 Hz, F), - 120.38 (broad d, J = 241 Hz, F).
13C NMR (125 MHz, MeOD): δC 174.65(d, 3JC -P = 5.0 Hz, C=O, ester), 167.65 (C-NH2), 157.75 (C=O base), 152.10 (d, 2JC -P = 7.0 Hz, C-Ar), 142.28 (CH-base), 137.50 (C-Ar), 130.86, 129.63, 129.40, 129.32, 126.31 (CH-Ar), 124.50 (d, 1JC -F = 257 Hz, CF2), 121.44, 121.40 (CH-Ar), 96.67 (CH-base), 85.90 (broad signal, C-1'), 80.27 (C-4'), 71.30 (apparent t, 2JC - F = 23.7 Hz, C-3'), 68.02 (OCH2Ph), 65.50 (C-5'), 51.83 (CHCH3), 20.22 (d, 3JC -P = 7.5 Hz, CHCH3).
35 분 동안 100/0 내지 0/100의 H2O / MeOH로 용리한 역 HPLC는 tR = 21.87 분을 갖는 부분 입체 이성질체의 하나의 피크를 나타내었다.
두 가지 이성질체에 대해서도 X-선 회절 데이터를 얻었고 그 결과 이미지를 도 2 및 3에 나타내었다. 상응하는 회절 데이터 및 방법은 하기 표 1 내지 4에 제공된다.
표 1. (R)- 에피머(4)에 대한 결정 데이터 및 구조 정제.
식별 코드 shelx
실험식 C25H27F2N4O8P
화학식 무게 580.47
온도 296(2) K
파장 1.54184 Å
결정계 단사정계(Monoclinic)
공간군 C 2
단위 셀 치수 a = 19.2280(3) Å α = 90°.
b = 10.22330(10) Å β = 97.966(2)°.
c = 13.6911(2) Å γ = 90°.
부피 2665.34(6) Å3
Z 4
밀도(계산) 1.447 Mg/m3
흡수 계수 1.541 mm-1
F(000) 1208
결정 크기 0.584 x 0.095 x 0.051 mm3
데이터 수집을 위한 쎄타 범위 3.259 내지 73.477°.
인덱스 범위 -23<=h<=23, -12<=k<=12, -17<=l<=13
반사 수집 9684
독립 반사 5150[R(int) = 0.0239]
쎄타에 대한 완전성 = 67.684° 99.9%
당량 세미 실험 흡수 보정
최대. 및 최소. 방송 1.00000 및 0.61719
정제 방법 F2에 대한 전체 행렬 최소 제곱
데이터/제한자/매개변수 5150/549/437
F2의 적합성 1.065
최종 R 인덱스 [I> 2시그마(I)] R1 = 0.0646, wR2 = 0.1759
R 인덱스 (모든 데이터) R1 = 0.0681, wR2 = 0.1793
절대 구조 매개 변수 0.039(10)
흡광 계수 n/a
피크 및 홀의 가장 큰 차이. 0.477 및 -0.917 e.Å-3
표 2. (R)- 에피머(4)에 대한 원자 배위 (x 10 4 ) 및 등방성 변위 매개 변수(Å 2 x 10 3 ).
U (eq)는 직교화된 Uij 텐서의 궤적의 1/3로 정의된다.
x y z U(eq)
N(1) 746(2) 9565(4) 4120(3) 35(1)
C(1) 1373(2) 10267(5) 4426(4) 40(1)
C(2) 779(3) 12200(5) 4030(4) 40(1)
C(3) 131(3) 11526(5) 3717(4) 45(1)
C(4) 141(3) 10216(5) 3785(4) 39(1)
C(5) 723(2) 8163(4) 4257(4) 33(1)
C(6) 1301(2) 6686(5) 5412(3) 34(1)
C(7) 1730(2) 6675(4) 4553(3) 33(1)
C(8) 1228(3) 7319(5) 3735(4) 37(1)
C(9) 1755(3) 6761(6) 6387(4) 43(1)
C(10) 1727(3) 3180(6) 7861(5) 50(1)
C(11) 1763(4) 2447(7) 7027(5) 61(2)
C(12) 1751(4) 1097(8) 7088(7) 75(2)
C(13) 1724(5) 533(8) 7970(9) 94(3)
C(14) 1685(6) 1247(9) 8799(8) 97(3)
C(15) 1693(5) 2625(8) 8758(6) 78(2)
P(1) 1047(1) 5375(1) 7561(1) 43(1)
F(1) 1535(2) 7981(3) 3064(2) 54(1)
F(2) 828(2) 6372(3) 3227(2) 54(1)
N(2) 792(3) 13496(4) 3968(4) 53(1)
N(3) 1370(2) 11570(4) 4362(4) 44(1)
O(1) 1897(2) 9608(4) 4734(4) 54(1)
O(2) 868(2) 7849(4) 5276(3) 42(1)
O(3) 1921(2) 5414(4) 4294(3) 42(1)
O(4) 1354(2) 6700(4) 7211(3) 48(1)
O(5) 1755(2) 4556(4) 7796(3) 51(1)
O(6) 514(2) 4743(5) 6869(4) 63(1)
N(4) 789(3) 5715(6) 8600(5) 69(1)
O(7) 595(5) 5712(9) 10681(7) 76(1)
O(8) 1614(5) 4778(9) 10851(7) 73(1)
C(16) 1339(8) 6191(13) 9486(10) 72(1)
C(17) 1345(8) 7650(14) 9611(10) 75(1)
C(18) 1162(8) 5543(19) 10418(11) 73(1)
C(19) 1420(3) 4227(5) 11796(4) 74(1)
C(20) 1213(3) 2833(5) 11556(4) 74(1)
C(21) 1737(3) 1889(5) 11701(4) 74(1)
C(22) 1562(3) 570(5) 11626(4) 74(1)
C(23) 863(3) 195(5) 11406(4) 73(1)
C(24) 339(3) 1139(5) 11261(4) 74(1)
C(25) 514(3) 2458(5) 11336(4) 74(1)
N(4A) 789(3) 5715(6) 8600(5) 69(1)
O(7A) 643(8) 6651(15) 10878(10) 71(1)
O(8A) 1156(10) 4892(18) 10491(12) 73(1)
C(16A) 1034(13) 6570(20) 9296(16) 72(1)
C(17A) 797(12) 7900(20) 9187(16) 74(2)
C(18A) 945(13) 6100(20) 10317(17) 72(1)
C(19A) 974(5) 4324(9) 11444(7) 74(1)
C(20A) 986(5) 2873(9) 11442(7) 74(1)
C(21A) 1654(5) 2345(9) 11684(7) 74(1)
C(22A) 1747(5) 996(9) 11687(7) 74(1)
C(23A) 1172(5) 176(9) 11448(7) 74(1)
C(24A) 504(5) 704(9) 11206(7) 74(1)
C(25A) 411(5) 2052(9) 11203(7) 74(1)
표 3. (S)- 에피머(3)의 결정 데이터 및 구조 정제.
식별 코드 shelx
실험식 C25. 29H26 . 44F2N4 . 14O8P
화학식 무게 585.44
온도 293(2) K
파장 1.54184 Å
결정계 단사정계(Monoclinic)
공간군 P 21
단위 셀 치수 a = 11.3844(3) Å α = 90°.
b = 34.8283(7) Å β = 111.282(4)°.
c = 15.1260(6) Å γ = 90°.
부피 5588.5(3) Å3
Z 8
밀도(계산) 1.392 Mg/m3
흡수 계수 1.477 mm-1
F(000) 2434
결정 크기 0.249 x 0.072 x 0.042 mm3
데이터 수집을 위한 쎄타 범위 3.135 내지 73.481°.
인덱스 범위 -13<=h<=12, -42<=k<=42, -17<=l<=18
반사 수집 43816
독립 반사 21792[R(int) = 0.0582]
쎄타에 대한 완전성 = 67.684° 100.0%
당량 세미 실험 흡수 보정
최대. 및 최소. 방송 1.00000 및 0.62509
정제 방법 F2에 대한 전체 행렬 최소 제곱
데이터/제한자/매개변수 21792/2/1478
F2의 적합성 1.022
최종 R 인덱스 [I> 2시그마(I)] R1 = 0.0628, wR2 = 0.1597
R 인덱스 (모든 데이터) R1 = 0.0628, wR2 = 0.1794
절대 구조 매개 변수 0.031(13)
흡광 계수 n/a
피크 및 홀의 가장 큰 차이. 0.513 및 -0.413 e.Å-3
표 4. (S)- 에피머(3)에 대한 원자 배위 (x 104) 및 등방성 변위 파라미터 (Å2x 103).
U (eq)는 직교화된 Uij 텐서의 궤적의 1/3로 정의된다.
x y z U(eq)
C(1) -2481(7) 1599(2) 6585(6) 35(2)
C(2) -4079(6) 1825(2) 7037(5) 36(2)
C(3) -3292(7) 2138(2) 7558(6) 40(2)
C(4) -2138(7) 2159(2) 7573(6) 40(2)
C(5) -417(6) 1916(2) 7113(6) 37(2)
C(6) 1520(6) 2176(2) 7885(6) 37(2)
C(7) 1182(7) 2311(2) 6853(6) 41(2)
C(8) -198(7) 2183(2) 6399(6) 42(2)
C(9) 2187(7) 2464(2) 8638(6) 40(2)
C(10) -428(7) 3331(2) 8699(6) 42(2)
C(11) -661(8) 3061(2) 9279(7) 52(2)
C(12) -1894(8) 2980(2) 9149(8) 53(2)
C(13) -2880(8) 3159(3) 8495(7) 59(2)
C(14) -2631(9) 3426(4) 7913(9) 71(3)
C(15) -1403(9) 3517(3) 8012(7) 61(2)
C(16) 3026(7) 3528(2) 8008(6) 44(2)
C(17) 4074(8) 3825(2) 8156(7) 52(2)
C(18) 3226(7) 3213(2) 7405(6) 46(2)
C(19) 2875(10) 3054(3) 5787(8) 65(3)
C(20) 4128(8) 3142(2) 5690(6) 46(2)
C(21) 4412(9) 3504(2) 5462(6) 48(2)
C(22) 5504(9) 3580(3) 5340(7) 59(2)
C(23) 6360(9) 3281(3) 5425(8) 67(3)
C(24) 6068(10) 2917(3) 5643(9) 73(3)
C(25) 4979(10) 2851(3) 5777(7) 62(2)
N(1) -1680(6) 1893(2) 7097(5) 36(1)
N(2) -3652(6) 1572(2) 6561(5) 38(1)
N(3) -5247(6) 1787(2) 7003(6) 50(2)
N(4) 3092(6) 3390(2) 8954(5) 44(2)
O(1) -2035(5) 1369(2) 6152(5) 49(1)
O(2) 360(5) 2074(1) 7991(4) 39(1)
O(3) 1997(5) 2165(2) 6434(5) 50(2)
O(4) 1475(5) 2819(1) 8445(4) 39(1)
O(5) 805(5) 3441(1) 8776(4) 41(1)
O(6) 2374(5) 3056(2) 10168(4) 43(1)
O(7) 3851(6) 2925(2) 7682(5) 51(1)
O(8) 2644(6) 3304(2) 6471(5) 57(2)
P(1) 1979(2) 3167(1) 9166(1) 38(1)
F(1) -960(4) 2496(2) 6274(4) 56(1)
F(2) -474(5) 2023(2) 5530(4) 62(1)
C(26) -2061(6) 6176(2) 4177(5) 33(1)
C(27) -3538(6) 5940(2) 4770(6) 35(2)
C(28) -2710(7) 5634(2) 5256(6) 38(2)
C(29) -1565(7) 5637(2) 5238(6) 38(2)
C(30) 84(6) 5918(2) 4754(5) 32(1)
C(31) 1757(6) 5545(2) 4799(6) 34(2)
C(32) 2320(6) 5811(2) 5667(5) 34(2)
C(33) 1125(7) 6014(2) 5697(6) 38(2)
C(34) 2224(7) 5144(2) 4906(6) 35(2)
C(35) 882(8) 4453(2) 6664(7) 50(2)
C(36) 404(11) 4719(4) 7049(10) 78(3)
C(37) -867(11) 4722(4) 6911(10) 88(4)
C(38) -1658(11) 4449(4) 6353(11) 91(4)
C(39) -1148(11) 4166(4) 5937(10) 84(4)
C(40) 101(10) 4166(3) 6074(9) 69(3)
C(41) 4806(7) 4794(2) 7341(6) 43(2)
C(42) 6103(8) 4628(3) 7868(8) 59(2)
C(43) 4987(7) 5214(3) 7111(7) 48(2)
C(44) 5647(11) 5817(3) 7891(9) 71(3)
C(45) 7060(10) 5779(2) 8217(8) 60(2)
C(46) 7713(12) 5808(4) 7623(9) 79(3)
C(47) 8991(14) 5754(5) 7926(10) 98(4)
C(48) 9642(12) 5675(4) 8866(10) 82(3)
C(49) 9007(11) 5644(3) 9451(9) 74(3)
C(50) 7752(11) 5689(3) 9171(8) 67(3)
N(5) -1179(5) 5908(2) 4744(5) 34(1)
N(6) -3210(5) 6187(2) 4213(5) 35(1)
N(7) -4662(6) 5986(2) 4836(5) 43(2)
N(8) 4159(6) 4572(2) 6488(5) 41(1)
O(9) -1723(5) 6398(1) 3670(4) 40(1)
O(10) 423(4) 5538(1) 4567(4) 36(1)
O(11) 3246(5) 6065(2) 5588(4) 41(1)
O(12) 2070(5) 4969(1) 5727(4) 37(1)
O(13) 2175(5) 4448(2) 6814(4) 43(1)
O(14) 2253(5) 4294(1) 5142(4) 41(1)
O(15) 5126(5) 5327(2) 6402(4) 47(1)
O(16) 5079(6) 5439(2) 7854(5) 59(2)
P(2) 2638(2) 4552(1) 5976(1) 36(1)
F(3) 848(4) 5870(2) 6437(3) 53(1)
F(4) 1260(4) 6399(1) 5827(4) 52(1)
C(51) 1164(6) 6520(2) 10539(5) 33(2)
C(52) -905(6) 6744(2) 9936(6) 35(2)
C(53) -566(7) 7031(2) 9380(6) 40(2)
C(54) 599(7) 7038(2) 9410(6) 36(2)
C(55) 2751(6) 6779(2) 9946(5) 32(1)
C(56) 4386(6) 7140(2) 9914(5) 32(1)
C(57) 4124(6) 6867(2) 9056(5) 34(2)
C(58) 2905(7) 6665(2) 9004(5) 34(2)
C(59) 4765(6) 7544(2) 9783(6) 35(2)
C(60) 1742(7) 8055(2) 7650(7) 47(2)
C(61) 1252(10) 7835(3) 6826(8) 68(3)
C(62) 84(11) 7676(4) 6616(10) 82(3)
C(63) -591(8) 7726(3) 7205(9) 64(3)
C(64) -89(8) 7946(2) 7989(8) 54(2)
C(65) 1092(8) 8113(2) 8209(7) 52(2)
C(66) 5145(7) 7905(2) 7409(6) 41(2)
C(67) 6043(9) 8071(3) 6954(7) 53(2)
C(68) 5468(8) 7483(2) 7619(6) 42(2)
C(69) 5155(10) 6864(3) 6889(8) 60(2)
C(70) 6264(9) 6846(2) 6585(7) 53(2)
C(71) 6155(10) 6982(3) 5686(8) 59(2)
C(72) 7172(12) 6977(3) 5408(9) 71(3)
C(73) 8315(12) 6830(3) 5991(10) 75(3)
C(74) 8438(12) 6699(4) 6868(10) 81(3)
C(75) 7418(11) 6703(3) 7169(8) 67(3)
N(9) 1491(5) 6777(2) 9943(5) 34(1)
N(10) -10(5) 6508(2) 10508(5) 35(1)
N(11) -2054(6) 6705(2) 9902(5) 41(2)
N(12) 5259(6) 8126(2) 8254(5) 41(1)
O(17) 2023(4) 6309(1) 11077(4) 39(1)
O(18) 3243(4) 7154(1) 10110(4) 35(1)
O(19) 5136(5) 6622(1) 9151(4) 39(1)
O(20) 3850(4) 7708(1) 8941(4) 37(1)
O(21) 2929(5) 8222(2) 7826(4) 46(1)
O(22) 4481(5) 8389(1) 9527(4) 41(1)
O(23) 6271(6) 7362(2) 8322(4) 49(1)
O(24) 4745(6) 7264(2) 6883(5) 53(2)
P(3) 4158(2) 8129(1) 8706(1) 36(1)
F(5) 1915(4) 6800(2) 8253(3) 50(1)
F(6) 2937(5) 6285(1) 8908(4) 53(1)
C(76) 3540(7) 11117(2) 8649(6) 35(2)
C(77) 1484(7) 10884(2) 8173(6) 39(2)
C(78) 1778(7) 10570(2) 7671(6) 40(2)
C(79) 2942(7) 10551(2) 7677(5) 35(2)
C(80) 5100(7) 10796(2) 8131(5) 35(2)
C(81) 6303(6) 10530(2) 7384(6) 35(2)
C(82) 6961(7) 10396(2) 8421(6) 40(2)
C(83) 6006(7) 10527(2) 8865(6) 41(2)
C(84) 6246(7) 10233(2) 6633(6) 39(2)
C(85) 3528(7) 9348(2) 6559(6) 38(2)
C(86) 2822(8) 9666(2) 6114(7) 48(2)
C(87) 1628(8) 9720(2) 6144(7) 48(2)
C(88) 1173(9) 9470(3) 6643(9) 67(3)
C(89) 1910(11) 9160(4) 7098(11) 94(5)
C(90) 3074(10) 9099(3) 7046(9) 71(3)
C(91) 7615(8) 9178(2) 7289(7) 49(2)
C(92) 8505(9) 8866(2) 7193(9) 64(3)
C(93) 8450(7) 9499(3) 7889(6) 47(2)
C(94) 9666(9) 9667(3) 9478(7) 62(3)
C(95) 10946(8) 9549(3) 9561(6) 50(2)
C(96) 11759(10) 9775(3) 9326(8) 61(2)
C(97) 12923(11) 9654(4) 9378(10) 84(4)
C(98) 13298(11) 9271(4) 9690(10) 84(4)
C(99) 12498(11) 9039(3) 9906(8) 70(3)
C(100) 11361(10) 9177(3) 9876(8) 63(3)
N(13) 3848(5) 10818(2) 8143(5) 34(1)
N(14) 2369(6) 11140(2) 8647(5) 38(1)
N(15) 343(6) 10931(2) 8180(5) 48(2)
N(16) 6823(6) 9309(2) 6359(5) 44(2)
O(25) 4392(5) 11344(2) 9089(4) 46(1)
O(26) 5042(5) 10633(1) 7266(4) 39(1)
O(27) 8180(5) 10544(2) 8843(5) 51(2)
O(28) 5706(5) 9886(1) 6841(4) 39(1)
O(29) 4702(5) 9262(1) 6535(4) 39(1)
O(30) 4937(5) 9639(1) 5117(4) 41(1)
O(31) 8836(5) 9768(2) 7578(5) 50(1)
O(32) 8700(6) 9428(2) 8821(5) 62(2)
P(4) 5510(2) 9535(1) 6125(1) 36(1)
F(7) 5347(5) 10213(1) 8974(4) 55(1)
F(8) 6542(5) 10684(2) 9723(4) 61(1)
C(101) 6810(20) 9411(8) 10080(20) 93(8)
C(102) 6300(20) 9155(6) 9290(15) 83(7)
N(17) 7140(30) 9630(9) 10710(20) 148(12)
실시예 2
NUC-1031 및 그의 부분 입체 이성질체의 용해도는 다양한 약학적으로 허용 가능한 용매 시스템에서 결정되었다. 채택된 프로토콜은 다음과 같았다:
각 용제 시스템의 작은 부피, 1-2 mL를 준비하고 해당 화합물의 중량을 더했습니다. 용액을 약 4시간 동안 교반 한 다음 0.45 μL 막으로 여과하였다. 이어서, 여과물에서 해당 화합물의 농도를 HPLC 분석에 의해 측정하였다.
췌장암 치료에 사용되는 젬시타빈 투여 계획에 따르면, NUC-1031의 분자량 조절 투여량은 주당 1회 주입으로 약 3200 mg이 될 것이다. 필요로 하는 용해도 수준을 나타내는 지표로서, 500mL 주입 부피의 개념적 표적을 취하면 NUC-1031의 필요한 용해도는 주입 유체에서 >6 mg/ml가 된다. 그러나, 이 용해도 수준은 단순한 표시일 뿐이고 아래의 용해도는 여전히 효과적인 치료법을 제공 할 수 있다.
표 5는 정맥 내 투여에 적합한 용매의 범위에서 젬시타빈 -[페닐- 벤족시 -L-알라닌일]-포스페이트 2 에피머 혼합물의 용해도를 나타낸다.
용매 외관 분석(mg/ml)
에탄올 빠르게 용해됨, 30분 후 흰색 페이스트가 침전됨
글리세롤 분명한 API
프로필렌 글리콜 30분 후 분명한 침전 371
PEG 400 120분 후 분명한 침전 385
NMP 맑은 용액 >207
DMSO 맑은 용액 >217
표 6은 용매/물 혼합물의 범위에서 2개의 젬시타빈 -[페닐- 벤족시 -L-알라닌일]-포스페이트 에피머 3 및 4의 용해도를 나타낸다.
용매(부피%) (R)-에피머(4) 용해도(mg/mL) (S)-에피머(3) 용해도(mg/mL)
프로필렌 글리콜(10%) 0 0.23
프로필렌 글리콜(50%) 0.11 11.29
PEG400(10%) 0 0.46
PEG400(50%) 0.27 32.13
에탄올(10%) 0 0.27
에탄올(50%) 0.69 34.79
표 6에서 알 수 있는 바와 같이, (R)-에피머(4)는 물 중의 극성 유기 용매의 10% 혼합물에 실질적으로 불용성이다. 한편, (S)-에피머(3)는 현저히 향상된 용해도를 나타낸다. 수중의 극성 유기 용매의 50% 혼합물에서, (S)-에피머(3)는 (R)-에피머(4)보다 100배 이상 가용성일 수 있다. 따라서, (S)-에피머는 잠재적으로 매우 편리하고 효과적인 치료법을 제공할 수 있다.
실시예 3
사이클로덱스트린으로의 (R)- 및 (S)-에피머의 상이한 흡수를 평가하기 위해, D2O 중의 HP-β-CD 처리 후의 NUC-1031 이성질체 혼합물의 31P NMR 스펙트럼을 측정하였다.
NMR 연구. 1H NMR (500 MHz) 및 31P NMR (202 MHz)은 25℃에서 Bruker Avance 500 MHz 분광계로 기록하였다. 화학적 이동(δ)은 내부 D2O(δ 4.9 1H NMR) 또는 외부 85% H3PO4(δ 0.00 31P NMR)에 비해 백만 분율(ppm)로 인용된다. HPLC 및 NMR 연구는 모두 실온에서 수행 되었다.
HPLC 연구. 열 과학적(ThermoScientific) 시스템을 사용하여 분석용 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석을 수행했다. 역상 HPLC 분석은 1 mL/min의 유속에서 30분 동안 90/10에서 0/100으로 H2O/CH3CN으로 용리되는 SCIENTIFIC Hypersil Gold C18, 5μ, 150 x 4.6 mm에서 수행하였고(검출 파장 280 nm). 상기 조건하에서 (S)-에피머(3)의 경우 13.58분 및 (R)-에피머(4)의 경우 13.44분에 NUC-1031 에피머(MeOH에 용해 됨)의 유지 시간이 각각 관찰된다(도 5A).
2.36mg의 NUC-1031 이성질체 혼합물(1:1.1 (S):(R))을 칭량하고 NMR 튜브로 옮겼다. 13.3mg의 HP-β-CD를 1.3 mL의 중수소 산화물에 용해 시키고 이것을 NMR 관에 첨가하였다(NUC1031:HP-β-CD의 몰비 1:2.3)(참고: 용액에 모든 고체가 용해된 것은 아님).
31P NMR 스펙트럼은 HP-β-CD가 (R)-에피머(4.00 Hz)에 비해 NUC-1031 (S)-에피머(3)(4.14 Hz)의 용해도를 향상시킬 수 있으며, 용액 중 관찰된 (S)- 및 (R)- 에피머의 비율은 (S)-에피머에 유리하게 6.6:1이다(도 4).
NMR 연구에서 얻은 D2O 용액 0.5 mL를 0.5 mL의 물(1.15 mg / mL)을 첨가하여 1 mL로 희석시켰다. 이 용액 20 μL를 HPLC에 주입하였다.
희석된 NMR 샘플의 HPLC 분석은 (S)-에피머(3)가 (R)-에피머(4) 보다 우수하게 용액으로 흡수되고, 용액에서 관찰된 (S)- 및 (R)- 에피머의 비율은 광범위하게 NMR 데이터와 일치하여 (S)-에피머에 유리하게 5:1이다(도 5B).
여타 젬시타빈 포스페이트 유도체를 사용하여 수행한 유사한 연구는 해당 유도체의 (S)- 및 (R)- 에피머의 사이클로 덱스트린 용액으로의 흡수간에 차이가 없음을 보여준다.
실시예 4
대부분의 의약품의 클리어런스와 생물학적 이용 가능성은 간에서의 1차 통과 신진 대사에 크게 영향을 받는다. 동결 보존된 간세포와 함께 화합물을 항온 배양하고 배양 혼합물에서 시험 화합물의 최종양을 결정함으로써 체외에서 상대적 간장 "대사 안정성"을 추정하는 것이 가능하다.
다음 절차는 풀링된(pooled) 인간 저온보존 간세포 현탁액을 사용한 HPLC-MS/MS 분석이다.
분석 매트릭스
인간 간세포: 혼합 성별 및 10 풀
최종 세포 밀도: 1 백만 (106) 생존 세포/mL
실험 프로토콜
공동 저온보존 된 간세포를 해동하고, 세척하고, Krebs-Heinslet 완충액 (pH 7.3)에 재현 탁한다. 시험 화합물(최종 농도 1 μM)을 세포 현탁액에 첨가하여 반응을 개시하고, 평평한 바닥 96-웰 플레이트에서 최종 부피 100㎕로 각각 0분 및 120분 동안 37℃ / 5% CO2로 배양하였다. 부화 혼합물에 아세토니트릴 100μL를 첨가하여 반응을 정지시킨다. 샘플을 접시 쉐이커에서 부드럽게 천천히 혼합하고 완전히 0.8 mL V 바닥 96-웰 플레이트로 옮기고 상온에서 15분 동안 2550 xg에서 원심 분리한다. 각 상등액 (150 μL)을 깨끗한 클러스터 튜브에 옮긴 후 Thermo Electron triple-quadrupole 시스템에서 HPLC-MS / MS 분석을 수행한다.
이 분석은 반감기 결정을 위해 수정되었습니다. 이 경우 샘플링 시점은 0, 30, 60, 90 및 120분이다.
기준 화합물
4개의 기준 화합물(1 μM)을 시험 화합물과 동시에 시험하였다. 프로프라놀은 인간 간세포에 비교적 안정한 반면, 플루라제팜, 날록손 및 테르페나딘은 인간 간세포와 상대적으로 불안정하다.
분석 방법
선택된 반응 모니터링 (SRM)을 사용하여 (RP) HPLC-MS / MS를 통해 시료를 분석하다. HPLC 조건은 오토 샘플러가있는 HP1100 바이너리 펌프, C-12 혼합 모드, 2 x 20mm 컬럼 및 그래디언트로 구성된다.
데이터 분석
시험 화합물에 상응하는 피크 면적을 HPLC-MS/MS로 기록한다. 남은 시험 화합물의 퍼센트로 표시되는 대사 안정성은 2시간에서 시험 화합물의 피크 면적을 시간 0과 비교함으로써 계산된다. 반감기 결정의 경우, 반감기는 시험 화합물의 대수 곡선의 초기 직선 범위의 기울기 1차 반응 속도를 가정 할 때, 시간 대 잔여 시간 (%))로부터 추정된다.
그 결과를 표 7에 나타낸다.
표 7은 S 에피머 , R 에피머 및 2 개의 에피머의 혼합물의 본연의 클리어런스 를 나타낸다
실험
농도(M) 		배양
시간
(min) 		% 잔여 화합물 반감기 (분, min) 클린트
( Clint )
　 1st 2nd 3rd Mean 1st 2nd 3rd Mean 　
R/S Mix 1.0E-06 0 100.0 100.0 100.0 100.0 72.9 72.5 82.2 76 13.10
1.0E-06 30 64.3 68.7 74.3 69.1 13.10
1.0E-06 60 56.5 56.3 60.3 57.7 13.10
1.0E-06 90 59.6 55.9 45.2 53.6 13.10
1.0E-06 120 36.9 56.8 53.9 49.2 13.10
S 1.0E-06 0 100.0 100.0 100.0 100.0 40.5 36.5 35.0 37 26.60
1.0E-06 30 47.2 57.6 52.9 52.6 26.60
1.0E-06 60 35.8 32.0 30.4 32.7 26.60
1.0E-06 90 25.0 26.0 30.2 27.0 26.60
1.0E-06 120 31.0 30.6 35.6 32.4 26.60
R 1.0E-06 0 100.0 100.0 100.0 100.0 471.6 >120 >120 >120 <8.2
1.0E-06 30 80.2 86.9 94.3 87.1 <8.2
1.0E-06 60 97.4 {2.1} {1.3} 97.4 <8.2
1.0E-06 90 73.6 91.6 88.0 84.4 <8.2
1.0E-06 120 83.8 108.5 111.4 101.2 　 　 　 　 <8.2

Claims (28)

  1. 췌장암, 난소암, 폐암, 방광암, 담관암, 신장암, 자궁 경부암, 및 흉선암으로부터 선택되는 암 치료용인 것을 특징으로 하고, 90%이상의 부분 입체 이성질체 순도를 가지는, 하기 화학식 (3)으로 표시되는 화합물인 젬시타빈-[페닐-(벤족시-L-알라닌일)]-(S)-포스페이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    화학식 (3)
    Figure 112021142539360-pct00005
    .
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서,
    상기 젬시타빈-[페닐-(벤족시-L-알라닌일)]-(S)-포스페이트(3)는 유리(free) 염기의 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 제1항 또는 제12항에 있어서,
    상기 암은 췌장암인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제1항 또는 제12항에 있어서,
    상기 암은 난소암인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제1항 또는 제12항에 있어서,
    상기 암은 담관암인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제1항 또는 제12항에 있어서,
    상기 젬시타빈-[페닐-(벤족시-L-알라닌일)]-(S)-포스페이트(3)의 부분 입체 이성질체 순도는 95% 이상인 것을 특징으로하는 화합물.
  28. 제1항 또는 제12항에 있어서,
    상기 젬시타빈-[페닐-(벤족시-L-알라닌일)]-(S)-포스페이트(3)의 부분 입체 이성질체 순도는 99.5% 이상인 것을 특징으로하는 화합물.
KR1020167033632A 2014-06-25 2015-06-25 젬시타빈 전구 약물 KR102407935B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020227019095A KR102563040B1 (ko) 2014-06-25 2015-06-25 젬시타빈 전구 약물

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1411253.6 2014-06-25
IN2050/MUM/2014 2014-06-25
GBGB1411253.6A GB201411253D0 (en) 2014-06-25 2014-06-25 Prodrug
IN2050MU2014 2014-06-25
PCT/GB2015/051857 WO2015198058A1 (en) 2014-06-25 2015-06-25 Gemcitabine prodrugs

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227019095A Division KR102563040B1 (ko) 2014-06-25 2015-06-25 젬시타빈 전구 약물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170043479A KR20170043479A (ko) 2017-04-21
KR102407935B1 true KR102407935B1 (ko) 2022-06-10

Family

ID=53499027

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167033632A KR102407935B1 (ko) 2014-06-25 2015-06-25 젬시타빈 전구 약물
KR1020227019095A KR102563040B1 (ko) 2014-06-25 2015-06-25 젬시타빈 전구 약물

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227019095A KR102563040B1 (ko) 2014-06-25 2015-06-25 젬시타빈 전구 약물

Country Status (28)

Country Link
US (2) US10662213B2 (ko)
EP (2) EP3160978B1 (ko)
JP (2) JP6982957B2 (ko)
KR (2) KR102407935B1 (ko)
CN (2) CN106459129B (ko)
AU (2) AU2015278899B2 (ko)
CA (1) CA2945938C (ko)
CL (1) CL2016003260A1 (ko)
CY (1) CY1123389T1 (ko)
DK (1) DK3160978T3 (ko)
EA (1) EA034890B1 (ko)
ES (2) ES2811268T3 (ko)
HR (2) HRP20230584T1 (ko)
HU (2) HUE062474T2 (ko)
IL (2) IL248642B (ko)
LT (1) LT3160978T (ko)
ME (1) ME03817B (ko)
MX (2) MX2021001140A (ko)
MY (1) MY183198A (ko)
NZ (2) NZ725205A (ko)
PH (1) PH12016502553A1 (ko)
PL (1) PL3160978T3 (ko)
PT (1) PT3160978T (ko)
RS (1) RS60968B1 (ko)
SG (2) SG11201608808TA (ko)
SI (1) SI3160978T1 (ko)
TW (2) TWI695718B (ko)
WO (1) WO2015198058A1 (ko)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY176133A (en) 2012-11-16 2020-07-24 Nucana Biomed Ltd Process for preparing nucleoside prodrugs
EP3160978B1 (en) 2014-06-25 2020-07-29 NuCana plc Gemcitabine prodrugs
MX2016015629A (es) 2014-06-25 2017-08-02 Nucana Biomed Ltd Formulacion que comprende un profarmaco de gemcitabina.
GB201417644D0 (en) 2014-10-06 2014-11-19 Nucana Biomed Ltd Method of separating phosphate diastereoisomers
CN106543252A (zh) * 2015-09-16 2017-03-29 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 核苷氨基磷酸酯类前药的制备方法及其中间体
CN106539810B (zh) * 2015-09-16 2021-03-09 济南高合医疗科技有限公司 一种富集了nuc-1031单一异构体的组合物及其制备方法和用途
CN106543220A (zh) 2015-09-16 2017-03-29 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 氨基磷酸酯化合物及其制备方法和晶体
EA037248B1 (ru) 2015-10-05 2021-02-26 НУКАНА ПиЭлСи Применение гемцитабин[фенил-бензокси-l-аланинил]фосфата в комбинации с карбоплатином
EP3386998B1 (en) 2015-12-11 2021-11-10 NuCana plc Diastereoselective synthesis of phosphate derivatives and of the gemcitabine prodrug nuc-1031
GB201522771D0 (en) 2015-12-23 2016-02-03 Nucana Biomed Ltd Crystalline form of a phosphate derivative
GB201609600D0 (en) * 2016-06-01 2016-07-13 Nucuna Biomed Ltd Cancer treatments
CN107652342A (zh) * 2016-07-23 2018-02-02 江苏万高药业股份有限公司 核苷氨基磷酸酯类前药的多晶型及其制备方法
CN106946960A (zh) * 2017-03-29 2017-07-14 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 一种吉西他滨前药的晶型、制备方法、用途和药物组合物
GB201709471D0 (en) 2017-06-14 2017-07-26 Nucana Biomed Ltd Diastereoselective synthesis of hosphate derivatives
CN110806454A (zh) * 2018-08-06 2020-02-18 江苏正大清江制药有限公司 一种盐酸吉西他滨中手性异构体的检测方法
CN110215469B (zh) * 2019-07-08 2021-11-30 绍兴市人民医院 一种治疗胆管癌的药物组合物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005012327A2 (en) 2003-07-21 2005-02-10 University College Cardiff Consultants Limited Nucleotide phosphoramidates as anticancer agents
WO2014076490A1 (en) * 2012-11-16 2014-05-22 University College Cardiff Consultants Limited Process for preparing nucleoside prodrugs
WO2015081133A2 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Nucleotides for the treatment of liver cancer

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5728575A (en) 1990-02-01 1998-03-17 Emory University Method of resolution of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
ES2172303T3 (es) 1998-01-23 2002-09-16 Newbiotics Inc Agentes terapeuticos obtenidos por catalisis enzimatica.
US7462605B2 (en) 1998-01-23 2008-12-09 Celmed Oncology (Usa), Inc. Phosphoramidate compounds and methods of use
JP4982019B2 (ja) 1999-07-22 2012-07-25 セルメド オンコロジー （ユーエスエイ）， インコーポレイテッド 酵素によって触媒される治療活性化
CA2595617C (en) 2005-01-27 2014-06-03 Erimos Pharmaceuticals Llc Formulations for injection of catecholic butanes, including ndga compounds, into animals
JP2009504704A (ja) 2005-08-15 2009-02-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 抗ウイルス４′−置換プロヌクレオチドホスホルアミダート
BRPI0707612B8 (pt) 2006-02-09 2021-05-25 Macusight Inc vaso lacrado e formulações líquidas contidas no mesmo
GB0821994D0 (en) 2008-12-02 2009-01-07 Ge Healthcare Ltd In viva imaging method
KR20110120886A (ko) 2009-01-09 2011-11-04 유니버시티 칼리지 오브 카디프 컨설턴트 리미티드 바이러스 감염 치료용 구아노신 뉴클레오사이드 화합물의 포스포라미데이트 유도체
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
AU2010322516A1 (en) 2009-11-20 2012-05-17 Clavis Pharma Asa Parenteral formulations of gemcitabine derivatives
GEP20156313B (en) 2010-09-22 2015-07-10 Alios Biopharma Inc Substituted nucleotide analogs
CA2828326C (en) 2011-03-01 2019-05-07 Nucana Biomed Limited Phosphoramidate derivatives of 5 - fluoro - 2' - deoxyuridine for use in the treatment of cancer
MX354990B (es) 2012-01-20 2018-03-28 Aratana Therapeutics Nv Composicion de gotas para los ojos.
GB2517988A (en) * 2013-09-09 2015-03-11 Redx Pharma Ltd Compounds
WO2015038596A1 (en) 2013-09-11 2015-03-19 Emory University Nucleotide and nucleoside compositions and uses related thereto
MX2016015629A (es) * 2014-06-25 2017-08-02 Nucana Biomed Ltd Formulacion que comprende un profarmaco de gemcitabina.
EP3160978B1 (en) 2014-06-25 2020-07-29 NuCana plc Gemcitabine prodrugs
JP6646663B2 (ja) 2014-07-22 2020-02-14 ニューカナ バイオメッド リミテッドＮｕｃａｎａ Ｂｉｏｍｅｄ Ｌｉｍｉｔｅｄ ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−ｌ−アラニニル）］ホスフェートの製造方法リン酸誘導体を製造する方法
GB201417644D0 (en) 2014-10-06 2014-11-19 Nucana Biomed Ltd Method of separating phosphate diastereoisomers
MX2020009154A (es) 2015-05-14 2022-03-08 NuCana plc Nuc-1031 (gemcitabina-[fenil-benzoxi-l-alaninil])-fosfato) para usarse en el tratamiento neoadyuvante y adyuvante en pacientes con cáncer.
EA037248B1 (ru) 2015-10-05 2021-02-26 НУКАНА ПиЭлСи Применение гемцитабин[фенил-бензокси-l-аланинил]фосфата в комбинации с карбоплатином
EP3386998B1 (en) 2015-12-11 2021-11-10 NuCana plc Diastereoselective synthesis of phosphate derivatives and of the gemcitabine prodrug nuc-1031
WO2017109444A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Nucana Biomed Limited Combination therapy
SG11201805184TA (en) 2015-12-23 2018-07-30 NuCana plc Combination therapy
GB201522771D0 (en) 2015-12-23 2016-02-03 Nucana Biomed Ltd Crystalline form of a phosphate derivative

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005012327A2 (en) 2003-07-21 2005-02-10 University College Cardiff Consultants Limited Nucleotide phosphoramidates as anticancer agents
WO2014076490A1 (en) * 2012-11-16 2014-05-22 University College Cardiff Consultants Limited Process for preparing nucleoside prodrugs
WO2015081133A2 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Nucleotides for the treatment of liver cancer

Also Published As

Publication number Publication date
EA034890B1 (ru) 2020-04-02
EP3757112B1 (en) 2023-06-07
SG11201608808TA (en) 2016-11-29
IL248642B (en) 2020-03-31
NZ725205A (en) 2023-12-22
TWI695718B (zh) 2020-06-11
HRP20201264T1 (hr) 2021-02-05
TW202033204A (zh) 2020-09-16
PT3160978T (pt) 2020-08-24
TW201613614A (en) 2016-04-16
US10662213B2 (en) 2020-05-26
CN111214480A (zh) 2020-06-02
CA2945938A1 (en) 2015-12-30
CL2016003260A1 (es) 2017-10-06
MX2021001140A (es) 2022-04-21
ES2811268T3 (es) 2021-03-11
IL248642A0 (en) 2017-01-31
JP6970236B2 (ja) 2021-11-24
JP6982957B2 (ja) 2021-12-17
EP3757112C0 (en) 2023-06-07
KR20220080220A (ko) 2022-06-14
RS60968B1 (sr) 2020-11-30
KR102563040B1 (ko) 2023-08-02
ES2948660T3 (es) 2023-09-15
EP3757112A1 (en) 2020-12-30
CN106459129A (zh) 2017-02-22
EP3160978B1 (en) 2020-07-29
EP3160978A1 (en) 2017-05-03
TWI758728B (zh) 2022-03-21
HUE053240T2 (hu) 2021-06-28
JP2017519014A (ja) 2017-07-13
SG10201907898SA (en) 2019-09-27
AU2019216626B2 (en) 2020-07-23
PL3160978T3 (pl) 2020-11-30
PH12016502553B1 (en) 2017-04-10
MY183198A (en) 2021-02-18
IL272724B (en) 2021-06-30
AU2019216626A1 (en) 2019-09-05
US20170107246A1 (en) 2017-04-20
AU2015278899B2 (en) 2019-07-18
CA2945938C (en) 2023-04-18
KR20170043479A (ko) 2017-04-21
EA201692312A1 (ru) 2017-04-28
WO2015198058A1 (en) 2015-12-30
NZ765508A (en) 2023-12-22
PH12016502553A1 (en) 2017-04-10
CY1123389T1 (el) 2021-12-31
LT3160978T (lt) 2020-08-25
CN106459129B (zh) 2020-03-31
IL272724A (en) 2020-04-30
US11629164B2 (en) 2023-04-18
HUE062474T2 (hu) 2023-11-28
US20200262861A1 (en) 2020-08-20
DK3160978T3 (da) 2020-08-17
AU2015278899A1 (en) 2016-11-03
JP2020152725A (ja) 2020-09-24
MX2016015628A (es) 2017-07-04
HRP20230584T1 (hr) 2023-09-15
ME03817B (me) 2021-04-20
SI3160978T1 (sl) 2020-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102407935B1 (ko) 젬시타빈 전구 약물
JP6970221B2 (ja) ゲムシタビン−プロドラッグを含む製剤
AU2022211797B2 (en) Formulations of phosphoramidate derivatives of nucleoside drugs
EA042910B1 (ru) Продукты гемцитабина
NZ743479A (en) Formulations of phosphoramidate derivatives of nucleoside drugs

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
A107 Divisional application of patent
GRNT Written decision to grant