KR102346605B1 - 바이러스성 감염 치료용 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 소분자 화합물 및 이의 질환, 특히 바이러스성 질환, 특히 C형 간염 바이러스(HCV)의 치료 용도에 관한 것이다.

Description

바이러스성 감염 치료용 화합물{COMPOUNDS FOR TREATING VIRAL INFECTIONS}
본 발명은 소분자 화합물 및 이의 질환, 특히 바이러스성 질환, 특히 C형 간염 바이러스(HCV)의 치료 용도에 관한 것이다.
약 전 세계 중 2 억명의 인간은 HCV에 만성적으로 감염되었다. 이러한 병원체는 간경변증(cirrhosis) 및 간암을 비롯한 급성 간염 및 만성 간 질환의 주요 원인이며, 이에 HCV는 간 이식을 위한 선도 표시(leading indication)이다 [1]. HCV는 외피 보유(enveloped), 양성-가닥 RNA 바이러스이고, 헤파시바이러스 속의 플라비비리대 과(Flaviviridae family)의 구성원이다. HCV는 플라비바이러스 속과 밀접한 관련이 있고, 이는 댕기열(dengue) 바이러스 및 황열병 바이러스와 같은 인간의 질환에 연루된 많은 바이러스를 포함한다 [2]. 일곱 개의 주요 HCV 유전자형 및 많은 아형이 설명되었고, 이는 뉴클레오타이드 서열에서 ~30% 까지 차이가 있다 [3, 4]. 단일 가닥 9.6 kb 유전체(genome)는 단일 오픈 리딩 프레임(open reading frame, ORF)로 이루어져 있고, 이는 바이러스성 번역 및 바이러스성 복제 모두에 중요한 매우 구조화되고 보존된 비번역 영역(NTRs)에 의해 5' 및 3' 말단 옆에 배치된다 [5]. 5' 말단에서, 약 340개 뉴클레오타이드 길이의 NTR 서열은 캡구조(capstructure)의 독립적인 번역을 지시하는 내부 리보솜 유입점(IRES)를 함유한다. 바이러스성 다단백질(polyprotein)은 열 개의 바이러스성 단백질(코어, E1, E2, p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, 및 NS5B)로 동시-(co-) 및 후번역적으로(posttranslationally) 처리된다. HCV 5'NTR 및 이의 IRES는 숙주세포 소형 리보솜 서브유닛(40S)과 진핵생물 개시인자(eIF) 복합체의 형성에 의해 특징화되어, 바이러스성 개시 코돈이 인식되고, 따라서 바이러스성 단백질 합성이 시작된다 [6].
HCV를 연구하기 위한 다양한 세포 배양 모델의 발달과 함께, 주요 진전이 달성되었다. 최근, 바이러스 수명 주기의 전 단계, 침입(entry), 바이러스성 RNA 복제, 감염성 바이러스 입자 형성(포장(packaging), 조립(assembly) 및 방출(release)) 및 유사 입자(pseudoparticle)[11], 하위유전체(subgenomic) 레플리콘 세포[12], 감염성 세포 배양 시스템(HCVcc)[13] 및 형질전환 마우스[14]를 각각 이용한 생체 내(in vivo) 감염(HCVpp)을 조사하는 것이 실현 가능해졌다. 이들 중에서, 하위유전체 레플리콘 시스템의 발달이 가장 중요한 진보이고, 처음으로 잠재적인 항바이러스성 치료를 평가하기 위한 세포-기반 시험을 이용할 수 있었다. HCV 하위유전체 레플리콘은 HCV RNA로 이루어지며, HCV 구조 영역은 네오마이신 포스포트랜스퍼라제에 의해 교체되고 바이러스성 단백질 NS3 내지 NS5의 번역은 5' 및 3' NTRs에 의해 측면에 배치된 뇌심근염바이러스(EMCV) IRES 요소에 관한 것이다. 안정한 HCV RNA 복제는 다양한 간 및 비-간, 인간 및 비-인간 세포주에서 확립되며, 이는 HCV 수명 주기를 연구하고 신규한 항바이러스제의 유효성을 검사하는 훌륭한 도구이다 [12, 15-17].
HCV에 대한 효과적인 신규한 약물을 개발하기 위한 노력의 증가에도 불구하고, 환자는 주로 페길화된 인터페론 알파(PEG-IFN) 및 리바비린(RBV)의 바이러스-비특이적 복합 치료로 치료된다. 이러한 치료는 비싸고, 심각한 부작용과 관련되어 있으며, HCV 유전자형 1로 감염된 환자의 단지 50-60%에 효과적이다 [18]. 2011년 초 이후, 바이러스성 NS3 프로테아제를 표적하는 두 개의 직접 작용 항바이러스제(DAAs)가 FDA 승인되었다. 불행하게도, 두 약물 모두 심각한 부작용을 유도하고, 낮은 저항 장벽을 가지며, 투여 레짐(regime)은 환자에게 불편하다 [19]. 또한, 한 지점에서, 바이러스 저항이 문제가 될 수 있고, 잠재적인 HCV 유전자형 특이성 때문에 모든 일곱 개의 HCV 유전자형 및 아형이 포함되는지 불분명하다 [20]. 따라서, 이는 모든 HCV 유전자형을 포함하는 내성의 현저히 높은 유전적 장벽을 갖는 표적을 식별하기 위한 주요 목표이다. 다른 도전은 도피 돌연변이(escape mutant)의 발생, 현재 치료 레짐의 높은 비용 및 이의 부작용을 포함한다. 면역 시스템 차단을 통한 IFN-기반 치료에 대한 내성의 메커니즘[21] 및, 내성 부여 돌연변이를 통한 텔라프레비르(telaprevir) 및 보세프레비르(boceprevir)와 같은 DAAs는 복합 치료(combinatorial treatment)에 의해 피할 수 있다. 비록 바이러스를 표적하는 약물은 임상 시험에 있지만, 새로운 HCV 치료제에 대한 의학적 필요성이 존재한다. 특히, HCV 유전자형 및 이의 아형의 대부분에 대해 광범위한 활성을 갖는 HCV 치료제가 필요하다(예를 들어, 1a/b, 2a/b, 3a/b, 4a/b, 등). 바이러스성 약물 내성에 덜 민감한 제제를 위한 특별한 필요성도 있다.
본 발명에 따른 화학식 I 화합물 및 화학식 II 화합물은 모든 주요 HCV 유전자형에 대해 유용한 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 약물 내성 바이러스에 대해 현저한 항바이러스성 활성을 갖는 것을 보여주었다(프로테아제, NS5A 및 폴리머라제).
본 발명에 따른 화합물 및 선택된 HCV-특이적 FDA- 그리고 아직 FDA 승인되지 않은 DAAs를 이용한 약물 복합 실험은 유익한 특성을 나타냈고 이는 HCV 제제에 대한 현재 요구를 충족하기에 매우 적합하였다.
본 발명의 목적은 항바이러스성 활성을 갖는 화합물을 밝히는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 바이러스성 질환, 특히 HCV에 대해 효과적인 화합물을 밝히는 것이다.
본 발명을 설명함에 있어서, 화학 원소는 주기율표에 따라 식별된다. 본원에 사용되는 약어 및 기호는 화학 및 생물학 분야의 통상의 기술자에 의해 이와 같은 약어 및 기호의 통상적인 사용에 따른다. 특히, 하기 약어는 실시예 및 명세서 전반에 걸쳐 사용될 수 있다.
g (그램); mg (밀리그램);
kg (킬로그램); μg (마이크로그램);
L (리터); mL (밀리리터);
μL (마이크로리터); psi (평방 인치 당 파운드);
M (몰); mM (밀리몰);
μM (마이크로몰); nM (나노몰);
pM (피코몰); nm (나노미터);
mm (밀리미터); wt (중량);
N (노르말); CFU (콜로니 형성 단위);
i.v. (정맥 내); Hz (헤르츠);
MHz (메가헤르츠); mol (몰);
mmol (밀리몰); RT (실온);
min (분); h (시간);
b.p. (끓는점); TLC (박층 크로마토그래피);
Tr (정체 시간); RP (역상);
MeOH (메탄올); i-PrOH (이소프로판올);
TEA (트리에탄올아민); TFA (트리플루오로아세트산);
TFAA (트리플루오로아세트산 무수화물); THF (테트라하이드로퓨란);
DMSO (디메틸설폭사이드); EtOAc (에틸 아세테이트);
DME (1,2-디메톡시에탄); DCM (디클로로메탄);
DCE (디클로로에탄); DMF (N,N-디메틸포름아미드);
DMPU (N,N '-디메틸프로필렌우레아); CDI (1,1-카보닐디이미다졸);
IBCF (이소부틸 클로로포름산염); AcOH (아세트산);
THP (테트라하이드로피란); NMM (N-메틸모르폴린);
Pd/C (탄소상 팔라듐); MTBE (터트-부틸 메틸 에테르);
HOBT (1-하이드록시벤조트리아졸); mCPBA (메타-클로로과산화벤조산);
EDC (1-[3-디메틸아미노]프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드);
DCC (디사이클로헥실카보디이미드); CBZ (벤질옥시카보닐);
Ac (아세틸); atm (기압(atmosphere));
TMSE (2-(트리메틸실릴)에틸); TMS (트리메틸실릴);
TIPS (트리이소프로필실릴); TBS (t-부틸디메틸실릴);
DMAP (4-디메틸아미노피리딘); BSA (소 혈청 알부민);
NAD (니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드);
HPLC (고압 액체 크로마토그래피);
LC/MS (액체 크로마토그래피/질량 분석법);
BOP (비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드);
TBAF (테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드);
HBTU (O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로 포스페이트);
HEPES (4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진 에탄 설폰산);
DPPA (디페닐포스포릴 아지드); LAH (리튬 알루미늄 수화물);
NaOMe (소듐 메톡사이드); EDTA (에틸렌디아민테트라아세트산);
TMEDA (N,N,N',N'-테트라메틸-1,2-에탄디아민);
NBS (N-브로모숙신이미드); DIPEA (디이소프로필에틸아민);
Dppf (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센); 및
NIS (N-요오도숙신이미드).
에테르에 대한 모든 언급은 디에틸 에테르이고 브라인은 NaCl의 포화 수용액을 나타낸다.
용어 및 정의
"알킬"은 지정된 수의 구성 탄소 원자를 갖는 1가의 포화된 탄화수소 사슬을 나타낸다. 예를 들어, C1-C7 알킬은 1 내지 7개의 구성 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타낸다. 알킬기는 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있다. 대표 분지형 알킬기는 한 개, 두 개, 또는 세 개의 가지를 갖는다. 일 양태에서, "알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16 C17, C18, C19, C20, C21, C22, C23 및/또는 C24, 알킬, 및 C1 내지 C4, 알킬, C2 - C4 알킬, C2 - C12 알킬, C3 - C6 알킬, C3 - C12 알킬, C4 - C6 알킬, C4 - C8 알킬, C4 - C10 알킬, C4 - C12 알킬, C5 - C8 알킬, C5 - C10 알킬, C5 - C12 알킬, C5 - C14 알킬, C6 - C8 알킬, C6 - C10 알킬, C6 - C12 알킬의 범위를 포함하는 앞서 언급한 임의의 조합을 나타낸다.
"알케닐"은 특정 수의 구성 탄소 원자를 갖고 사슬 내에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화된 탄화수소 사슬을 나타낸다. 예를 들어, C2-C6 알케닐은 2 내지 6개의 구성 탄소 원자를 갖는 알케닐기를 나타낸다. 특정 양태에서, 알케닐기는 사슬 내에 한 개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다. 다른 양태에서, 알케닐기는 사슬 내에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다. 알케닐기는 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 알케닐기는 선형 또는 분지형일 수 있다. 본 발명에 따른 유용한 알케닐의 예는 C2 - C10, C2 - C9, C2 - C8, C2 - C7, C2 - C6, C2 - C5 및 C2 - C4 알케닐이다.
"알콕시"는 산소 가교(즉, -O-C1-C6 알킬기, 여기서 C1-C6는 본원에 정의된 바와 같음)를 통해 부착된 알킬 모이어티를 나타낸다. 이와 같은 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 및 헥소시를 포함한다.
"알키닐"은 특정 수의 구성 탄소 원자를 갖고 사슬 내에 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화된 탄화수소 사슬을 나타낸다. 예를 들어, C2-C6 알키닐은 2 내지 6개의 구성 원자를 갖는 알키닐기를 나타낸다. 알키닐기는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 본 발명에 따른 유용한 알키닐의 예는 C2 - C10, C2 - C9, C2 - C8, C2 - C7, C2 - C6, C2 - C5 및 C2 - C4 알키닐이다.
"아릴"은 방향족 탄화수소 고리계를 나타낸다. 아릴기는 모노사이클릭 고리계 또는 바이사이클릭 고리계이다. 모노사이클릭 아릴 고리는 페닐을 나타낸다. 바이사이클릭 아릴 고리는 나프틸 및 페닐이 5, 6, 또는 7개의 구성 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 고리와 융합된 고리를 나타낸다. 아릴기는 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 적합한 치환기의 예는 이에 한정되는 것은 아니지만, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 설포닐, 추가적인(further) 아릴(들), C1 - C5 알킬, C1 - C4 알콕시, 옥소, C3 - C6 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, C1 - C3 설파닐을 포함한다.
'사이클로알킬"은 특정 수의 구성 탄소 원자를 갖는 포화된 탄화수소 고리를 나타낸다. 사이클로알킬기는 모노사이클릭 고리계이다. 예를 들어, C3-C7 사이클로알킬은 3 내지 6개의 구성 원자를 갖는 사이클로알킬기를 나타낸다. 사이클로알킬기는 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸을 포함한다. 적합한 치환기의 예는 이에 한정되는 것은 아니지만, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 설포닐, 추가적인(further) 아릴(들), C1 - C5 알킬, C1 - C4 알콕시, 옥소, C3 - C6 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, C1 - C3 설파닐을 포함한다.
"Boc"은 터트-부틸옥시카보닐을 나타낸다.
"사이클로알케닐"은 특정 수의 구성 원자를 갖고 고리 내에 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화된 탄소 고리를 나타낸다. 예를 들어, C3-C6 사이클로알케닐은 3 내지 6개의 구성 탄소 원자를 갖는 사이클로알케닐기를 나타낸다. 사이클로알케닐 고리는 방향족이 아니다. 사이클로알케닐기는 모노사이클릭 고리계이다. 사이클로알케닐기는 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"할로"는 할로겐 라디칼 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 나타낸다.
"할로알킬"은 알킬기 내의 구성 원자에 부착된 적어도 하나의 수소 원자가 할로로 치환된 알킬기를 나타낸다. 할로 치환기의 수는 이에 한정되는 것은 아니지만, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기를 포함한다. 할로알킬은 모노플루오로메틸, 디플루오로에틸, 및 트리플루오로메틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은 1 내지 5, 적합하게 1 내지 4, 더욱 적합하게 1 또는 2개의 헤테로원자를 고리 내의 구성 원자로서 함유하는 방향족 고리를 나타낸다. 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로아릴기는 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴기는 모노사이클릭 고리계 또는 융합 바이사이클릭 고리계이다. 모노사이클릭 헤테로아릴 고리는 5 내지 6개의 구성 원자를 갖는다. 바이사이클릭 헤테로아릴 고리는 8 내지 10개의 구성 원자를 갖는다. 바이사이클릭 헤테로아릴 고리는 1차 헤테로아릴 및 2차 모노사이클릭 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리가 부착된, 융합 바이사이클릭 고리계를 형성하는 고리를 포함한다. 헤테로아릴은 그 중에서도, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 퓨라닐, 퓨라자닐, 티에닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 테트라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹사리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 시놀리닐, 벤지미다졸릴, 벤조피라닐, 벤족사졸릴, 벤지소아졸릴, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조티아조일 (벤조티아조일), 벤지소티아졸릴, 벤조티에닐, 퓨로피리디닐, 나프티리디닐, 피라졸로피리딜, 피라졸로피리미디닐, 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미디닐, 및 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리디닐을 포함한다.
"헤테로원자"는 질소, 황, 또는 산소 원자를 나타낸다.
"헤테로사이클로알킬"은 고리 내에 구성 원자로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화되거나 불포화된 고리를 나타낸다. 헤테로사이클로알킬 고리는 방향족이 아니다. 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 모노사이클릭 고리계 또는 융합, 스피로(spiro), 또는 가교된 바이사이클릭 고리계이다. 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 고리는 4 내지 7개의 구성 원자를 갖는다. 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬 고리는 7 내지 11개의 구성 원자를 갖는다. 헤테로사이클로알킬은 그 중에서도, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 디하이드로퓨라닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-피라졸리디닐, 아제피닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐,, 1,3-옥사티오라닐, 1,3-디티아닐, 아제티디닐, 이속사졸리디닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 아자바이사이클로[3.3.1]노닐, 아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라지닐, 옥타하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사지닐, 옥사바이사이클로[2.2.1]헵틸, 헥사하이드로-1H-아제피닐-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제피닐, 옥사바이사이클로[2.2.1]헵틸, 테트라하이드로-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤릴, 테트라하이드로-1H-퓨로[3,4-c]피롤-93H)-일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, 옥타하이드로피라지노[1,2-a]아제핀-(1H)-일, 헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-(1H0-일, 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-(1H)-일, 10-옥사-4-아자트리사이클로[5.2.1.02.6]데실, 옥타하이드로-1(2H)-퀴녹사리닐, 옥타하이드로-1H-사이클로펜타[b]피라지닐, 헥사하이드로퓨로[3,4-b]피라진-(2H)-일, 옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리디닐, 4,7-디아자스피로[2.5]옥틸, 및 5-아자스피로[2.4]헵틸을 포함한다.
"구성 원자(Member atoms)"는 원자 또는 사슬 또는 고리를 형성하는 원자들을 나타낸다. 하나 이상의 구성 원자가 사슬 및 고리 내에 존재하는 경우, 각각의 구성 원자는 사슬 또는 고리 내의 인접한 구성 원자에 공유 결합된다. 사슬 또는 고리에 치환기를 구성하는 원자는 사슬 또는 고리 내에 구성 원자가 아니다.
"임의로 치환된"은 기(group), 예컨대 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴을 나타내며, 이는 비치환되거나 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 치환된 기일 수 있다.
"약학적으로 허용가능한"은 화합물, 원료(materials), 조성물 및 투여 형태가 확실한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 과도한 독성, 자극 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 또는 동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합한 것을 나타낸다.
"치환된"은 기 내의 구성 원자에 부착된 하나 이상의 수소 원자가 정의된 기 또는 적합한 치환기로부터 선택된 치환기로 치환된 기와 관련된다. 용어 "치환된"은 이와 같은 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따른 내포된 규정을 포함하는 것으로 이해되고, 치환은 안정한 화합물을 야기한다. 기가 하나 이상의 치환기를 함유할 수 있다고 언급되면, 기 내의 하나 이상의 구성 원자는 치환될 수 있다. 또한, 기 내의 단일 구성 원자는 이와 같은 치환이, 원자의 허용된 원자가에 따라 가능한 만큼 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
화합물
일 측면에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112016108127695-pct00001
U는 아릴 또는 헤테로아릴; 바람직하게 티오펜 또는 페닐이며;
W는 아릴 또는 헤테로아릴; 바람직하게 티오펜 또는 페닐이다.
RO 및 RP는 각각 독립적으로 각각의 경우에 H, C1-C5 알킬, C1-C5 알케닐, C1-C5 알키닐, C3-C6 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 헤테로아릴; 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 단, RO 또는 RP 중 하나가 H 라면, RO 또는 RP 중 다른 하나는 메틸이 아니고; 또는 단, 화합물은 표 1에 나타난 바와 같은 화합물 1이 아니며;
또는 RO 및 RP는 함께 한 개 내지 네 개의 RI기로 임의로 치환된 사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하고; 여기서 RI는 H; 할로; 시아노; C1-C5 알킬, 바람직하게 C1-C3 알킬; C1-C3 설파닐; C1-C4 알콕시, 바람직하게 C1-C3 알콕시 ; C1-C3 할로알킬; 히드록실; 옥소; -NRaRb ; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; -C(O)ORc; 설포닐; 설폭사이드; (CH2)pOH; (CH2)pORa; ; (CH2)pNRGRH; ; (CH2)pOC(O)NRaRb; ; (CH2)pC(O)NRaRb; C3-C6 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시C1-C6 알킬, 임의로 말단 -NH2 또는 -NH-Boc를 갖는 -O-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N-, 또는 -NHC(O)O- 중 어느 한 개 또는 여러 개를 함유하는 C6-C14 알킬 사슬; C1-C6 알케닐, 치환된 C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 치환된 C1-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는
Ra 및 Rb는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 하나 이상의 C1-C3 알킬, 벤질, 페닐, C1-C3 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 4 내지 10개 원자의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
Rc는 수소, C1-C10 알킬, 바람직하게 C1-C6 알킬, C1-C10 알케닐, 바람직하게 C1-C6 알케닐, C1-C10 알키닐, 바람직하게 C1-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, 바람직하게 C3-C7 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 언급된 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 히드록실, 할로, 알콕시, 옥소, 설포닐, 설폭사이드, 아릴, 헤테로아릴 또는 -NRaRb로 치환될 수 있고;
RG는 H; C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; C3-C6 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 헤테로아릴; 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
RH는 H; C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시;C3-C6 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 헤테로아릴; 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는
RG 및 RH는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 하나 이상의 C1-C3 알킬, 벤질, 페닐, C1-C3 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 4 내지 10개 원자의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
X는 O, S 또는 N-CN이고;
Y는 NH, O,-C(O)NH- 또는 결합(bond)이며;
n는 0 내지 3의 정수, 바람직하게 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0 내지 5의 정수, 바람직하게 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
본 발명은 또한 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 하기에 추가로 보여지고 설명된 화합물과 관련되어 있음을 주목하여야 한다.
일 양태는 화학식 (Ia)에 따른 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ia]
Figure 112016108127695-pct00002
여기서,
U는
Figure 112016108127695-pct00003
및
Figure 112016108127695-pct00004
로부터 선택되고,
RA는 H; 할로; 시아노; C1-C5 알킬; C3-C6 사이클로알킬; C1-C3 알콕시; C1-C3 할로알킬; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; -C(O)ORc; C1-C3 설파닐; 페닐; 헤테로아릴; -NRGRH로 이루어진 군으로부터 선택되며;
RB는 H; 할로; 시아노; C1-C5 알킬; C3-C6 사이클로알킬; C1-C3 알콕시; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; -C(O)ORc; C1-C3 할로알킬; C1-C3 설파닐; 페닐; 헤테로아릴; -NRGRH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
또는 RA 및 RB는 함께 한 개 내지 네 개의 RI기로 임의로 치환된 사이클로알킬기, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하며;
RC는 H; 할로; 시아노; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; -C(O)ORc; C1-C3 설파닐; 설포닐; 설폭사이드; 페닐; 아릴; 헤테로아릴; C1-C5 알킬; C1-C5 알케닐; C1-C5 알키닐; 히드록실, 알콕시 또는 -NRaRb로 치환된 C1-C5 알킬, 알케닐, 또는 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; C1-C3 알콕시; C1-C3 할로알킬; -NRGRH로 이루어진 군으로부터 선택되며;
RD는 할로; 시아노; C1-C5 알킬; C3-C6 사이클로알킬; C1-C3 알콕시; C1-C3 할로알킬; C1-C3 설파닐; 페닐; 아릴; 헤테로아릴; -NRGRH; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; -C(O)ORc; 설포닐; 설폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RE는 H; 할로; 시아노; C1-C5 알킬; C3-C6 사이클로알킬; C1-C3 알콕시; C1-C3 할로알킬; C1-C3 설파닐; 페닐; 헤테로아릴; -NRGRH; -CH2NRMRN로 이루어진 군으로부터 선택되며;
RF는 H; 할로; 시아노; C1-C5 알킬; C3-C6 사이클로알킬; C1-C3 알콕시; C1-C3 할로알킬; C1-C3 설파닐; 페닐; 헤테로아릴; -NRGRH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
또는 RE 및 RF는 함께 한 개 내지 네 개의 RI기로 임의로 치환된 사이클로알킬기, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성한다.
RG는 H; C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시;C3-C6 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 헤테로아릴; 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
RH는 H; C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시;C3-C6 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 헤테로아릴; 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는
RG 및 RH는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 하나 이상의 C1-C3 알킬, 벤질, 페닐, C1-C3 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 4 내지 10개 원자의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
RI는 H; 할로; 시아노; C1-C5 알킬, 바람직하게 C1-C3 알킬; C1-C3 설파닐; C1-C4 알콕시, 바람직하게 C1-C3 알콕시 ; C1-C3 할로알킬; 히드록실; 옥소; -NRaRb ; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; -C(O)ORc; 설포닐; 설폭사이드; (CH2)pOH; (CH2)pORa; ; (CH2)pNRGRH; ; (CH2)pOC(O)NRaRb; ; (CH2)pC(O)NRaRb; C3-C6 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RO 및 RP는 각각 독립적으로 각각의 경우에 H, C1-C5 알킬, C1-C5 알케닐, C1-C5 알키닐, C3-C6 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 헤테로아릴; 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 단, RO 또는 RP 중 하나가 H라면, RO 또는 RP 중 다른 하나는 메틸이 아니고; 또는 단, 화합물은 표 1에 나타난 바와 같은 화합물 1이 아니며;
또는 RO 및 RP는 함께 한 개 내지 네 개의 상기 정의된 바와 같은 RI 기로 임의로 치환된 사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
RM 및 RN는 각각 독립적으로 각각의 경우에 H; C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 페닐; 아릴; 헤테로아릴; -NRGRH; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; -C(O)ORc; 설포닐; 설폭사이드; 히드록실, 알콕시, 또는 -NRaRb, 페닐로 치환된 C1-C6 알킬; -NRGRH; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; -C(O)ORc; 설포닐; 설폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택되며;
또는 RM 및 RN는 그들이 부착된 N-원자와 함께 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시C1-C6 알킬, 임의로 말단 -NH2 또는 -NH-Boc를 갖는 -O-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N-, 또는 -NHC(O)O- 중 어느 한 개 또는 여러 개를 함유하는 C6-C14 알킬 사슬; C1-C6 알케닐, 치환된 C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 치환된 C1-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 또는
Ra 및 Rb는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 하나 이상의 C1-C3 알킬, 벤질, 페닐, C1-C3 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 4 내지 10개 원자의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Rc는 수소, C1-C10 알킬, 바람직하게 C1-C6 알킬, C1-C10 알케닐, 바람직하게 C1-C6 알케닐, C1-C10 알키닐, 바람직하게 C1-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, 바람직하게 C3-C7 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 언급된 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 히드록실, 할로, 알콕시, 옥소, 설포닐, 설폭사이드, 아릴, 헤테로아릴 또는 -NRaRb로 치환되며;
X는 O, S 또는 N-CN이고;
Y는 NH, O,-C(O)NH- 또는 결합(bond)이며;
n는 0 내지 3의 정수, 바람직하게 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0 내지 5의 정수, 바람직하게 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
일 양태에서, Y는 NH이다.
일 양태는 화학식 (Ib)에 따른 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ib]
Figure 112016108127695-pct00005
여기서, RC, RD, RE, RF, RO, RP, 및 n는 상기 정의된 바와 같고,
여기서, RQ는 -치환기를 나타내며, 이는 독립적으로 각각의 경우에 H; 할로; 시아노; C1-C5 알킬; C3-C6 사이클로알킬; C1-C3 알콕시; C1-C3 할로알킬; C1-C3 설파닐; 페닐; 아릴; 헤테로아릴; -NRGRH; ; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; -C(O)ORc; 설포닐; 설폭사이드; (CH2)pOH; (CH2)pORa; (CH2)pNRGRH; (CH2)pOC(O)NRaRb; (CH2)pC(O)NraRb로 이루어진 군으로부터 선택되며;
RG, RH, Ra, Rb, 및 Rc는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖고;
m는 0 내지 2의 정수, 바람직하게 0, 1 또는 2이며;
n는 0 내지 3의 정수, 바람직하게 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0 내지 5의 정수, 바람직하게 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
q는 1 내지 3의 정수, 바람직하게 1, 2 또는 3이다.
일 양태는 화학식 (Ic)에 따른 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ic]
Figure 112016108127695-pct00006
여기서, Rc는 C1-C10 알킬, C1-C10 알케닐, C1-C10 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 히드록실, 할로, 알콕시, 옥소, 설포닐, 설폭사이드, 아릴, 헤테로아릴 또는 -NRaRb로 치환될 수 있고;
RM 및 RN는 각각 독립적으로 H; C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 페닐; 아릴; 헤테로아릴; -NRGRH; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; -C(O)ORc; 설포닐; 설폭사이드; 히드록실, 알콕시, -NRaRb, 페닐, -NRGRH, -C(O)NRaRb, -C(O)Rc, -C(O)ORc, 설포닐, 또는 설폭사이드로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
또는 RM 및 RN는 그들이 부착된 N-원자와 함께 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
RA, RB, RD, RO, RP, RG, RH, Ra, Rb, 및 Rc는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
일 양태는 화학식 (Id)에 따른 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Id]
Figure 112016108127695-pct00007
Rc는 C1-C10 알킬, C1-C10 알케닐, C1-C10 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, -아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 언급된 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 히드록실, 할로, 알콕시, 옥소, 설포닐 설폭사이드, 아릴, 헤테로아릴 또는 -NRaRb로 치환될 수 있고;
RM 및 RN는 각각 독립적으로 H; C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 페닐; 아릴; 헤테로아릴; -NRGRH; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; -C(O)ORc; 설포닐; 설폭사이드; 히드록실, 알콕시, -NRaRb, 페닐, -NRGRH, -C(O)NRaRb, -C(O)Rc, -C(O)ORc, 설포닐 또는 설폭사이드로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
또는 RM 및 RN는 그들이 부착된 N-원자와 함께 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
RQ는 치환기를 나타내며, 이는 각각의 경우에 독립적으로 H; 할로; 시아노; C1-C5 알킬; C3-C6 사이클로알킬; C1-C3 알콕시; C1-C3 할로알킬; C1-C3 설파닐; 페닐; 아릴; 헤테로아릴; -NRGRH; ; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; -C(O)ORc; 설포닐; 설폭사이드; (CH2)pOH; (CH2)pORa; (CH2)pNRGRH; (CH2)pOC(O)NRaRb; (CH2)pC(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되며;
RA, RB, RD, RG, RH, RO, RP, Ra, Rb, 및 Rc는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖고;
m는 0 내지 2의 정수, 바람직하게 0, 1 또는 2이며;
p는 0 내지 5의 정수, 바람직하게 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
q는 1 내지 3의 정수, 바람직하게 1, 2 또는 3이다.
일 양태는 화학식 (Ie)에 따른 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ie]
Figure 112016108127695-pct00008
Rc는 C1-C10 알킬, C1-C10 알케닐, C1-C10 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 언급된 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 히드록실, 할로, 알콕시, 옥소, 설포닐, 설폭사이드, 아릴, 헤테로아릴 또는 -NRaRb로 치환될 수 있고;
RM는 H; C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 페닐; 아릴; 헤테로아릴; -NRGRH; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; -C(O)ORc; 설포닐; 설폭사이드; 히드록실, 알콕시,-NRaRb, 페닐, -NRGRH, -C(O)NRaRb, -C(O)Rc, -C(O)ORc, 설포닐 또는 설폭사이드로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
RR는 -치환기를 나타내고, 이는 독립적으로 각각의 경우에 H; 할로; 시아노; C1-C5 알킬; C3-C6 사이클로알킬; C1-C3 알콕시; C1-C3 할로알킬; C1-C3 설파닐; 페닐; 아릴; 헤테로아릴; -NRGRH; ; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; -C(O)ORc; 설포닐; 설폭사이드; (CH2)pOH; (CH2)pORa; (CH2)pNRGRH; (CH2)pOC(O)NRaRb; (CH2)pC(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RA, RB, RD, RG, RH, RO, RP, Ra, Rb, 및 Rc는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖고;
k는 0 내지 2의 정수, 바람직하게 0, 1 또는 2이며;
p는 0 내지 5의 정수, 바람직하게, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
r는 1 내지 3의 정수, 바람직하게 1, 2 또는 3이다.
일 양태는 화학식 (If)에 따른 화합물에 관한 것이다:
[화학식 If]
Figure 112016108127695-pct00009
Rc는 C1-C10 알킬, C1-C10 알케닐, C1-C10 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, -아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 언급된 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 히드록실, 할로, 알콕시, 옥소, 설포닐, 설폭사이드, 아릴, 헤테로아릴 또는 -NRaRb로 치환될 수 있고;
RM는 H; C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 페닐; 아릴; 헤테로아릴; -NRGRH; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; -C(O)ORc; 설포닐; 설폭사이드; 히드록실, 알콕시, -NRaRb, 페닐, -NRGRH, -C(O)NRaRb, -C(O)Rc, -C(O)ORc; 설포닐, 또는 설폭사이드로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
RQ 및 RR는 치환기를 나타내며, 이는 각각의 경우에 독립적으로 H; 할로; 시아노; C1-C5 알킬; C3-C6 사이클로알킬; C1-C3 알콕시; C1-C3 할로알킬; C1-C3 설파닐; 페닐; 아릴; 헤테로아릴; -NRGRH; ; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; -C(O)ORc; 설포닐; 설폭사이드; (CH2)pOH; (CH2)pORa; (CH2)pNRGRH; (CH2)pOC(O)NRaRb; (CH2)pC(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RD, RG, RH, RO, RP, Ra, Rb, 및 Rc는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖고;
m는 0 내지 2의 정수, 바람직하게 0, 1 또는 2이며;
k는 0 내지 2의 정수, 바람직하게 0, 1 또는 2이고;
p는 0 내지 5의 정수, 바람직하게 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
q는 1 내지 3의 정수, 바람직하게 1, 2 또는 3이고;
r는 1 내지 3의 정수, 바람직하게 1, 2 또는 3이다.
일 양태는 화학식 (Ig)에 따른 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ig]
Figure 112016108127695-pct00010
여기서,
RA는 H; 할로; 시아노; C1-C5 알킬; C3-C6 사이클로알킬; C1-C3 알콕시; C1-C3 할로알킬; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; -C(O)ORc; C1-C3 설파닐; 페닐; 헤테로아릴; -NRGRH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RB는 H; 할로; 시아노; C1-C5 알킬; C3-C6 사이클로알킬; C1-C3 알콕시; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; -C(O)ORc; C1-C3 할로알킬; C1-C3 설파닐; 페닐; 헤테로아릴; -NRGRH로 이루어진 군으로부터 선택되며;
또는 RA 및 RB 는 함께 한 개 내지 네 개의 RI기로 임의로 치환된 사이클로알킬기, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
RD는 치환기이며, 이는 독립적으로 각각의 경우에 할로; 시아노; C1-C5 알킬; C3-C6 사이클로알킬; C1-C3 알콕시; C1-C3 할로알킬; C1-C3 설파닐; 페닐; 아릴; 헤테로아릴; NRGRH; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; - C(O)ORc; 설포닐; 설폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택되며;
RG는 H; C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시;C3-C6 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 헤테로아릴; 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RH는 H; C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시;C3-C6 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 헤테로아릴; 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 또는
RG 및 RH는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 하나 이상의 C1-C3 알킬, 벤질, 페닐, C1-C3 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 4 내지 10개 원자의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
RI는 H; 할로; 시아노; C1-C5 알킬, 바람직하게 C1-C3 알킬; C1-C3 설파닐; C1-C4 알콕시, 바람직하게 C1-C3 알콕시 ; C1-C3 할로알킬; 히드록실; 옥소; -NRaRb ; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; -C(O)ORc; 설포닐; 설폭사이드; (CH2)pOH; (CH2)pORa; ; (CH2)pNRGRH; ; (CH2)pOC(O)NRaRb; ; (CH2)pC(O)NRaRb; C3-C6 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
RO 및 RP는 각각 독립적으로 각각의 경우에 H, C1-C5 알킬, C1-C5 알케닐, C1-C5 알키닐, C3-C6 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 헤테로아릴; 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 단, RO 또는 RP 중 하나가 H 라면, RO 또는 RP 중 다른 하나는 메틸이 아니고;
또는 RO 및 RP는 함께 한 개 내지 네 개의 상기 정의된 바와 같은 RI 기로 임의로 치환된 사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하며;
RM 및 RN는 각각 독립적으로 각각의 경우에 H; C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 페닐; 아릴; 헤테로아릴; -NRGRH; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; -C(O)ORc; 설포닐; 설폭사이드; 히드록실, 알콕시, 또는 -NRaRb, 페닐로 치환된 C1-C6 알킬; -NRGRH; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; -C(O)ORc; 설포닐; 설폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
또는 RM 및 RN는 그들이 부착된 N-원자와 함께 헤테로사이클로알킬기를 형성하며;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시C1-C6 알킬, 임의로 말단 -NH2 또는 -NH-Boc를 갖는 -O-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N-, 또는 -NHC(O)O- 중 어느 한 개 또는 여러 개를 함유하는 C6-C14 알킬 사슬; C1-C6 알케닐, 치환된 C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 치환된 C1-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는
Ra 및 Rb는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 하나 이상의 C1-C3 알킬, 벤질, 페닐, C1-C3 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 4 내지 10개 원자의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
Rc는 수소, C1-C10 알킬, 바람직하게 C1-C6 알킬, C1-C10 알케닐, 바람직하게 C1-C6 알케닐, C1-C10 알키닐, 바람직하게 C1-C6 알키닐, C3-C0 사이클로알킬, 바람직하게 C3-C7 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 언급된 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카클로(caclo)알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 히드록실, 할로, 알콕시, 옥소, 서포닐(sufonyl), 설폭사이드, 아릴, 헤테로아릴 또는 -NraRb로 치환될 수 있고;
i는 0 내지 3의 정수, 바람직하게 0, 1, 2 또는 3이며;
j는 0 내지 2의 정수, 바람직하게 0, 1 또는 2이고;
p는 0 내지 5의 정수, 바람직하게 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
일 양태는 화학식 (Ih)에 따른 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ih]
Figure 112016108127695-pct00011
RA는 H; 할로; 시아노; C1-C5 알킬; C3-C6 사이클로알킬; C1-C3 알콕시; C1-C3 할로알킬; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; -C(O)ORc; C1-C3 설파닐; 페닐; 헤테로아릴; -NRGRH로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
RB는 H; 할로; 시아노; C1-C5 알킬; C3-C6 사이클로알킬; C1-C3 알콕시; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; -C(O)ORc; C1-C3 할로알킬; C1-C3 설파닐; 페닐; 헤테로아릴; -NRGRH로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며;
또는 RA 및 RB는 함께 한 개 내지 네 개의 RI기로 임의로 치환된 사이클로알킬기, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
RC는 H; 할로; 시아노; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; -C(O)ORc; C1-C3 설파닐; 설포닐; 설폭사이드; 페닐; 아릴; 헤테로아릴; C1-C5 알킬; C1-C5 알케닐; C1-C5 알키닐; 히드록실, 알콕시, 또는 -NraRb로 치환된 C1-C5 알킬, 알케닐, 또는 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; C1-C3 알콕시; C1-C3 할로알킬; -NRGRH로 이루어진 군으로부터 선택되며;
RD는 할로; 시아노; C1-C5 알킬; C3-C6 사이클로알킬; C1-C3 알콕시; C1-C3 할로알킬; C1-C3 설파닐; 페닐; 아릴; 헤테로아릴; -NRGRH; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; -C(O)ORc; 설포닐; 설폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RE는 H; 할로; 시아노; C1-C5 알킬; C3-C6 사이클로알킬; C1-C3 알콕시; C1-C3 할로알킬; C1-C3 설파닐; 페닐; 헤테로아릴; -NRGRH; -CH2NRMRN로 이루어진 군으로부터 선택되며;
RF는 H; 할로; 시아노; C1-C5 알킬; C3-C6 사이클로알킬; C1-C3 알콕시; C1-C3 할로알킬; C1-C3 설파닐; 페닐; 헤테로아릴; -NRGRH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
또는 RE 및 RF는 함께 한 개 내지 네 개의 RI기로 임의로 치환된 사이클로알킬기, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성한다.
RG는 H; C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시;C3-C6 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 헤테로아릴; 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RH는 H; C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시;C3-C6 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 헤테로아릴; 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 또는
RG 및 RH는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 하나 이상의 C1-C3 알킬, 벤질, 페닐, C1-C3 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 4 내지 10개 원자의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; RI는 H; 할로; 시아노; C1-C5 알킬, 바람직하게 C1-C3 알킬; C1-C3 설파닐; C1-C4 알콕시, 바람직하게 C1-C3 알콕시 ; C1-C3 할로알킬; 히드록실; 옥소; -NRaRb ; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; -C(O)ORc; 설포닐; 설폭사이드; (CH2)pOH; (CH2)pORa; ; (CH2)pNRGRH; ; (CH2)pOC(O)NRaRb; ; (CH2)pC(O)NRaRb; C3-C6 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RO 및 RP는 각각 독립적으로 각각의 경우에 H, C1-C5 알킬, C1-C5 알케닐, C1-C5 알키닐, C3-C6 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 헤테로아릴; 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 단, RO 또는 RP 중 하나가 H 라면, RO 또는 RP 중 다른 하나는 메틸이 아니며;
또는 RO 및 RP는 함께 한 개 내지 네 개의 RI기로 임의로 치환된 사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
RM 및 RN는 각각 독립적으로 H; C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 페닐; 아릴; 헤테로아릴; -NRGRH; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; -C(O)ORc; 설포닐; 설폭사이드; 히드록실, 알콕시, 또는 -NRaRb, 페닐로 치환된 C1-C6 알킬; -NRGRH; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; -C(O)ORc; 설포닐; 설폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택되며;
또는 RM 및 RN는 그들이 부착된 N-원자와 함께 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
RI는 H; 할로; 시아노; C1-C5 알킬, 바람직하게 C1-C3 알킬; C1-C3 설파닐; C1-C4 알콕시, 바람직하게 C1-C3 알콕시 ; C1-C3 할로알킬; 히드록실; 옥소; -NRaRb ; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; -C(O)ORc; 설포닐; 설폭사이드; (CH2)pOH; (CH2)pORa; ; (CH2)pNRGRH; ; (CH2)pOC(O)NRaRb; ; (CH2)pC(O)NRaRb; C3-C6 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬; 임의로 말단 -NH2 또는 -NH-Boc를 갖는 -O-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N-, 또는 -NHC(O)O- 중 어느 한 개 또는 여러 개를 함유하는 C1-C6 알콕시C1-C6 알킬, C6-C14 알킬 사슬; C1-C6 알케닐, 치환된 C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 치환된 C1-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는
Ra 및 Rb는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 하나 이상의 C1-C3 알킬, 벤질, 페닐, C1-C3 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 4 내지 10개 원자의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
Rc는 수소, C1-C10 알킬, 바람직하게 C1-C6 알킬, C1-C10 알케닐, 바람직하게 C1-C6 알케닐, C1-C10 알키닐, 바람직하게 C1-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, 바람직하게 C3-C7 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 언급된 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 히드록실, 할로, 알콕시, 옥소, 설포닐, 설폭사이드, 아릴, 헤테로아릴 또는 -NRaRb로 치환될 수 있고;
X는 O, S 또는 N-CN이며;
Y는 NH, O,-C(O)NH- 또는 결합(bond)이고;
n는 0 내지 3의 정수, 바람직하게 0, 1, 2 또는 3이며;
p는 0 내지 5의 정수, 바람직하게 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
일 양태에서, Y는 NH이다.
본 발명은 또한 상기 언급된 화학식 I, Ia - Ih의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 화학식 II에 따른 화합물에 대한 것이다:
[화학식 II]
Figure 112016108127695-pct00012
여기서, V는
Figure 112016108127695-pct00013
로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Ra는 독립적으로 각각의 경우에 H, C1-C4 알킬, C1-C3 알콕시, 할로, 예컨대 Cl 또는 F, 시아노, -C(O)NRR, CF3, OCF3, 히드록실, N(CH3)2, NO2, 모르폴리닐, -NHC(O) C1-C3 알킬, C(O)(O) C1-C4 알킬, NH2C(O)-, NH2S(O)2-, CH2OH, CH2-모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 상기 R는 독립적으로 각각의 경우에 H, C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rb는 H, C1-C4 알킬, C1-C3 알콕시, 할로, CF3, OCF3, 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 -C(O)NR-, -NR-C(O)-, -NRC(O)NR-, -C(O)NCH3-, NCH3-C(O)-, -NR-, -RNHR-, -RNHC(O)NR-, -S(O)2NH-; -C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되며; 상기 R는 독립적으로 각각의 경우에 H, C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Y는
Figure 112016108127695-pct00014
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m는 독립적으로 각각의 경우에 0 내지 4의 정수, 바람직하게 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
k는 1 내지 3의 정수, 바람직하게 0, 1, 2 또는 3이고;
n는 0 내지 3의 정수, 바람직하게 0, 1, 2 또는 3이며;
Z는 CH2,
Figure 112016108127695-pct00015
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 II에 따른 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 제품 보호(product protection)가 관련이 있는 한 본 발명은 하기에 나타낸 바와 같은 표 1의 지정 화합물 "1001"을 포함하지 않는다는 것을 주목하여야 한다.
일 양태는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서,
X는 -C(O)NR-이고, 상기 R는 H, C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되며; Y는 -(CH2)m-이고, m는 0 내지 4이며, 바람직하게 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일 양태는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서,
X는 -NR-C(O)-이고, 상기 R는 H, C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되며; Y는 -(CH2)m-이고, m는 0 내지 4이며, 바람직하게 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일 양태는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서,
X는-C(O)NR-이고, 상기 R는 H, C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬, CF3로 이루어진 군으로부터 선택되며; Y는 -(CH2)m-이고, m는 0 내지 4이며; n는 1이고 Z는
Figure 112016108127695-pct00016
이다.
일 양태는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서,
X는 -NR-C(O)-이고, 상기 R는 H, C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬, CF3로 이루어진 군으로부터 선택되며; Y는 -(CH2)m-이고, 상기 m는 0 내지 4이며; n는 1이고; Z는
Figure 112016108127695-pct00017
이다.
일 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 바이러스성 질환, 바람직하게 HCV 치료용이다. 일 양태에서, 상기 HCV는 아형(subtype)을 포함하는 HCV 유전자형 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 더욱 바람직하게 유전자형 및 아형 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a, 6a 및/또는 7a, 더욱 바람직하게 1a, 1b, 2a, 2b 및/또는 3a이다.
일 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 하기 나타낸 바와 같은 표 1 및/또는 실시예 1에 나타낸 바와 같은 화학식 2-374 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나를 갖는, 바람직하게 표 1에 나타낸 바와 같은 화학식 2-4, 7, 12, 14, 18-22, 24-44, 46-48, 51-54, 56-57, 59-63, 65-76, 78-82, 87, 91, 93-94, 96-99, 101-103, 106-108, 110-119, 121-200, 203-222, 224-229, 231-245, 247-256, 258-320, 322-351, 354-361, 363-373 중 어느 하나를 갖는, 더욱 바람직하게 표 1, 3, 4 또는 5에 나타낸 바와 같은 화학식 14, 19, 21, 27, 110-119, 121, 167, 316 중 어느 하나; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다.
일 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 하기 나타낸 바와 같은 표 2 및/또는 실시예 1에 나타낸 바와 같은 화학식 1002-1159 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는, 바람직하게 표 2에 나타낸 바와 같은 화학식 1003, 1005, 1012-1013, 1015-1016, 1018-1023, 1027-1028, 1032, 1045-1046, 1049, 1052, 1060, 1065, 1067-1069, 1073, 1075-1076, 1078-1083, 1085-1088, 1090-1102, 1104-1108, 1110-1119, 1121-1126, 1130-1137, 1139, 1141, 1145-1147, 1149-1150, 1152-1159 중 어느 하나를 갖는, 더욱 바람직하게 표 2-3에 나타낸 바와 같은 화학식 1013, 1019, 1022, 1152 중 어느 하나; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다.
일 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화합물, 및 허용가능한 담체, 첨가제(excipient) 또는 희석제(diluent)를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 바이러스성 질환, 바람직하게 HCV 치료용이다. 일 양태에서, 상기 HCV는 아형을 포함하는 HCV 유전자형 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7, 바람직하게 유전자형 및 아형 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a, 6a 및/또는 7a, 더욱 바람직하게 1a, 1b, 2a, 2b 및/또는 3a이다.
일 양태에서, 상기 치료는 적합한 양의 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 상기 정의된 바와 같은 조성물을 이를 필요로 하는 바이러스성 질환, 바람직하게 HCV를 앓는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 바이러스성 질환의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 질환은 바람직하게 HCV이다. 상기 방법은 적합한 양의 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 상기 정의된 바와 같은 조성물을 이를 필요로 하는 바이러스성 질환을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 바이러스성 질환은 바람직하게 HCV이다.
일 양태에서, 상기 HCV는 아형을 포함하는 HCV 유전자형 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7, 더욱 바람직하게 유전자형 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a, 6a 및/또는 7a, 더욱 더 바람직하게 1a, 1b, 2a, 2b 및/또는 3a이다.
일 양태에서, 상기 적합한 양은 0.01 mg/상기 환자의 체중 kg 내지 1g/상기 환자의 체중 kg 범위의 양이다.
일 양태에서, 상기 환자는 바이러스성 질환, 바람직하게 HCV를 앓는 환자이다.
일 양태에서, 본 발명은 또한 바이러스성 질환, 바람직하게 HCV 치료용 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
일 양태에서, 상기 화합물은 상기 화합물의 농도가 0.0001-50 uM, 특히 바람직하게 1 uM 미만의 EC50에서 바이러스성 감염, 바람직하게 HCV에 억제 활성을 갖는다.
일 측면에서, 본 발명은 바이러스성 질환, 예를 들어, HCV 치료용 화합물에 관한 것이며, 본 발명에 따르면, 상기 화합물은 표 1 및 2 및 실시예 1에 나타낸 바와 같은 화학식 1-374 및/또는 1001-1159 중 하나를 갖는, 바람직하게 표 1에 나타낸 바와 같은 화학식 1-4, 7, 12, 14, 18-22, 24-44, 46-48, 51-54, 56-57, 59-63, 65-76, 78-82, 87, 91, 93-94, 96-99, 101-103, 106-108, 110-119, 121-200, 203-222, 224-229, 231-245, 247-256, 258-320, 322-351, 354-361, 363-373, 1001, 1003, 1005, 1012-1013, 1015-1016, 1018-1023, 1027-1028, 1032, 1045-1046, 1049, 1052, 1060, 1065, 1067-1069, 1073, 1075-1076, 1078-1083, 1085-1088, 1090-1102, 1104-1108, 1110-1119, 1121-1126, 1130-1137, 1139, 1141, 1145-1147, 1149-1150, 1152-1159 중 하나를 갖는, 더욱 바람직하게 표 1-5에 나타낸 바와 같은 화학식 14, 19, 21, 27, 110-119, 113-119, 121, 167, 316, 1013, 1019, 1022, 1152 중 하나; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다.
바람직하게, 상기 정의된 바와 같은 화합물은 상기 화합물의 농도가 0.0001-50 uM, 특히 바람직하게 1 uM 미만의 EC50에서 바이러스성 감염, 바람직하게 HCV 감염에 억제 활성을 갖는다.
일 측면에서, 본 발명은 바이러스성 질환, 바람직하게 HCV 치료용 본 발명에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 첨가제 또는 희석제를 포함하는 조성물에 관한 것이며, HCV는 상기 정의된 바와 같다.
일 양태에서, 상기 치료는 상기 정의된 바와 같은 적합한 양의 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 바이러스성 질환, 바람직하게 HCV를 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, HCV는 상기 정의된 바와 같다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 화합물의 특이적 결합을 경쟁적으로 억제하는 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 바이러스성 질환, 예를 들어, HCV의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 적합한 양의 정의된 바와 같은 화합물, 즉, 본 발명에 따른 화합물의 특이적 결합을 경쟁적으로 억제하는 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
이와 같이 본 발명에 따른 화합물의 특이적 결합을 경쟁적으로 억제하는 화합물은 본원에서 또한 종종 "경쟁적 억제 화합물(competitively inhibitory compound)"로서 언급된다.
일 양태에서, 이와 같은 환자는 바이러스성 질환, 바람직하게 HCV를 앓는 환자이다.
일 양태에서, 본 발명은 또한 조성물, 바람직하게 약학적 조성물에 관한 것이며, 상기 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 화합물을 포함하고, 적어도 하나의 항바이러스성 화합물 및, 임의로, 약학적으로 허용가능한 담체, 첨가제 또는 희석제를 추가로 포함한다. 이러한 조성물은 또한 본원에서 종종 "복합 조성물(combination composition)"로서 언급된다. 일 양태에서, 상기 적어도 하나의 항바이러스성 화합물은 인터페론-알파, 리바비린(ribavirin), 직접 작용 항바이러스제(direct acting antivirals), 예컨대 텔라프레비르(telaprevir), 보세프레비르(boceprevir), 소포스부비르(sofosbuvir), 다클라타스비르(daclatasvir), NS5A-억제제, HCV-RNA-의존 RNA 폴리머라제(RdRp)의 비-뉴클레오시드 억제제로부터 선택된다.
일 양태에서, 이와 같은 복합 조성물은 바이러스성 질환, 바람직하게 HCV, 더욱 바람직하게, 아형을 포함하는 HCV 유전자형 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7, 바람직하게 유전자형 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a, 6a 및/또는 7a, 더욱 바람직하게 1a, 1b, 2a, 2b 및/또는 3a 치료용이다.
이와 같은 조성물의 일 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 하기 나타낸 바와 같이, 표 1 및/또는 실시예 1에 나타낸 바와 같은 화학식 1-374 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는, 바람직하게 표 1에 나타낸 바와 같은 화학식 1-4, 7, 12, 14, 18-22, 24-44, 46-48, 51-54, 56-57, 59-63, 65-76, 78-82, 87, 91, 93-94, 96-99, 101-103, 106-108, 110-119, 121-200, 203-222, 224-229, 231-245, 247-256, 258-320, 322-351, 354-361, 363-373 중 하나를 갖는, 더욱 바람직하게 표 1, 3, 4 또는 5에 나타낸 바와 같은 화학식 14, 19, 21, 27, 110-119, 121, 167, 316 중 하나; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다.
이와 같은 조성물의 일 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 하기 나타낸 바와 같이, 표 1 및 2 및 실시예 1에 나타낸 바와 같은 화학식 1001-1163 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는, 바람직하게 표 2에 나타낸 바와 같은 화학식 1001, 1003, 1005, 1012-1013, 1015-1016, 1018-1023, 1027-1028, 1032, 1045-1046, 1049, 1052, 1060, 1065, 1067-1069, 1073, 1075-1076, 1078-1083, 1085-1088, 1090-1102, 1104-1108, 1110-1119, 1121-1126, 1130-1137, 1139, 1141, 1145-1147, 1149-1150, 1152-1159 중 하나를 갖는, 더욱 바람직하게 표 2-3에 나타낸 바와 같은 화학식 1013, 1019, 1022, 1152 중 하나; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다.
일 측면에서, 본 발명은 바이러스성 질환, 바람직하게 HCV의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 바람직하게 본 발명에 따른 화합물 및 적어도 하나의 항바이러스성 화합물을 포함하는 적합한 양의 상기 정의된 바와 같은 조성물(="복합 조성물")을 이를 필요로 하는 바이러스성 질환, 바람직하게 HCV, 더욱 바람직하게 아형을 포함하는 HCV 유전자형 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7, 바람직하게 유전자형 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a, 6a 및/또는 7a, 더욱 바람직하게 1a, 1b, 2a, 2b 및/또는 3a를 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
용어 "EC50"는 주어진 활성, 예를 들어, 병원체, 예를 들어 바이러스를 갖는 세포 감염의 억제에 대해 화합물의 절반-최대(half-maximal) 유효 농도를 말한다. 측정된 투여량 반응 곡선의 EC50은 따라서 이의 최대 효과의 50%에서 관찰되는 화합물의 농도를 나타낸다. EC50의 일 예로는 HCV를 갖는 세포 감염에 대한 화합물의 절반-최대 억제 농도이다.
약학적 조성물
약학적으로 허용가능한 염
약학적으로 허용가능한 부가염의 예는 한정되지 않고, 무독성 무기 및 유기산 부가염, 예컨대, 아세트산 유래의 아세테이트, 아코니트산 유래의 아코네이트(aconate), 아스코르브산 유래의 아스코르베이트, 벤젠설폰산 유래의 벤젠설포네이트, 벤조산 유래의 벤조산염, 신남산 유래의 신나메이트, 시트르산 유래의 시트레이트, 엠본산(embonic acid) 유래의 엠보네이트(embonate), 에난트산(enanthic acid) 유래의 에난테이트(enanthate), 포름산 유래의 포름산염, 푸마르산 유래의 푸마레이트, 글루탐산 유래의 글루타메이트, 글리콜산 유래의 글리콜레이트, 염산 유래의 하이드로클로라이드, 브롬화수소산 유래의 하이드로브로마이드, 락트산 유래의 락테이트, 말레산 유래의 말레이트, 말론산 유래의 말로네이트, 만델산 유래의 만델레이트, 메탄 설폰산 유래의 메탄 설포네이트, 나프탈렌-2-설폰산 유래의 나프탈렌-2-설포네이트, 질산 유래의 질산염, 과염소산 유래의 과염소산염, 인산 유래의 포스페이트, 프탈산 유래의 프탈레이트, 살리실산 유래의 살리실레이트, 소르브산 유래의 소르베이트, 스테아르산 유래의 스테아레이트, 숙신산 유래의 숙시네이트, 황산 유래의 설페이트, 타르타르산 유래의 타르타르산염, p-톨루엔 설폰산 유래의 톨루엔-p-설포네이트 등을 포함한다. 이와 같은 염은 당 업계에서 잘 알려지고 설명된 공정에 의해 형성될 수 있다.
옥살산과 같은 다른 산은, 약학적으로 허용가능한 것으로 간주되지 않을 수 있고, 염증성 질환의 치료에 사용하기 위해 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 수득하는데 중간체로서 유용한 염의 제조에 유용할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 본 발명에 따른 염증성 질환의 치료에 사용하기 위해, 각각의 유리 염기 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물의 금속염은 알칼리 금속염, 예컨대 카복시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 소듐염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 용매(들), 예컨대 물, 에탄올 등과 함께 비용매화 또는 용매화된 형태로 제공될 수 있다. 용매화된 형태는 또한 모노하이드레이트, 디하이드레이트, 헤미하이드레이트, 트리하이드레이트, 테트라하이드레이트 등과 같은 수화된 형태를 포함할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위해 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
투여 및 제형
본 발명의 화합물, 본 발명에 따른 이의 활성 대사물 또는 이성질체 및 염의 생산 및 이의 적용은 잘 알려진 약학적 방법에 따라 수행될 수 있다.
치료용으로 본 발명에 따라 사용할 수 있는 본 발명의 화합물은 반면, 원료 화합물의 형태로 투여될 수 있으며, 이는 활성 성분을 도입하는 것이 바람직하고, 임의로 하나 이상의 어쥬번트, 첨가제, 담체, 완충제, 희석제 및/또는 다른 통상적인 약학적 보조제와 함께 약학적 조성물에 생리학적으로 허용가능한 염의 형태이다. 본 발명의 화합물의 이와 같은 염은 무수 또는 용매화될 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용할 수 있는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체를, 하나 이상의 이의 약학적으로 허용가능한 담체, 및, 임의로, 다른 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약제를 포함하는 약제를 제공한다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과의 상용성이라는 의미에서 "허용가능한"이어야 하며 이의 수용자에 해롭지 않아야 한다.
본 발명의 약제는 경구, 직장, 기관지, 비강, 국소, 구강, 설하, 경피, 질 또는 비경구용(피부 내, 피하, 근육 내, 복강 내, 정맥 내, 뇌 내, 안구 내 주사 또는 주입을 포함함) 투여로 적합할 수 있으며, 또는 분말 및 액체 에어로졸 투여를 포함하는 흡입(inhalation) 또는 통기(insufflation), 또는 서방형 방출 시스템으로 투여하기 위해 적합한 형태로 적합할 수 있다. 서방형 방출 시스템의 적합한 예는 본 발명의 화합물을 함유하는 고체 소수성 폴리머의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 매트릭스는 성형품의 형태 예를 들어, 필름 또는 마이크로캡슐일 수 있다.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 화합물은 통상의 어쥬번트, 담체 또는 희석제와 함께, 따라서 이의 약제 및 단위 투여의 형태로 사용될 수 있다. 이와 같은 형태는 고체, 및 특히 정제, 충진된 캡슐, 분말 및 펠렛 형태, 및 액체, 특히 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 에멀전, 엘릭서(elixir), 및 동일한 것으로 채워진 캡슐을 포함하며, 모든 비경구 사용을 위한 경구, 직장 투여용 좌제 및 멸균 주사가능한 용액을 포함한다. 이와 같은 약제 및 이의 투여 형태는 추가적인 활성 화합물 또는 원리(principle)와 함께 또는 없이 통상의 성분을 통상의 비율로 포함하며, 이와 같은 단위 투여 형태는 사용하고자 하는 1일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 효과적인 양의 활성 성분을 함유할 수 있다.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 화합물은 경구 및 비경구 투여 형태로 다양하게 투여될 수 있다. 다음 투여 형태가 활성 성분으로서, 본 발명에 따라 사용할 수 있는 화합물(들) 또는 본 발명에 따라 사용할 수 있는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있는 것은 당 업계의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 화합물로부터 약제를 제조하기 위해, 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 카셰(cachet), 좌제 및 분산 과립(dispersible granule)을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로도 행동할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 미분된 활성 성분과 함께 혼합물에서 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 적합한 비율 및 원하는 형태 및 크기로 압축된 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 혼합된다. 적합한 담체는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 설탕, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라칸트, 메틸셀룰로오스, 소듐 카보시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다.
용어 "제제"는 담체에 둘러쌓여 이와 관련된, 담체와 함께 또는 담체 없이 활성 성분에 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질과 함께 활성 화합물의 제형을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 카셰(cachet) 및 로젠지(lozenge)가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 카셰, 및 로젠지는 구강 투여용으로 적합한 고체 형태로서 사용될 수 있다.
좌제를 제조하기 위하여, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스가 첫 번째로 녹고 활성 성분이 교반에 의해서와 같이 그 안에 균질하게 분산된다. 그 다음, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 틀에 붓고, 냉각시키고, 고체화시킨다. 질 투여에 적합한 조성물은 활성 성분을 더 함유하는 페서리(pessaries), 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이로서 존재할 수 있으며, 이와 같은 담체는 당 업계에 알려진 것이 적절할 수 있다. 액체 제제는 용액, 현탁액, 및 에멀전, 예를 들어, 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 예를 들어, 비경구 주사 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액에서 용액으로서 제형화될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 따라서 비경구 투여용으로 제형화(예를 들어, 주사, 예컨대 볼루스 주사 또는 연속 주입)될 수 있고 앰플, 미리 채워진 주사기, 소량 주입 또는 방부제가 첨가된 다중-용량 용기에 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 오일리(oily) 또는 수성 비히클에 현탁액, 용액 또는 에멀전과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁, 안정 및/또는 분산제와 같은 제형화제(formulation agent)를 함유할 수 있다. 또한, 활성 성분은 사용하기 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균, 무발열원(pyrogen-free) 물로 구성하여 살균 고체의 멸균 분리 또는 용액으로부터 동결 건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
구강용에 적합한 수용액은 활성 성분을 물에 용해하고 적합한 착색제, 향미제(flavours), 안정제 및 증점제를 원하는 대로 첨가할 수 있다. 구강용에 적합한 수성 현탁액은 점성 물질로 미분된 활성 성분, 예컨대 천연 또는 합성 검, 레진, 메틸셀룰로오스, 소듐 카보시메틸셀룰로오스, 또는 다른 잘 알려진 현탁제를 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 고체 형태 제제를 포함하며, 이는 구강 투여에 있어서 액체 형태 제제로 사용하기 전에 빠르게 전환되는 것으로 의도된다. 이와 같은 액체 형태는 용액, 현탁액, 및 에멀전을 포함한다. 이들 제제는 활성 성분에 더하여, 착색제, 향미제(flavours), 안정제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제(thickener), 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 약제는 국소적 또는 전신적 또는 두 경로의 조합을 통해 적용된다.
투여에 있어서, 본 발명의 화합물은 일 양태에서, 화합물을 0.001 내지 70 중량%, 바람직하게 화합물을 0.01 내지 70 중량%, 더욱 더 바람직하게 화합물을 0.1 내지 70 중량% 함유하는 제형으로 투여될 수 있다. 일 양태에서, 투여되는 적합한 양의 화합물은 0.01 mg/체중 kg 내지 1 g/체중 kg의 범위이다.
투여에 적합한 조성물은 또한 향미 베이스(flavoured base), 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트라칸트에 활성제(active agent)를 포함하는 로젠지(lozenge); 젤라틴 및 글리세롤 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스에 활성 성분을 포함하는 향정(pastille); 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제를 포함한다.
용액 또는 현탁액은 통상의 수단, 예를 들어 드로퍼(dropper), 피펫(pipette) 또는 스프레이에 의해 직접 비강에 적용된다. 조성물은 단일 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 후자의 드로퍼 또는 피펫의 경우, 이는 용액 또는 현탁액의 적합한 예비 결정된 부피를 투여하는 환자에 의해 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 계량 분무 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.
호흡 기관에 투여는 또한 에어로졸 제형에 의해 달성될 수 있으며, 여기에서 활성 성분은 클로로플루오로탄소 (CFC) 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 다른 적합한 기체와 같은 적합한 추진제와 가압팩에 제공된다. 에어로졸은 또한 편리하게 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 계량 밸브의 제공에 의해 조절될 수 있다.
대신에, 활성 성분은 건조 분말의 형태로 제공될 수 있으며, 예를 들어 락토스, 전분, 전분 유도체(예컨대, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈(PVP))와 같은 적합한 분말 베이스로 화합물의 분말 혼합물이 있다. 편리하게, 분말 담체는 비강에서 젤을 형성할 것이다. 분말 조성물은 예를 들어 캡슐 또는 카트리지(예를 들어, 젤라틴 또는 블리스터팩의)의 단위 투여 형태로 존재할 수 있으며, 이로부터 분말은 흡입기에 의해 투여될 수 있다.
비강내 조성물을 포함하는 기도에 투여하는 것으로 의도된 조성물에서, 화합물은 일반적으로 작은 입경, 예를 들어 5 미크론 이하를 가질 수 있다. 이와 같은 입경은 당 업계에 알려진 수단, 예를 들어 미세화에 의해 수득될 수 있다.
원하는 경우, 조성물은 사용될 수 있는 활성 성분의 서방성을 주는데 적응된다. 약학적 제제는 바람직하게 단위 투여 형태이다. 이와 같은 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 세분화된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제일 수 있으며, 포장은 포장된 정제, 캡슐 및 바이알(vial) 또는 앰플(ampoule) 내의 분말과 같은 분리된 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투여 형태는 그 자체로 캡슐, 정제, 카셰(cachet) 또는 로젠지(lozenge)일 수 있거나, 이는 적절한 수의 포장된 형태의 이들 중 임의의 것일 수 있다. 정맥 투여 및 연속 주입을 위한 구강 적용을 위한 정제 또는 캡슐 및 액체는 바람직한 조성물이다.
제형 및 투여를 위한 기술에 대한 더욱 자세한 내용은 Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co. Easton, Pa.) 및 Remington: The science and practice of pharmacy", 리핀코트 윌리엄스(Lippincott Williams) 및 윌킨스(Wilkins) 최신판에서 찾을 수 있다.
적절한 제형 및 이의 제조 방법은, 예를 들어 래치먼 등(Lachman et al., Varghese Publishing House, 1987)의 "Arzneiformenlehre, Paul Heinz List, EinLehrbuchfurPharmazeuten, WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft Stuttgart, 4. Auflage, 1985", 또는 "The theory and practice of industrial pharmacy" 또는 제임스 스와르브릭(James Swarbrick)의 2판 "Modern Pharmaceutics"에도 개시되어 있다.
도면 및 표
표 1은 화학식 I 시리즈에 대한 항-HCVcc 유전자형 1/2 활성을 요약한 것이다.
표 2는 화학식 II 시리즈에 대한 항-HCVcc 유전자형 1/2 활성을 요약한 것이다.
표 3은 대표 화학식 I 및 II 시리즈에 대한 항-HCV 교차-유전자형 활성을 요약한 것이다.
표 4는 HCV 유전자형 2 감염 시스템에서 대표 화학식 I 시리즈에 대한 약물 복합 평가를 요약한 것이다.
표 5는 HCV 유전자형 1/2 키메라 감염 시스템에서 대표 화학식 I 시리즈에 대한 약물 복합 평가를 요약한 것이다.
실시예
이제 본 발명을 추가로 설명하기 위해 본 발명의 범위를 제한하지 않도록 의도되는 하기 실시예를 참조하여 설명한다.
실시예 1: 화합물 제조
화학식 I에 따른 화합물은 통상의 유기 합성을 이용하여 제조하였다. 적합한 합성 경로는 하기 일반 반응 도식에 따라 도시하였다. 이하에 따르면, 때때로 참조는 "A", "B" 등과 같은 문자가 따라오는 "TU-"와 같은 본 발명에 따른 화합물로 이루어진다. "TU"는 이들 화합물이 유래된 "티오펜 우레아"의 약어를 의미한다. "A", "B" 등은 단지 번호를 매긴 것이다. 그러나, 주목해야만 하는 것은 본 발명에 따른 화합물의 명칭과 함께 사용되는 명칭 "TU" 또는 "티오펜 우레아"는 한정된 방식으로 해석되는 것을 의미하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 화합물은 여기에 첨부된 다양한 청구항에 의해서만 한정되도록 의도되며, 특히 본원에 구조 및 화학식을 나타내었다.
화학식 (I)의 본 발명의 화합물의 합성
<일반 절차 1>
Figure 112016108127695-pct00018
<단계 - 1>
EtOH 중 1-에틸피페리딘-4-온 (2.0 ml, 15.73 mmol), 황 (606 mg, 18.88 mmol), 말로니트릴 (1.3 g, 18.88 mmol), 및 디에틸아민 (2.0 ml, 18.88 mmol)의 A 용액을 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 갈색 고체로서 I - 1를 수득하기 위해 진공에서 농축시켰다(60%).
<단계 - 2>
AcOH (7 mL) 중 I - 1 (605 mg, 3.39 mmol), 2,5-디메톡시테트라하이드로퓨란 (0.5 ml, 3.73 mmol)의 A 용액을 120℃에서 4시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 감압하에서 농축시키고, EA로 희석시킨 후 NaHCO3, 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 하얀색 고체로서 I - 2를 수득하기 위해 진공에서 농축시켰다(80%).
<단계 - 3>
무수 THF (6.0 mL) 중 I - 2 (560 mg, 2.18 mmol)의 용액에 0℃에서 LAH (165 mg, 4.35 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 냉각수를 첨가하여 중단시키고 EA로 추출하고, 브라인으로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다 유기층을 진공에서 농축하고 갈색 고체로서 I - 3를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(76%).
<단계 - 4>
I - 4 (500 mg, 2.22 mmol) 용액 및 DCM (15 mL) 중 피리딘 (0.36 ml, 4.44 mmol)에 DCM (3 mL) 중 p-니트로페닐 클로로포름산염 (490 mg, 2.44 mmol)을 0℃에서 적가하여 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 DCM으로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하고 감압하에서 농축하였다. 고체 생성물을 엷은 노란색 고체로서 순수 화합물 I - 5를 수득하기 위해 에테르로 세척하였다. (70%).
<단계 - 5>
DCM 중 I - 5 (50 mg, 0.13 mmol), I - 3 (33 mg, 0.13 mmol), 및 TEA (0.020 ml, 0.14 mmol) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, MgSO4,로 건조시키고 진공에서 농축시킨 후, 하얀색 고체로서 TU - A를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. (74%).
<일반 절차 1 - a>
Figure 112016108127695-pct00019
DCM(15 mL) 중 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카보니트릴 (500 mg, 2.81 mmol) 및 피리딘 (0.453 ml, 5.62 mmol) 용액에 DCE (3 mL) 중 p-니트로페닐 클로로포름산염 (623 mg, 3.09 mmol)을 0℃에서 적가하여 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 고체를 하얀색 고체로서 조혼합물 I - 6를 수득하기 위해 에테르로 세척하였다. DCE 중 I - 6 (50 mg, 0.25 mmol) 및 I - 3 (64 mg, 0.25 mmol) 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 노란색 젤로서 TU - B (25 mg)를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. (22%).
<일반 절차 2>
Figure 112016108127695-pct00020
디옥산에 4 N HCl 중 I - 7 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 하얀색 고체로서 TU - C를 수득하기 위해 에테르로 세척하였다.
<일반 절차 3>
Figure 112016108127695-pct00021
DCM 중 TU - C (25 mg, 0.05 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (3.75 uL, 0.05 mmol) 용액에 TEA (14.7 uL, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, TU - D (수율 = 71%)를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
<일반 절차 4>
Figure 112016108127695-pct00022
DCM 중 TU - C (25 mg, 0.05 mmol) 및 메실 클로라이드(메실 클로라이드) (4.2 uL, 0.05 mmol) 용액에 TEA (14.7 uL, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시키고, TU - E (78%)를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
<일반 절차 5>
Figure 112016108127695-pct00023
DCM 중 TU - C (25 mg, 0.05 mmol), 이소부티랄데히드 (0.0053 uL, 0.06 mmol) 용액에 NaBH(OAc)3 (8 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 DCM으로 희석하였다. 혼합물을 물 및 농축된 NaHCO3로 연속하여 세척하고 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시키고 아이보리색 고체로서 TU - F (15 mg, 58%)를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
<일반 절차 6>
Figure 112016108127695-pct00024
DCM (10 mL) 중 에틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복시산염 (50 mg, 0.22 mmol) 용액에 티오카보닐디이미다졸 (40 mg, 0.22 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. I - 8 (70 mg, 0.29 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고 물로 세척하고 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 갈색 젤로서 TU - G를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
<일반 절차 7>
Figure 112016108127695-pct00025
아세톤 (2 mL) 중 I - 9 (0.03 mg, 0.13 mmol) 용액에 0℃에서 트리포스젠 (0.023 mL, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. DCM (2 mL) 중 아민 (33 mg, 0.13 mmol) 및 TEA (26.2 uL, 0.13 mmol) 용액에 반응 혼합물을 첨가하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 갈색 젤로서 TU - H (28 mg, 42%)를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
<일반 절차 8>
Figure 112016108127695-pct00026
교반된 DCM (1.0 mL) 중 I - 3 (40 mg, 0.15 mmol)의 용액에 이소시안산염 (0.033 ml, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 브라인으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 TU - I. (8.2 mg, 수율 = 14%)를 수득하기 위해 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
<일반 절차 9>
Figure 112016108127695-pct00027
교반된 THF (0.5 mL) 및 MeOH (0.1 mL) 및 H2O (0.2 mL) 중 TU - A (45 mg, 0.09 mmol) 용액에 리튬 하이드록사이드 (11 mg, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 증발시키고 1 N HCl (10.0 mL)을 pH가 6이 될 때까지 첨가하였다. 잔여 엷은 고체를 여과하여 수집하고 TU - J (28 mg, 68%)를 수득하기 위해 H2O로 세척하였다.
<일반 절차 10>
Figure 112016108127695-pct00028
<단계 - 1>
교반된 아세톤 (0.3 mL) 중 t-부틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복시산염 (20 mg, 0.08 mmol)에 디포스젠 (0.014 mL, 0.12 mmol)을 첨가한 후 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 브라인으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 I - 10를 수득하기 위해 농축시켰다.
<단계 - 2>
교반된 DCM (0.5 mL) 중 I - 10용액에 TEA (0.012 mL, 0.09 mmol), I - 3 (20 mg, 0.08 mmol)를 첨가한 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 브라인으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 TU - K를 수득하기 위해 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (13 mg, 2-단계 수율 = 30%).
<단계 - 3>
교반된 DCM (1.0 mL) 중 TU - K (10 mg, 0.02 mmol) 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 증발시키고 1 N NaOH (1.0 mL)를 pH 6이 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고 브라인으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 TU - L를 수득하기 위해 농축시켰다 (2.8 mg, 31%).
<일반 절차 11>
Figure 112016108127695-pct00029
교반된 DMF (2.0 mL) 중 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복실산 (50 mg, 0.27 mmol) 용액에 I - 3 (86 mg, 0.33 mmol), EDC (79 mg, 0.41 mmol), HoBt (44 mg, 0.33 mmol) 및 TEA (0.076 mL, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 브라인으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 TU - M를 수득하기 위해 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (53 mg, 45%).
<일반 절차 12>
Figure 112016108127695-pct00030
<단계 - 1>
교반된 H2O (4.0 mL) 및 EtOH (1.0 mL) 중 에틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복시산염 (300 mg, 1.33 mmol) 용액에 KOH (746 mg, 10.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하고 KOH (10.0 mmol)로 다시 처리하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 추가로 교반하고 추가적인 KOH (10.0 mmol)를 필요로 하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 감압하에서 제거하였다. 추가적인 정제가 수행되지 않았다.
<단계 - 2>
조중간체 I - 11를 H2O (4.0 mL)에 용해시키고 디포스젠 (0.24 mL, 2.00 mmol)으로 냉수조에서 천천히 처리하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 방치하고, 과량의 물로 희석하고 초음파 처리하였다. 고체를 여과하고 물로 충분히 세척하였다. 건조된 고체를 I - 12를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (144 mg, 2 단계 수율 = 48%).
<단계 - 3>
교반된 DCM (1.0 mL) 중 I - 12 (16.0 mg, 0.07 mmol) 용액에 터트-부틸 3-(아미노메틸)-2-(1H-피롤-1-일)-4,7-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복시산염 (24 mg, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 브라인으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 세척하고 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 I - 13를 수득하기 위해 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (10.4 mg, 수율 = 26%).
<단계 - 4>
교반된 DMF (2.0 mL) 중 I - 13 (10.4 mg, 0.02 mmol) 용액에 모르폴린 (0.004 mL, 0.04 mmol), EDC (5.5 mg, 0.03 mmol), HoBt (3.1 mg, 0.024 mmol) 및 TEA (0.005 mL, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 브라인으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 I - 14를 수득하기 위해 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (5.0 mg, 수율 = 44.6%).
<단계 - 5>
교반된 디옥산 (0.05 mL) 중 I - 14 (5.0 mg, 0.008 mmol) 용액에 디옥산 (0.1 mL) 중 4N HCl를 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 TU - N를 수득하기 위해 진공에서 농축시켰다 (3.8 mg, 84%).
<일반 절차 3 - a>
Figure 112016108127695-pct00031
교반된 DCM (0.5 mL) 중 TU - O (38 mg, 0.07 mmol), TEA (0.07 mL, 0.10 mmol) 용액에 아세틸 클로라이드 (0.05 mg, 0.33 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 브라인으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 TU - P를 수득하기 위해 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (15.6 mg, 수율 = 43.3%).
<일반 절차 13>
Figure 112016108127695-pct00032
<단계 - 1>
티오펜-2-카복실산 (64 mg, 0.50 mmol) 및 톨루엔 (2.5 mL) 혼합물을 디페닐 포스포릴 아지드 (0.13 ml, 0.60 mmol) 및 트리에틸아민 (0.09 mL, 0.65 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 80℃로 5시간 동안 가열하였다.
<단계 - 2>
톨루엔 중 I - 15 (0.13 mmol) 1/4 분취량에 THF (1.5 mL) 중 I - 3 (30 mg, 0.11 mmol), 트리에틸아민 (0.02 mL, 0.11 mmol) 용액을 처리하였다. 혼합물을 80 ℃로 1시간 동안 가열하고 실온에서 밤새 방치하였다. 농축된 잔여물을 DCM으로 용해시키고 1N HCl 및 포화된 NaHCO3 용액으로 연속하여 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압하에서 농축시키고 TU - Q를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (DCM : MeOH = 20 : 1)로 정제하였다.
<일반 절차 14>
Figure 112016108127695-pct00033
<단계 - 1>
EtOH (18.5 mL) 중 t-부틸아세토아세테이트 (1.5 mL, 9.20 mmol) 용액에 말로노니트릴 (608 mg, 9.20 mmol), 황 (295 mg, 9.20 mmol) 및 트리에틸아민 (1.28 mL, 9.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열하고, 갈색 고체로서 I - 16를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : EtOAc : DCM = 7 : 1 : 2)로 정제하였다 (65%).
<단계 - 2>
아세트산 (6 mL) 중 I - 16 (715 mg, 3.00 mmol) 용액에 2,5-디메톡시테트라하이드로퓨란 (0.43 mL, 3.30 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 아세트산을 감압하에서 제거하고, 잔여물을 포화된 NaHCO3로 염기성화하고 에틸 아세테이트에 용해하였다. 상을 분리하고 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 농축시키고 연노란색 고체로서 I - 17를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : EtOAc : DCM = 10 : 1 : 2)로 정제하였다 (92%).
<단계 - 3>
건조 디클로로메탄 (7 mL) 중 I - 17 (395 mg, 1.37 mmol)에 TFA (10 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온에서 가온하고 밤새 교반하였다. TFA를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 DCM으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 엷은 노란색 고체로서 순수 화합물 I - 18를 수득하기 위해 농축시켰다 (93%).
<단계 - 4>
DCM (4.5 mL) 중 I - 18 (209 mg, 0.90 mmol), EDC (207 mg, 1.08 mmol), HOBt (146 mg, 1.08 mmol) 용액을 디메틸아민 (THF 중 2M, 0.7 mL, 1.78 mmol) 및 TEA (0.25 mL, 1.80 mmol)로 처리하였다. 6일 후, 혼합물을 물 및 브라인으로 연속하여 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 감압하에서 농축시키고 하얀색 고체로서 I- 19를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : EtOAc : DCM = 3 : 1 : 2)로 정제하였다 (62%).
<단계 - 5>
건조 THF (3 mL) 중 I - 19 (143 mg, 0.55 mmol) 용액에 LAH (104 mg, 2.76 mmol)를 여러 부분에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고 80℃에서 밤새 가열하였다. 과량의 LAH를 0℃에서 물을 첨가하여 조심스럽게 냉각시키고 혼합물을 MgSO4로 건조시켰다. 슬러리를 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켰다. 조잔여물을 노란색 오일로서 I - 20를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (DCM : MeOH = 20 : 1)로 정제하였다.
<단계 - 6>
DCM (1.0 mL) 중 I - 20 (26 mg, 0.10 mmol) 용액을 I - 5 (41 mg, 0.10 mmol) 및 트리에틸아민 (0.02 mL, 0.16 mmol)으로 처리하였다. 반응이 완료되면, 혼합물을 추가적인 DCM 중에 희석하고 과량의 물 및 브라인으로 세척한 후, MgSO4로 건조시켰다. 농축된 잔여물을 TU - R를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 크로마토그래피 (n-헥산 : EtOAc : DCM = 3 : 1 : 2)로 정제하였다.
<일반 절차 15>
Figure 112016108127695-pct00034
<단계 - 1>
I - 1 (518 mg, 2.5 mmol) 및 숙신산 무수물 (318 mg, 3.13 mmol)을 톨루엔/아세트산 용액 (3:1, 5 mL) 중에 용해 시키고 마이크로웨이브 조사로 150℃ 까지 50분 동안 가열시켰다. 생성된 혼합물을 포화된 NaHCO3로 염기성화 시키고 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 조합된 용액을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 조생성물을 하얀색 고체로서 I - 21를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : EtOAc : DCM = 1:1:2 to EtOAc)로 정제하였다 (50 %).
<단계 - 2>
건조 THF (3 mL) 중 I - 21 (180 mg, 0.62 mmol) 용액에 LAH (24 mg, 0.62 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 냉수조에서 밤새 교반하고 0℃에서 물로 냉각시켰다. 과량의 디클로로메탄을 반응 혼합물 내로 붓고 생성물을 수상으로부터 5번 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시키고 노란색 고체로서 I - 22를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (DCM :MeOH = 30:1 내지 5:1)로 정제하였다 (8%).
<단계 - 3>
절차 TU - S는 일반 절차 1 (단계 - 5)에 따랐다 (36%).
<일반 절차 16>
Figure 112016108127695-pct00035
<단계 - 1>
무수 아세토니트릴 (36 mL) 중 구리 (II) 브로마이드 (1.92 g, 8.59 mmol) 용액에 t-부틸 니트라이트 (90 %, 0.95 mL 7.16 mmol)를 질소하 0 ℃에서 첨가하였다. 10분 후, 터트-부틸 2-아미노-3-시아노-4,7-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복시산염 (1.993 g, 7.16 mmol)을 교반된 반응 혼합물에 실온에서 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 전환(conversion)이 완료된 때, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고 물 및 브라인으로 연속하여 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 한 번 이상 추출하고 조합된 유기상을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 하얀색 고체로서 I - 23를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : EtOAc : DCM = 20:1:2)로 정제하였다 (50 %).
<단계 - 2>
무수 디에틸 에테르 (2 mL) 중 I - 23 (100 mg, 0.36 mmol) 용액에 LAH (14 mg, 0.36 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 0 ℃에서 조심스럽게 물을 첨가하여 냉각시키고, MgSO4로 건조시키고 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축시키고 무색 오일로서 I - 24를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 30:1 내지 5:1)로 정제하였다 (22%).
<단계 - 3>
절차 I - 25는 일반 절차 1 (단계 - 5) 에 따랐다 (36%, 노란색 오일).
<단계 - 4>
I -25 (10 mg, 0.02 mmol)를 질소하 0℃에서 4N HCl 디옥산 용액 (1.8 mL)으로 처리하였다. 용액을 상온에서 밤새 교반하고 원하는 생성물 TU - T를 수득하기 위해 농축시켰다.
<일반 절차 17>
Figure 112016108127695-pct00036
<단계 - 1>
절차 I - 26는 일반 절차 14 (단계 - 2)에 따랐다 (61%, 아이보리색 고체).
<단계 - 2>
건조 THF (2 mL) 중 I - 26 (87 mg, 0.30 mmol) 용액을 0 ℃에서 LAH (11 mg, 0.30 mmol)로 처리하고 2.5 시간 동안 냉수조에서 교반하고 실온으로 가온하였다. 2시간 후, LAH (11 mg, 0.30 mmol)를 0 ℃에서 다시 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. LAH (11 mg, 0.30 mmol)를 0 ℃에서 반응 혼합물에 첨가하고 반응을 물을 첨가하여 중단시키고 MgSO4로 건조시켰다. 슬러리를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고 여과물을 농축시켰다. 조잔여물을 I - 27를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 30:1)로 정제하였다 (12%, 노란색 오일).
<단계 - 3>
절차 TU - U는 일반 절차 1 (단계 - 5)에 따랐다. (9%)
<일반 절차 18>
Figure 112016108127695-pct00037
<단계 - 1>
건조 THF (4 mL) 중 I - 17 (115 mg, 0.40 mmol) 용액에 보란-디메틸 설파이드 복합체 (94%, 0.09 ml, 0.80 mmol)를 질소 공기하 0℃에서 첨가하고 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 80℃로 7.5시간 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 메탄올을 천천히 첨가하고 용액을 잠시 교반하였다. 조잔여물을 감압하에서 농축시키고 I - 28를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:MeOH = 20:1)로 정제하였다 (17%, 노란색 오일).
<단계 - 2>
절차 I - 29는 일반 절차 1 (단계 - 5)에 따랐다 (46%)
<단계 - 3>
I - 29 (15 mg, 0.03 mmol)를 건조 디옥산 (0.5 mL)에 용해시키고 4N HCl (1 mL)로 처리하였다. 반응이 완료된 후, 농축된 조잔여물을 하얀색 고체로서 I - 30를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하였다 (59%).
<단계 - 4>
I - 30 (5 mg, 0.01 mmol), 디메틸아민 수소 클로라이드 (1 mg, 0.012 mmol), EDC (2 mg, 0.012 mmol), TEA (0.01 ml, 0.25mol), HOBt (1 mg, 0.012 mmol) 및 건조 DMF (0.5 mL)/디클로로메탄 (1 mL)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 과량의 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 두 상을 분리하고 유기상을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 조잔여물을 TU - V를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 30:1)로 정제하였다 (28%).
<일반 절차 19>
Figure 112016108127695-pct00038
<단계 - 1>
I - 18 (130 mg, 0.56 mmol), 모르폴린 (0.06 ml, 0.67 mmol), EDC (128 mg, 0.67 mmol), TEA (0.09 ml, 0.67 mol), HOBt (91 mg, 0.67 mmol) 및 건조 DMF (2.8 mL)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 과량의 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 두 상을 분리하고 유기상을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 조생성물을 아이보리색 고체로서 I - 31를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산: EtOAc : DCM = 3:1:2)로 정제하였다 (50 %).
<단계 - 2>
건조 THF (4.4 mL) 중 I - 31 (66 mg, 0.22 mmol) 용액에 LAH (25 mg, 0.66 mmol)를 0℃에서 여러 번 첨가하고 혼합물을 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 과량의 LAH를 조심스럽게 0℃에서 물을 첨가하여 냉각시키고, MgSO4로 건조시켰다. 슬러리를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 조잔여물을 노란색 오일로서 I - 32를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1 내지 6:1)로 정제하였다 (11%).
<단계 - 3>
절차 TU - W는 일반 절차 1 (단계 - 5)에 따랐다 (18%).
<일반 절차 20>
Figure 112016108127695-pct00039
<단계 - 1>
I - 23 (210 mg, 0.75 mmol)를 봉인된 튜브에 넣고 건조 DMSO (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 모르폴린 (1.1 mL, 6.8 mmol)으로 처리하고 120℃로 가열하였다. 개시 원료의 전환이 완료되면, 혼합물을 과량의 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 두 상을 분리하고 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 조생성물을 하얀색 고체로서 I - 33를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산: EtOAc : DCM = 8:1:2)로 정제하였다 (72 %).
<단계 - 2>
무수 THF (1.2 mL) 중 I - 33 (42 mg, 0.12 mmol) 용액에 보란-디메틸 설파이드 복합체 (94%, 0.03 mL, 0.24 mmol)를 질소 공기하 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, MeOH로 냉각시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 농축 조생성물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
<단계 - 3>
절차 I - 35는 일반 절차 1 (단계 - 5)를 따랐다 (2-단계 수율 = 59%, 무색 오일).
<단계 - 4>
I - 35 (25 mg, 0.04 mmol)를 4N HCl (1.5 mL)로 처리하고 2시간 동안 교반하였다. 개시 원료의 전환이 완료되면, 혼합물을 TU - X를 수득하기 위해 진공에서 농축시켰다(86%).
<일반 절차 21>
Figure 112016108127695-pct00040
<단계 - 1>
톨루엔/에탄올 (2/1, 1 mL) 중 I - 23 (54 mg, 0.20 mmol), 페닐 보론산 (37 mg, 0.30 mmol), 테트라키스(트리페닐포스파인) 팔라듐(0) (12 mg, 5 mol%) 및 소듐 코보네이트 용액 (2M, 0.20 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사에 의해 120℃로 가열하였다. 반응이 완료된 후, 과량의 에틸 아세테이트를 붓고 물로 두 번 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 조잔여물을 무색 오일로서 I - 36를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산: EtOAc : DCM = 10:1:2)로 정제하였다 (82%).
<단계 - 2>
건조 THF (1 mL) 중 I - 36 (56 mg, 0.16 mmol) 용액에 보란-디메틸 설파이드 복합체 (94%, 0.08 mL, 0.80 mmol)를 질소 공기하 0℃에서 첨가하고 밤새 교반하였다. 메탄올을 천천히 첨가하고, 조혼합물을 감압하에서 농축시키고 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기상을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 추출물을 무색 오일로서 I - 37를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하였다 (60%).
<단계 - 3>
절차 I - 38는 일반 절차 1 (단계 - 5)에 따랐다 (47%, 무색 오일).
<단계 - 4>
무수 디옥산 (1 mL) 중 I - 38 (18 mg, 0.03 mmol) 용액을 4N HCl (1 mL)로 처리하고 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 농축된 잔여물을 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 형성된 고체를 여과하고 디에틸 에테르로 충분히 세척하였다 (44%).
<일반 절차 22>
Figure 112016108127695-pct00041
<단계 - 1>
절차 I - 39는 일반 절차 21 (단계 - 2)에 따랐다 (55%, 무색 오일).
<단계 - 2>
절차 I - 40는 일반 절차 1 (단계 - 5)에 따랐다 (41%).
<단계 - 3>
절차 TU - Z는 일반 절차 2에 따랐다 (86%).
<일반 절차 23>
Figure 112016108127695-pct00042
<단계 - 1>
봉인된 튜브 내의 아세토니트릴 (1.0 mL, 19.15 mmol) 및 EtOH (5.0 mL) 혼합물을 하이드록실아민 (물 중 50 중량 %, 1.76 mL, 28.73 mmol)으로 처리하고 60℃에서 밤새 방치하였다. 반응 혼합물을 90℃로 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 감압하에서 농축시켰다. 최소한의 EtOH를 첨가하고, 슬러리를 하얀색 고체로서 I - 41를 수득하기 위해 EtOH 후 n-헥산으로 세척하였다 (63 %).
<단계 - 2>
THF (24.0 mL) 중 I - 41 (893 mg, 12.05 mmol) 용액에 트리에틸아민 (2.2 mL, 15.67 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 용액이 맑아질 때까지 교반하였다. p-톨루엔설포닐 클로라이드 (2.53 g, 13.26 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하고 냉수조를 즉시 제거하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반하고, 하얀색 침전물을 여과하고 THF로 세척하였다. 여과물을 감압하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 연노란색 고체로서 I - 42를 수득하기 위해 감압하에서 농축시켰다.
<단계 - 3>
THF (5.0 mL) 중 아민 (279 mg, 1.0 mmol) 용액에 I - 42 (228 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 트리 에틸 오쏘 포름산염 (0.33 mL, 2.0 mmol) 및 에탄설폰산 (0.82 mmol)을 연속하여 첨가하고 반응 혼합물을 3.5시간 동안 60℃에서 가열하였다. 농축 후, 조잔여물을 포화된 NaHCO3 용액을 첨가하여 염기성화하고 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고 목적 화합물 및 토실아미독시메(tosylamidoxime)의 혼합물을 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : EtOAc : DCM = 3:1:2)로 정제하였다.
<단계 - 4>
절차 I - 44는 일반 절차 21 (단계 - 2)에 따랐다 (2-단계 수율 = 6%, 노란색 오일).
<단계 - 5>
절차 I - 45는 일반 절차 1 (단계 - 5)에 따랐다 (25%, 무색 오일)
<단계 - 6>
절차 TU - AA는 일반 절차 2에 따랐다 (26%).
<일반 절차 24>
Figure 112016108127695-pct00043
<단계 - 1>
EtOH (2.5 mL) 중 2-브로모-4-(브로모메틸)벤조니트릴 (330 mg, 1.24 mmol) 용액에 디메틸아민 (THF 중 2.0 M, 3.1 mL, 6.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 감압하에서 휘발성 물질을 제거하였다. 조잔여물을 EtOAc로 희석시키고 포화된 NaHCO3 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고 아이보리색 오일로서 순수 화합물 I - 46를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 40:1)로 정제하였다 (85%).
<단계 - 2>
절차 I - 47는 일반 절차 21 (단계 - 2)에 따랐다 (38%, 노란색 오일).
<단계 - 3>
절차 TU - BB는 일반 절차 1 (단계 - 5)에 따랐다 (33%).
<일반 절차 25>
Figure 112016108127695-pct00044
<단계 - 1>
무수 세륨 클로라이드 (0.9 g, 3.67 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (8 mL) 중에 현탁시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 드라이 아이스 및 아세톤으로 냉각하는 중에, 메틸리튬 (디에틸 에테르 중 1.2 M, 1.17 mL)을 현탁액에 천천히 적가하여 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이러한 반응 시스템에, 테트라하이드로퓨란 (0.2 mL) 중 I - 2 (0.3 g) 용액을 동일한 온도에서 적가하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간에 걸쳐 서서히 실온으로 가온하는 중에 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하에서 교반 중에, 25 퍼센트의 수성 암모니아 (12.5 mL)를 적가하여 첨가하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 생성된 여과물을 디에틸 에테르 (25 mL)로 추출하였다. 추출된 용액을 포화된 수성 소듐 클로라이드 (20 mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 건조제를 제거하기 위해 여과한 후 검은색 액체로서 I-48를 수득하기 위해 감압하에서 농축시켰다 (0.13 g, 39%).
<일반 절차 26>
Figure 112016108127695-pct00045
<단계 - 1>
무수 DMF (4mL) 중 I - 23 (343 mg, 1.0 mmol) 및 CuI (38 mg, 50 mol%) 용액에 메틸 플루오로설포닐디플루오로아세테이트 (0.38 mL, 3.0 mmol)를 질소 공기하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 120℃에서 가열하였다. 냉각 후, 생성된 혼합물을 포화된 NaHCO3로 염기성화 하고 EtOAc로 두 번 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고 연노란색 고체로서 I - 49를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산: EtOAc = 95:5)로 정제하였다 (70%).
<단계 - 2>
절차 I - 50는 일반 절차 21 (단계 - 2)에 따랐다 (38%, 노란색 오일).
<단계 - 3>
절차 I - 51는 일반 절차 1 (단계 - 5)에 따랐다 (91%, 노란색 고체).
<단계 - 4>
절차 TU - CC는 일반 절차 2에 따랐다 (93%).
<일반 절차 27>
Figure 112016108127695-pct00046
<단계 - 1>
무수 THF (3 mL) 중 I - 23 (206 mg, 0.6 mmol) 용액에 n-BuLi (Hex 중 2.5 M, 0.29 mL, 0.72 mmol)에 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 용액의 색은 즉시 무색에서 붉은색으로 변화하였다. 10분 후, 혼합물을 헥사클로로에탄 용액 (170 mg, 0.72 mmol, 3 mL THF)으로 처리하였다. 색은 보라색으로 변화하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 반응을 78℃에서 농축 NH4Cl 용액을 첨가하여 중단시키고, EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 하얀색 고체를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산: EtOAc: DCM = 20:1:2)로 정제하였다 (100%).
<단계 - 2>
절차 I - 53는 일반 절차 21 (단계 - 2)에 따랐다 (51%, 무색 오일).
<단계 - 3>
절차 I - 54는 일반 절차 1 (단계 - 5)에 따랐다 (68%, 아이보리색 고체).
<단계 - 4>
절차 TU - DD는 일반 절차 2에 따랐다 (51%).
<일반 절차 1 - b>
Figure 112016108127695-pct00047
<단계 - 1>
절차 I - 55는 일반 절차 1 (단계 - 1)에 따랐다 (167 mg, 21%).
<단계 - 2>
절차 I - 56는 일반 절차 1 (단계 - 2)에 따랐다 (131 mg, 63%).
<단계 - 3>
절차 I - 57는 일반 절차 1 (단계 - 3)에 따랐다 (90 mg, 68%).
<단계 - 4>
절차 TU - EE는 일반 절차 1 (단계 - 5)에 따랐다 (8 mg, 34%).
<일반 절차 1- c>
Figure 112016108127695-pct00048
<단계 - 1>
절차 I - 58는 일반 절차 1 (단계 - 1)에 따랐다 (233 mg, 30%).
<단계 - 2>
절차 I - 59는 일반 절차 1 (단계 - 2)에 따랐다 (220 mg, 77%)
<단계 - 3>
절차 I - 60는 일반 절차 1 (단계 - 3)에 따랐다 (151 mg, 68%).
<단계 - 4>
절차 TU - FF는 일반 절차 1 (단계 - 5)에 따랐다 (8 mg, 34%).
<일반 절차 28>
Figure 112016108127695-pct00049
<단계 - 1>
절차 I - 62는 일반 절차 1 (단계 - 2)에 따랐다 (1 g, 85%).
<단계 - 2>
절차 I - 63는 일반 절차 2에 따랐다 (383 mg, 100%).
<단계 - 3>
교반된 CH2Cl2 (14 mL) 중 I - 63 (330 mg, 1.44 mmol), 트리에틸아민 (160 mg, 1.58 mmol) 용액에 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (25 mg, 0.12 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고 브라인으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 I - 64를 수득하기 위해 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (380 mg, 67%).
<단계 - 4>
절차 I - 65는 일반 절차 21 (단계 - 2)에 따랐다 (260 mg, 67%).
<단계 - 5>
절차 I - 66는 일반 절차 1 (단계 - 5)에 따랐다 (115 mg, 94%).
<단계 - 6>
교반된 DMF (1 mL) 중 I - 66 (40 mg, 0.03 mmol), K2CO3 (14 mg, 0.1 mmol) 용액에 벤젠티올 (4 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고 브라인으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 TU - GG를 수득하기 위해 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (14 mg, 80%).
<일반 절차 29>
Figure 112016108127695-pct00050
<단계 - 1>
50 mL의 건조 CH2Cl2 중 피리딘 (0.70 g, 8.877 mmol) 및 에틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오-펜-3-카복시산염 (1.00 g, 4.438 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 5 mL의 건조 CH2Cl2 중 p-니트로페닐 클로로포름산염 (1.34 g, 6.657 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하여 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 엷은-노란색 고체로서 I - 5 (1,25 g, 수율 =72%)를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (실리카젤, 구배 0-15 퍼센트, 헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제된 조생성물을 수득하기 위해 진공에서 증발시켰다.
<단계 - 2>
건조 DMF (3mL) 중 2-브로모에탄-1-아민 하이드로브로마이드 (0.06 g, 0.282 mmol) 용액을 I - 5 (0.1 g, 0.256 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.11 g, 0.768 mmol)로 연속하여 처리하였다. 혼합물을 밤새 환류하고 엷은-노란색 오일로서 I - 67 (0.05 g, 59%)를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (실리카젤, 구배 0-50 퍼센트, 헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제된 조생성물을 수득하기 위해 진공에서 증발시켰다.
<단계 - 3>
교반된 DMF (3 mL) 중 I - 67 (0.04 g, 0.136 mmol) 및 1,4-비스(브로모메틸)벤젠 (0.05 g, 0.204 mmol) 용액에 포타슘 터트-부톡사이드 (0.02 g, 0.163 mmol)를 질소 공기하 0°C에서 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반 후, 반응을 농축 수성 NH4Cl로 중단시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 H2O (25 mLx2), 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔여물을 엷은-노란색 오일로서 TU - HH (0.02 g, 23%)를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (실리카젤, 구배 0-30 퍼센트, 헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
<단계 - 4>
단계 TU - HH에서 수득한 화합물 (0.02 g, 0.031 mmol) 및 건조 CH2Cl2 (2 mL) 중 트리에틸아민 (0.02 mL, 0.157 mmol) 용액에 디메틸아민 하이드로클로라이드 (0.015 g, 0.188 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O (25 mLx2), 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 여과한 후 농축시켰다. 생성된 잔여물을 엷은-노란색 오일로서 TU - II (0.01 g, 43%)를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (실리카젤, 구배 0-7 퍼센트, 메틸렌 클로라이드 중 메탄올)로 정제하였다.
<일반 절차 30>
Figure 112016108127695-pct00051
절편 - 1
<단계 - 1>
EtOH(20 mL) 중 사이클로헥사논 (2.0 g, 20.379 mmol) 및 에틸 2-시아노아세테이트 (1.31 g, 20.379 mmol), 트리에틸아민 (2.84 mL, 20.379 mmol) 및 황 (0.65 g, 20.379 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 침전물을 여과에 의해 수집하고 노란색 고체로서 I - 68 (2.10 g, 45%)를 수득하기 위해 에탄올로부터 재결정화하였다.
<단계 - 2>
아세트산 (15 mL) 중 I - 68 (1.7 g, 6.684 mmol) 및 2,5-디메톡시테트라하이드로퓨란 (1.06 g, 8.021 mmol) 용액을 4시간 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 냉수 (30 mL)를 첨가하였다. 그리고 조혼합물을 CH2Cl2 (50mL x 3)로 추출하고 조합된 유기층을 H2O (25 mLx2) ), 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 갈색 오일로서 I - 69 (1.80 g, 88%)를 수득하기 위해 진공에서 건조시켰다.
<단계 - 3>
THF (10 mL) 중 리튬 알루미늄 수화물 (0.25 g, 6.568 mmol) 현탁액에 THF (5 mL) 중 I - 69 (0.5 g, 1.643 mmol) 용액을 0℃에서 적가하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 동일한 온도에서 교반하고, 온도를 점차 실온으로 상승시키고 혼합물을 12시간 동안 추가로 교반하였다. 물 및 15 퍼센트 수성 소듐 하이드록사이드 용액을 첨가하고, 무수 MgSO4를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 엷은-노란색 오일로서 I - 70 (0.29 g, 68%)를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (실리카젤, 구배 0-7 퍼센트, 메틸렌 클로라이드 중 메탄올)를 수행하였다.
<단계 - 4>
고체 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane) (0.63 g, 1.482 mmol)을 CH2Cl2 (6 mL) 중에 용해된 I - 70 (0.30 g, 1.12 mmol), 알코올 용액에 첨가하였다. 20분 동안 교반 후, 혼합물을 20 mL의 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 중단시킨 후, 이 혼합물을 약 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 엷은-노란색 오일로서 I - 71 (0.27 g, 92%)를 수득하기 위해 농축시켰다.
절편 - 2
<단계 - 1>
냉각하에서, MeCN (40 mL) 중 CuBr2 (1.19 g, 5.326 mmol)의 현탁액에 터트-부틸 질산염 (0.69 g, 6.657 mmol)을 첨가하였다. 그리고 에틸 2-아미노-4,5,6,7- 테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복시산염 (1.0 g, 4.438 mmol)을 거기에 조금씩 첨가한 후, 냉각하에 2시간 후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 50 mL의 10 퍼센트 수성 HCl 용액을 붓고, 수성층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 및 브라인으로 순서에 따라 세척하고, MgSO4로 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 갈색 오일로서 I - 72 (1.05 g, 81%)를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (실리카젤, 구배 0-25 퍼센트, 헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
<단계 - 2>
1,4-디옥산 (2 mL) 중 I - 72 (0.2 g, 1.074 mmol), 터트-부틸 피페라진-1-카복시산염 (0.34 g, 1.181 mmol), Cs2CO3 (0.53 g, 1.611 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (XANTPHOS; 0.05 g, 0.086 mmol) 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (Pd2(dba)3; 0.04 g, 0.043 mmol)을 첨가하고 밤새 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1M HCl (20 mL)로 처리하고 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 조생성물을 노란색 오일로서 I - 73 (0.13 g, 30%)를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (실리카젤, 구배 0-10 퍼센트, 헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
<단계 - 3>
CH2Cl2 (5 mL) 중 I - 73 (0.13 g, 0.322 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔여물을 클로로포름 중에 용해시켰다. 유기상을 포화된 NaHCO3 용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 I - 74 (0.09 g, 97%) as a 갈색 오일로서 I - 74 (0.09 g, 97%)를 수득하기 위해 증발시켰다.
<단계 - 4>
DCM (3 mL) 중 I - 74 (0.09 g, 0.312 mmol) 용액에 I - 71 (0.08 g, 0.312 mmol)를 첨가하였다. 45분 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.09 g, 0.468 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.09 g, 0.468 mmol)를 더 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3로 중단시키고 상을 분리하였다. 유기상을 수집하고 수성층을 CH2Cl2 (3x50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 농축시키고 잔여물을 노란색 오일로서 TU - JJ (0.07 g, 41%)를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (실리카젤, 구배 0-10 퍼센트, 메틸렌 클로라이드 중 메탄올)로 정제하였다.
<일반 절차 31>
Figure 112016108127695-pct00052
<단계 - 1>
디클로로메탄 (10 mL) 중 니코틴알데히드 (500 mg, 4.67 mmol) 혼합물에 1-Boc-피페라진 (1.00 g, 5.60 mmol)을 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (2.00 g, 9.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에서 20분 동안 교반하였다. 반응을 물로 중단시킨 후, 디클로로메탄 및 물 사이에서 분배하였다. 유기 추출물을 브라인으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 엷은 노란색 고체를 수득하기 위해 헥산 중 50 퍼센트의 EtOAc 구배로 용출되는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (800 mg, 61%).
<단계 - 2>
터트-부틸 4-(피리딘-3-일메틸)피페라진-1-카복시산염 I - 75 (200 mg, 0.72 mmol)를 디옥산 (3 mL) 중 4N HCl 용액에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 디옥산을 하얀색 고체로서 I - 76의 염을 수득하기 위해 감압하에서 제거하였다 (110 mg, 85%).
<단계 - 3>
디클로로메탄 (1 ml) 중 I - 76 (20 mg, 0.11 mmol)용액을 카바메이트 (44 mg, 0.11 mmol) 및 트리에틸아민 (0.03 ml, 0.23 mmol)으로 처리하였다. 반응이 완료되면, 혼합물을 추가의 디클로로메탄에서 희석시키고 과량의 물 및 브라인으로 세척한 후, MgSO4로 건조시켰다. 농축된 잔여물을 TU - KK를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 3:1)로 정제하였다.
<일반 절차 32>
Figure 112016108127695-pct00053
<단계 - 1>
교반된 DCM (3 ml) 중 에틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복시산염 (100 mg, 0.444 mmol), TEA (0.12 ml, 0.888 mmol) 용액에 클로(chlo)아세틸 클로라이드 (0.04 ml, 0.488 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 브라인으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 I - 77를 수득하기 위해 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (120 mg, 89%).
<단계 - 2>
교반된 THF (3 ml) 중 I - 77 (50 mg, 0.166 mmol), TEA (0.02 ml, 0.166 mmol) 용액에 아민 (65 mg, 0.249 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 브라인으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 TU - LL를 수득하기 위해 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
<일반 절차 33>
Figure 112016108127695-pct00054
<단계 - 1>
THF 중 옥살릴 디클로라이드 (37 ul, 0.443 mmol) 용액에 에틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복시산염 (100 mg, 0.443 mmol) 및 연속하여 I - 3 (116 mg, 0.443 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 MC를 첨가하였다. MC 추출물을 브라인으로 세척하고 소듐 설페이트로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 고체로서 TU - MM (65 mg, 0.120 mmol, 27 %)를 수득하기 위해 실리카젤 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 1 : 1)로 정제하였다.
<일반 절차 34>
Figure 112016108127695-pct00055
<단계 - 1>
인 옥시클로라이드 (1.53 mL, 16.410 mmol)를 냉수조에서 냉각시키고 DMF (1.33 mL, 17.204 mmol)를 20분에 걸쳐 첨가하였다 (끈적한 하얀색 고체가 형성됨). 사이클로헥사논 (1.06 mL, 10.190 mmol)을 15분에 걸쳐 첨가하였다 (끈적한 고체가 밝은 노란색 용액으로 바뀜). 혼합물을 50℃에서 가열하고 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.97 g, 57.170 mmol)를 필요하다면 냉각을 통해 45 내지 55℃의 온도를 유지하며 5분 간격으로 5번에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉수 (100 mL)에 붓고 수성 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 갈색 고체를 여과하고, 물로 세척하고 갈색 고체로서 I - 78 (0.77 g, 53%)를 수득하기 위해 감압하에서 건조시켰다.
<단계 - 2>
EtOH/THF (6 mL/1mL) 중 I - 78 (0.77 g, 5.438 mmol) 용액을 에틸 2-머캅토아세테이트 (0.98 g, 8.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.80 g, 5.770 mmol)로 연속하여 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 가열하고 엷은-노란색 오일로서 I - 79 (0.53 g, 43%)를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (실리카젤, 구배 0-15 퍼센트, 헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제된 조생성물을 수득하기 위해 진공에서 증발시켰다.
<단계 - 3>
아세톤 (20 mL) 중 I - 79 (0.1 g, 0.432 mmol) 용액을 교반하고, 5 mL의 아세톤 중 트리클로로메틸 카보노클로리데이트를 적가하여 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에서 농축시키고 생성물을 추가 정제없이 다음 반응에 바로 사용하였다 (0.09 g, 53%, 엷은-노란색 오일).
<단계 - 4>
5 mL의 건조 CH2Cl2 중 I - 3 (0.04 g, 0.155 mmol) 및 트리에틸아민 (0.03 mL, 0.194 mmol) 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 5 mL의 건조 CH2Cl2 중 I - 80 (0.05 g, 0.129 mmol) 용액을 15분에 걸쳐 적가하여 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 엷은-노란색 고체로서 TU - NN (0.05 g, 72%)를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (실리카젤, 구배 0-10 퍼센트, 메틸렌 클로라이드 중 메탄올)로 정제된 조생성물을 수득하기 위해 진공에서 증발시켰다.
<일반 절차 35>
Figure 112016108127695-pct00056
<단계 - 1>
디클로로메탄 (10ml) 중 I - 23 (343 mg, 1.0 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (3 ml)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다.
<단계 - 2>
디클로로메탄 (5 ml) 중 I - 81 (240 mg, 1.0 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.15 ml, 1.1 mmol) 및 o-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (222 mg, 1.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 생성된 노란색 고체를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 여과하고 아이보리색 고체로서 I - 82를 수득하기 위해 과량의 헥산으로 세척하였다 (86%).
<단계 - 3>
I - 82 (120 mg, 0.28 mmol)의 용액을 질소 공기하에서 무수 THF (2.8 ml) 중에 용해시키고, 보란-디메틸설파이드 복합체 (0.14 ml, 1.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 MeOH 및 2N HCl 용액 (2 ml)을 연속적으로 첨가하여 중단시켰다. 10분 후, 산성 배지를 2N NaOH (2 ml)로 중화시키고 디클로로메탄 중에 희석시켰다. 유기상을 포화된 NaHCO3 용액으로 두번 그리고 브라인으로 세척하였다. 조합된 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에서 농축시키고 아이보리색 고체로서 I - 83를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH= 50:1-20:1)로 정제하였다 (37%).
<단계 - 4>
절차 I - 84는 일반 절차 1 (단계 - 5)에 따랐다 (아이보리색 고체, 61%).
<단계 - 5>
I - 84 (43 mg, 0.06 mmol)를 질소 공기하에서 무수 DMF (1.2 ml) 중에 용해시키고 포타슘 카보네이트 (25 mg, 0.18 mmol) 및 티오페놀 (7.4 ul, 0.07 mmol)로 연속하여 처리하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고 DMF를 감압하에서 제거하였다. 조잔여물을 디클로로메탄중에 용해시키고, 여과하고 TU - OO를 수득하기 위해 아세톤으로 세척하였다 (31%).
<일반 절차 36>
Figure 112016108127695-pct00057
<단계 - 1>
교반된 디옥산 중 4-(3-((3-(3-(터트-부톡시카보닐)-4,7-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피란-2-일)우레이도)메틸)-2-(트리플루오로메틸)-4,7-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-일)-3-니트로벤젠설폰산 (100 mg, 0.140 mmol) 용액에 SeO2 (31 mg, 0.280 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. SeO2를 여과한 후, 디옥산을 감압하에서 증발시켰다. 혼합물을 DCM으로 희석시킨 후, H2O 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 유기층을 진공에서 농축시키고 하얀색 고체로서 I -86를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. (51%)
<단계 - 2>
교반된 DMF 중 4-(3-((3-(3-(터트-부톡시카보닐)-7-하이드록시-4,7-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피란-2-일)우레이도)메틸)-2-(트리플루오로메틸)-4,7-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-일)-3-니트로벤젠설폰산 (60 mg, 0.083 mmol) 용액에 K2CO3 (35 mg, 0.250 mmol) 및 벤젠티올 (17 μl 0.167 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 H2O 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 유기층을 진공에서 농축시킨 후, 하얀색 고체로서 TU - PP를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. (34%)
<일반 절차 37>
Figure 112016108127695-pct00058
<단계 - 1>
교반된 DCM 중 4-(3-((3-(3-(터트-부톡시카보닐)-7-하이드록시-4,7-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피란-2-일)우레이도)메틸)-2-(트리플루오로메틸)-4,7-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-일)-3-니트로벤젠설폰산 (100 mg, 0.139 mmol) 용액에 데옥소-플루오르(Deoxo-fluor) (28 μl mg, 0.153 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 DCM으로 희석한 후, H2O 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 유기층을 진공에서 농축시킨 후, 하얀색 고체로서 I - 87를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. (89%)
<단계 - 2>
교반된 DMF 중 I -87 (88 mg, 0.122 mmol) 용액에 K2CO3 (51 mg, 0.366 mmol) 및 벤젠티올 (25 μl 0.244 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 H2O 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 유기층을 진공에서 농축시킨 후, 하얀색 고체로서 TU - QQ를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. (43%)
<일반 절차 38>
Figure 112016108127695-pct00059
<단계 - 1>
터트-부틸 2-(3-((2-브로모-6-((2-니트로페닐)설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘-3-일)메틸)우레이도)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복시산염 I - 84 (0.07 g, 0.1 mmol), 페닐보론산 (0.023 g, 0.2 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.0043 g, 0.006 mmol), Na2CO3 (0.02 g, 0.2 mmol), DME/H2O (3 mL)를 50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 혼합하고 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 과량의 CH2Cl2를 붓고 물로 두 번 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 조잔여물을 노란색 고체로서 I- 88를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산: EtOAc = 4:1)로 정제하였다 (0.056 g, 80%).
<일반 절차 39>
Figure 112016108127695-pct00060
<단계 - 1>
I-89 (0.4 g, 0.58 mmol), 포타슘 벤조퓨란-2-트리플루오로붕산염 (0.26 g, 1.17 mmol), Pd(OAC)2 (0.0079 g, 0.035 mmol), RuPhos (0.033 g, 0.12 mmol), Na2CO3 (0.123 g, 1.17 mmol), EtOH (6 mL)를 50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 혼합하고 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 과량의 CH2Cl2를 붓고 물로 두 번 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 조잔여물을 노란색 고체로서 I- 90를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산: EtOAc = 4:1)로 정제하였다 (0.147 g, 34%).
<일반 절차 40>
Figure 112016108127695-pct00061
<단계 - 1>
교반된 THF (9 mL) 및 MeOH (4 mL) 및 H2O (2 ml) 중 I - 69 (0.6 g, 1.97 mmol) 용액에 리튬 하이드록사이드 (236 mg, 9.86 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 증발시키고 1 N HCl (10.0 ml)를 pH 7이 될 때까지 첨가하였다. 잔여 엷은 고체를 여과하여 수집하고 I-91를 수득하기 위해 H2O로 세척하였다 (460 mg, 수율 = 84%).
<단계 - 2>
터트 -부탄올 (10 ml) 중 I-91 (340 mg, 1.23 mmol) 용액에 트리에틸아민 (136 mg, 1.35 mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 (406 mg, 1.48 mmol)를 첨가하였다. 반응을 12시간 동안 환류에서 유지시키고, 냉각시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 100 ml 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 물, 브라인으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축시켰다. 조생성물을 I-92를 수득하기 위해 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (62 mg, 수율 = 14%)
화학식 II에 따른 화합물은 통상적인 유기 합성을 이용하여 제조하였다. 적합한 합성 경로는 하기 일반 반응 도식에 도시하였다.
화학식 (II)의 본 발명 화합물의 합성.
일반 절차 D-1
Figure 112016108127695-pct00062
단계 1) DI - 1의 합성
아세톤 (20 mL) 중 피페리디노피페리딘 (2.5 g, 14.92 mmol), N-(3-브로모프로필)프탈이미드 (2.0 g, 7.46 mmol) 및 K2CO3 (1.2 g, 8.95 mmol) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고 여과물을 정제를 사용하지 않고 DI - 1를 수득하기 위해 농축시켰다.
단계 2) DI - 2의 합성
EtOH (50 mL) 중 DI - 1 (crude 2 g, 5.63 mmol) 및 N2H4 .H2O (0.6 g, 11.26 mmol) 용액을 밤새 환류에서 교반하였다. 용액을 5℃로 냉각시키고, 침전물을 여과하고, EtOH (5 mL)로 세척하고 여과물을 부피의 반까지 증발시켰다. 용액을 5℃로 2시간 더 냉각시키고, 침전물을 여과하고, EtOH (5 mL)로 세척하고 여과물을 증발시켰다. 잔여물을 1M HCl (50 mL) 중에 용해시키고, Et2O (2x50 mL)로 세척하고 수성 분획의 pH를 수성 NH3 용액으로 10으로 조정하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (3x50 mL)로 추출하고, 조합된 유기 분획을 건조시키고 용매를 노란색 오일로서 DI - 2 (1.1 g, 87%)를 수득하기 위해 증발시켰다.
단계 3) DI - 3의 합성
CH2Cl2 (20 mL) 중 4-브로모벤조산 (1.0 g, 4.97 mmol) 용액에 DI - 2 (1.1 g, 4.97 mmol), EDC (1.1 g, 5.96 mmol), Et3N (1.4 mL, 9.94 mmol) 및 HOBt (0.8 g, 5.96 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반 후, 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL) 및 물 (10 mL) 사이로 분배하였다. 유기층을 수집하고 진공에서 농축시켰다. 아이보리색 고체로서 DI - 3 (1.1 g, 55%)를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 30% MeOH)로 정제하였다.
단계 4) DP - A의 합성
DI - 3 (0.03 g, 0.073 mmol), 보론산 (0.088 mmol), Pd(PPh3)4 (0.002 g, 0.002 mmol), Na2CO3 (0.015 g, 0.146 mmol), DME/H2O (2 mL)를 10 mL 마이크로웨이브 튜브에 혼합하고 혼합물에 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 조사를 수행하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 잔여물을 하얀색 고체로서 DP - A (33-50%)를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 50% MeOH)로 정제하였다.
일반 절차 D - 2
Figure 112016108127695-pct00063
단계 1) DI - 4의 합성
사이클로아민 (1.19 mmol)을 2 mL DMSO 중 0.1 g (0.59 mmol)의 에틸 4-플루오로-벤조산염의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 30시간 동안 밤새 교반하였다. 물을 첨가한 후, 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL X 3)로 추출하고, 유기상을 분리하고 용매를 회전 증발기를 이용하여 제거하였다. 아이보리색 고체로서 DI - 4 (35-65%)를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (Hex 중 10% EtOAc)로 정제하였다.
단계 2) DI - 5의 합성
DI - 4 및 NaOH (10 eq)를 EtOH/H2O (10:1) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 증발시켰다. 혼합물을 물에 용해시키고 10% 수성 HCl로 천천히 산성화 시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 아이보리색 고체로서 DI - 5 (90-92%)를 수득하기 위해 농축시켰다.
단계 3) DP - B의 합성
CH2Cl2 (2 mL) 중 3-([1,4'-바이피페리딘]-1'-일)프로판-1-아민 (0.02 g, 0.09 mmol) 용액에 DI - 5 (0.11 mmol), EDC (0.02 g, 0.11 mmol), Et3N (0.02 mL, 0.18 mmol) 및 HOBt (0.014 g, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL) 및 물 (10 mL) 사이로 분배하였다. 유기층을 수집하고 진공에서 농축시켰다. DP - B (15-22%)를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 30% MeOH)로 정제하였다.
일반 절차 D - 3
Figure 112016108127695-pct00064
단계 1) DI - 6의 합성
봉인된 튜브 내의 톨루엔 중 에틸 4-브로모벤조산염 (0.10g, 0.44 mmol), 4-메톡시페놀 (0.27g, 2.18 mmol), Pd(OAc)2 (0.006 g, 0.03mmol), X-phos (0.02 g, 0.04mmol) 및 K3PO4 (0.23 g, 1.09 mmol)를 N2 기체로 5분 동안 치환시키고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 무기물을 여과하여 제거하였다. 여과물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 포화된 브라인 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조생성물을 용리액으로서 헥산 중 0-20 퍼센트 EtOAc를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 2) DI - 7의 합성
DI - 6 (0.09 g, 0.33 mmol)를 EtOH/H2O (10:1) 용액 중 NaOH (0.13 g, 3.30 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 환류로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 증발시켰다. 혼합물을 물에 용해시키고 10% 수성 HCl로 천천히 산성화 시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 하얀색 고체로서 DI - 7 (0.08 g, 94%)를 수득하기 위해 농축시켰다.
단계 3) DP - C의 합성
DI - 7 (0.05 g, 0.21 mmol), EDC (0.05 g, 0.25 mmol), Et3N (0.06 mL, 0.41 mmol) 및 HOBt (0.03 g, 0.25 mmol)의 용액. 실온에서 5시간 동안 교반 후, 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL) 및 물 (10 mL) 사이로 분배하였다. 유기층을 수집하고 진공에서 농축시켰다. DP - C를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 30% MeOH)로 정제하였다 (12-35%).
일반 절차 D - 4
Figure 112016108127695-pct00065
단계 1) DI - 8의 합성
교반된 CH2Cl2 (60.0 ml) 중 4- 브로모부탄산 (2 g, 11.98 mmol) 용액에 4- 페녹시아닐린 (2.2 g, 11.98 mmol), EDC (3.44 g, 17.96 mmol), HoBt (0.81 g, 5.99 mmol) 및 TEA (2.5 ml, 17.96 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고 브라인으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 DI - 8를 수득하기 위해 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. (500 mg, 수율 = 12%)
단계 2) DP - D의 합성
교반된 아세톤 (1.0 ml) 중 DI-8 (97 mg, 0.29 mmol) 용액에 1,4'-바이피페리딘 (97 mg, 0.58 mmol), K2CO3 (3.44 g, 17.96 mmol)를 첨가하였다. 조생성물을 DP - D를 수득하기 위해 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. (8 mg, 수율 = 6%)
일반 절차 D-5
Figure 112016108127695-pct00066
단계 1) DI - 9의 합성
4-브로모벤젠설포닐 클로라이드 (50 mg, 0.20 mmol) 용액에 CH2Cl2 (4 mL) 중 3-([1,4'-바이피페리딘]-1'-일)프로판-1-아민 (53 mg, 0.24 mmol) 및 트리에틸아민 (0.06 ml, 0.40 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고 브라인으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 DI - 9를 수득하기 위해 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. (21 mg, 수율 = 24%)
단계 2) DP - E의 합성
1,2-디메톡시에탄 (1 ml) 및 H2O (0.5 ml) 중 DI - 9 (40 mg, 0.09 mmol) 용액에, 보론산 (16 mg, 0.12 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1.98 mg, 0.003 mmol) 및 Na2CO3 (19 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 조사하에서 가열하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고 브라인으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 DP - E를 수득하기 위해 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. (8 mg, 수율 = 19%)
실시예 2: 생물학적 활성
유전자형 1/2 키메라 (chimeric) HCVcc 시험
나이브(naive) Huh-7.5 표적 세포를 384-웰 플레이트(Greiner bio-one, μ clear black)에서 25 μL의 배양 배지에 2400 세포수/웰로 입혔다. 밤새 배양 후, 10 μL의 세포 배양 배지에 연속적으로 희석된 화합물을 첨가하였다. 화합물 처리 2시간 후, 세포를 40 μL의 나노-루시퍼라제 전달자(reporter)와 함께 분리(isolate) HCV 유전자형 1a (TN 접근 번호 EF621489)의 구조 단백질 및 HCV 유전자형 2a의 비구조 단백질(JFH-1)을 발현하는 유전자형 1/2 키메라 세포 배양 유래 HCV (HCVcc)로 접종하였다. 감염 후 72시간 째, 나노-루시퍼라제 활성(Nano-GloTM, Promega) 및 세포 ATP(Cell titer-GloTM, Promega)를 HCV 복제 및 세포 독성에 대한 마커로서 각각 측정하였다. EC50 및 CC50는 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism, GraphPad Software)을 사용하여 비선형 회귀 분석에 의해 계산하였다.
키메라 HCVcc 분석을 이용한 팬-유전자형(Pan- genotypic ) 활성 테스트
다양한 HCV 유전자형에 대한 교차-유전자형 항바이러스 활성을 평가하기 위하여, 화학식 I 및 II를 상기 설명된 바와 같은 키메라 HCVcc를 이용하여 시험하였다. 바이러스성 RNA 복제 및 레닐라 루시퍼라제 전달자(Renilla luciferase reporter) 유전자에 대한 책임이 있는 HCV 유전자형 1b (J4), 2a (J6), 2b (J8), 3a (S52), 4a (ED43), 5a (SA13), 6a (HK6a) 또는 7a (QC69), 이어서 HCV 유전자형 2a (JFH-1) 유래된 비구조 단백질의 구조 단백질을 발현하는 HCV 키메라를 바이러스성 복제를 모니터링하는데 사용하였다. 화학식 I 및 II는 모든 시험된 HCV 아형 및 유전자형을 효과적으로 억제한다(표 3).
약물 복합 시험
약물 복합 연구는 전-임상 약학적 연구에 더욱 도움이 될 수 있다. 임상에서, 만성 HCV 감염 환자는 치료기간의 단축, 지속적인 바이러스 반응 속도를 증가, 바이러스성 약물 내성 예방 등을 위해 바이러스성 억제제의 조합으로 치료될 수 있다. 만약 조합이 상승 작용 또는 상가(additive)라면, 낮은 약물 투여량은 다양한 농도의 여러 억제제를 조합하여 시험관 내에서 평가할 수 있는 낮은 독성으로 동일 또는 더 나은 효능을 달성하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 약물 복합 연구는 새로운 임상 화합물이 표준 치료의 효과를 감소하지 않을 것을 배제하기 위해 도구화되기도 하며, 따라서 환자에 대한 잠재적으로 해로운 결과를 방지한다. 획기적인 성과는 팅-차오 슈(Ting-Chao Chou)에 의해 출판되었고(Theoretical Basis, Experimental Design, and Computerized Simulation of Synergism and Antagonism in Drug Combination Studies), 그의 성과는 시험관 내(in vitro) 약물 복합을 평가하는데 사용될 수 있다 (Chou, 2006) [22]. 이러한 성과는 각각 상승 작용, 상가 효과(additive effect) 또는 길항 작용을 나타내는 CI <1, =1 또는 >1로 약물의 복합 지수(CI) 정의를 이끌어 냈다.
차오(Chou)의 성과에 따라서, 우리는 화학식 I를 선택된 항바이러스제(텔라프레비르, 소포스부비르, 다클라타스비르 또는 IFN-α)와 각 화합물을 일곱 개의 상이한 농도로(각 조합으로 총 49 데이터 포인트) 조합하고 CI를 결정하였다. 실험을 세 번 반복하고 반복적으로 우리는 가중 CI 값을 계산하여 유전자형 2(표 4) 및 유전자형 1/2 키메라 HCV(표 5)가 텔라프레비르, 다클라타스비르 및 IFN-α와 강한 상승 효과 그리고 소포스부비르와 상승 효과를 관찰하였다. 우리의 계산된 가중 CI 값은 화학식 I가 복합 치료에 매우 적합하며 환자에게 유익하다는 것을 증명한다.
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표 1. 화학식 I 시리즈에 대한 항-HCVcc 유전자형 1/2 활성
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활성 범위: > 10 uM : +, 1 - 10 uM : ++, 0.1 - 1 uM : +++, < 0.1 uM : ++++
표 2. 화학식 II 시리즈에 대한 항-HCV 유전자형 1/2 활성
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활성 범위: >10 uM : +, 1-10 uM : ++, 0.1-1 uM : +++, < 0.1 uM : ++++
표 3. 화학식 I 및 II의 대표 교차-유전자형 활성I
EC 50 gt1a gt1b gt2a gt2b gt3a gt4a gt5a gt6a gt7a
화학식 I No . 14 +++ +++ +++ ++++ +++ +++ ++ + ++++
화학식 I No . 21 ++++ ++++ ++++ +++++ ++++ ++++ ++ - ++++
화학식 I No . 27 +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ - +++
화학식 I No . 19 +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ - +++
화학식 I No . 121 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++ - ++++
화학식 I No . 167 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++ - ++++
화학식 I No . 316 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++ - ++++
화학식 II No. 1013 + + ++ +++ + + + + +
화학식 II No . 1019 + + ++ ++ + + + + +
활성 범위: >10 uM : +, 1-10 uM : ++, 0.1-1 uM : +++, < 0.1 uM : ++++; gt는 유전자형을 나타내며, 숫자 및 문자 "1b", "2a", "2b" 등의 조합은 특정 유전자형 및 아형을 나타낸다.
표 4. HCV 유전자형 2 감염 시스템에서 대표 화학식 I의 약물 복합 평가
약물 복합 복합 비율 하기 비율을 억제하는 CI 값 a CI 값 b 의 가중 평균
50% 75% 90% 95%
화학식 I (No. 14)+ 텔라프레비르 1:20 0.84 0.79 0.76 0.76 0.77
화학식 I (No. 14)+ 소포스부비르 1:10 0.91 0.94 0.97 1.00 0.97
화학식 I (No. 14)+ 다클라타스비르 1:0.001 0.68 0.66 0.70 0.77 0.72
화학식 I (No. 14)+ IFN -α 1:100 0.74 0.65 0.56 0.51 0.58
약물 복합 복합 비율 하기 비율을 억제하는 CI 값 a CI 값 b 의 가중 평균
50% 75% 90% 95%
화학식 I (No. 121)+ 텔라프레비르 1:208 0.74 0.81 0.90 0.98 0.90
화학식 I (No. 121)+ 소포스부비르 1:208 0.87 0.813 0.830 0.85 0.84
화학식 I (No. 121)+ 다클라타스비르 1:0.021 0.81 0.75 0.74 0.74 0.75
화학식 I (No. 121)+ IFN -α 1:4166 0.36 0.34 0.41 0.49 0.43
약물 복합 복합 비율 하기 비율을 억제하는 CI 값 a CI 값 b 의 가중 평균
50% 75% 90% 95%
화학식 I (No. 167)+ 텔라프레비르 1:166 0.95 0.77 0.68 0.63 0.90
화학식 I (No. 167)+ 소포스부비르 1:166 0.69 0.65 0.70 0.76 0.84
화학식 I (No. 167)+ 다클라타스비르 1:0.016 0.70 0.70 0.75 0.80 0.76
화학식 I (No. 167)+ IFN -α 1:3333 0.53 0.42 0.38 0.36 0.40
약물 복합 복합 비율 하기 비율을 억제하는 CI 값 a CI 값 b 의 가중 평균
50% 75% 90% 95%
화학식 I (No. 316)+ 텔라프레비르 1:666 0.87 0.64 0.54 0.50 0.58
화학식 I (No. 316)+ 소포스부비르 1:666 0.72 0.70 0.85 1.02 0.88
화학식 I (No. 316)+ 다클라타스비르 1:0.066 0.65 0.53 0.48 0.47 0.51
화학식 I (No. 316)+ IFN -α 1:13333 0.62 0.53 0.47 0.43 0.49
a CI 값은 복합 지수 이소볼로그램 방정식(combination index isobologram equation)에 기초한다: CI = [(D)1/(Dx)1]+[(D)2/(Dx)2], 여기서, Dx=Dm[fa/(1-fa)]1/m
b 효과의 높은 정도가 효과의 낮은 정도보다 더 중요하기 때문에, 가중 CI 값은 CIwt = [CI50 + 2CI75 +3CI90 +4CI95]/10 로 설계되었다.
표 5. HCV 유전자형 1/2 키메라 감염 시스템에서 대표 화학식 I의 약물 복합 평가
약물 복합 복합 비율 하기 비율을 억제하는 CI 값 a CI 값 b 의 가중 평균
50% 75% 90% 95%
화학식 I (No.14)+ 텔라프레비르 1:20 0.63 0.33 0.32 0.35 0.37
화학식 I (No.14)+ 소포스부비르 1:10 1.79 0.83 0.79 0.80 0.90
화학식 I (No.14)+ 다클라타스비르 1:0.001 0.75 0.45 0.37 0.35 0.41
화학식 I (No.14)+ IFN -α 1:100 0.53 0.32 0.27 0.27 0.31
a CI 값은 복합 지수 이소볼로그램 방정식(combination index isobologram equation)에 기초한다: CI = [(D)1/(Dx)1]+[(D)2/(Dx)2], 여기서, Dx=Dm[fa/(1-fa)]1/m
b 효과의 높은 정도가 효과의 낮은 정도보다 더 중요하기 때문에, 가중 CI 값은 CIwt = [CI50 + 2CI75 +3CI90 +4CI95]/10 로 설계되었다.

Claims (28)

  1. 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure 112021097733736-pct00217

    Figure 112021097733736-pct00218

    Figure 112021097733736-pct00219

    Figure 112021097733736-pct00220

    Figure 112021097733736-pct00221

    Figure 112021097733736-pct00222

    Figure 112021097733736-pct00223

    Figure 112021097733736-pct00224

    Figure 112021097733736-pct00225

    Figure 112021097733736-pct00226

    Figure 112021097733736-pct00227
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure 112021097733736-pct00228

    Figure 112021097733736-pct00229

    Figure 112021097733736-pct00230

    Figure 112021097733736-pct00231

    Figure 112021097733736-pct00232

    Figure 112021097733736-pct00233

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    Figure 112021097733736-pct00236

    Figure 112021097733736-pct00237
  3. 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는, HCV 바이러스성 질환의 치료용 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 조성물은 유효 성분의 혈중 농도가 투여 후 0.0001-50 μM이 되도록 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 약학 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 조성물은 유효 성분이 투여되는 개체의 체중 kg당 0.01 mg 내지 1 g이 되도록 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 약학 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 상기 조성물은 인터페론-알파, 리바비린(ribavirin), 텔라프레비르(telaprevir), 보세프레비르(boceprevir), 소포스부비르(sofosbuvir), 다클라타스비르(daclatasvir), NS5A-억제제, 및 HCV-RNA-의존 RNA 폴리머라제(RdRp)의 비-뉴클레오시드 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 항바이러스성 화합물과 병용되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 적어도 하나의 항바이러스성 화합물을 추가적으로 포함하되, 상기 항바이러스성 화합물은 인터페론-알파, 리바비린(ribavirin), 텔라프레비르(telaprevir), 보세프레비르(boceprevir), 소포스부비르(sofosbuvir), 다클라타스비르(daclatasvir), NS5A-억제제, 및 HCV-RNA-의존 RNA 폴리머라제(RdRp)의 비-뉴클레오시드 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 병용 투여 조성물.
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