KR102388764B1 - 열처리 가공염을 포함하는 장건강 개선용 조성물 - Google Patents
열처리 가공염을 포함하는 장건강 개선용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 열처리 가공염을 포함하는 장건강 개선용 조성물에 관한 것으로 1 g의 비용융 열처리 가공염을 기준으로 1000 내지 3000 ㎍의 황화수소가 방출되는 열처리 가공염을 포함함으로써, 장내 유익균의 증식을 촉진시킬 뿐만 아니라 장내 염증반응 및 점액층 분비 세포의 손상을 줄여주고, 장내 단쇄 지방산의 함량을 증가시킬 수 있다.
Description
본 발명은 장내 유익균의 증식을 촉진시킬 뿐만 아니라 장내 염증반응 및 점액층 분비 세포의 손상을 줄여주고, 장내 단쇄 지방산의 함량을 증가시킬 수 있는 열처리 가공염을 포함하는 장건강 개선용 조성물에 관한 것이다.
사람의 장(腸)은 음식물 소화, 흡수, 배설의 기능이외에도 전체 몸의 총 면역세포의 약 70%가 모여 있을 정도로 면역과 매우 밀접하고 중요한 관계를 갖고 있고 기계적 스트레스, 외부환경으로부터 오는 발암물질과 같은 화학적 스트레스, 장내 유해균 등으로부터 오는 생물학적 스트레스 등에 의해 지속적으로 손상을 받게 되어 장의 상피세포 손상, 줄기세포 생성, 점질물질 생성 등에 부정적인 영향을 주면서 장 건강에 위협을 받게 된다.
또한, 서구화되고 부적절한 식습관으로 인해 염증성 장질환 및 과민성 대장증후군 등 장 질환 환자가 증가하고 있고, 당뇨병, 파킨슨 및 알츠하이머병과 같은 퇴행성 뇌질환 등 많은 대사질환도 궁극적으로 장 건강과 관련이 있다고 보고되고 있어 장 건강과 성인병과의 연관성이 중요시 되고 있다.
특히, 장내 미생물의 경우에는 체내에서 인간(숙주)의 정상적인 생리적 기능을 유지하는데 중요한 역할을 하며, 감염병 예방, 면역과정 조절, 장내 영양흡수 등에 결정적인 역할을 한다는 사실이 새롭게 규명되어진 후, 장내 미생물에 관한 연구가 전 세계적으로 폭발적으로 증가하고 있다.
이러한 장내 미생물은 노화, 염증반응, 항생제, 프로바이오틱스, 식이, 식이패턴 및 스트레스 등의 다양한 인자들에 의해서 변화되는 것으로 알려져 있으며, 그 중 특히 식품의 섭취와 식습관이 장내 미생물 변화에 미치는 영향이 가장 큰 것으로 다수의 논문에서 보고되어지고 있다.
한편, 소금은 생명유지를 위한 필수영양소로서 신경자극전달, 영양소의 흡수와 운반, 혈액량과 혈압을 조절하는 등 다양한 생리 기능을 하는 매우 중요한 성분이다. 그러나 과다한 소금의 섭취는 체내 산화 스트레스가 발생하고 당뇨와 고혈압 등 대사증후군에 영향을 주는 주요 원인으로 잘 알려져 있다. 하지만 상대적으로 소금의 지나친 제한적 섭취(일일 5 g 이하)는 고지혈증, 대사체 변형, 심혈관 질환에 의한 사망률 증가 등이 발생한다는 상반된 결과도 보고되고 있어 최근 미국의학학술원에서는 소금 섭취 제한에 대한 재정립이 필요하다고 발표한 바 있다.
우리가 매일 섭취하는 소금은 정제염, 제재염, 암염, 천일염 등으로 크게 구분되며 대부분의 소금들은 99% 이상의 염화나트륨으로 구성되어 있다. 하지만 국내산 천일염 등 일부소금은 태양열과 바람을 이용하여 증발지에서 해수를 증발시켜 염도를 높이고 결정지에서 단시간에 소금을 결정하여 생산함으로써 칼슘, 마그네슘, 칼륨 등 다른 미네랄 성분을 풍부하게 함유한다.
상기 천일염은 미네랄이 없는 일반 소금에 비해 산화스트레스, 인슐린 저항성, 혈압 등에 부정적인 영향을 적게 줌이 밝혀졌다.
따라서, 상기 천일염을 열처리한 열처리 가공염을 이용하여 염증성 장질환을 치료하거나 장내 유익균의 증식을 촉진시킬 수 있는 조성물이 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 장내 염증반응 및 점액층 분비 세포의 손상을 줄여주고, 장내 단쇄 지방산의 함량을 증가시킬 수 있는 열처리 가공염을 유효성분으로 함유하여 장건강을 개선시킬 수 있는 건강기능식품을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 열처리 가공염을 유효성분으로 함유하여 염증성 장질환을 예방 또는 치료할 수 있는 약학 조성물을 제공하는데 있다.
상기한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 장건강 개선용 건강기능식품은 황화수소가 방출되는 열처리 가공염을 유효성분으로 함유할 수 있다.
상기 장건강 개선용 건강기능식품은 염증성 장질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 또는 장내 유익균 증식 촉진용 건강기능식품일 수 있다.
상기 황화수소가 방출되는 열처리 가공염은 1 g의 열처리 가공염을 기준으로 1000 내지 3000 ㎍의 황화수소가 방출될 수 있다.
일예로, 상기 열처리 가공염은 구운 천일염과 대나무가 혼합된 혼합물을 700 내지 800 ℃에서 열처리한 것일 수 있다.
상기 열처리 가공염은 구운 천일염과 대나무가 혼합된 혼합물을 뮬라이트 또는 이의 복합체 용기에서 700 내지 800 ℃로 열처리한 것일 수 있다.
상기 구운 천일염과 대나무는 60:40 내지 99:1의 중량비로 혼합될 수 있다.
상기 구운 천일염은 천일염을 600 내지 800 ℃에서 열처리한 것일 수 있다.
다른 예로, 상기 열처리 가공염은 천일염을 대나무통에 충진시킨 후 600 내지 800 ℃로 열처리하는 과정을 6 내지 10회 반복하여 1차 소성시킨 다음 상기 1차 소성된 천일염을 대나무에 충진시킨 후 상기 1차 소성 시의 온도에 비하여 200 내지 500 ℃ 높은 온도에서 2차 소성시킨 것일 수 있다.
또한, 상기한 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명의 염증성 장질환의 예방 또는 치료할 수 있는 약학 조성물은 1 g의 열처리 가공염을 기준으로 1000 내지 3000 ㎍의 황화수소가 방출되는 열처리 가공염을 유효성분으로 포함할 수 있다.
상기 염증성 장질환은 궤양성 대장염 또는 크론병일 수 있다.
본 발명의 열처리 가공염을 포함하는 조성물은 장내 염증반응 및 점액층 분비 세포의 손상을 줄여주고, 장내 단쇄 지방산의 함량을 증가시킬 뿐만 아니라 장내 유익균의 증식을 촉진시키고, 유해균의 증식을 억제하여 장내 균총을 개선함으로써 장 건강 또는 장 기능을 개선할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 천일염을 이용하므로 천일염 산업을 활성화하여 부가가치를 창출하는데 기여할 수 있다.
도 1은 정상군, 일반소금 식이군, 천일염 식이군, 실시예 1의 열처리 가공염 식이군, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군의 대장 길이를 비교하여 나타낸 (a)사진 및 (b)그래프이다.
도 2는 정상군, 일반소금 식이군, 천일염 식이군, 실시예 1의 열처리 가공염 식이군, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군의 대장 조직에서 산화스트레스 관련 인자인 지질과산화물의 함량을 나타낸 그래프이다.
도 3a 및 3b는 정상군, 일반소금 식이군, 천일염 식이군, 실시예 1의 열처리 가공염 식이군, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군의 장 조직에서 염증 관련 인자인 TNF-α 발현을 나타낸 웨스턴 블럿 및 발현량을 나타낸 그래프이며; 도 3c 및 3d는 정상군, 일반소금 식이군, 천일염 식이군, 실시예 1의 열처리 가공염 식이군, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군의 장 조직에서 염증 관련 인자인 NF-kB p65 발현을 나타낸 웨스턴 블럿 및 발현량을 나타낸 그래프이고; 도 3e 및 3f는 정상군, 일반소금 식이군, 천일염 식이군, 실시예 1의 열처리 가공염 식이군, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군의 장 조직에서 염증 관련 인자인 IL-1β 발현을 나타낸 웨스턴 블럿 및 발현량을 나타낸 그래프이다.
도 4는 정상군, 일반소금 식이군, 천일염 식이군, 실시예 1의 열처리 가공염 식이군, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군의 장내 균총에 의한 단쇄지방산(SCFA)의 생성량을 측정한 그래프이다.
도 5a는 정상군, 일반소금 식이군, 천일염 식이군, 실시예 1의 열처리 가공염 식이군, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군의 대장을 염색하여 배상 세포의 형태 및 장 조직을 측정한 사진이며; 도 5b는 정상군, 일반소금 식이군, 천일염 식이군, 실시예 1의 열처리 가공염 식이군, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군의 대장을 H&E염색법으로 염색하여 대장의 음와샘(crypt gland), 배상세포 등을 형태학적으로 분석한 것이다.
도 6a 및 도 6b는 정상군, 일반소금 식이군, 천일염 식이군, 실시예 1의 열처리 가공염 식이군, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군의 장내 미생물 조성을 비교한 것이다.
도 7a 내지 도 7d는 정상군과 고염식이군들간의 장내 미생물군 차이를 속(genus level)수준에 대한 상대적 풍부도(relative abundance)로 확인하여 나타낸 것이다.
도 2는 정상군, 일반소금 식이군, 천일염 식이군, 실시예 1의 열처리 가공염 식이군, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군의 대장 조직에서 산화스트레스 관련 인자인 지질과산화물의 함량을 나타낸 그래프이다.
도 3a 및 3b는 정상군, 일반소금 식이군, 천일염 식이군, 실시예 1의 열처리 가공염 식이군, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군의 장 조직에서 염증 관련 인자인 TNF-α 발현을 나타낸 웨스턴 블럿 및 발현량을 나타낸 그래프이며; 도 3c 및 3d는 정상군, 일반소금 식이군, 천일염 식이군, 실시예 1의 열처리 가공염 식이군, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군의 장 조직에서 염증 관련 인자인 NF-kB p65 발현을 나타낸 웨스턴 블럿 및 발현량을 나타낸 그래프이고; 도 3e 및 3f는 정상군, 일반소금 식이군, 천일염 식이군, 실시예 1의 열처리 가공염 식이군, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군의 장 조직에서 염증 관련 인자인 IL-1β 발현을 나타낸 웨스턴 블럿 및 발현량을 나타낸 그래프이다.
도 4는 정상군, 일반소금 식이군, 천일염 식이군, 실시예 1의 열처리 가공염 식이군, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군의 장내 균총에 의한 단쇄지방산(SCFA)의 생성량을 측정한 그래프이다.
도 5a는 정상군, 일반소금 식이군, 천일염 식이군, 실시예 1의 열처리 가공염 식이군, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군의 대장을 염색하여 배상 세포의 형태 및 장 조직을 측정한 사진이며; 도 5b는 정상군, 일반소금 식이군, 천일염 식이군, 실시예 1의 열처리 가공염 식이군, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군의 대장을 H&E염색법으로 염색하여 대장의 음와샘(crypt gland), 배상세포 등을 형태학적으로 분석한 것이다.
도 6a 및 도 6b는 정상군, 일반소금 식이군, 천일염 식이군, 실시예 1의 열처리 가공염 식이군, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군의 장내 미생물 조성을 비교한 것이다.
도 7a 내지 도 7d는 정상군과 고염식이군들간의 장내 미생물군 차이를 속(genus level)수준에 대한 상대적 풍부도(relative abundance)로 확인하여 나타낸 것이다.
본 발명은 장내 유익균의 증식을 촉진시킬 뿐만 아니라 장내 염증반응 및 점액층 분비 세포의 손상을 줄여주고, 장내 단쇄 지방산의 함량을 증가시킬 수 있는 열처리 가공염을 포함하는 장건강 개선용 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 조성물은 염증성 장질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품, 장내 유익균 증식 촉진용 건강기능식품, 또는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물로 사용될 수도 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 조성물은 1 g의 열처리 가공염을 기준으로 1000 내지 3000 ㎍, 바람직하게는 1500 내지 2000 ㎍의 황화수소가 방출되는 열처리 가공염을 포함한다.
상기 열처리 가공염에서 방출되는 황화수소는 장내 유익균의 증식을 촉진시킬 뿐만 아니라 산화 스트레스와 염증 반응에 의한 장기능 저하를 개선할 수 있다.
상기 열처리 가공염이 방출하는 황화수소의 농도가 상기 하한치 미만인 경우에는 장내 유익균의 증식을 촉진하지 못하고 장기능 저하를 개선할 수 없으며, 상기 상한치 초과인 경우에는 장내 유익균이 증식하지 못하고 산화 스트레스 및 염증 반응이 오히려 심해질 수 있다.
본 발명의 열처리 가공염은 제1 열처리 가공염 및 제2 열처리 가공염의 2종류로 제조될 수 있다.
상기 제1 열처리 가공염은 용융된 열처리 가공염으로서, (a) 천일염을 대나무에 충진시킨 후 600 내지 800 ℃에서 3 내지 8시간 동안 가열시켜 1차 소성시키는 단계; (b) 상기 1차 소성된 천일염을 대나무에 충진시킨 후 상기 1차 소성 시의 온도에 비하여 200 내지 500 ℃ 높은 온도에서 2 내지 7시간 동안 가열시켜 2차 소성시키는 단계; 및 (c) 상기 2차 소성된 열처리된 가공염을 상온에서 냉각하는 단계;를 포함할 수 있다. 또한, 상기 (a)단계에서 천일염을 소성시킨 후 분쇄하여 다시 (a)단계의 조건으로 소성시키는 과정을 2 내지 7회 반복 수행함으로써 원하는 효과를 얻을 수 있다.
상기 (a)단계에서는 천일염을 대나무에 90 내지 99 부피%로 충진시킨 후 600 내지 800 ℃에서 3 내지 8시간, 바람직하게는 4 내지 5시간 동안 가열시킨 다음 분쇄시키고 다시 천일염을 대나무에 충진시켜 600 내지 800 ℃에서 3 내지 8시간 동안 가열시키는 과정을 2 내지 7회 반복한다.
1차 소성 시 온도 및 시간이 상기 하한치 미만인 경우에는 원하는 농도의 황화수소를 방출하는 비용융 열처리 가공염을 제조할 수 없으며, 상기 상한치 초과인 경우에는 본 발명에서 원하는 효과가 저하될 수 있다.
또한, (a)단계를 반복적으로 수행하지 않는 경우에는 본 발명에서 원하는 효과를 얻을 수 없다.
본 발명에서 사용되는 천일염은 국내산 천일염으로서, 수분함량이 9.0 내지 10.5%이며, 칼슘함량이 1200 내지 1500 mg/kg, 칼륨함량이 2500 내지 3500 mg/kg 및 마그네슘함량이 8500 내지 12000 mg/kg인 것일 사용해야 상기 원하는 농도의 황화수소를 방출하는 비용융 열처리 가공염을 제조할 수 있다. 상기 국내산 천일염 대신 수분함량이 5.0 내지 5.1%이며, 칼슘함량이 900 내지 920 mg/kg, 칼륨함량이 1000 내지 1100 mg/kg 및 마그네슘함량이 4400 내지 4500 mg/kg인 중국산 천일염; 수분함량이 5.1 내지 5.2%이며, 칼슘함량이 750 내지 800 mg/kg, 칼륨함량이 800 내지 850 mg/kg 및 마그네슘함량이 3000 내지 3200 mg/kg인 베트남 및 일본산 천일염; 또는 수분함량이 0.5 내지 0.7%이며, 칼슘함량이 300 내지 350 mg/kg, 칼륨함량이 150 내지 200 mg/kg 및 마그네슘함량이 80 내지 100 mg/kg인 호주 및 멕시코산 천일염을 사용하는 경우에는 원하는 농도의 황화수소를 방출하는 열처리 가공염을 얻을 수 없다.
다음으로, 상기 (b)단계에서는 상기 1차 소성된 천일염을 대나무에 90 내지 99 부피%로 충진시킨 후 상기 1차 소성 시의 온도에 비하여 200 내지 500 ℃가 더 높은 온도에서 2 내지 7시간, 바람직하게는 4 내지 5시간 동안 가열시켜 2차 소성시킨다.
2차 소성 시 온도 및 시간이 상기 하한치 미만인 경우에는 장내 유익균이 증식하지 못할 수 있으며, 상기 상한치 초과인 경우에는 원하는 효과를 전혀 얻을 수 없다.
2차 소성 시 온도를 1차 소성 온도보다 높임으로써 천일염을 용융시키는데, 상기 1차 소성 시 비용융된 천일염을 제조한 후 2차 소성 시 고온에서 용융된 천일염을 제조함으로써 원하는 농도의 황화수소를 얻을 수 있으며, 이에 따라 1차 소성된 천일염에 비하여 장내 유익균의 증식을 더욱 촉진시킬 수 있고 장내의 항산화 및 항염증을 더욱 향상시킬 수 있다.
또한, 상기 제2 열처리 가공염은 비용융 열처리 가공염으로서, (A) 천일염을 600 내지 800 ℃에서 1차 열처리를 수행하는 단계; (B) 상기 1차 열처리된 천일염과 대나무를 혼합하여 700 내지 800 ℃에서 10 내지 60분 동안 2차 열처리를 수행하는 단계; 및 (C) 상기 2차 열처리된 가공염을 상온에서 냉각하는 단계;를 포함할 수 있다. 또한, 상기 (A) 내지 (C)단계를 2 내지 4회 반복 수행함으로써 원하는 농도의 황화수소를 방출하는 비용융 열처리 가공염으로 수득된다.
상기 (A)단계에서는 천일염을 600 내지 800 ℃, 바람직하게는 700 내지 800 ℃에서 10 내지 60분, 바람직하게는 20 내지 40분 동안 열처리한다.
구운 천일염을 제조하기 위한 열처리 온도 및 시간이 상기 하한치 미만인 경우에는 원하는 농도의 황화수소를 방출하는 비용융 열처리 가공염을 제조할 수 없으며, 상기 상한치 초과인 경우에는 본 발명에서 원하는 효과가 저하될 수 있다.
상기 구운 천일염을 제조하기 위한 천일염은 국내산 천일염으로서, 수분함량이 9.0 내지 10.5%이며, 칼슘함량이 1200 내지 1500 mg/kg, 칼륨함량이 2500 내지 3500 mg/kg 및 마그네슘함량이 8500 내지 12000 mg/kg인 것일 사용해야 상기 원하는 농도의 황화수소를 방출하는 비용융 열처리 가공염을 제조할 수 있다. 상기 국내산 천일염 대신 수분함량이 5.0 내지 5.1%이며, 칼슘함량이 900 내지 920 mg/kg, 칼륨함량이 1000 내지 1100 mg/kg 및 마그네슘함량이 4400 내지 4500 mg/kg인 중국산 천일염; 수분함량이 5.1 내지 5.2%이며, 칼슘함량이 750 내지 800 mg/kg, 칼륨함량이 800 내지 850 mg/kg 및 마그네슘함량이 3000 내지 3200 mg/kg인 베트남 및 일본산 천일염; 또는 수분함량이 0.5 내지 0.7%이며, 칼슘함량이 300 내지 350 mg/kg, 칼륨함량이 150 내지 200 mg/kg 및 마그네슘함량이 80 내지 100 mg/kg인 호주 및 멕시코산 천일염을 사용하는 경우에는 원하는 농도의 황화수소를 방출하는 비용융 열처리 가공염을 얻을 수 없다.
다음으로, 상기 (B)단계에서는 상기 1차 열처리된 천일염과 대나무를 혼합하여 700 내지 800 ℃에서 2차 열처리를 수행한다.
상기 구운 천일염과 대나무를 60:40 내지 99:1의 중량비, 바람직하게는 70:30 내지 95:5의 중량비, 더욱 바람직하게는 80:30 내지 95:5의 중량비로 혼합한 혼합물을 700 내지 800 ℃, 바람직하게는 750 내지 800 ℃로 10 내지 60분, 바람직하게는 20 내지 40분 동안 열처리한다. 일반적으로 천일염을 식품 등에 이용하는 경우에는 천일염을 810 ℃ 이상의 온도에서 용융시켜 이용하는데, 본 발명에서는 구운 천일염과 대나무의 혼합물을 800 ℃ 이하의 온도에서 가열시켜 용융시키지 않고 처리함으로써 더욱 높은 농도의 황화수소를 방출하는 열처리 가공염을 수득할 수 있다.
상기 구운 천일염과 대나무의 중량비가 상기 범위를 벗어나는 경우에는 방출되는 황화수소의 농도가 낮고 본 발명에서 원하는 효과를 얻을 수 없다. 또한, 비용융 열처리 가공염을 제조하기 위한 열처리 온도 및 시간이 상기 하한치 미만인 경우에는 원하는 농도의 황화수소를 방출하는 비용융 열처리 가공염을 제조할 수 없으며, 상기 상한치 초과인 경우에는 본 발명에서 원하는 효과가 저하될 수 있다.
상기 비용융 열처리 가공염을 제조시 상기 구운 천열염과 대나무를 뮬라이트 또는 이의 복합체 용기에서 열처리하는 것이 바람직하다. 상기 뮬라이트 또는 이의 복합체 용기가 아닌 다른 용기에서 열처리를 수행하면 뮬라이트 또는 이의 복합체 용기를 사용한 경우보다 장내 유익균이 증식하지 못하고 산화 스트레스 및 염증 반응이 억제되지 못할 수 있다.
다음으로, 상기 (C)단계에서는 상기 2차 열처리된 가공염을 상온에서 냉각하는 한다.
본 명세서에서 용어 '유효성분으로 함유하는'이란 열처리 가공염의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다. 일예로, 상기 열처리 가공염은 10 내지 1500 mg/kg, 바람직하게는 20 내지 500 mg/kg의 농도로 사용된다. 열처리 가공염은 천연물로서 과량 투여하여도 인체에 부작용이 없으므로 본 발명의 조성물 내에 포함되는 열처리 가공염의 양적 상한은 당업자가 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상기 유효 성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약제학적 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약제학적 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다.
액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 0.001-10 g/㎏이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 열처리 가공염을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 개선, 예방 또는 치료용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 상기 약제학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 알코올 음료류, 과자류, 다이어트바, 유제품, 육류, 초코렛, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류, 비타민 복합제, 건강보조식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물은 유효성분으로서 열처리 가공염뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제와 음료류로 제조되는 경우에는 본 발명의 열처리 가공염 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 및 각종 식물 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명은 상기 열처리 가공염을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 개선, 예방 또는 치료용 식품 조성물을 포함하는 건강기능식품을 제공한다. 건강기능식품이란, 열처리 가공염을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 건강기능식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 매우 유용하다. 이와 같은 건강기능식품에 있어서의 열처리 가공염의 첨가량은, 대상인 건강기능식품의 종류에 따라 달라 일률적으로 규정할 수 없지만, 식품 본래의 맛을 손상시키지 않는 범위에서 첨가하면 되며, 대상 식품에 대하여 통상 0.01 내지 50 중량%, 바람직하기로는 0.1 내지 20 중량%의 범위이다. 또한, 환제, 과립제, 정제 또는 캡슐제 형태의 건강기능식품의 경우에는 통상 0.1 내지 100 중량% 바람직하기로는 0.5 내지 80 중량%의 범위에서 첨가하면 된다. 한 구체예에서, 본 발명의 건강기능식품은 환제, 정제, 캡슐제 또는 음료의 형태일 수 있다.
또한, 본 발명은 염증성 장질환의 개선, 예방 또는 치료용 의약 또는 식품의 제조를 위한 열처리 가공염의 용도를 제공한다. 상기한 바와 같이 열처리 가공염은 염증성 장질환의 개선, 예방 또는 치료를 위한 용도로 이용될 수 있다.
또한, 본 발명은 포유동물에게 유효량의 열처리 가공염을 투여하는 것을 포함하는 염증성 장질환의 개선, 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
여기에서 사용된 용어 "포유동물"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 말하며, 바람직하게는 인간을 말한다.
여기에서 사용된 용어 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양을 의미하는 것으로, 이는 해당 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양을 포함한다. 본 발명의 유효 성분에 대한 유효량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 수 있다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 예방, 치료 또는 개선 방법에 있어서, 성인의 경우, 열처리 가공염을 1일 1회 내지 수회 투여시, 0.001 g/kg 내지 10 g/kg의 용량으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 치료방법에서 열처리 가공염을 유효 성분으로 포함하는 조성물은 경구, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 국소, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
실시예
1. 제1 열처리
가공염
전라남도 신안군에서 생산된 3년 묵은 갯벌 천일염(수분함량: 9.77%이며, 칼슘함량: 1429 mg/kg, 칼륨함량: 3067 mg/kg, 마그네슘함량: 9797 mg/kg)을 4년생의 대나무에 99 부피%로 충진하고 밀봉한 후, 700 ℃의 온도에서 5시간 동안 가열한 후 상기 가열된 소금을 분쇄한 다음 상기 분쇄된 천일염을 상기와 동일한 방법 즉, 대나무에 충진하고 가열하는 과정을 7회 반복하여 동일한 과정을 총 8회 반복하여 1차 소성을 수행하였다. 상기 1차 소성된 천일염을 다시 대나무에 99 부피%로 충진하고 밀봉한 후 1100℃의 온도에서 5시간 동안 가열하여 2차 소성을 수행하여 자색을 지닌 열처리 가공염을 수득하였다.
실시예
2. 제2 열처리
가공염
전라남도 신안군에서 생산된 3년 묵은 갯벌 천일염(수분함량: 9.77%이며, 칼슘함량: 1429 mg/kg, 칼륨함량: 3067 mg/kg, 마그네슘함량: 9797 mg/kg)을 세라믹용기에 투입한 후 750 ℃에서 30분 동안 1차 열처리하여 구운 천일염을 제조한 후 상기 구운 천일염 95 중량%를 다른 뮬라이트 소재의 세라믹 용기에 투입한 다음 그 위에 대나무(2년 이상, 2X2 cm) 칩 5 중량%를 투입하여 뮬라이트 소재의 세라믹 뚜껑을 덮은 상태로 800 ℃에서 30분 동안 2차 가열하고 상온에서 냉각시켜 열처리 가공염을 수득하였다.
<시험예>
시험예 1. 황화수소 함량 확인
실시예 1 및 2에 따라 제조된 열처리 가공염 0.1 g을 각각 증류수 10 mL로 용해한 다음 2분 동안 원심분리하여 불용성 물질을 제거하고 시료용액을 제조하였다. 제조된 시료용액 430 μL에 생리식염수 50 μL를 혼합한 후 1% zinc acetate 용액 250 μL과 증류수 250 μL를 가한 다음 20 mM N,N-dimethyl-p-phenylendediamine sulfate가 함유된 7.2 M HCl 용액 133 μL과 30 mM FeCl3가 함유된 1.2 M HCl 용액 133 μL를 첨가하여 상온에서 5분간 반응시켰다. 상기 반응용액을 96 웰 마이크로플레이트 리더(96 well microplate reader)를 이용하여 650 nm에서 흡광도를 측정하였다. 또한, 표준물질 NaHS(3.125-200 μM)으로 표준곡선을 작성한 다음 이를 이용하여 열처리 가공염으로부터 생성되는 황화수소 함량을 구하였다.
| 구분 | 실시예 1 | 실시예 2 |
| 황화수소(1g 당 ug) | 1500±50 | 2000±80 |
위 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 열처리 가공염은 1 g 당 1500±50 μg의 황화수소를 생성하며, 실시예 2에 따라 제조된 열처리 가공염은 1 g 당 2000±80 μg의 황화수소를 생성하는 것을 확인하였다.
동물실험
실험동물은 4주령의 정상쥐(Male Wistar rats, 체중 100 ± 20 g)를 오리엔트바이오에서 구입하여 사용하였고, 상대습도 55±5%, 온도 25±1℃, 조명주기 12시간(06:00~18:00)으로 설정되어 있는 사육실에서 일반 사료(Zeigler사의 Rodent NIH-31 제품)로 2주일 동안 적응시킨 후 체중을 측정한 다음, 난괴법에 의해 각 실험군을 n=8로 나누어 실험을 실시하였다. 각 실험집단은 정상식이군(AIN-93G를 기준으로 제조된 일반사료)과 AIN-93G를 이용한 일반사료에 8%의 염화나트륨을 기준으로 일반소금(암염), 천일염, 실시예 1의 열처리 가공염, 실시예 2의 열처리 가공염을 첨가한 식이군으로 나누어 8주 동안 섭취시켰다. 실험 종료 후 혈액과 대장 조직은 -80 ℃의 급속 냉동고(deep freezer)에 보관한 다음 실험에 이용하였다.
각 도면에는 실시예 1의 열처리 가공염 식이군은 실시예 1 식이군으로, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군은 실시예 2의 식이군으로 표시하였다.
시험예 2. 대장 길이 확인
각 식이군들의 대장 길이 조사를 위하여 실험동물의 채혈 직후 대장을 분리하여 생리식염수에 담가 외부의 혈액과 지방을 제거하고 흡습지에 수분을 제거한 다음 대장의 길이를 측정하였다. 대장의 경우에는 염증반응에 의해 길이가 감소되는 형태를 나타내는데 고염식이 섭취 시 소금 종류에 따른 염증반응에 대한 효과를 알아보기 위해 항문에서 회맹부(ileocecal junction)까지의 대장을 적출하여 맹장부터 항문까지의 길이를 측정하였다.
도 1은 정상군, 일반소금 식이군, 천일염 식이군, 실시예 1의 열처리 가공염 식이군, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군의 대장 길이를 비교하여 나타낸 (a)사진 및 (b)그래프이다.
도 1a 및 도 1b에 도시된 바와 같이, 정상군의 대장 길이는 15.8±0.7 cm이고, 일반소금 식이군은 13.5±0.5 cm, 천일염 식이군은 15.3±0.5 cm, 실시예 1의 열처리 가공염 식이군은 13.1±0.6 cm, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군은 15.2±0.2 cm로서, 대장의 길이가 일반소금 식이군의 경우에는 정상군에 비해 약 15% 감소되어 있는 것을 확인하였다.
하지만, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군의 경우에는 고염식이를 했음에도 정상군과 거의 유사한 대장길이를 보이는 것을 확인하였다.
이러한 결과는 실시예 2의 열처리 가공염이 장의 염증반응을 줄여주는 데 효과적이라는 것을 의미한다.
시험예 3. 대장 내 산화스트레스 억제 효과 확인
체내 산화스트레스 증가는 다양한 질병을 유발하여, 장 기능 및 장건강에 영향을 준다고 알려져 있다. 이에 고염식이 조건에서 소금의 종류에 따라 장에서 산화스트레스에 미치는 영향에 대해 알아보고자 대장 조직에서 지질과산화물 함량을 TBARS 법에 의해 측정하였다. 즉, 각 실험군의 대장 조직 0.1 g을 0.01 M Tris-HCl 버퍼(pH 7.4) 1 mL을 가한 후 얼음 상에서 폴리트론(Polytron, PT1200E, Kinematicca AG)으로 균질화시켰다. 그리고 4 ℃에서 10,000Xg으로 10분 동안 원심분리하여 얻어진 상등액 100 μL에 0.15 M Tris-HCl 버퍼(pH 7.4) 1 mL 와 10 mM 인산 칼륨 버퍼(KH2PO4) 300 μL를 첨가한 후 진탕 항온 수조(shaking water bath)를 이용하여 37 ℃에서 20분간 반응시켰다. 반응이 끝난 후 20% trichloroacetic acid가 함유된 0.6 M HCl 0.5 mL와 0.67% thiobarbituric acid가 함유된 1 M NaOH 용액 0.5 mL를 첨가하여 혼합한 다음 95 ℃에서 15분 동안 반응시켰다. 상기 반응용액을 냉각시킨 다음 5000Xg로 10분 동안 원심분리하고 532 nm에서 흡광도를 측정하고, 흡광도 값은 작성된 표준용액(malondialdehyde, MDA)의 표준곡선을 이용하여 장 조직에서의 지질 과산화물 함량으로 환산하였다.
도 2는 정상군, 일반소금 식이군, 천일염 식이군, 실시예 1의 열처리 가공염 식이군, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군의 대장 조직에서 산화스트레스 관련 인자인 지질과산화물의 함량을 나타낸 그래프이다.
도 2에 도시된 바와 같이, 지질산화의 지표물질인 지질과산화물(alondialdehyd, MDA)의 함량은 일반소금 식이군이 가장 높았으며, 실시예 1의 열처리 가공염 식이군 및 실시예 2의 열처리 가공염 식이군들은 일반소금 식이군 및 찬일염 식이군에 비해 유의적으로 낮은 함량을 나타내었다.
이러한 결과는 고염 식이 조건에서 열처리 가공염 섭취가 일반소금 및 천일염에 비해 장내 산화스트레스 유발을 줄여주는 것을 의미한다.
시험예 4. 대장 내 염증 억제 효과 확인
정상군, 일반소금 식이군, 천일염 식이군, 실시예 1의 열처리 가공염 식이군, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군들의 대장 조직에서 염증 반응에 관여하는 TNF-α, NF-kB p65, IL-1β 발현량을 조사하였다. 즉 대장 조직(0.15 g)에 0.01 M NaF, 0.01 M EDTA(pH 7.4), 2 mM phenylmethylsulfonyl fluoride, 0.01 M sodium pyrophosphate, 1 μg/mL pepstain, 1 μg/mL leupeptin, 및 0.1 μg/mL aprotin으로 조제된 RIPA buffer 1 mL를 가한 다음 ice 상에서 polytron(PT1200E, Kinematicca AG, Switzerland)으로 균질화하였다. 균질화된 용액은 4 ℃에서 1시간 동안 서서히 교반시켜 추출하고 4 ℃에서 15,000 Xg 로 40분 동안 원심분리하여 상층액을 얻었다. 각 처리군의 단백질 함량은 브래드 포드 법(Bradford method)으로 측정하였다. 각 식이군에 대한 동일한 단백질 용액(100 μg, 20 μL)에 2x Trcine sample buffer(Biorad) 20 μL을 가하여 95 ℃에서 5분 동안 변성한 다음 이 용액을 sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis(SDS-PAGE)로 전기영동하였다. 전개된 단백질들은 polyvinylidene fluoride(PVDF) 멤브레인 I에 이동시킨 다음 상기 멤브레인을 TBS(Tris buffered saline)로 세척하고 3% bovine serum albumin(BSA)이 함유된 0.05% Tween-20(TBST) buffer로 1시간 동안 차폐(blocking)하였다. 이어 TBST 용액으로 5분씩 3회 반복 세척된 멤브레인을 1차 항체(primary antibody)들이 함유된 동결 건조한 완충액(lyophilized buffer)에 넣고 상온에서 서서히 교반시키면서 오버나잇(overnight) 동안 반응시켰다. 1차 항체 반응이 끝난 멤브레인을 TBST 용액으로 5분씩 3회 반복 세척한 다음 horseradish peroxidase(HRP)-conjugated goat anti-rabbit immunoglobin G(Jackson Immuno Research, LABORATORIES, INC)를 가하여 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 이후 세척된 멤브레인은 루미놀이 함유된 enhanced chemiluminescence(ECL) 용액과 반응시키고 Davinch Chemisystem (Core Bio System Co., Ltd)을 이용하여 현상하였으며 ImageJ software (NIH, Bethesda, Maryland, USA)를 이용하여 분석하였다. 1차 항체들은 TNF-α(1:1,000), NF-kB p65(1:1,000), IL-1β(1:1,000), GAPDH(1:1,000)로 각각 희석한 동결 건조한 완충액을 사용하였다.
도 3a 및 3b는 정상군, 일반소금 식이군, 천일염 식이군, 실시예 1의 열처리 가공염 식이군, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군의 장 조직에서 염증 관련 인자인 TNF-α 발현을 나타낸 웨스턴 블럿 및 발현량을 나타낸 그래프이며; 도 3c 및 3d는 정상군, 일반소금 식이군, 천일염 식이군, 실시예 1의 열처리 가공염 식이군, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군의 장 조직에서 염증 관련 인자인 NF-kB p65 발현을 나타낸 웨스턴 블럿 및 발현량을 나타낸 그래프이고; 도 3e 및 3f는 정상군, 일반소금 식이군, 천일염 식이군, 실시예 1의 열처리 가공염 식이군, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군의 장 조직에서 염증 관련 인자인 IL-1β 발현을 나타낸 웨스턴 블럿 및 발현량을 나타낸 그래프이다.
도 3a 내지 도 3f에 도시된 바와 같이, 소금 식이군 중에서 일반소금 식이군은 염증반응 인자들의 발현량이 가장 유의적으로 높았으며 그 다음으로 천일염 식이군이 높은 것을 확인하였다.
실시예 1의 열처리 가공염 식이군, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군은 NF-kB p65 및 IL-1β에서 일반소금 식이군 및 천일염 식이군에 비해 유의적으로 낮은 발현량을 나타내는 것을 확인하였다.
실시예 1의 열처리 가공염 및 실시예 2의 열처리 가공염의 섭취는 일반소금 및 천일염의 섭취에 비해 장에서 염증반응을 줄여주는 것으로 확인되었으며, 산화스트레스 및 염증반응에 의한 장 기능 저하를 개선할 수 있는 것으로 판단된다.
시험예 5. 대장 내 단쇄지방산(Short chain fatty acid, SCFA) 생성량에 미치는 영향
장내 균총에 의한 단쇄지방산(SCFA)의 생성은 체내 에너지 공급 측면에서 긍정적인 효과를 나타내며, 체내 분해효소에 의해 분해되지 못하는 난소화성 탄수화물의 경우 대장의 미생물무리에 의해 분해되는데 대장의 혐기적 조건에서 난소화성 탄수화물은 주로 SCFA(예, acetic acid, butyric acid 등)와 가스로 발효된다.
식이섬유와 같은 난소화성 탄수화물은 장내미생물에 의해 올리고당과 단당류로 분해되고 최종적으로 SCFA로 전환된다.
장내미생물로부터 생성된 대표적인 대사산물인 SCFA는 대장조직으로 흡수되어 음이온으로 작용, 숙주의 에너지원, 면역조절 등 다양한 목적으로 이용되며 항염증, 장운동, 항암 등의 효과들이 보고되고 있다.
이에 소금 종류에 따라 장내 균총에 의한 단쇄지방산(SCFA)의 생성량에 미치는 영향에 대해 알아보고자, 각 식이군의 8주째에 채취한 분변을 대상으로 GC[Shimadzu GC-17A system(Kyoto, Japan)]을 이용하여 SCFA류를 정량적으로 분석하였다. 컬럼은 A J&W DB-FFAP capillary column(Agilent Technologies Inc., USA; Part # J125-3232, 30 mX0.53 mmX 1-μm film thickness)을 이용하였으며, 기기분석조건은 하기 [표 2]와 같다.
시료의 처리과정은 동결된 시료 1 g에 메탄올 5 mL을 첨가한 후 3분간 균질화하여 17%(w/w) 현탁액에 5 M HCl을 첨가하고 pH 2-3으로 조절하였다. 그 다음 2분마다 혼합하면서 실온에 10분간 배양하고 4 ℃에서 원심분리(5000 rpm, 20분)하여 상층액을 얻고 여과(0.2 μm)하였다. 이때 표준물질로는 12%의 1 mM 포름산이 포함된 2-에틸부티르산을 이용하였다. 얻어진 상층액을 GC-FID 분석를 통해 아세트산(AA), 부티르산(BA), 프로피온산(PA), 발레르산(VA), 이소부티르산(iso-BA) 및 이소발레르산(iso-VA)을 포함한 SCFA을 정성 및 정량 분석하고, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
| Instrument | Shimadzu GC-17A system (Kyoto, Japan) |
| Column | A J&W DB-FFAP capillary column (30 m X 0.53 mm X 1-m film thickness) |
| Oven temp. | 100 ℃에서 1분 유지한 후, 180 ℃까지 8 ℃/min 속도로 증가시키고, 180 ℃에서 200 ℃까지 20 ℃/min 속도로 증가시킨 후, 200 ℃에서 5 분으로 정체 |
| Detector | Flame ionization detector(FID) |
| Injection port temp. | 200 ℃ |
| Detector temp. | 240 ℃ |
| Injection vol. | 1.0 uL |
| Carrier gas, flow | H2 30 mL/min, air 300 mL/min, He 25 mL/min |
도 4는 정상군, 일반소금 식이군, 천일염 식이군, 실시예 1의 열처리 가공염 식이군, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군의 장내 균총에 의한 단쇄지방산(SCFA)의 생성량을 측정한 그래프이다.
도 4에 도시된 바와 같이, 아세트산(AA), 부티르산(BA), 프로피온산(PA)의 경우 일반소금 식이군은 정상군에 비해 유의적으로 낮은 함량을 나타냈으며, 실시예 1의 열처리 가공염 식이군, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군은 고염식이 조건임에도 정상군 보다도 우수한 함량을 보이는 것을 확인하였다.
특히, 부티르산(BA)은 뮤신(mucin) 합성에 중요한 인자로 작용한다고 알려져 있는데 열처리 가공염을 이용한 경우 장내 부티르산(BA) 함량이 일반소금 식이군 및 천일염에 비해 높아 실시예 1 및 2의 열처리 가공염의 섭취는 일반소금 및 천일염의 섭취에 비해 장 건강 및 기능에 긍정적인 영향을 주는 것을 확인하였다.
발레르산(VA), 이소부티르산(iso-BA) 및 이소발레르산(iso-VA)의 경우에는 그 양이 적어 유의적인 차이는 관찰되지 않았다.
이상의 결과는 고염식이 조건에서 미네랄이 풍부한 실시예 1 및 2에 따라 제조된 열처리 가공염의 섭취는 단쇄지방산을 증가시키는데 도움을 주며 궁극적으로 일반소금 및 천일염에 비해 장 건강에 도움을 주는 것을 의미한다.
시험예 6. 대장 조직의 조직형태학적 분석
체내 장은 소장에서 대장까지 배상 세포(goblet cell)라고 불리는 점액 분비 세포가 상피를 덮고 있어 장내강과 조직 사이의 경계를 형성하고, 장 점막 상피조직은 일차적인 방어체계를 담당하며 배상 세포의 경우 장의 점막층(mucus layer)을 구성하는 주효소인 뮤신을 분비한다.
이에 본 발명에서는 소금 종류에 따라 대장의 상피세포, 배상 세포 및 뮤신에 미치는 영향을 알아보고자 대장 내 상피세포의 배상 세포의 산성점액다당류 뮤신을 청색으로 나타내는 알시안 블루(alcian blue) 염색법을 통하여 조직학적 분석을 시행하였다(도 5A). 알시안 블루 염색의 경우 산성점액다당류가 염색이 되기 때문에 배상 세포 내의 뮤신이 선택적으로 염색되어 뮤신을 분비하는 배상 세포의 형태 및 장 조직 변화를 확인할 수 있다.
즉, 각 실험군의 대장 조직을 적출한 뒤 대장의 일부를 10% neutral formalin 용액에 2일간 고정하고 탈수, 투명, 침투화하여 이를 파라핀으로 포매한 다음 조직절편기(microtome)을 이용하여 5 μm 두께로 박절하여 연속절편을 제작하였다. 분리한 연속절편된 시료는 자일렌으로 조직 외부에 포매된 파라핀을 제거한 후 100%, 95%, 70% 에탄올, 증류수를 순차적으로 이용하여 탈수하였다. 이 후 탈수된 조직이 부착된 슬라이드를 아세트산에 3분간 침지하고 알시안 블루 용액에 30초 동안 염색하였다.
그 다음, 70%, 95%, 100% 에탄올로 순차적 탈수하고 투명과정을 시행한 후 permount 봉입제로 봉입(mounting)하여 광학현미경(Olympus, Japen)으로 조직의 형태적 변화를 관찰하였다.
도 5a는 정상군, 일반소금 식이군, 천일염 식이군, 실시예 1의 열처리 가공염 식이군, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군의 대장을 염색하여 배상 세포의 형태 및 장 조직을 측정한 사진이다.
도 5a에 도시된 바와 같이, 일반소금 식이군은 및 천일염 식이군은 실시예 1의 열처리 가공염 식이군, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군에 비해 배상 세포가 유의적으로 적게 관찰되었다.
상기 실시예 1의 열처리 가공염 식이군, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군은 장의 상피세포 내 배상 세포의 수가 정상군과 거의 유사(실시예 2)하거나 더욱 우수(실시예 1)한 것을 확인하였다.
따라서 실시예 1의 열처리 가공염 및 실시예 2의 열처리 가공염의 섭취는 일반소금 및 천일염에 비해 배상 세포의 손상을 줄여주어 장내 뮤신(mucin) 분비에 도움을 주고 최종적으로 대장점막조직을 보호하여 장 손상을 줄여줄 수 있는 것으로 판단된다.
도 5b는 정상군, 일반소금 식이군, 천일염 식이군, 실시예 1의 열처리 가공염 식이군, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군의 대장을 H&E염색법으로 염색하여 대장의 음와샘(crypt gland), 배상세포 등을 형태학적으로 분석한 것이다.
실험 종료 후 실험동물을 희생시켜 대장 조직을 적출한 뒤 대장의 일부를 10% 포르말린 용액에 고정한 다음 탈수, 투명, 침투화하고 이를 파라핀으로 포매한 다음 조직절편기(microtome)를 이용하여 4 μm 두께로 박절하여 연속절편을 제작하였다.
분리한 연속 절편된 시료는 자일렌으로 조직 외부에 포매된 파라핀을 제거한 후 함수하고 H&E 염색법에 의해 헤마톡실린(haematoxylin) 용액으로 10분간 염색하고 이를 다시 함수한 다음 에오신(eosin)용액에 20초 동안 염색하였다. 그 다음, 알코올로 탈수, 투명과정을 시행한 후 permount 봉입제로 봉입(mounting)하여 광학현미경(Olympus, Japan)으로 조직의 형태적 변화를 관찰하였다.
도 5b에 도시된 바와 같이, 정상군의 경우 점막층, 음와샘이 정상적인 형태를 유지하고 있었으나, 일반소금 식이군의 경우 대장조직의 심각한 손상이 관찰되어 음와샘의 감소가 나타나는 것을 확인하였다.
한편, 실시예 1의 열처리 가공염 식이군, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군은 일반소금 식이군 및 천일염 식이군에 비하여 배상세포의 손상이 유의적으로 적게 관찰되는 것을 확인하였다.
따라서 실시예 1의 열처리 가공염 및 실시예 2의 열처리 가공염의 섭취는 일반소금 및 천일염에 비해 대장점막조직 손실을 적게 함으로써 장기능 및 건강에 도움을 주는 것으로 판단된다.
시험예 7. 분변 내 장내 미생물 조성(gut microbiota) 분석
식이 8주째에 채취한 분변을 대상으로 DNA extraction kit[QLAamp DNA Stool Mini Kit (Cat # 51504, Qiagen, USA)]를 이용하여 bacteria DNA를 추출하였다. 완전한 상태의 DNA는 agarose gel 전기영동을 전개하고 분석 전까지 -20 ℃에 보관하였다.
실험동물의 분변에서 추출한 DNA의 16S rRNA 과변 부위 중 V4를 PCR에 의해 증폭시키고, MiSeq library 제작은 2-step PCR을 이용하여 준비하였으며 MiSeq(illumina, Inc.) 플렛폼을 이용한 sequencing은 마크로젠(Macrogen Inc., Seoul, Republic of Korea)에서 수행하였다.
MiSeq 데이터는 대용량 서열 분석 도구모음인 Mothur 프로그램을 이용하여 서열 분석을 시행하였으며 chimera. uchime 명령어를 이용하여 키메라 서열을 확인하고 제거하였다. 얻어진 염기 서열의 길이가 짧거나 길어 염기쌍들이 일치되지 않을 경우, pre.cluster Mothur subroutine을 이용하여 수정하고 Silva 데이터베이스를 이용하여 정렬하였다. 염기서열의 분류는 greengene 데이터베이스(version 13.5.99)를 이용하고, 진핵 생물(eukaryote), 남세균(cyanobacteria), 미토콘드리아(mitochondria)는 제거한 후 분류학적 동정을 수행하였다.
클러스터링 분석은 Vesearch, 미생물 군집 간 다양성 분석은 Bray-Curtis distance, 속 분류는 LEfSe, 16S rRNA 유전자 서열의 대사기능 예측은 PICRUSt, 다양한 대사 기능의 분리를 위해 STAMP를 이용하여 각 식이군 간 장내미생물 다양성을 비교 분석하였다.
도 6a 및 도 6b는 정상군, 일반소금 식이군, 천일염 식이군, 실시예 1의 열처리 가공염 식이군, 실시예 2의 열처리 가공염 식이군의 장내 미생물 조성을 비교한 것이다.
도 6a 및 도 6b에 도시한 바와 같이, 다차원 척도법(Multi-Dimensional Scaling, MDS) 분석결과에 의하면 고염식이 조건에서 각각 식이군들간 장내 미생물 조성이 확연히 변화되는 것으로 나타났다. 특히, 미네랄이 없는 일반소금 식이군의 경우 다른 식이군들과 전혀 다른 미생물 조성을 보이는 것을 확인하였다.
시험예 8. 정상군과 고염식이군의 분변 내 장내 미생물 조성(gut microbiota) 비교 분석
도 7a 내지 도 7d는 정상군과 고염식이군들간의 장내 미생물군 차이를 속(genus level)수준에 대한 상대적 풍부도(relative abundance)로 확인하여 나타낸 것이다.
도 7a 내지 도 7d에 도시된 바와 같이, 노란색 음영으로 표시된 미생물의 경우에는 루미노코카시에(Ruminococcaceaeg) 속, 튜리시박터스(Turicibacters) 속, 비피도박테리움(Bifidobacterium) 속, 코프로코쿠스(Coprococcuss) 속 등의 미생물로 이러한 미생물들은 장에서 단쇄지방산(short chain fatty acid, SCFC)를 생성하는 장내 유익균으로 알려져 있으며, 실시예 1의 열처리 가공염 및 실시예 2의 열처리 가공염 섭취 시 증가하는 것으로 확인되었다.
또한, 실시예 1의 열처리 가공염 및 실시예 2의 열처리 가공염에서 모두 아커멘시아 뮤시니필리아(Akkermansia muciniphila)가 증가하는 것으로 나타났다.
아커멘시아 뮤시니필리아(Akkermansia muciniphila)는 비만, 당뇨 및 염증을 줄여주는 데 도움을 주는 미생물로, 뮤신을 영양분으로 사용하는 장내 유익균으로서 최근 연구가 활발히 진행 중인 중요한 장내 미생물이다.
장내미생물 생태 조성의 경우 섭취하는 식이와 밀접한 관련이 있는데 소금 종류에 따라 장내 미생물 조성이 달라짐을 알 수 있었다. 특히 실시예 1의 열처리 가공염 및 실시예 2의 열처리 가공염은 일반 소금 및 천일염에 비하여 장내 유익균 증진에 도움을 주며 그 중에서도 아커멘시아 뮤시니필리아(Akkermansia muciniphila)를 증가시키는데 도움을 주는 것으로 확인되었다.
이상의 결과를 종합해 볼 때, 소금 종류에 따라 장 건강에 미치는 영향이 매우 다르다는 것을 확인할 수 있고, 소금 중에서도 미네랄이 없는 일반소금 및 무처리 천일염에 비해 열처리 가공염의 경우에는 장내 미생물 조성에 긍정적인 영향을 줌으로서 단쇄지방산 대사를 촉진하고, 아커멘시아 뮤시니필리아(Akkermansia muciniphila)과 같은 장내 유익군을 증가시키며, 점액층 분비 세포(goblet cell)의 손상을 줄여줌을 확인하였다.
또한, 산화 스트레스와 염증 반응 증가는 장기능 악화와 밀접하게 관련되어 있는데 열처리 가공염의 섭취는 장내 지질과산화를 억제하는 효과뿐만 아니라, 염증 반응관련 인자인 TNF-α, NF-kB p65 및 IL-1β 의 발현량을 낮게 조절하는 효과가 있음을 확인하였다.
하기에 본 발명의 분말을 함유하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
실시예 2에서 얻은 열처리 가공염 500 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
실시예 2에서 얻은 열처리 가공염 300 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
실시예 2에서 얻은 열처리 가공염 200 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
실시예 2에서 얻은 열처리 가공염 600 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4,12H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플 당 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
실시예 2에서 얻은 열처리 가공염 4 g
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100g으로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 과립제의 제조
실시예 2에서 얻은 열처리 가공염 1,000 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 mg
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 과립제에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 과립제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7. 기능성 음료의 제조
실시예 2에서 얻은 열처리 가공염 1,000 mg
구연산 1,000 mg
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 mL
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1 시간 동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 기능성 음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (11)
1회 또는 6 내지 10회 열처리한 구운 천일염을 다시 열처리하여 제조된, 황화수소가 방출되는 열처리 가공염을 유효성분으로 함유하며,
상기 황화수소가 방출되는 열처리 가공염은 1 g의 열처리 가공염을 기준으로 1500 내지 2000 ㎍의 황화수소가 방출되어 아커멘시아 뮤시니필리아(Akkermansia muciniphila)를 포함하는 장내 유익균을 증식시키는 것을 특징으로 하는 장내 유익균 증식 촉진용 건강기능식품.
상기 황화수소가 방출되는 열처리 가공염은 1 g의 열처리 가공염을 기준으로 1500 내지 2000 ㎍의 황화수소가 방출되어 아커멘시아 뮤시니필리아(Akkermansia muciniphila)를 포함하는 장내 유익균을 증식시키는 것을 특징으로 하는 장내 유익균 증식 촉진용 건강기능식품.
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제1항에 있어서, 상기 열처리 가공염은 구운 천일염과 대나무가 혼합된 혼합물을 700 내지 800 ℃에서 열처리한 것을 특징으로 하는 장내 유익균 증식 촉진용 건강기능식품.
제1항에 있어서, 상기 열처리 가공염은 구운 천일염과 대나무가 혼합된 혼합물을 뮬라이트 또는 이의 복합체 용기에서 700 내지 800 ℃로 열처리한 것을 특징으로 하는 장내 유익균 증식 촉진용 건강기능식품.
제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 구운 천일염과 대나무는 60:40 내지 99:1의 중량비로 혼합되는 것을 특징으로 하는 장내 유익균 증식 촉진용 건강기능식품.
제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 구운 천일염은 천일염을 600 내지 800 ℃에서 열처리한 것을 특징으로 하는 장내 유익균 증식 촉진용 건강기능식품.
제1항에 있어서, 상기 열처리 가공염은 천일염을 대나무통에 충진시킨 후 600 내지 800 ℃로 열처리하는 과정을 6 내지 10회 반복하여 1차 소성시킨 다음 상기 1차 소성된 천일염을 대나무에 충진시킨 후 상기 1차 소성 시의 온도에 비하여 200 내지 500 ℃ 높은 온도에서 2차 소성시킨 것을 특징으로 하는 장내 유익균 증식 촉진용 건강기능식품.
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