KR102355586B1 - 애기우산나물 추출물을 유효성분으로 포함하는 뇌신경질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
애기우산나물 추출물을 유효성분으로 포함하는 뇌신경질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 애기우산나물 추출물을 유효성분으로 포함하는 뇌신경질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 애기우산나물 추출물을 유효성분으로 포함하여, 뇌세포 사멸에 의해 발생되는 뇌기능 손실의 예방 및 개선 효과를 나타내며, 천연물 사용으로 장기간 섭취에 따른 부작용을 줄일 수 있는 뇌신경질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공할 수 있다.
Description
본 발명은 애기우산나물 추출물을 유효성분으로 포함하는 뇌신경질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 애기우산나물 추출물을 유효성분으로 포함하여, 뇌세포 사멸에 의해 발생되는 뇌기능 손실의 예방 및 개선 효과를 나타내며, 천연물 사용으로 장기간 섭취에 따른 부작용을 줄일 수 있는 뇌신경질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
뇌신경질환은 특정 뇌세포의 사멸 또는 퇴화가 일시적 또는 오랜 기간에 걸쳐 진행하는 것으로, 한번 죽은 뇌세포는 재생이 되지 않기 때문에 결국 치명적인 뇌기능의 손실로 이어진다. 특히, 인지기능, 감각기능, 운동기능, 전신기능의 진행성 저하를 수반하는 뇌기능 부전은 결국 성격과 행동의 변화를 가져오고, 환자들이 스스로 자신을 돌볼 수 없는 지경에 이르게 한다.
이러한 뇌세포 사멸의 주요 경로로는 산화적 스트레스에 의한 산화적 독성, 흥분적 독성, 아폽토시스(apoptosis) 등이 제시되고 있으며, 각각은 특이한 신호전달과정을 통하여 세포사멸을 유발하게 된다.
구체적으로, 뇌졸중, 뇌손상, 알츠하이머성 치매, 파킨슨 병 환자에서 뇌세포 사멸의 주원인으로 활성 산소종(Reactive Oxygen Species)의 축적 후 단백질, 핵산, 지질의 산화적 손상이 제시되었다. 특히 자유 라디칼(free radicals)에 의한 산화 스트레스는 체 내의 각 조직에서 일어나는 세포 사멸의 주원인으로 보고되고 있으며, 뇌신경질환에서 나타나는 세포사멸의 주기전의 하나로도 제시되어 왔다.
또한 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트는 정상상태에서는 신경전달물질로 작용하나 여러 가지 원인에 의하여 과다 분비되면 신경세포의 사멸을 초래한다. 또한 글루타메이트의 수용체인 NMDA, AMPA, 카이네이트 수용체(kainite receptors)의 과도활성은 뇌졸중 및 뇌손상에 의한 신경세포 사멸의 주원인으로 알려져 있다. 글루타메이트에 의한 신경독성은 ALS에서 일어나는 신경세포의 사멸에 관여하는 것으로 밝혀졌는데, ALS 환자에서 글루타메이트 합성 효소의 이상, 글루타메이트 운반 단백질의 이상, 글루타메이트 수용체 단백질의 증가 등이 그 증거이다.
뇌세포 사멸의 다른 원인으로서 아폽토시스(apoptosis) 가 보고되고 있는데, 아폽토시스(apoptosis)는 허혈(ischemia), 뇌손상, 척추손상, 알츠하이머성 치매, 파킨슨병에서 나타나는 세포사멸의 주형태이다.
알츠하이머 병(Alzheimer's disease, AD)은 중추신경, 특히 전뇌(forebrain), 소뇌편도(amygdala), 해마(hippocampus) 및 대뇌피질 같은 피질과 변연계(limbic system)의 신경을 파괴하는데, 이들은 뇌에서 학습, 기억, 사고, 행동, 감정조절 등과 관련된 부위이다.
이러한 다양한 보고들이 산화적 독성, 흥분적 독성 및 아폽토시스(apoptosis)에 의한 뇌세포의 사멸이 다양한 뇌신경질환의 주요 원인으로 작용한다는 것을 보여주고 있으며, 이로부터 뇌신경질환 치료제를 개발함에 있어서 산화적 독성 및 흥분적 독성의 억제 및/또는 뇌세포의 아폽토시스를 억제하는 것이 주요한 목표점이 되고 있다.
한편, 콜린아세틸트랜스퍼라제(ChAT)는 뇌에서 뇌신경 세포 신호 전달 물질인 아세틸콜린(ACh)의 생성을 활성화시켜주는 인자로 알려져 있으며, 학습, 기억력 등과 같은 신경정신적적(neuropsychic) 기능에 관여하는 콜린성 뉴론의 기능 상태를 모니터하는 가장 특이적인 인디케이터이다. 알츠하이머 병 환자의 뇌에서는 ChAT의 양이 급격히 감소되는 것을 볼 수 있고, ChAT의 활성이 감소되면서 아세틸콜린(ACh)의 농도가 현저하게 감소되어 있다. 이에 따라, 뇌에서의 ChAT의 농도를 높게 유지시키면 환자의 기억력, 인지능력이 크게 회복된다고 보고된 바 있다.
현재 ChAT의 활성을 증진시켜주기 위해 신경성장인자(nerve growth factor, NGF)나 신경영양물질(neurotrophin)을 투여하기 위한 연구도 진행 중이지만, 이는 drug delivery에서 문제점을 갖고 있다. 인간의 뇌는 뇌막(blood brain-barrier)으로 보호를 받고 있는데, 이 막은 선택적 투과성을 나타내므로 분자량이 큰 물질(단백질, 지방 등등)의 투과가 쉽지 않으므로 뇌막을 투과할 수 있는 저분자 물질을 탐색하여, 문제점을 해결할 필요성이 있다.
또한, 현재까지 보고된 항치매 활성화 성분은 주로 식물유래 저분자 및 합성 물질로써 인지적 증상을 호전시키기 위한 약물인 ChEIs를 많이 사용되고 있다. 제1세대 ChEIs로서 최초로 항치매 작용에 있어 적용 승인을 받은 tacrine은 작용지속 기간이 짧아 하루 4번 투여해야 하며, 간 독성이 있어 monitoring의 번거로움이 있다. 최근 주목받고 있는 제2세대 ChEIs로는 donepezil로 하루 한번 복용할 수 있고, 선택적인 저해로 말초 부작용을 줄였으며, Rivastigmine은 하루 2번 복용이 가능하고 중추신경계에 특이성이 높아 말초 부작용을 크게 감소시켰고, 신장에서 대사되므로 간 독성이 거의 없는 것으로 보고되고 있으며, Metrifonate은 치매환자에 3상 임상실험이 진행 중이며, 비가역적인 AChEIs로서 작용기간이 길다. 또한, 항치매 활성화 성분으로 ChAT activator가 있지만 ChEIs처럼 많은 물질들이 개발되어 있지는 않고 현재 FDA 승인 약품은 없는 실정이다.
따라서, 여러 천연물을 이용하여 부작용이 적고 그 효과가 우수한 약제 및 기능성 소재를 개발할 필요가 있으며, 이는 뇌 기능향상 및 치매 예방제로 기능성 식품 및 보조요법제의 소재로 사용될 수 있다.
본 발명의 목적은 애기우산나물 추출물을 유효성분으로 포함하여 뇌세포 사멸에 의해 발생되는 뇌기능 손실의 예방 및 개선 효과를 나타내는 것으로, 뇌혈관질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 애기우산나물 추출물의 천연물 사용으로 장기간 섭취에 따른 부작용을 줄일 수 있는 뇌혈관질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 애기우산나물 추출물을 유효 성분으로 포함하는 뇌신경질환 예방 또는 치료용 조성물은 애기우산나물 추출물(Syneilesis aconitifolia (Bunge) Maxim)을 유효성분으로 포함하는 것이다.
상기 애기우산나물 추출물은 애기우산나물 잎 추출물, 애기우산나물 줄기 추출물, 애기우산나물 뿌리 추출물 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
상기 애기우산나물 추출물은 물, C1 내지 C6의 저급 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 추출 용매를 이용하여 추출되는 것이다.
상기 뇌신경질환은 알츠하이머 병(Alzheimer’s disease; AD), 치매(dementia), 퇴행성 뇌질환, 허혈성 뇌질환 및 인지기능 장애로 구성되는 군으로부터 선택되는 것이다.
상기 인지기능 장애는 기억력 감퇴, 건망증, 인지력 감퇴, 학습장애, 중의력 감퇴 및 식별력 감퇴로 구성되는 군으로부터 선택되는 것이다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 뇌신경질환 예방 및 개선용 식품 조성물은 상기 조성물을 포함하여 제조한 것이다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 뇌신경질환 예방 및 치료용 약학 조성물은 상기 조성물을 포함하여 제조한 것이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명에서 '예방'은 본 발명의 조성물의 투여로 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 억제시키거나 진행을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 '개선'은 본 발명의 조성물의 투여로 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상이 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 '치료'는 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미하며, 본원에서 사용된 상기 '치료' 용어는 '치료하는'이 상기와 같이 정의될 때 치료하는 행위를 말한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 애기우산나물 추출물을 유효 성분으로 포함하는 뇌신경질환 예방 또는 치료용 조성물은 애기우산나물 추출물(Syneilesis aconitifolia (Bunge) Maxim)을 유효성분으로 포함하는 것이다.
애기우산나물 추출물(Syneilesis aconitifolia (Bunge) Maxim)은 국화과의 다년초로 높이 70-120cm이고, 뿌리는 짧은 근경이 옆으로 벋으며, 원줄기는 자주 빛이 돌고 가지가 없는데 2개의 잎이 달린다. 첫째 잎은 둥글고 지름 20-30cm로서 장상으로 갈라지며, 열편은 7-9개이고 2-3회 2개씩 중열된다. 둘째 잎은 약간 작으며 지름 12-24cm이고, 열편은 폭 4-5cm치며 엽병은 길이 2-6cm이다잎은 둥글고 지름 20~ 30cm로서 장상으로 갈라지며 꽃은 7월에서 8월에 핀다.
상기 애기우산나물 추출물은 애기우산나물 잎 추출물, 애기우산나물 줄기 추출물, 애기우산나물 뿌리 추출물 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
바람직하게는 애기우산나물 뿌리 추출물을 포함하는 것으로, 우수한 뇌신경질환의 예방 또는 치료 효과를 나타내는 것이다.
상기 애기우산나물 추출물은 물, C1 내지 C6의 저급 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 추출 용매를 이용하여 추출되는 것이다.
구체적으로, 애기우산나물 추출물을 제조하기 위해서는 애기우산나물을 세척하는 단계; 세척 후 건조시키는 단계; 건조 후 애기우산나물을 분쇄하는 단계; 유기 용매를 사용하여 상기 분쇄물을 침출시키는 단계; 시료를 침출 후 건조시키는 단계; 물을 이용하여 침출시키는 단계; 및 침출하는 단계를 포함하여, 애기우산나물 추출물을 획득할 수 있다.
상기 유기 용매를 사용하여 추출한 추출물은 유기 용매를 사용하여 분획을 실시하는 단계를 더 포함할 수 있으며, 상기 추출물을 제조하는 방법은 초음파 추출법, 침출법 및 환류 추출법 등 당업계의 통상적인 추출 방법일 수 있다.
구체적으로 세척 및 건조로 이물질이 제거된 애기우산나물 추출물을 물, 탄소수 1 내지 6의 알코올 또는 이들의 혼합 용매로 추출한 추출물일 수 있으며, 상기 용매들을 순차적으로 시료에 적용하여 추출한 추출물일 수 있다.
상기 환류 추출법은 물, 탄소수 1 내지 6의 알코올 100 mL기준으로, 천연물의 분쇄물 10 내지 30g, 환류 시간 1 내지 3시간 및 50 내지 100%의 탄소수 1 내지 6의 알코올 또는 물에 의한다. 보다 구체적으로, 탄소수 1 내지 6의 알코올 100 mL 또는 물 100 mL 기준으로, 천연물의 분쇄물 10 내지 20g, 환류 시간 1 내지 2시간 및 70 내지 90%의 탄소수 1 내지 4의 알코올 또는 물에 의한 것이다.
상기 침출법은 15 내지 30℃, 24 내지 72시간 동안 진행하며, 추출 용매로 물 또는 50 내지 100%의 탄소수 1 내지 6의 알코올을 이용한다. 보다 구체적으로는 20 내지 25℃, 30 내지 54시간 동안 진행하며, 추출 용매는 물 또는 70 내지 80%의 탄소수 1 내지 6의 알코올에 의한 것이다.
상기 초음파 추출법은 30 내지 50℃, 0.5 내지 2.5시간 동안 반응을 진행하며, 추출용매는 물 또는 50 내지 100%의 탄소수 1 내지 6의 알코올에 의한 것이다. 구체적으로는 40 내지 50℃, 1 내지 2.5시간 동안 추출하며, 추출용매로 물 또는 70 내지 80%의 탄소수 1 내지 6의 알코올에 의한 것이다.
상기 추출 용매는 시료의 중량 기준으로 2 내지 50배를 사용할 수 있으며, 보다 구체적으로는 2 내지 20배이다. 추출을 위해 시료는 추출 용매에서 추출을 위해 1 내지 72시간 동안 방치될 수 있으며, 보다 구체적으로 24 내지 48시간 동안 방치될 수 있다.
추출 후, 추출물은 새로운 분획 용매를 순차적으로 적용하여 분획할 수 있다. 분획 시 사용하는 분획 용매는 상기 용매는 물, 헥산, 부탄올, 에틸아세트산, 에틸 아세테이트, 메틸렌클로라이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상이며, 바람직하게는 에틸아세테이트 또는 메틸렌클로라이드이다. 추출물 또는 분획물을 얻은 후에는 농축 또는 동결건조 등의 방법을 추가적으로 사용할 수 있다.
본 발명의 애기우산나물 추출물을 유효성분으로 포함하는 뇌신경질환 예방 또는 치료용 조성물은 알츠하이머 병(Alzheimer’s disease; AD), 치매(dementia), 퇴행성 뇌질환, 허혈성 뇌질환 및 인지기능 장애로 구성되는 군으로부터 선택되는 뇌신경질환을 예방 및 치료하는 것이다.
알츠하이머 병(Alzheimer's disease, AD)은 치매를 일으키는 가장 흔한 퇴행성 뇌질환으로, 중추신경, 특히 전뇌(forebrain), 소뇌편도(amygdala), 해마 (hippocampus) 및 대뇌피질 같은 피질과 변연계(limbic system)의 신경을 파괴하는데, 이들은 뇌에서 학습, 기억, 사고, 행동, 감정조절 등과 관련된 부위이다.
퇴행성 뇌질환은 중추신경계의 신경세포에 퇴행성 변화가 나타나면서 여러가지 증상을 유발하는 질환을 의미하는 것으로, 대표적인 퇴행성 대표적인 퇴행성 뇌신경 질환에는 알츠하이머 병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 진행성 핵상마비(Progressive supranuclear palsy), 다계통 위축증(Multiple system strophy); 감람핵-뇌교-소뇌 위축증(Olivopontocerebellar atrophy: OPCA); 샤이-드래거 증후군(Shy-Drager syndrome); 선조체-흑질 퇴행증 (Striatonigral degeneration), 헌팅톤 병(Huntington's disease), 근위축성 측색 경화증(Amyotrophic lateral sclerosis;ALS), 본태성 진전증 (Essential tremor), 피질-기저핵 퇴행증(Cortico-basal ganlionic degeneration), 미만성 루이 소체 질환 (Diffuse Lewy body disease), 파킨스-ALS-치매 복합증(Parkinson-ALS-dementia complex of Guam) 및 픽병 (Pick's disease) 중 어느 하나일 수 있다.
허혈성 뇌질환은 주요 뇌동맥의 영역에 제한되는 뇌혈류의 일시적이거나 영구적인 감소에 의해 발생된다. 뇌혈관 폐색 후에 발생하는 허혈-재관류 손상에 산화적 스트레스가 연관되어 있으며, 이러한 재관류성 손상은 다량의 활성산소종 (reactive oxygen species, ROS)의 발생에 의해 유발된다.
자유 라디칼은 염증성 매개인자 형성도 유도하는데, 이는 소교세포(microglia)를 활성화시켜, 내피 부착 분자의 상향조절을 통해 성상교세포증(astrogliosis) 및 백혈구 침윤(leukocyte infiltration)을 발생시킨다. 또한, NOS(nitric oxide synthase), COX(cyclooxygenase) 및 XO(xanthine oxidase)와 같은 많은 친염증성 효소가 뇌허혈에서 산화적 손상에 관여한다. iNOS(inducible NOS)는 성상교세포(astrocyte), 소교세포 및 대식세포에서 발견되는데, 이들 세포에 존재하는 iNOS로부터 ROS가 생성되는 것이다.
이러한 치매와 같은 퇴행성 뇌신경질환에서 나타나는 문제는 신경세포사멸에 의한 인지기능저하로, 뇌신경질환에서 산화적 스트레스의 증가에 의한 신경세포 사멸 및 염증반응의 증가가 나타나게 되어 뇌기능을 상실하게 된다.
상기 인지기능 장애는 기억력 감퇴, 건망증, 인지력 감퇴, 학습장애, 중의력 감퇴 및 식별력 감퇴로 구성되는 군으로부터 선택되는 것이다.
인지기능은 지식과 정보를 효율적으로 조작하는 능력으로서, 기억력, 공간 지각력, 판단력, 집행기능, 언어능력 등을 포괄하는 것이다.
기억력 감퇴는 알츠하이머병의 초기부터 가장 흔하게 나타나는 증상으로, 최근의 대화내용을 반복적으로 묻게 되고, 약속을 잊는 일이 잦아지며, 최근에 있었던 일이나 사건을 기억하지 못하는 등의 증상이 나타나게 되며, 건망증은 기억 장애의 종류로 어떤 사건이나 사실을 기억하는 속도가 느려지거나 일시적으로 기억하지 못하는 기억 장애의 한 증상이다.
따라서, 본 발명의 애기우산나물 추출물을 유효성분으로 포함하는 뇌혈관질환 예방 또는 치료용 조성물은 뇌세포 사멸에 의해 발생되는 뇌기능 손실의 예방 및 개선 효과를 통해, 뇌신경질환을 예방 또는 치료가 가능한 동시에, 기억력 감퇴, 건망증, 인지력 감퇴, 학습장애, 중의력 감퇴 및 식별력 감퇴 등의 인지기능 장애를 예방 또는 치료가 가능한 것이다.
본 발명의 애기우산나물 추출물을 유효성분으로 포함하는 뇌신경질환 예방 또는 치료용 조성물은 마조람(Origanum majorana) 추출물, 넘나물(Hemerocallis fulva L.) 추출물 및 삼잎나물(Senecio cannabifolius) 추출물 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추출물을 더 포함하는 것이다.
마조람(Origanum majorana)은 굴풀과의 여러해살이풀이로, 잎은 넓은 달걀 모양이고 6~8월에 담황색 또는 흰색 꽃이 핀다. 신경진정, 진통, 제음, 방부성, 항경련, 원기촉진, 혈관확장, 상처치료, 항바이러스, 살균, 구풍(驅風), 발한 등의 효과가 있는 허브로서, 향기가 매우 강하여 향료로 쓰며, 약재로도 사용한다.
넘나물(Hemerocallis fulva L.)은 원추리과 원추리속의 여러해살이풀로, 원추리라고도 한다. 주로 산지에서 자라며, 높이 약 1m이다. 뿌리는 사방으로 퍼지고 원뿔 모양으로 굵어지는 것이 있고, 잎은 2줄로 늘어서고 길이 약 80cm, 나비 1.2∼2.5cm이며 끝이 처진다. 꽃은 7∼8월에 핀다. 꽃줄기는 잎 사이에서 나와서 자라고, 끝에서 가지가 갈라져서 6∼8개의 꽃이 총상꽃차례로 달린다. 빛깔은 주황색이고 길이 10∼13cm, 통부분은 길이 1∼2cm이다. 포는 줄 모양 바소꼴이며 길이 2∼8cm이고, 작은꽃줄기는 길이 1∼2cm이다. 흔히 관상용으로 심으나, 어린순은 나물로 먹고, 꽃을 중국요리에 사용하기도 한다.
삼잎나물(Senecio cannabifolius)은 국화과에 속하는 여러해살이풀로, 삼잎방망이라고도 불리며, 높이는 1~2미터이다. 잎은 어긋나고 톱니가 있으며, 7~8월에 황색 두상화가 산방상으로 달린다. 열매는 갈색 털이 있고, 줄기나 잎은 지혈제로 쓰인다.
상기 마조람(Origanum majorana) 추출물, 넘나물(Hemerocallis fulva L.) 추출물 및 삼잎나물(Senecio cannabifolius) 추출물이 본 발명의 애기우산나물 추출물과 혼합되어 사용될 경우, 세포독성을 떨어뜨려, 상대적으로 높은 농도에서 안정적으로 사용할 수 있는 장점이 있으며, 복합 천연 추출물 간의 혼합 작용에 의해, 효과 상승 효과를 나타낼 수 있다.
보다 바람직하게 본 발명의 애기우산나물 추출물을 유효성분으로 포함하는 뇌신경질환 예방 또는 치료용 조성물은 애기우산나물 뿌리 추출물 100 중량부에 대하여, 마조람(Origanum majorana) 추출물 0.3 내지 0.5 중량부, 넘나물(Hemerocallis fulva L.) 추출물 0.3 내지 0.5 중량부 및 삼잎나물(Senecio cannabifolius) 추출물 0.3 내지 0.5 중량부로 포함되는 것이다.
상기 범위 내에서 복합 추출물로 사용하는 경우, 각 성분 간의 복합 작용으로 인한 상승효과를 극대화 시킬 수 있으며, 애기우산나물 뿌리의 특유의 향과 맛으로 인해 떨어지는 기호도를 마조람(Origanum majorana) 추출물, 넘나물(Hemerocallis fulva L.) 추출물 및 삼잎나물(Senecio cannabifolius) 추출물이 혼합되면서 상승시킬 수 있다.
즉, 애기우산나물 추출물만 단독으로 사용하는 경우에 비해, 마조람 추출물, 넘나물 추출물 및 삼잎나물 추출물을 혼합하여 사용하는 경우, 복합 추출물로의 구성에 의해 뇌신경질환 예방 또는 치료 효과를 더욱 상승시킬 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 뇌신경질환 예방 및 개선용 식품 조성물은 상기 조성물을 포함하여 제조한 것이다.
본 발명의 뇌신경질환 예방 및 개선용 식품 조성물은 상기 애기우산나물 추출물을 유효성분으로 포함하는 뇌신경질환 예방 또는 치료용 조성물을 포함하는 것으로, 뇌신경질환의 예방 및 개선 효과를 목적으로 하는 식품에 첨가될 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니나, 본 발명에 따른 식품첨가제 조성물은 식품의 주원료, 부원료, 식품 첨가제, 기능성 식품 또는 음료에 사용될 수 있다.
본 발명에서 ‘식품’이라 함은 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 식품, 식품 첨가제, 건강 기능성 식품, 건강 보조식품 및 음료를 모두 포함한다.
본 발명의 식품첨가제 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있으며, 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 음료 형태로 제형화될 수 있다.
상기 기능성 식품은 발효식품인 것이 바람직하지만, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어서, 기능성 식품은 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류일 수 있으며, 더욱 자세히는, 유제품, 제과물, 조미료, 음료 및 드링크제, 스낵, 캔디류, 젤리류, 아이스크림 및 냉동용 디저트, 아침 곡물류, 영양바, 스낵 바 초콜렛 제품, 가공 식품, 곡물 제품 및 파스타, 스프, 소스 및 드레싱, 과자 제품, 오일 및 지방 제품, 유제품 음료 (dai drink) 및 우유 음료, 차, 두유 및 콩 유제품 (soy dairy-like product), 냉동식품, 조리 음식 및 대체 음식, 육류 제품, 치즈, 요구르트, 빵 및 롤빵, 케이크, 쿠키 및 크래커로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 뇌신경질환 예방 및 치료용 약학 조성물은 상기 조성물을 포함하여 제조한 것이다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 상기 애기우산나물 추출물을 유효성분으로 포함하는 뇌신경질환 예방 또는 치료용 조성물을 함유하며, 통상의 방법에 따른 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구 투여 모두 가능하며, 비경구 투여는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등을 포함한다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경질, 연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다. 상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제제이며, 주사용 제제의 용매로서 물, 링거액, 등장성 생리식염수 또는 현탁액을 들 수 있다. 상기 주사용 제제의 멸균 고정 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 사용할 수 있으며 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있다.
또한, 상기 주사용 제제는 올레산과 같은 지방산을 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, “약학적으로 유효한 양”은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 통상의 지식을 가진 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 애기우산나물 추출물을 유효성분으로 포함하는 뇌신경질환의 예방 또는 치료용 조성물에 의하면 천연물 유래의 추출물을 활용하여 장기간 섭취에 따른 부작용을 줄일 수 있으며, 뇌세포 사멸에 의해 발생되는 뇌기능 손실의 예방 및 개선 효과를 나타내는 뇌신경질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 애기우산나물 추출물에 의한 활성산소종 생성 억제 효과를 나타내는 그래프에 관한 것이다.
도 2는 본 발명의 애기우산나물 추출물에 의한 활성산소종 생성 억제 효과를 나타내는 그래프에 관한 것이다.
도 3은 본 발명의 애기우산나물 추출물에 의한 뇌세포의 아폽토시스 억제 효과를 나타내는 그래프에 관한 것이다.
도 4는 본 발명의 애기우산나물 추출물에 의한 지질 과산화 억제 효과를 나타내는 그래프에 관한 것이다.
도 5는 본 발명의 애기우산나물 추출물에 의한 Y-미로 실험 결과를 나타낸 그래프에 관한 것이다.
도 6는 본 발명의 애기우산나물 추출물에 의한 모리스 수중 미로 실험 결과를 나타낸 그래프에 관한 것이다.
도 7은 존 발명의 애기우산나물 추출물에 의한 수동회피실험 결과를 나타낸 그래프에 관한 것이다.
도 2는 본 발명의 애기우산나물 추출물에 의한 활성산소종 생성 억제 효과를 나타내는 그래프에 관한 것이다.
도 3은 본 발명의 애기우산나물 추출물에 의한 뇌세포의 아폽토시스 억제 효과를 나타내는 그래프에 관한 것이다.
도 4는 본 발명의 애기우산나물 추출물에 의한 지질 과산화 억제 효과를 나타내는 그래프에 관한 것이다.
도 5는 본 발명의 애기우산나물 추출물에 의한 Y-미로 실험 결과를 나타낸 그래프에 관한 것이다.
도 6는 본 발명의 애기우산나물 추출물에 의한 모리스 수중 미로 실험 결과를 나타낸 그래프에 관한 것이다.
도 7은 존 발명의 애기우산나물 추출물에 의한 수동회피실험 결과를 나타낸 그래프에 관한 것이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
[제조예 1: 천연 추출물의 제조]
1. 애기우산나물 열수 추출물의 제조
먼저, 애기우산나물을 잎과 줄기를 포함하는 지상부 및 뿌리로 나누어 세척하고 건조한 뒤, 지상부 및 뿌리를 각각 분쇄하였다. 상기 애기우산나물 지상부 분쇄물 및 애기우산나물 뿌리 분쇄물을 각각 2시간 동안 98 내지 100℃ 온도에서 열수 추출출한 후, 추출액을 여과지로 여과하였다. 여액을 수득하여 애기우산나물 지상부 열수 추출물(SAW) 및 애기우산나물 뿌리 열수 추출물(SPW)로 제조하였다.
2. 애기우산나물 에탄올 추출물의 제조
상기 열수 추출과 동일하게 애기우산나물을 잎과 줄기를 포함하는 지상부 및 뿌리로 나누어 각각 세척하고 건조한 뒤, 지상부 및 뿌리를 각각 분쇄한 애기우산나물 지상부 분쇄물 및 애기우산나물 뿌리 분쇄물을 각각 에탄올에 혼합하고 이를 2시간 동안 98 내지 100℃를 유지하여 이를 냉각시킨 뒤, 와트만 여과지로 여과하였다. 여액을 수득하여 애기우산나물 지상부 에탄올 추출물(SAE) 및 애기우산나물 뿌리 에탄올 추출물(SPE)로 제조하였다.
3. 기타 추출물의 제조
상기 애기우산나물 에탄올 추출물과 동일한 방법을 이용하여, 마조람(Origanum majorana)을 세척하고 건조한 뒤, 에탄올에 혼합하여 2시간 동안 98 내지 100℃를 유지하였다. 이후 이를 냉각시킨 뒤, 와트만 여과지로 여과하여 마조람 에탄올 추출물(OMEE)을 제조하였다.
상기에서 제조된 마조람 에탄올 추출물(OMEE)의 제조 방법과 동일한 방법을 이용하여, 넘나물 에탄올 추출물(HFEE) 및 삼잎나물 에탄올 추출물(SLEE)을 제조하였다.
4. 복합 추출물의 제조
상기 제조된 천연 추출물 애기우산나물 지상부 열수 추출물(SAW), 애기우산나물 뿌리 열수 추출물(SPW), 애기우산나물 지상부 에탄올 추출물(SAE), 애기우산나물 뿌리 에탄올 추출물(SPE), 마조람 에탄올 추출물(OMEE), 넘나물 에탄올 추출물(HFEE) 및 삼잎나물 에탄올 추출물(SLEE)을 하기 표 1과 같은 함량 범위로 혼합하여 복합 추출물로 제조하였다.
| BN1 | BN2 | BN3 | BN4 | BN5 | BN6 | BN7 | BN8 | BN9 | BN10 | |
| SAW | 100 | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| SPW | 100 | - | 100 | 100 | 100 | 100 | - | - | - | - |
| SAE | - | 100 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| SPE | - | 100 | - | - | - | - | 100 | 100 | 100 | 100 |
| OMEE | - | - | 0.1 | 0.3 | 0.5 | 0.7 | 0.1 | 0.3 | 0.5 | 0.7 |
| HFEE | - | 0.1 | 0.3 | 0.5 | 0.7 | 0.1 | 0.3 | 0.5 | 0.7 | |
| SLEE | - | 0.1 | 0.3 | 0.5 | 0.7 | 0.1 | 0.3 | 0.5 | 0.7 |
(단위: 중량부)
[실험예 1: 세포 독성 평가]
본 발명의 천연 추출물 자체의 세포 독성을 측정하기 위하여, 상기 애기우산나물 추출물(SAW, SPW, SAE 및 SPE), 마조람 추출물(OMEE), 넘나물 추출물(HFEE) 및 삼잎나물 추출물(SLEE)을 해마 유래 세포주인 해마 유래 세포주인 HT-22에 각 농도별(100mg/kg 및 400mg/kg)로 24시간 동안 처리하였다.
처리 결과, 본 발명의 천연 추출물 애기우산나물 추출물(SAW, SPW, SAE 및 SPE), 마조람 추출물(OMEE), 넘나물 추출물(HFEE) 및 삼잎나물 추출물(SLEE) 처리에 대한 어떠한 부작용도 나타나지 않음을 확인하였다.
[실험예 2: 애기우산나물 추출물의 효과]
1. 잔틴 산화효소 저해 활성
잔틴 산화효소(Xanthine oxidase)는 퓨린(purine) 대사에 관여하는 효소로서 잔틴(xanthine) 또는 hypoxanthine을 기질로 하여 uric acid가 만들어지고, uric acid가 혈장 내에 증가되면 낮은 용해성으로 인하여 골절에 축적되어 심한 통증을 동반하는 통풍을 일으키는 원인이 되기도 한다. 또한 xanthine oxidase는 생물 조직에 산화적 손상을 일으켜 염증, 동맥 경화, 암 및 노화와 같은 여러 가지 질병을 일으킬 수 있는 superoxide radical을 생성한다.
상기 제조예에서 제조된 애기우산나물 지상부 열수 추출물(SAW), 애기우산나물 뿌리 열수 추출물(SPW), 애기우산나물 지상부 에탄올 추출물(SAE) 및 애기우산나물 뿌리 에탄올 추출물(SPE) 각 0.1 mL에 0.1 M pH 7.5 인산 칼륨 버퍼(potassium phosphate buffer) 0.6 mL와 잔틴 2 mM을 녹인 기질액 0.2 mL를 첨가한 후 잔틴 산화효소(0.2 U/mL) 0.1 mL를 첨가하여 37도에서 5분간 반응시켰다.
여기에 1N HCl 1 mL를 가하여 반응을 정지한 후, 반응액에 생성된 uric acid를 분광광도법(spectrophotometer)을 사용하여 290 nm에서 흡광도를 측정하였으며, 애기우산나물 추출물(SAW, SPW, SAE 및 SPE)의 첨가구와 무첨가구의 흡광도 감소율을 하기 표 2에 백분율(%)로 나타내었다.
| Concentration (mg/mL) |
지상부 (Aerial parts) | 뿌리 (Root) | Control | ||
| 열수 추출(SAW) | 에탄올 추출(SAE) | 열수 추출(SPW) | 에탄올 추출(SPE) | Ascorbic acid | |
| 0.1 | 22.15±3.21a | 18.65±1.98a | 30.61±2.36a | 23.25±0.87a | 81.54±0.87 |
| 0.2 | 38.54±4.20b | 34.28±3.09a | 44.25±3.38b | 38.54±2.09a | 87.29±0.57 |
| 0.4 | 78.28±6.21c | 71.59±4.48b | 84.08±2.77c | 80.78±1.54b | 97.85±1.13 |
| 0.8 | 89.11±2.05d | 86.71±5.11c | 96.54±4.20c | 91.38±2.69b | 99.03±0.24 |
(단위: %)
상기 표 2에서 나타낸 바와 같이, 애기우산나물의 뿌리를 열수 추출한 SPW 0.8mg/mL에서 96.54%의 잔틴 산화효소(Xanthine oxidase) 저해 효과를 나타내었다.
2. SOD(Superoxide dismutase) 유사활성능 측정
Superoxide radical dismutase (SOD)는 체내에서 암, 치매, 수전증 등 여러 질병의 원인이 되는 활성 산소를 제거하는 단백질로, 세포에 유해한 oxygen radical을 과산화수소로 전환시킴으로써 과산화수소가 catalase에 의해 물 분자와 산소분자로 전환될 수 있도록 하여 활성산소로부터 생체를 보호하는 기능을 한다.
상기 제조예에서 제조된 애기우산나물 추출물(SAW, SPW, SAE 및 SPE)의 SOD 유사활성은 과산화 수소(hydrogen peroxide)로 전환시키는 반응을 촉매하는 피로갈롤(pyrogallol)의 생성량을 측정하여 SOD 유사활성으로 나타내었다.
일정농도로 희석한 애기우산나물 추출물(SAW, SPW, SAE 및 SPE) 각 시료 0.2 mL에 pH 8.5로 보정한 tris-HCl buffer 2.6 mL와 7.2 mM 피로갈롤(pyrogallol) 0.2 mL를 첨가하여 25℃에서 10분간 반응 후, 1 N HCl 0.1 mL를 가하여 반응을 정지시킨 후 반응용액에서 산화된 pyrogallol의 양을 420 nm에서 흡광도를 측정하였다.
애기우산나물 추출물(SAW, SPW, SAE 및 SPE)의 첨가구와 무첨가구의 흡광도의 차이를 하기 표 3에 백분율(%)로 표시하여 SOD 유사활성능을 나타내었다.
| Concentration (mg/mL) |
지상부 (Aerial parts) | 뿌리 (Root) | Control | ||
| 열수 추출(SAW) | 에탄올 추출(SAE) | 열수 추출(SPW) | 에탄올 추출(SPE) | Ascorbic acid | |
| 0.1 | 2.65±0.50a | 2.60±0.55a | 2.48±0.19a | 2.48±0.19a | 98.28±0.71 |
| 0.2 | 3.61±1.01a | 4.09±0.59a | 5.09±0.47b | 5.49±0.35a | 99.11±0.68 |
| 0.4 | 6.08±0.76b | 7.48±0.83b | 8.15±0.62c | 8.09±0.36b | 100.00±0.00 |
| 0.8 | 10.54±1.24c | 11.60±1.62c | 12.66±1.12c | 11.54±0.47b | 100.00±0.00 |
(단위: %)
상기 표 3에서 나타낸 바와 같이, 애기우산나물의 뿌리를 열수 추출한 SPW 0.8mg/mL에서 12.66%의 SOD 유사활성능을 나타내었다.
2. DPPH (1, 1-diphenyl-2-picryl hydrazyl) 라디칼 소거능 측정
애기우산나물 추출물(SAW, SPW, SAE 및 SPE) 각 100 μL를 96 well plate에 분주하였다. 실험 직전에 제조한 0.01 mM DPPH 용액을 가하여 25℃에서 30 분간 반응시킨 후, 516 nm에서 흡광도를 측정하여 소거능을 다음 공식에 의하여 산출하였다. 대조구는 시료를 첨가하지 않은 메탄올 용액으로 하였다.
각 분획물에 대한 DPPH 라디칼 소거능 억제강도는 흡광도를 이용하여 DPPH 리디칼을 50% 억제하는데 요구되는 농도(IC50)를 계산하였으며 양성대조군으로 buthyl hydroxytoluene (BHT) 100 μg/mL를 사용하여 하기 표 4에 나타내었다.
소거능(%) = [(A0-A1)/A0]Х100
A0: 대조군의 흡광도 (메탄올로 시료 처리)
A1: 실험군의 흡광도
| Concentration (mg/mL) |
지상부 (Aerial parts) | 뿌리 (Root) | Control | ||
| 열수 추출(SAW) | 에탄올 추출(SAE) | 열수 추출(SPW) | 에탄올 추출(SPE) | BHT | |
| 0.1 | 17.02±0.62a | 18.01±1.09a | 18.52±0.62a | 18.47±0.62a | 78.60±1.55 |
| 0.2 | 20.21±0.45a | 21.24±0.88a | 31.05±0.98b | 32.08±0.77a | 82.62±2.08 |
| 0.4 | 58.50±1.32b | 51.35±1.10 b | 64.33±1.08c | 68.32±1.42b | 92.25±0.75 |
| 0.8 | 79.21±0.89B | 74.21±0.76+ | 82.21±0.62c | 84.36±0.62b | 94.31±0.81 |
(단위: %)
상기 표 4에서 나타낸 바와 같이, 애기우산나물의 뿌리를 에탄올 추출한 SPE 0.8mg/mL에서 우수한 라디칼 소거능을 나타내었다.
[실험예 2: 애기우산나물 뿌리 추출물의 뇌신경질환의 예방 및 개선 효과]
상기 실험예 1에서 우수한 효과를 확인한 본 발명의 애기우산나물 뿌리 열수 추출물(SPW) 및 애기우산나물 뿌리 에탄올 추출물(SPE)의 뇌신경질환 예방 및 개선 효과를 확인하기 위해, 지질 과산화, 활성 산소종에 의한 산화적 스트레스, 글루타메이트에 의한 흥분성 독성 및 아폽토시스에 의해 유발되는 뇌세포의 사멸 등의 효과를 확인하였다.
1. 활성 산소종 생성 억제 효과
뇌의 기억을 담당하는 해마 유래 세포주인 HT-22에 5mM 글루타메이트(glutamate)와 상기 실험예 1에서 우수한 효과를 확인한 본 발명의 애기우산나물 뿌리 열수 추출물(SPW) 및 애기우산나물 뿌리 에탄올 추출물(SPE)을 8시간 동안 동시에 처리하였다. 대조군에는 본 발명의 애기우산나물 뿌리 추출물(SPW 및 SPE)을 처리하지 않았다. 이후, CM-H2DCFDA(chloromethyl derivative of dichlorodihydrofluorescein diacetate, Molecular Probes)로 염색하여 활성 산소종의 생성 정도를 조사하였다.
그 결과, 도 1에서 보는 바와 같이, 본 발명의 애기우산나물 뿌리 추출물(SPW 및 SPE)이 글루타메이트에 의해 유도된 활성 산소종의 생성을 억제하였으며, 특히, 애기우산나물 뿌리 에탄올 추출물(SPE)에서 더욱 우수한 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
이후, 본 발명의 애기우산나물 뿌리 추출물(SPW 및 SPE)이 조직 배양한 해마 뉴론(neuron)에서도 동일한 항산화 효과를 나타내는지 확인하였다. 이를 위하여 임신 18일된 쥐에서 꺼낸 태아의 해마를 B-27 supplement와 2 mM L-글루타민이 첨가된 신경기초 배지(neurobasal media, Gibco BRL)에서 10일 동안 배양하였다. 조직 배양된 해마 뉴론에 1 mM BSO(buthionine sulfoxide)를 8시간 동안 처리하여 산화적 스트레스를 유발시켰다.
이 때 본 발명의 애기우산나물 뿌리 추출물(SPW 및 SPE)을 400mg/kg로 함께 처리하여 상기 화합물에 의한 활성산소 감소 효과를 조사하였다. 대조군에는 BSO를 처리하지 않았다. 이후, 10 μM DCFDA(Molecular probes)를 이용하여 당업계에 공지된 방법(Jung, Y. S., Biochem Biophys Res Commun., 320(3):789-94, 2004)에 따라 활성산소 양을 측정하였다.
그 결과, 도 2에서 보는 바와 같이, 본 발명의 애기우산나물 뿌리 추출물(SPW 및 SPE)은 조직 배양한 해마 뉴런에서도 활성 산소종의 생성을 대조군과 유사한 수준으로 억제하였으며, 특히, 애기우산나물 뿌리 에탄올 추출물(SPE)에서 더욱 우수한 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
2. 뇌세포의 아폽토시스(apoptosis) 억제 효과
해마 유래 세포주인 HT-22에 5 mM 글루타메이트(glutamate)를 24시간 동안 처리하여 아폽토시스(apoptosis)를 유발하였다. 대조군에는 글루타메이트를 처리하지 않았다. 이후, 본 발명의 애기우산나물 뿌리 추출물(SPW 및 SPE)을 400mg/kg로 24시간 동안 처리하였다. WST-1(Roche)을 이용하여 세포 사멸 정도를 관찰하였다.
그 결과, 도 3에서 보는 바와 같이, 본 발명의 애기우산나물 뿌리 추출물(SPW 및 SPE)이 글루타메이트에 의해 유도된 뇌세포의 아폽토시스(apoptosis)를 억제함을 확인하였으며, 특히, 애기우산나물 뿌리 에탄올 추출물(SPE)에서 더욱 우수한 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
3. 지질 과산화 억제 효과
쥐를 마취한 후, EDTA 가 함유된 0.9% 식염수로 쥐 조직을 환류하였다. 이후, 뇌를 적출하여 아이스-콜드(ice- cold) 20 mM Tris-HCl(pH 7.4)로 세척하였다. 물기를 제거한 후, 뇌 무게를 측정하였다. 뇌에 아이스-콜드 20 mM Tris-HCl(pH 7.4)을 0.1 g/㎖의 용량으로 섞은 후 균질화 하였다. 원심 분리하여 상층액을 수득하였다.
상기 상층액 40 ㎕에 과산화수소 40 mM를 첨가하여 지질 과산화를 유발하였다. 동시에 본 발명의 애기우산나물 뿌리 추출물(SPW 및 SPE)을 400mg/kg로 각각 첨가하였다. 37℃의 물에서 30 내지 60분 동안 배양한 후, 162.5 ㎕의 R1 용액(lipid peroxidation Assay Kit, Cat. No. 437634, Calbiochem)과 37.5 ㎕의 R2 용액(lipid peroxidation Assay Kit, Cat. No. 437634, Calbiochem)을 첨가하여 45℃에서 40분간 더욱 배양하였다. 이후, 배양액의 흡광도를 586 nm에서 측정하여 지질 과산화 정도를 수량화 하였다.
그 결과, 도 4에서 보는 바와 같이, 과산화수소에 의해 유발된 지질 과산화가 본 발명의 애기우산나물 뿌리 추출물(SPW 및 SPE)에 의해 의존적으로 억제됨을 확인하였다.
특히, 본 발명의 애기우산나물 뿌리 에탄올 추출물(SPE) 투여한 경우에는 대조군(과산화수소에 의해 지질 과산화를 유발하지 않은 경우)과 거의 유사한 수준으로 지질 과산화를 억제하였다.
[실험예 3: 애기우산나물 추출물의 기억력 개선 및 증진 효과]
상기 실험예 1 내지 2에서 우수한 효과를 나타낸 애기우산나물 뿌리 에탄올 추출물(SPE)의 기억력 개선 및 증진 효과를 확인하기 위해, 하기 Y-미로(Y-maze), 모리스 수중미로(Morris water maze) 실험 및 수동 회피 실험(Passive avoidance task)을 실시하였다.
1. Y-미로(Y-maze) 시험
기억력 개선 효과로 공간기억능력을 평가하기 위해 Y-미로(Y-maze) test을 실시하였다, Y-미로(Y-maze) test는 스코폴라민으로 유도된 건망증 모델에 대한 기억력 개선 효과(변경 행동력 및 진입횟수)를 평가하였다.
먼저, 양성대조군으로 알츠하이머 병 치료에 사용되는 약물 도네페질(donepezil)을 4mg/kg, 애기우산나물 뿌리 에탄올 추출물(SPE)을 100mg/kg 및 400mg/kg의 용량으로 1시간 전 마우스에 경구투여하고, 30분 후에 부교감신경억제제인 스코폴라민(1 mg/kg, i.p., saline)을 투여하여 기억손상을 유발하였다.
상기와 같이 각 약물이 투여된 마우스 군들을 대상으로 Y-미로 실험을 수행하여 기억력 테스트를 진행하였는데, Y-미로 실험은 단기 기억력을 측정하는 형태이며, 순차적으로 행동하는 능력을 평가하기 위한 방법이다.
Y 자형 미로의 각 가지를 A, B, C로 정한 후 세 가지가 만나는 정중앙 부분에 마우스를 조심스럽게 놓고 8분 동안 자유롭게 움직이게한 다음 마우스가 들어간 가지를 기록하였다. 이때, 꼬리까지 완전히 들어갔을 경우에 한하며, 갔던 가지에 다시 들어간 경우에도 기록하였다. 세 개의 다른 가지에 차례로 들어간 경우 1점(실제변경, actual alternation) 씩 부여한다. 변경 행동력 (alternation behavior)은 세 가지 모두에 겹치지 않게 들어가는 것으로 정의되며, 아래의 식으로 계산하였다.
변경 행동력 (%) = actual alternation/maximum alternation Х 100
(maximum alternation = 총 입장횟수 - 2)
변경 행동력이 증가한다는 것은 학습 및 기억력이 회복되었다는 것을 의미하며, 그 결과를 하기 도 5에 나타내었다.
하기 도 5는 애기우산나물 애기우산나물 뿌리 에탄올 추출물(SPE)을 투여한 실험 마우스 군에 대해, 스코폴라민(scopolamine) 으로 인한 기억력 감퇴에 대한 기억력 손상 억제 효과와 개선 효과를 분석한 결과를 나타낸 것으로, 애기우산나물 뿌리 에탄올 추출물(SPE)을 100 및 400 mg/kg의 용량으로 경구 단회 투여 했을 때 용량 의존적으로 변경 행동력(spontaneous alterations, %)이 증가한 것으로 나타났고, 스코폴라민(scopolamine) 투여로 기억력이 감퇴된 군에서는 변경 행동력(spontaneous alterations, %)이 유의성 있게 감소하는 것으로 나타났다.
특히, 애기우산나물 뿌리 에탄올 추출물(SPE)을 400mg/kg 투여하는 경우, 알츠하이머 병 치료에 사용되는 도네페질(donepezil)에 비해, 변경 행동력이 우수하게 증가하는 것을 확인하였다.
2. 모리스 수중미로(Morris water maze) 실험
상기 스코폴라민 투여에 의한 기억력 감퇴 동물군과 애기우산나물 뿌리 에탄올 추출물(SPE) 투여군을 대상으로 실험동물의 기억력 개선 및 증진 효과를 확인하기 위해, 수동회피실험(Passive avoidance test)을 수행하였는데, 여러 표식이 있는 큰 방에 직경 120 cm, 높이 50 cm의 원형 수조의 한 사분면의 중앙에 원형의 플렛폼을 놓고, 물의 높이를 플렛폼보다 2 cm 높게 채웠고 온도는 23±2 도를 유지하였다.
실험 동안은 수조에 40 mL의 인공식용색소를 섞어서 플렛폼이 보이지 않게 하고 장기 기억 테스트를 실행하였으며, 수조 내의 동물의 움직임을 비디오 추적시스템(EthoVision, Noldus, Netherlands)으로 모니터링 하였다.
실험 시작 하루 전에 플렛폼이 없는 수조에서 60초 동안 자유롭게 수영하게 하여 상황에 적응시킨 다음 매일 1회에 60초 동안 4회 인지 시험을 5일 동안 실시하였다. 매일 적응훈련 때마다 3개의 위치 중 하나에 무작위적인 순서로 입수시켰다. 플렛폼은 수조의 경계와 중심에서 같은 거리인 특정 사분면의 중간에 위치를 유지하였다. 첫째 날과 둘째 날의 처음 두 번은 플렛폼을 찾아가는 적응 훈련을 시켰다. 각 훈련마다 숨겨진 platform을 찾아가는 탈출 시간을 기록하였으며, 찾지 못하는 경우에는 실험자가 10초 동안 플렛폼에 인도시켜서 기억하도록 하였다.
플렛폼을 찾았지만 10초를 머무르지 않은 경우 플렛폼에 머무른 총 시간이 10초가 될 때까지 머물게 인도시켰다. 실험 6일째에는 probe test를 실시하는데 플렛폼을 치우고 60초 동안 수영시키며, 하루 동안 총 2회 시행한다. 플렛폼이 있던 자리를 지나가는 횟수를 기록하였다.
그 결과를 하기 도 6에 나타내었다.
하기 도 6에 나타낸 바와 같이 애기우산나물 뿌리 에탄올 추출물(SPE)을 투여한 군은 실험 첫째 날에 비해, Escape Latency 시간이 현저하게 줄어드는 것을 확인할 수 있었으며, 실험 마지막 날 용량 의존적으로 유의성 있게 감소하는 것을 확인하였다,
3. 수동 회피 실험 (Passive avoidance task)
해마의 조건화된 기억과 변연계와 관련 있는 기억에 관한 영향 및 working memory ability를 평가하기 위해 회피학습상자((주)정도비앤피, 대한민국, 서울)를 이용하여 실험을 하였다. 수동회피 상자는 어두운 방과 밝은 방으로 나누어져 있으며, 밝은 방에 실험동물을 넣으면 쥐는 어두운 곳을 찾아 들어가는 본능에 따라 어두운 방으로 이동하자 칸막이 문은 닫히게 된다. 이런 식으로 쥐가 밝은 방에서 어두운 방으로 들어가기까지의 시간을 도달시간(latency time)으로 측정하게 되는데 모든 쥐들이 40초 내에 들어가도록 하는 훈련과정(training trial)을 실험 첫날에 실시하였다.
그 다음날 위의 훈련을 거친 쥐들을 다시 밝은 방에 넣고 조명을 켜서 어두운 방으로 넘어가게 하는데 그 순간 5초간 0.5 mA의 전기충격을 가하여 인식시행(acquisition trial)을 하고, 24시간이 지난 후에 다시 쥐들을 밝은 방에 넣어 조명을 켜고 어두운 방으로 유도하였을 때 정상적인 쥐들은 전날의 쇼크를 기억하고 어두운 방으로 들어가는 것을 망설이게 된다. 이때 체류하는 시간(step-through latency)을 측정하여 기억력을 평가하였다.
그 결과를 하기 도 7에 나타내었다.
하기 도 7에 나타낸 바와 같이, 정상쥐인 Normal 군에 비해, 스코폴라민으로 기억을 손상시킨 스코폴라민(Scopolamine)군이 유의하게 기억이 손상되었고, 애기우산나물 뿌리 에탄올 추출물(SPE)을 투여한 군 및 도네페질(donepezil)은 손상된 기억이 개선되는 것을 확인할 수 있었으며,
특히, 애기우산나물 뿌리 에탄올 추출물(SPE)을 400mg/kg 투여한 경우, 도네페질 투여 경우보다 더 높은 효과를 나타내는 것을 알 수 있었다.
[실험예 4: 복합 추출물의 효과]
상기 실험예 1 내지 3에서 우수한 효과를 나타내는 애기우산나물 추출물의 실험 방법과 동일한 방법으로 제조예 1의 표 1의 복합 추출물 내지 효과를 비교하여 나타내었다.
상기 실험예 1 내지 3에서 실험한 결과를 하기 표 5에 종합적으로 나타내었다. 객관적인 비교를 위하여, 실험예 1 내지 3에서 우수한 효과를 나타낸 애기우산나물 뿌리 에탄올 추출물(SPE)의 효과를 지수 5로 나타내었고, 상기 지수는 그 숫자가 높을수록 우수한 것이다.
| SPE | BN1 | BN2 | BN3 | BN4 | BN5 | BN6 | BN7 | BN8 | BN9 | BN10 | |
| 신경질환 예방 효과 | 5 | 2 | 2 | 6 | 6 | 6 | 4 | 7 | 8 | 9 | 8 |
| 기억력 개선 및 증진 효과 | 5 | 1 | 2 | 5 | 5 | 6 | 5 | 8 | 9 | 9 | 7 |
(단위: 지수)
상기 표 5에서 나타낸 바와 같이, 애기우산나물의 잎과 줄기를 포함하는 지상부와 뿌리를 모두 포함하는 BN1 내지 BN2의 경우, 애기우산나물 뿌리 에탄올 추출물(SPE)에 비해, 그 효과가 현저히 떨어지는 것을 확인하였다.
또한, 효과가 우수한 애기우산나물 뿌리 열수 추출물(SPW)에 마조람 에탄올 추출물(OMEE), 넘나물 에탄올 추출물(HFEE) 및 삼잎나물 에탄올 추출물(SLEE)을 더 포함하는 BN2 내지 BN5에 비해, 애기우산나물 뿌리 에탄올 추출물(SPE)에 마조람 에탄올 추출물(OMEE), 넘나물 에탄올 추출물(HFEE) 및 삼잎나물 에탄올 추출물(SLEE)을 더 포함하는 BN7 내지 BN10에 의하는 경우에 더욱 우수한 뇌신경질환의 예방 및 개선 효과를 나타냄에 따라 기억력 개선 및 증진 효과도 우수함을 확인하였다.
특히, 마조람 에탄올 추출물(OMEE), 넘나물 에탄올 추출물(HFEE) 및 삼잎나물 에탄올 추출물(SLEE)이 BN7 내지 BN8에 의하는 범위로 포함되는 경우에 그 효과가 우수한 것을 확인하였다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.
Claims (7)
- 애기우산나물(Syneilesis aconitifolia (Bunge) Maxim) 뿌리 열수 또는 에탄올 추출물, 마조람(Origanum majorana) 에탄올 추출물, 넘나물(Hemerocallis fulva L.) 에탄올 추출물 및 삼잎나물(Senecio cannabifolius) 에탄올 추출물을 유효성분으로 포함하는
알츠하이머 병(Alzheimer's disease; AD), 치매(dementia), 퇴행성 뇌질환, 허혈성 뇌질환 및 인지기능 장애로 이루어진 군 중에서 선택된 질환의 예방 또는 치료용 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 애기우산나물 뿌리 열수 또는 에탄올 추출물 100 중량부에 대하여, 상기 마조람(Origanum majorana) 에탄올 추출물을 0.3 내지 0.5 중량부, 상기 넘나물(Hemerocallis fulva L.) 에탄올 추출물을 0.3 내지 0.5 중량부 및 상기 삼잎나물(Senecio cannabifolius) 에탄올 추출물을 0.3 내지 0.5 중량부로 포함하는
알츠하이머 병(Alzheimer's disease; AD), 치매(dementia), 퇴행성 뇌질환, 허혈성 뇌질환 및 인지기능 장애로 이루어진 군 중에서 선택된 질환의 예방 또는 치료용 조성물. - 삭제
- 삭제
- 제 1항에 있어서,
상기 인지기능 장애는 기억력 감퇴, 건망증, 인지력 감퇴, 학습장애, 중의력 감퇴 및 식별력 감퇴로 구성되는 군으로부터 선택되는
알츠하이머 병(Alzheimer's disease; AD), 치매(dementia), 퇴행성 뇌질환, 허혈성 뇌질환 및 인지기능 장애로 이루어진 군 중에서 선택된 질환의 예방 또는 치료용 조성물. - 제1항, 제2항 및 제5항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는
알츠하이머 병(Alzheimer's disease; AD), 치매(dementia), 퇴행성 뇌질환, 허혈성 뇌질환 및 인지기능 장애로 이루어진 군 중에서 선택된 질환의 예방용 식품 조성물. - 제1항, 제2항 및 제5항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는
알츠하이머 병(Alzheimer's disease; AD), 치매(dementia), 퇴행성 뇌질환, 허혈성 뇌질환 및 인지기능 장애로 이루어진 군 중에서 선택된 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| KR20240037631A (ko) | 2022-09-15 | 2024-03-22 | 국립안동대학교 산학협력단 | 우산나물 추출물을 유효성분으로 포함하는 면역증진용 조성물 |
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2021
- 2021-05-07 KR KR1020210059545A patent/KR102355586B1/ko active IP Right Grant
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