JP2017515891A - ウイルス性感染治療用化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
g(グラム);mg(ミリグラム);kg(キログラム);μg(マイクログラム);
L(リットル);mL(ミリリットル);μL(マイクロリットル);
psi(平方インチ当りポンド);M(モル);mM(ミリモル);
μM(マイクロモル);nM(ナノモル);pM(ピコモル);
nm(ナノメートル);mm(ミリメートル);wt(重量);N(ノルマル);
CFU(コロニー形成単位);i.v.(静脈内);Hz(ヘルツ);
MHz(メガヘルツ);mol(モル);mmol(ミリモル);RT(室温);
min(分);h(時間);b.p.(沸点);TLC(薄層クロマトグラフィー);
Tr(滞留時間);RP(逆相);MeOH(メタノール);
i−PrOH(イソプロパノール);TEA(トリエタノールアミン);
TFA(トリフルオロ酢酸);TFAA(トリフルオロ酢酸無水物);
THF(テトラヒドロフラン);DMSO(ジメチルスルホキシド);
EtOAc(エチルアセテート);DME(1,2−ジメトキシエタン);
DCM(ジクロロメタン);DCE(ジクロロエタン);
DMF(N,N−ジメチルホルムアミド);
DMPU(N,N’−ジメチルプロピレン尿素);
CDI(1,1−カルボニルジイミダゾール);
IBCF(イソブチルクロロホルメート);AcOH(酢酸);
THP(テトラヒドロピラン);NMM(N−メチルモルホリン);
Pd/C(パラジウム炭素);MTBE(tert−ブチルメチルエーテル);
HOBT(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール);
mCPBA(メタクロロ過安息香酸);
EDC(1−[3−ジメチルアミノ]プロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩);DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド);
CBZ(ベンジルオキシカルボニル);Ac(アセチル);atm(気圧);
TMSE(2−(トリメチルシリル)エチル);TMS(トリメチルシリル);
TIPS(トリイソプロピルシリル);TBS(t−ブチルジメチルシリル);
DMAP(4−ジメチルアミノピリジン);BSA(ウシ血清アルブミン);
NAD(ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド);
HPLC(高圧液体クロマトグラフィー);
LC/MS(液体クロマトグラフィー/質量分析法);
BOP(ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド);
TBAF(フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム);
HBTU(O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート);
HEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸);DPPA(ジフェニルホスホリルアジド);
LAH(水素化アルミニウムリチウム);NaOMe(ナトリウムメトキシド);
EDTA(エチレンジアミンテトラ酢酸);
TMEDA(N,N,N’,N’−テトラメチル−1,2−エタンジアミン);
NBS(N−ブロモスクシンイミド);DIPEA(ジイソプロピルエチルアミン);Dppf(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン);及び
NIS(N−ヨードスクシンイミド)。
「アルキル」とは、特定の数の構成炭素原子を有する一価の飽和炭化水素鎖を示す。例えば、C1−C7アルキルは1〜7個の構成炭素原子を有するアルキル基を示す。アルキル基は本願で定義する一つ以上の置換基で選択的に置換され得る。アルキル基は線型または分岐型であり得る。代表的な分岐型アルキル基は1つ、2つ、または3つの分岐を有する。一様態において、「アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23及び/またはC24アルキル、及びC1−C4アルキル、C2−C4アルキル、C2−C12アルキル、C3−C6アルキル、C3−C12アルキル、C4−C6アルキル、C4−C8アルキル、C4−C10アルキル、C4−C12アルキル、C5−C8アルキル、C5−C10アルキル、C5−C12アルキル、C5−C14アルキル、C6−C8アルキル、C6−C10アルキル、C6−C12アルキルの範囲を含む上述した任意の組合せを意味する。
一態様において、本発明は、化学式Iで表される化合物に関する。
Wは、アリールまたはヘテロアリール、望ましくはチオフェンまたはフェニルである。
または、RO及びRPは共に結合され、1〜4個のRI基で選択的に置換されたシクロアルキル基、シクロアルケニル基、またはヘテロシクロアルキル基を形成し;ここでRIはH;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル、望ましくはC1−C3アルキル;C1−C3スルファニル;C1−C4アルコキシ、望ましくはC1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;ヒドロキシル;オキソ;−NRaRb;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシド;(CH2)pOH;(CH2)pORa;;(CH2)pNRGRH;;(CH2)pOC(O)NRaRb;;(CH2)pC(O)NRaRb;C3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;フェニルからなる群より選択され;
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、置換されたC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、選択的に末端−NH2または−NH−Bocを有する−O−、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−N−、または−NHC(O)O−のうちいずれか1つまたは複数を含むC6−C14アルキル鎖;C1−C6アルケニル、置換されたC1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、置換されたC1−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、置換されたC3−C7シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;または
Ra及びRbは、それらが結合された窒素原子とともに、1つ以上のC1−C3アルキル、ベンジル、フェニル、C1−C3アルコキシまたはハロゲンで選択的に置換された4〜10個原子の飽和又は不飽和された複素環を形成し;
Rcは、水素、C1−C10アルキル、望ましくはC1−C6アルキル、C1−C10アルケニル、望ましくはC1−C6アルケニル、C1−C10アルキニル、望ましくはC1−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、望ましくはC3−C7シクロアルキル、C1−C3ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、上述したそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、1つ以上のヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、スルホニル、スルホキシド、アリール、ヘテロアリールまたは−NRaRbで置換され得;
RGは、H;C1−C6アルキル;C1−C6アルコキシ;C3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール;フェニルからなる群より選択され;
RHは、H;C1−C6アルキル;C1−C6アルコキシ;C3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール;フェニルからなる群より選択され;または、
RG及びRHは、それらが結合された窒素原子とともに、1つ以上のC1−C3アルキル、ベンジル、フェニル、C1−C3アルコキシまたはハロゲンで選択的に置換された4〜10個原子の飽和又は不飽和された複素環を形成し;
Xは、O、SまたはN−CNであり;
Yは、NH、O、−C(O)NH−または結合(bond)であり;
nは、0〜3の整数、望ましくは0、1、2または3であり;
pは、0〜5の整数、望ましくは0、1、2、3、4または5である。
Uは、
RAは、H;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;C1−C3スルファニル;フェニル;ヘテロアリール;−NRGRHからなる群より選択され;
RBは、H;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;C1−C3ハロアルキル;C1−C3スルファニル;フェニル;ヘテロアリール;−NRGRHからなる群より選択され;
または、RA及びRBは共に結合され、1〜4個のRI基で選択的に置換されたシクロアルキル基、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基を形成し;
RCは、H;ハロ;シアノ;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;C1−C3スルファニル;スルホニル;スルホキシド;フェニル;アリール;ヘテロアリール;C1−C5アルキル;C1−C5アルケニル;C1−C5アルキニル;ヒドロキシル、アルコキシまたは−NRaRbで置換されたC1−C5アルキル、アルケニル、またはアルキニル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;−NRGRHからなる群より選択され;
RDは、ハロ;シアノ;C1−C5アルキル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;C1−C3スルファニル;フェニル;アリール;ヘテロアリール;−NRGRH;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシドからなる群より選択され;
REは、H;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;C1−C3スルファニル;フェニル;ヘテロアリール;−NRGRH;−CH2NRMRNからなる群より選択され;
RFは、H;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;C1−C3スルファニル;フェニル;ヘテロアリール;−NRGRHからなる群より選択され;
または、RE及びRFは共に結合され、1〜4個のRI基で選択的に置換されたシクロアルキル基、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基を形成する。
RHは、H;C1−C6アルキル;C1−C6アルコキシ;C3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール;フェニルからなる群より選択され;または
RG及びRHは、それらが結合された窒素原子とともに、1つ以上のC1−C3アルキル、ベンジル、フェニル、C1−C3アルコキシまたはハロゲンで選択的に置換された4〜10個原子の飽和又は不飽和された複素環を形成し;
RIは、H;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル、望ましくはC1−C3アルキル;C1−C3スルファニル;C1−C4アルコキシ、望ましくはC1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;ヒドロキシル;オキソ;−NRaRb;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシド;(CH2)pOH;(CH2)pORa;;(CH2)pNRGRH;;(CH2)pOC(O)NRaRb;;(CH2)pC(O)NRaRb;C3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;フェニルからなる群より選択され;
RO及びRPは、それぞれ独立して、H、C1−C5アルキル、C1−C5アルケニル、C1−C5アルキニル、C3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール;フェニルからなる群より選択され;ただし、ROまたはRPの一方がHであれば、ROまたはRPの他方はメチルではなく;または、ただし、上記化合物は表1に示された化合物1ではなく;
または、RO及びRPは共に結合され、1〜4個の前記RI基で選択的に置換されたシクロアルキル基、シクロアルケニル基、またはヘテロシクロアルキル基を形成し;
RM及びRNは、それぞれ独立して、H;C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3ハロアルキル、フェニル;アリール;ヘテロアリール;−NRGRH;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシド;ヒドロキシル、アルコキシ、または−NRaRb、フェニルで置換されたC1−C6アルキル;−NRGRH;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシドからなる群より選択され;
または、RM及びRNは、それらが付着されたN−原子とともに結合され、ヘテロシクロアルキル基を形成し;
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、置換されたC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、選択的に末端−NH2または−NH−Bocを有する−O−、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−N−、または−NHC(O)O−のうちいずれか1つまたは複数を含むC6−C14アルキル鎖;C1−C6アルケニル、置換されたC1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、置換されたC1−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、置換されたC3−C7シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;または、
Ra及びRbは、それらが結合された窒素原子とともに、1つ以上のC1−C3アルキル、ベンジル、フェニル、C1−C3アルコキシまたはハロゲンで選択的に置換された4〜10個原子の飽和又は不飽和された複素環を形成し;
Rcは、水素、C1−C10アルキル、望ましくはC1−C6アルキル、C1−C10アルケニル、望ましくはC1−C6アルケニル、C1−C10アルキニル、望ましくはC1−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、望ましくはC3−C7シクロアルキル、C1−C3ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、上述したそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、1つ以上のヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、スルホニル、スルホキシド、アリール、ヘテロアリールまたは−NRaRbで置換され;
Xは、O、SまたはN−CNであり;
Yは、NH、O、−C(O)NH−または結合であり;
nは、0〜3の整数、望ましくは0、1、2または3であり;
pは、0〜5の整数、望ましくは0、1、2、3、4または5である。
ここで、RQは−置換基を示し、それぞれ独立してH;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;C1−C3スルファニル;フェニル;アリール;ヘテロアリール;−NRGRH;;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシド;(CH2)pOH;(CH2)pORa;(CH2)pNRGRH;(CH2)pOC(O)NRaRb;(CH2)pC(O)NRaRbからなる群より選択され;
RG、RH、Ra、Rb及びRcは、上述した定義と同様の意味を有し;
mは、0〜2の整数、望ましくは0、1または2であり;
nは、0〜3の整数、望ましくは0、1、2または3であり;
pは、0〜5の整数、望ましくは0、1、2、3、4または5であり;
qは、1〜3の整数、望ましくは1、2または3である。
RM及びRNは、それぞれ独立して、H;C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3ハロアルキル、フェニル;アリール;ヘテロアリール;−NRGRH;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシド;ヒドロキシル、アルコキシ、−NRaRb、フェニル、−NRGRH、−C(O)NRaRb、−C(O)Rc、−C(O)ORc、スルホニル、またはスルホキシドで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;
または、RM及びRNは、それらが付着されたN−原子とともに結合され、ヘテロシクロアルキル基を形成し;
RA、RB、RD、RO、RP、RG、RH、Ra、Rb及びRcは、上述した定義と同様の意味を有する。
RM及びRNは、それぞれ独立して、H;C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3ハロアルキル、フェニル;アリール;ヘテロアリール;−NRGRH;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシド;ヒドロキシル、アルコキシ、−NRaRb、フェニル、−NRGRH、−C(O)NRaRb、−C(O)Rc、−C(O)ORc、スルホニルまたはスルホキシドで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;
または、RM及びRNは、それらが付着されたN−原子とともに結合され、ヘテロシクロアルキル基を形成し;
RQは、置換基を示し、それぞれ独立して、H;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;C1−C3スルファニル;フェニル;アリール;ヘテロアリール;−NRGRH;;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシド;(CH2)pOH;(CH2)pORa;(CH2)pNRGRH;(CH2)pOC(O)NRaRb;(CH2)pC(O)NRaRbからなる群より選択され;
RA、RB、RD、RG、RH、RO、RP、Ra、Rb及びRcは、上述した定義と同様の意味を有し;
mは、0〜2の整数、望ましくは0、1または2であり;
pは、0〜5の整数、望ましくは0、1、2、3、4または5であり;
qは、1〜3の整数、望ましくは1、2または3である。
RMは、H;C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3ハロアルキル、フェニル;アリール;ヘテロアリール;−NRGRH;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシド;ヒドロキシル、アルコキシ、−NRaRb、フェニル、−NRGRH、−C(O)NRaRb、−C(O)Rc、−C(O)ORc、スルホニルまたはスルホキシドで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;
RRは、−置換基を示し、それぞれ独立して、H;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;C1−C3スルファニル;フェニル;アリール;ヘテロアリール;−NRGRH;;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシド;(CH2)pOH;(CH2)pORa;(CH2)pNRGRH;(CH2)pOC(O)NRaRb;(CH2)pC(O)NRaRbからなる群より選択され;
RA、RB、RD、RG、RH、RO、RP、Ra、Rb及びRcは、上述した定義と同様の意味を有し;
kは、0〜2の整数、望ましくは0、1または2であり;
pは、0〜5の整数、望ましくは0、1、2、3、4または5であり;
rは、1〜3の整数、望ましくは1、2または3である。
RMは、H;C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3ハロアルキル、フェニル;アリール;ヘテロアリール;−NRGRH;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシド;ヒドロキシル、アルコキシ、−NRaRb、フェニル、−NRGRH、−C(O)NRaRb、−C(O)Rc、−C(O)ORc;スルホニル、またはスルホキシドで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;
RQ及びRRは、置換基を示し、それぞれ独立して、H;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;C1−C3スルファニル;フェニル;アリール;ヘテロアリール;−NRGRH;;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシド;(CH2)pOH;(CH2)pORa;(CH2)pNRGRH;(CH2)pOC(O)NRaRb;(CH2)pC(O)NRaRbからなる群より選択され;
RD、RG、RH、RO、RP、Ra、Rb及びRcは、上述した定義と同様の意味を有し;
mは、0〜2の整数、望ましくは0、1または2であり;
kは、0〜2の整数、望ましくは0、1または2であり;
pは、0〜5の整数、望ましくは0、1、2、3、4または5であり;
qは、1〜3の整数、望ましくは1、2または3であり;
rは、1〜3の整数、望ましくは1、2または3である。
RAは、H;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;C1−C3スルファニル;フェニル;ヘテロアリール;−NRGRHからなる群より選択され;
RBは、H;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;C1−C3ハロアルキル;C1−C3スルファニル;フェニル;ヘテロアリール;−NRGRHからなる群より選択され;
または、RA及びRBは共に結合され、1〜4個のRI基で選択的に置換されたシクロアルキル基、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基を形成し;
RDは、置換基であり、それぞれ独立して、ハロ;シアノ;C1−C5アルキル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;C1−C3スルファニル;フェニル;アリール;ヘテロアリール;NRGRH;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシドからなる群より選択され;
RGは、H;C1−C6アルキル;C1−C6アルコキシ;C3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール;フェニルからなる群より選択され;
RHは、H;C1−C6アルキル;C1−C6アルコキシ;C3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール;フェニルからなる群より選択され;または
RG及びRHは、それらが結合された窒素原子とともに、1つ以上のC1−C3アルキル、ベンジル、フェニル、C1−C3アルコキシまたはハロゲンで選択的に置換された4〜10個原子の飽和又は不飽和された複素環を形成し;
RIは、H;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル、望ましくはC1−C3アルキル;C1−C3スルファニル;C1−C4アルコキシ、望ましくはC1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;ヒドロキシル;オキソ;−NRaRb;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシド(CH2)pOH;(CH2)pORa;;(CH2)pNRGRH;;(CH2)pOC(O)NRaRb;;(CH2)pC(O)NRaRb;C3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;フェニルからなる群より選択され;
RO及びRPは、それぞれ独立して、H、C1−C5アルキル、C1−C5アルケニル、C1−C5アルキニル、C3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール;フェニルからなる群より選択され;ただし、ROまたはRPの一方がHであれば、ROまたはRPの他方はメチルではなく;
または、RO及びRPは共に結合され、1〜4個の前記RI基で選択的に置換されたシクロアルキル基、シクロアルケニル基、またはヘテロシクロアルキル基を形成し;
RM及びRNは、それぞれ独立して、H;C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3ハロアルキル、フェニル;アリール;ヘテロアリール;−NRGRH;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシド;ヒドロキシル、アルコキシ、または−NRaRb、フェニルで置換されたC1−C6アルキル;−NRGRH;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシドからなる群より選択され;
または、RM及びRNは、それらが付着されたN−原子とともに結合され、ヘテロシクロアルキル基を形成し;
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、置換されたC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、選択的に末端−NH2または−NH−Bocを有する−O−、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−N−、または−NHC(O)O−のうちいずれか1つまたは複数を含むC6−C14アルキル鎖;C1−C6アルケニル、置換されたC1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、置換されたC1−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、置換されたC3−C7シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;または、
Ra及びRbは、それらが結合された窒素原子とともに、1つ以上のC1−C3アルキル、ベンジル、フェニル、C1−C3アルコキシまたはハロゲンで選択的に置換された4〜10個原子の飽和又は不飽和された複素環を形成し;
Rcは、水素、C1−C10アルキル、望ましくはC1−C6アルキル、C1−C10アルケニル、望ましくはC1−C6アルケニル、C1−C10アルキニル、望ましくはC1−C6アルキニル、C3−C0シクロアルキル、望ましくはC3−C7シクロアルキル、C1−C3ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、上述したそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、1つ以上のヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、スルホニル、スルホキシド、アリール、ヘテロアリールまたは−NRaRbで置換され得;
iは、0〜3の整数、望ましくは0、1、2または3であり;
jは、0〜2の整数、望ましくは0、1または2であり;
pは、0〜5の整数、望ましくは0、1、2、3、4または5である。
RBは、H;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;C1−C3ハロアルキル;C1−C3スルファニル;フェニル;ヘテロアリール;−NRGRHからなる群より選択され;
または、RA及びRBは共に結合され、1〜4個のRI基で選択的に置換されたシクロアルキル基、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基を形成し;
RCは、H;ハロ;シアノ;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;C1−C3スルファニル;スルホニル;スルホキシド;フェニル;アリール;ヘテロアリール;C1−C5アルキル;C1−C5アルケニル;C1−C5アルキニル;ヒドロキシル、アルコキシ、または−NRaRbで置換されたC1−C5アルキル、アルケニル、またはアルキニル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;−NRGRHからなる群より選択され;
RDは、ハロ;シアノ;C1−C5アルキル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;C1−C3スルファニル;フェニル;アリール;ヘテロアリール;−NRGRH;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシドからなる群より選択され;
REは、H;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;C1−C3スルファニル;フェニル;ヘテロアリール;−NRGRH;−CH2NRMRNからなる群より選択され;
RFは、H;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;C1−C3スルファニル;フェニル;ヘテロアリール;−NRGRHからなる群より選択され;
または、RE及びRFは共に結合され、1〜4個のRI基で選択的に置換されたシクロアルキル基、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基を形成する。
RHは、H;C1−C6アルキル;C1−C6アルコキシ;C3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール;フェニルからなる群より選択され;または、
RG及びRHは、それらが結合された窒素原子とともに、1つ以上のC1−C3アルキル、ベンジル、フェニル、C1−C3アルコキシまたはハロゲンで選択的に置換された4〜10個原子の飽和又は不飽和された複素環を形成し;
RIは、H;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル、望ましくはC1−C3アルキル;C1−C3スルファニル;C1−C4アルコキシ、望ましくはC1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;ヒドロキシル;オキソ;−NRaRb;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシド;(CH2)pOH;(CH2)pORa;;(CH2)pNRGRH;;(CH2)pOC(O)NRaRb;;(CH2)pC(O)NRaRb;C3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;フェニルからなる群より選択され;
RO及びRPは、それぞれ独立して、H、C1−C5アルキル、C1−C5アルケニル、C1−C5アルキニル、C3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール;フェニルからなる群より選択され;ただし、ROまたはRPの一方がHであれば、ROまたはRPの他方はメチルではなく;
または、RO及びRPは共に結合され、1〜4個のRI基で選択的に置換されたシクロアルキル基、シクロアルケニル基、またはヘテロシクロアルキル基を形成し;
RM及びRNは、それぞれ独立して、H;C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3ハロアルキル、フェニル;アリール;ヘテロアリール;−NRGRH;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシド;ヒドロキシル、アルコキシ、または−NRaRb、フェニルで置換されたC1−C6アルキル;−NRGRH;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシドからなる群より選択され;
または、RM及びRNは、それらが付着されたN−原子とともに結合され、ヘテロシクロアルキル基を形成し;
RIは、H;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル、望ましくはC1−C3アルキル;C1−C3スルファニル;C1−C4アルコキシ、望ましくはC1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;ヒドロキシル;オキソ;−NRaRb;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシド;(CH2)pOH;(CH2)pORa;;(CH2)pNRGRH;;(CH2)pOC(O)NRaRb;;(CH2)pC(O)NRaRb;C3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;フェニルからなる群より選択され;
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、置換されたC1−C6アルキル;選択的に末端−NH2または−NH−Bocを有する−O−、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−N−、または−NHC(O)O−のうちいずれか1つまたは複数を含むC1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C6−C14アルキル鎖;C1−C6アルケニル、置換されたC1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、置換されたC1−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、置換されたC3−C7シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;または、
Ra及びRbは、それらが結合された窒素原子とともに、1つ以上のC1−C3アルキル、ベンジル、フェニル、C1−C3アルコキシまたはハロゲンで選択的に置換された4〜10個原子の飽和又は不飽和された複素環を形成し;
Rcは、水素、C1−C10アルキル、望ましくはC1−C6アルキル、C1−C10アルケニル、望ましくはC1−C6アルケニル、C1−C10アルキニル、望ましくはC1−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、望ましくはC3−C7シクロアルキル、C1−C3ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、上述したそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、1つ以上のヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、スルホニル、スルホキシド、アリール、ヘテロアリールまたは−NRaRbで置換され得;
Xは、O、SまたはN−CNであり;
Yは、NH、O、−C(O)NH−または結合であり;
nは、0〜3の整数、望ましくは0、1、2または3であり;
pは、0〜5の整数、望ましくは0、1、2、3、4または5である。
Raは、それぞれ独立して、H、C1−C4アルキル、C1−C3アルコキシ、ハロ、例えばClまたはF、シアノ、−C(O)NRR、CF3、OCF3、ヒドロキシル、N(CH3)2、NO2、モルホリニル、−NHC(O)C1−C3アルキル、C(O)(O)C1−C4アルキル、NH2C(O)−、NH2S(O)2−、CH2OH、CH2−モルホリニルからなる群より選択され;前記Rは、それぞれ独立して、H、C1−C4アルキル、C3−C7シクロアルキル及びCF3からなる群より選択され;
Rbは、H、C1−C4アルキル、C1−C3アルコキシ、ハロ、CF3、OCF3、シアノからなる群より選択され;
Xは、−C(O)NR−、−NR−C(O)−、−NRC(O)NR−、−C(O)NCH3−、NCH3−C(O)−、−NR−、−RNHR−、−RNHC(O)NR−、−S(O)2NH−;−C(O)−からなる群より選択され;Rは、それぞれ独立して、H、C1−C4アルキル、C3−C7シクロアルキル及びCF3からなる群より選択され;
Yは、
mは、それぞれ独立して、0〜4の整数、望ましくは0、1、2、3または4であり;
kは、1〜3の整数、望ましくは0、1、2または3であり;
nは、0〜3の整数、望ましくは0、1、2または3であり;
Zは、CH2、
[薬学的に許容可能な塩]
薬学的に許容可能な付加塩の例は限定されず、無毒性無機及び有機酸付加塩、例えば、酢酸来由の酢酸塩、アコニット酸来由のアコニット酸塩、アスコルビン酸来由のアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸来由のベンゼンスルホン酸塩、安息香酸来由の安息香酸塩、ケイ皮酸来由のケイ皮酸塩、クエン酸来由のクエン酸塩、エムボン酸来由のエムボン酸塩、エナント酸来由のエナント酸塩、ギ酸来由のギ酸塩、フマル酸来由のフマル酸塩、グルタミン酸来由のグルタミン酸塩、グリコール酸来由のグリコール酸塩、塩酸来由の塩酸塩、臭化水素酸来由の臭化水素酸塩、乳酸来由の乳酸塩、マレイン酸来由のマレイン酸塩、マロン酸来由のマロン酸塩、マンデル酸来由のマンデル酸塩、メタンスルホン酸来由のメタンスルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸来由のナフタレン−2−スルホン酸塩、窒酸来由の窒酸塩、過塩素酸来由の過塩素酸塩、リン酸来由のリン酸塩、フタル酸来由のフタル酸塩、サリチル酸来由のサリチル酸塩、ソルビン酸来由のソルベイト、ステアリン酸来由のステアリン酸塩、コハク酸来由のコハク酸塩、硫酸来由の硫酸塩、酒石酸来由の酒石酸塩、p−トルエンスルホン酸来由のp−トルエンスルホン酸塩などを含む。このような塩は当業界で周知された工程によって形成することができる。
本発明の化合物、本発明によるその活性代謝物または異性体及び塩の生産並びにその適用は、周知された薬学的方法によって行うことができる。
適切な剤形及びその製造方法は、例えば「Arzneiformenlehre、Paul Heinz List、EinLehrbuchfurPharmazeuten、WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft Stuttgart、4. Auflage、1985」、「The theory and practice of industrial pharmacy(Lachman et al.)」または「Modern Pharmaceutics(James Swarbrick)」2版にも開示されている。
表1は、化学式Iシリーズについて抗HCVcc遺伝子型1/2活性を要約したものである。
化学式Iによる化合物は通常の有機合成を利用して製造した。適切な合成経路は下記一般反応図式で表される。以下、本発明による化合物は「A」、「B」などが付された「TU−」として示される。「TU」とはこれら化合物が来由した「チオフェン尿素(thiophene urea)」の略語を意味する。「A」、「B」などは単なる番号付けである。しかし、本発明による化合物の名称とともに使われる記号「TU」または「チオフェン尿素」が限定された方式で解釈されることを意味することではない。本発明による化合物は添付の特許請求の範囲及びそこに示された構造及び化学式により限定されるべきである。
<一般手順1>
EtOH中の1−エチルピペリジン−4−オン(2.0ml、15.73mmol)、硫黄(606mg、18.88mmol)、マロン酸ニトリール(1.3g、18.88mmol)及びジエチルアミン(2.0ml、18.88mmol)の溶液を70℃で18時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、エチルアセテートで希釈して、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥して減圧濃縮し、茶色固体としてI−1を収得した(60%)。
AcOH(7mL)中のI−1(605mg、3.39mmol)、2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン(0.5ml、3.73mmol)の溶液を120℃で4時間還流させた。反応終了後、混合物を減圧濃縮し、EAで希釈した後、NaHCO3及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥して減圧濃縮し、白色固体としてI−2を収得した(80%)。
無水THF(6.0mL)中のI−2(560mg、2.18mmol)の溶液に0℃でLAH(165mg、4.35mmol)を慎重に添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。冷却水を添加して反応を中断させてEAで抽出し、ブラインで洗浄してMgSO4で乾燥した。有機層を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製し、茶色固体としてI−3を収得した(76%)。
DCM(15mL)中のI−4(500mg、2.22mmol)及びピリジン(0.36ml、4.44mmol)の溶液に、DCM(3mL)中のp−ニトロフェニルクロロホルメート(490mg、2.44mmol)を0℃で滴下して添加した。混合物を0℃で1時間撹拌してDCMで希釈した。有機層を水で洗浄して減圧濃縮した。固体生成物をエーテルで洗浄し、淡黄色固体として純粋な化合物I−5を収得した(70%)。
DCM中のI−5(50mg、0.13mmol)、I−3(33mg、0.13mmol)及びTEA(0.020ml、0.14mmol)の溶液を室温で一晩中撹拌した。混合物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥して減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体としてTU−Aを収得した(74%)。
アセトン(0.3mL)中のt−ブチル2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸塩(20mg、0.08mmol)の撹拌溶液に、ジホスゲン(0.014mL、0.12mmol)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をDCMで希釈してブラインで洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥して濃縮し、I−10を収得した。
DCM(0.5mL)中のI−10の撹拌溶液に、TEA(0.012mL、0.09mmol)、I−3(20mg、0.08mmol)を添加した後、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をDCMで希釈してブラインで洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥して減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、TU−Kを収得した(13mg、2段階収率=30%)。
DCM(1.0mL)中のTU−K(10mg、0.02mmol)の撹拌溶液に、TFA(0.5mL)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を蒸発させて1N NaOH(1.0mL)をpH 6になるまで添加した。混合物をDCMで希釈してブラインで洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥して濃縮し、TU−Lを収得した(2.8mg、31%)。
H2O(4.0mL)及びEtOH(1.0mL)中のエチル2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸塩(300mg、1.33mmol)の撹拌溶液に、KOH(746mg、10.0mmol)を添加した。反応混合物を90℃で12時間撹拌し、再度KOH(10.0mmol)で処理した。反応混合物を90℃で一晩中さらに撹拌し、KOH(10.0mmol)を追加した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去した。追加的な精製は行われなかった。
粗中間体I−11をH2O(4.0mL)に溶解し、ジホスゲン(0.24mL、2.00mmol)で冷水槽でゆっくり処理した。混合物を一晩中室温に放置し、過量の水で希釈して超音波処理した。固体を濾過して水で十分洗浄した。乾燥した固体をカラムクロマトグラフィーで精製して、I−12を収得した(144mg、2段階収率=48%)。
DCM(1.0mL)中のI−12(16.0mg、0.07mmol)の撹拌溶液に、tert−ブチル3−(アミノメチル)−2−(1H−ピロール−1−イル)−4,7−ジヒドロチエノ−[2,3−c]ピリジン−6(5H)−カルボン酸塩(24mg、0.07mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をDCMで希釈してブラインで洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥して減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、I−13を収得した(10.4mg、収率=26%)。
DMF(2.0mL)中のI−13(10.4mg、0.02mmol)の撹拌溶液に、モルホリン(0.004mL、0.04mmol)、EDC(5.5mg、0.03mmol)、HoBt(3.1mg、0.024mmol)及びTEA(0.005mL、0.04mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をEtOAcで希釈してブラインで洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥して減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、I−14を収得した(5.0mg、収率=44.6%)。
ジオキサン(0.05mL)中のI−14(5.0mg、0.008mmol)の撹拌溶液に、ジオキサン(0.1mL)中の4N HClを添加した後、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮してTU−Nを収得した(3.8mg、84%)。
チオフェン−2−カルボン酸(64mg、0.50mmol)及びトルエン(2.5mL)混合物を、ジフェニルホスホリルアジド(0.13ml、0.60mmol)及びトリエチルアミン(0.09mL、0.65mmol)で処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌して、80℃で5時間加熱した。
トルエン中のI−15(0.13mmol)1/4分取量に、THF(1.5mL)中のI−3(30mg、0.11mmol)、トリエチルアミン(0.02mL、0.11mmol)溶液を処理した。混合物を80℃で1時間加熱して室温で一晩中放置した。濃縮された残留物をDCMで溶解し、1N HCl及び飽和NaHCO3溶液で連続して洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥して減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1)で精製して、TU−Qを収得した。
EtOH(18.5mL)中のt−ブチルアセトアセテート(1.5mL、9.20mmol)の溶液に、マロノニトリル(608mg、9.20mmol)、硫黄(295mg、9.20mmol)及びトリエチルアミン(1.28mL、9.20mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩中加熱し、カラムクロマトグラフィー(N−ヘキサン:EtOAc:DCM=7:1:2)で精製して、茶色固体としてI−16を収得した(65%)。
酢酸(6mL)中のI−16(715mg、3.00mmol)の溶液に、2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン(0.43mL、3.30mmol)を添加して、1時間100℃で撹拌した。酢酸を減圧下で除去し、残留物を飽和NaHCO3で塩基性化してエチルアセテートに溶解した。相を分離して有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮しカラムクロマトグラフィー(N−ヘキサン:EtOAc:DCM=10:1:2)で精製して、淡黄色固体としてI−17を収得した(92%)。
乾燥ジクロロメタン(7mL)中のI−17(395mg、1.37mmol)に、TFA(10mL)を0℃で添加した。30分後、反応混合物を室温に加温して一晩中撹拌した。TFAを減圧下で除去し、残留物をDCMで希釈して水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥して濃縮し、淡黄色固体として純粋な化合物I−18を収得した(93%)。
DCM(4.5mL)中のI−18(209mg、0.90mmol)、EDC(207mg、1.08mmol)、HOBt(146mg、1.08mmol)の溶液を、ジメチルアミン(THF中の2M、0.7mL、1.78mmol)及びTEA(0.25mL、1.80mmol)で処理した。6日後、混合物を水及びブラインで連続して洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥して減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(N−ヘキサン:EtOAc:DCM=3:1:2)で精製して、白色固体としてI−19を収得した(62%)。
乾燥THF(3mL)中のI−19(143mg、0.55mmol)の溶液に、LAH(104mg、2.76mmol)を数箇所に0℃で添加した。混合物を常温で一晩中撹拌し、80℃で一晩中加熱した。過量のLAHを0℃で水を添加して慎重に冷却し、混合物をMgSO4で乾燥した。スラリーをセライトパッドを通じて濾過して濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1)で精製し、黄色いオイルとしてI−20を収得した。
DCM(1.0mL)中のI−20(26mg、0.10mmol)の溶液を、I−5(41mg、0.10mmol)及びトリエチルアミン(0.02mL、0.16mmol)で処理した。反応が完了すれば、混合物をさらにDCMに希釈して、過量の水及びブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥した。濃縮された残留物をカラムクロマトグラフィークロマトグラフィー(N−ヘキサン:EtOAc:DCM=3:1:2)で精製して、TU−Rを収得した。
I−1(518mg、2.5mmol)及びコハク酸無水物(318mg、3.13mmol)を、トルエン/酢酸溶液(3:1、5mL)に溶解し、マイクロ波照射で150℃まで50分間加熱した。生成された混合物を飽和NaHCO3で塩基性化してエチルアセテートで二回抽出した。一体化された溶液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し濾過して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(N−ヘキサン:EtOAc:DCM=1:1:2)で精製し、白色固体としてI−21を収得した(50%)。
乾燥THF(3mL)中のI−21(180mg、0.62mmol)の溶液に、LAH(24mg、0.62mmol)を0℃で少しずつ添加した。混合物を冷水槽で一晩中撹拌し、水で0℃に冷却した。過量のジクロロメタンを反応混合物に注いで生成物を水相から5回抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過して濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=30:1〜5:1)で精製して、黄色い固体としてI−22を収得した(8%)。
TU−Sの収得手順は、一般手順1(段階−5)に従った(36%)。
無水アセトニトリル(36mL)中の臭化銅(II)(1.92g、8.59mmol)の溶液に、t−ブチルニトライト(90%、0.95mL、7.16mmol)を窒素下0℃で添加した。10分後、tert−ブチル2−アミノ−3−シアノ−4,7−ジヒドロチエノ−[2,3−c]ピリジン−6(5H)−カルボン酸塩(1.993g、7.16mmol)を、撹拌された反応混合物に室温で10分以上かけて少しずつ添加した。転換(conversion)が完了すれば、反応混合物を減圧濃縮し、エチルアセテートに溶解して水及びブラインで連続して洗浄した。水性層をエチルアセテートで一回以上抽出し、一体化された有機相をMgSO4で乾燥して濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(N−ヘキサン:EtOAc:DCM=20:1:2)で精製して、白色固体としてI−23を収得した(50%)。
無水ジエチルエーテル(2mL)中のI−23(100mg、0.36mmol)の溶液に、LAH(14mg、0.36mmol)を0℃で添加した。混合物を一晩中室温で撹拌し、0℃で慎重に水を添加して冷却し、MgSO4で乾燥してセライトパッドで濾過した。濾過物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=30:1〜5:1)で精製して、無色オイルとしてI−24を収得した(22%)。
I−25の収得手順は、一般手順1(段階−5)に従った(36%、黄色いオイル)。
窒素下、0℃でI−25(10mg、0.02mmol)を4N HClジオキサン溶液(1.8mL)で処理した。溶液を常温で一晩中撹拌して濃縮し、所望の生成物TU−Tを収得した。
I−26の収得手順は、一般手順14(段階−2)に従った(61%、アイボリー色固体)。
乾燥THF(2mL)中のI−26(87mg、0.30mmol)の溶液を、0℃でLAH(11mg、0.30mmol)で処理し、2.5時間冷水槽で撹拌して室温に加温した。2時間後、LAH(11mg、0.30mmol)を0℃でさらに添加し、室温で一晩中撹拌した。反応混合物にLAH(11mg、0.30mmol)を0℃で添加し、水を添加して反応を中断させ、MgSO4で乾燥した。スラリーをセライトパッドを通じて濾過し、ジクロロメタンで洗浄して濾過物を濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=30:1)で精製して、I−27を収得した(12%、黄色いオイル)。
TU−Uの収得手順は、一般手順1(段階−5)に従った(9%)。
乾燥THF(4mL)中のI−17(115mg、0.40mmol)の溶液に、ボラン−硫化ジメチル複合体(94%、0.09ml、0.80mmol)を、窒素雰囲気、0℃で添加し、50℃で一晩中加熱した。反応混合物を80℃で7.5時間加熱し、室温に冷却した。メタノールをゆっくり添加し、溶液をしばらく撹拌した。粗残留物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:MeOH=20:1)で精製して、I−28を収得した(17%、黄色いオイル)。
I−29の収得手順は、一般手順1(段階−5)に従った(46%)。
I−29(15mg、0.03mmol)を乾燥ジオキサン(0.5mL)に溶解し、4N HCl(1mL)で処理した。反応終了後、濃縮された粗残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1)で精製し、白色固体としてI−30を収得した(59%)。
I−30(5mg、0.01mmol)、ジメチルアミン塩化水素(1mg、0.012mmol)、EDC(2mg、0.012mmol)、TEA(0.01ml、0.25mol)、HOBt(1mg、0.012mmol)及び乾燥DMF(0.5mL)/ジクロロメタン(1mL)の混合物を、一晩中撹拌した。混合物を過量のエチルアセテート及び水で希釈した。2つの相を分離し、有機相をMgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=30:1)で精製して、TU−Vを収得した(28%)。
I−18(130mg、0.56mmol)、モルホリン(0.06ml、0.67mmol)、EDC(128mg、0.67mmol)、TEA(0.09ml、0.67mol)、HOBt(91mg、0.67mmol)及び乾燥DMF(2.8mL)の混合物を、一晩中撹拌した。反応混合物を過量のエチルアセテート及び水で希釈した。2つの相を分離して有機相をMgSO4で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(N−ヘキサン:EtOAc:DCM=3:1:2)で精製し、アイボリー色固体としてI−31を収得した(50%)。
乾燥THF(4.4mL)中のI−31(66mg、0.22mmol)の溶液に、LAH(25mg、0.66mmol)を0℃で数回添加し、混合物を80℃に4時間に亘って加熱した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、0℃で慎重に水を添加して過量のLAHを冷却し、MgSO4で乾燥した。スラリーをセライトパッドを通じて濾過し、ジクロロメタンで洗浄して濾過物を減圧濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1〜6:1)で精製し、黄色いオイルとしてI−32を収得した(11%)。
TU−Wの収得手順は、一般手順1(段階−5)に従った(18%)。
I−23(210mg、0.75mmol)を密閉チューブに入れ、乾燥DMSO(1.5mL)に溶解した。溶液をモルホリン(1.1mL、6.8mmol)で処理して120℃に加熱した。出発原料の転換が完了すれば、混合物を過量のエチルアセテート及び水で希釈した。2つの相を分離して有機相をMgSO4で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(N−ヘキサン:EtOAc:DCM=8:1:2)で精製し、白色固体としてI−33を収得した(72%)。
無水THF(1.2mL)中のI−33(42mg、0.12mmol)の溶液に、ボラン−硫化ジメチル複合体(94%、0.03mL、0.24mmol)を、窒素雰囲気、0℃で添加した。混合物を一晩中撹拌し、MeOHで冷却して減圧濃縮した。残留物をエチルアセテートに溶解して水で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥した。これ以上は精製せず、濃縮粗生成物を使用した。
I−35の収得手順は、一般手順1(段階−5)に従った(2段階収率=59%、無色オイル)。
I−35(25mg、0.04mmol)を4N HCl(1.5mL)で処理して、2時間撹拌した。出発原料の転換が完了すれば、混合物を減圧濃縮して、TU−Xを収得した(86%)。
トルエン/エタノール(2/1、1mL)中のI−23(54mg、0.20mmol)、フェニルボロン酸(37mg、0.30mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12mg、5mol%)及び炭酸ナトリウム溶液(2M、0.20mL)の混合物を、マイクロ波照射によって120℃に加熱した。反応終了後、過量のエチルアセテートを注いで水で二回洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥して濾過し、減圧濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(N−ヘキサン:EtOAc:DCM=10:1:2)で精製し、無色オイルとしてI−36を収得した(82%)。
乾燥THF(1mL)中のI−36(56mg、0.16mmol)の溶液に、ボラン−硫化ジメチル複合体(94%、0.08mL、0.80mmol)を、窒素雰囲気、0℃で添加し、一晩中撹拌した。メタノールをゆっくり添加し、粗混合物を減圧濃縮してエチルアセテートに溶解した。有機相を水で洗浄してMgSO4で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。抽出物をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)で精製し、無色オイルとしてI−37を収得した(60%)。
I−38の収得手順は、一般手順1(段階−5)に従った(47%、無色オイル)。
無水ジオキサン(1mL)中のI−38(18mg、0.03mmol)の溶液を、4N HCl(1mL)で処理して室温で撹拌した。反応終了後、濃縮された残留物をジエチルエーテルに溶解し、形成された固体を濾過してジエチルエーテルで十分洗浄した(44%)。
I−39の収得手順は、一般手順21(段階−2)に従った(55%、無色オイル)。
I−40の収得手順は、一般手順1(段階−5)に従った(41%)。
TU−Zの収得手順は、一般手順2に従った(86%)。
密閉チューブ中のアセトニトリル(1.0mL、19.15mmol)及びEtOH(5.0mL)混合物を、ヒドロキシルアミン(水中50重量%、1.76mL、28.73mmol)で処理し、60℃で一晩中放置した。反応混合物を2時間に亘って90℃に加熱し、室温に冷却して減圧濃縮した。最小限のEtOHを添加し、スラリーをEtOH及びその後N−ヘキサンで洗浄して、白色固体としてI−41を収得した(63%)。
THF(24.0mL)中のI−41(893mg、12.05mmol)の溶液に、トリエチルアミン(2.2mL、15.67mmol)を添加した。混合物を溶液がきれいになるまで室温で撹拌した。塩化パラトルエンスルホニル(2.53g、13.26mmol)を0℃で少しずつ添加し、冷水槽を直ちに除去した。反応混合物を2.5時間撹拌し、白色沈殿物を濾過してTHFで洗浄した。濾過物を減圧濃縮し、エチルアセテートに溶解して水及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥して濾過し、減圧濃縮して、淡黄色固体としてI−42を収得した。
THF(5.0mL)中のアミン(279mg、1.0mmol)の溶液に、I−42(228mg、1.2mmol)を添加した。オルトギ酸トリエチル(0.33mL、2.0mmol)及びエタンスルホン酸(0.82mmol)を連続して添加し、反応混合物を3.5時間60℃で加熱した。濃縮後、飽和NaHCO3溶液を添加して粗残留物を塩基性化し、エチルアセテートで二回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥して濾過し、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(N−ヘキサン:EtOAc:DCM=3:1:2)で精製し、目的化合物及びトシルアミドキシム(tosylamidoxime)の混合物を収得した。
I−44の収得手順は、一般手順21(段階−2)に従った(2段階収率=6%、黄色いオイル)。
I−45の収得手順は、一般手順1(段階−5)に従った(25%、無色オイル)。
TU−AAの収得手順は、一般手順2に従った(26%)。
EtOH(2.5mL)中の2−ブロモ−4−(ブロモメチル)ベンゾニトリル(330mg、1.24mmol)の溶液に、ジメチルアミン(THF中2.0M、3.1mL、6.18mmol)を添加した。反応混合物を撹拌し、減圧下で揮発性物質を除去した。粗残留物をEtOAcで希釈して飽和NaHCO3及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過して減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=40:1)で精製して、アイボリー色オイルとして純粋化合物I−46を収得した(85%)。
I−47の収得手順は、一般手順21(段階−2)に従った(38%、黄色いオイル)。
TU−BBの収得手順は、一般手順1(段階−5)に従った(33%)。
無水塩化セリウム(0.9g、3.67mmol)をテトラヒドロフラン(8mL)に懸濁し、室温で一晩中撹拌した。ドライアイス及びアセトンで冷却する間、メチルリチウム(ジエチルエーテル中1.2M、1.17mL)を懸濁液にゆっくり滴下して添加し、30分間撹拌した。該反応システムに、テトラヒドロフラン(0.2mL)中のI−2(0.3g)の溶液を、同一温度で滴下して添加した。反応混合物を5時間に亘って徐々に室温に加温する間、さらに撹拌した。反応混合物を氷冷下で撹拌する間、25%の水性アンモニア(12.5mL)を滴下して添加した。懸濁液をセライトを通じて濾過し、生成された濾過物をジエチルエーテル(25mL)で抽出した。抽出された溶液を飽和塩化ナトリウム水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した後、減圧濃縮して黒色液体としてI−48を収得した(0.13g、39%)。
無水DMF(4mL)中のI−23(343mg、1.0mmol)及びCuI(38mg、50mol%)の溶液に、メチルフルオロスルホニルジフルオロアセテート(0.38mL、3.0mmol)を窒素雰囲気で添加した。反応混合物を3時間120℃で加熱した。冷却後、生成された混合物を飽和NaHCO3で塩基性化し、EtOAcで二回抽出した。有機相をMgSO4で乾燥して濾過し、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(N−ヘキサン:EtOAc=95:5)で精製し、淡黄色固体としてI−49を収得した(70%)。
I−50の収得手順は、一般手順21(段階−2)に従った(38%、黄色いオイル)。
I−51の収得手順は、一般手順1(段階−5)に従った(91%、黄色い固体)。
TU−CCの収得手順は、一般手順2に従った(93%)。
無水THF(3mL)中のI−23(206mg、0.6mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(Hex中2.5M、0.29mL、0.72mmol)を。78℃でゆっくり添加した。溶液の色が直ちに無色から赤色に変化した。10分後、混合物をヘキサクロロエタン溶液(170mg、0.72mmol、3mL THF)で処理した。色は紫色に変化した。20分後、反応混合物を室温に加温し、4時間撹拌した。78℃で飽和NH4Cl溶液を添加して反応を中断させ、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥して減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(N−ヘキサン:EtOAc:DCM=20:1:2)で精製して、白色固体を収得した(100%)。
I−53の収得手順は、一般手順21(段階−2)に従った(51%、無色オイル)。
I−54の収得手順は、一般手順1(段階−5)に従った(68%、アイボリー色固体)。
TU−DDの収得手順は、一般手順2に従った(51%)。
I−55の収得手順は、一般手順1(段階−1)に従った(167mg、21%)。
I−56の収得手順は、一般手順1(段階−2)に従った(131mg、63%)。
I−57の収得手順は、一般手順1(段階−3)に従った(90mg、68%)。
TU−EEの収得手順は、一般手順1(段階−5)に従った(8mg、34%)。
I−58の収得手順は、一般手順1(段階−1)に従った(233mg、30%)。
I−59の収得手順は、一般手順1(段階−2)に従った(220mg、77%)
<段階−3>
I−60の収得手順は、一般手順1(段階−3)に従った(151mg、68%)。
TU−FFの収得手順は、一般手順1(段階−5)に従った(8mg、34%)。
I−62の収得手順は、一般手順1(段階−2)に従った(1g、85%)。
I−63の収得手順は、一般手順2に従った(383mg、100%)。
CH2Cl2(14mL)中のI−63(330mg、1.44mmol)、トリエチルアミン(160mg、1.58mmol)の撹拌溶液に、2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(25mg、0.12mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をCH2Cl2で希釈してブラインで洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥して減圧濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、I−64を収得した(380mg、67%)。
I−65の収得手順は、一般手順21(段階−2)に従った(260mg、67%)。
I−66の収得手順は、一般手順1(段階−5)に従った(115mg、94%)。
DMF(1mL)中のI−66(40mg、0.03mmol)、K2CO3(14mg、0.1mmol)の撹拌溶液に、ベンゼンチオール(4mg、0.04mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をCH2Cl2で希釈してブラインで洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥して減圧濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、TU−GGを収得した(14mg、80%)。
乾燥CH2Cl2(50mL)中のピリジン(0.70g、8.877mmol)及びエチル2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸塩(1.00g、4.438mmol)の混合物を、室温で30分間撹拌した。反応混合物に、乾燥CH2Cl2(5mL)中のp−ニトロフェニルクロロホルメート(1.34g、6.657mmol)を15分に亘って滴下して添加した。反応物を室温で12時間撹拌した後、減圧蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0〜15%、ヘキサン中のエチルアセテート)で精製して、淡黄色固体としてI−5(1.25g、収率=72%)を収得した。
乾燥DMF(3mL)中の2−ブロモエタン−1−アミン臭化水素酸塩(0.06g、0.282mmol)の溶液を、I−5(0.1g、0.256mmol)及び炭酸カリウム(0.11g、0.768mmol)で連続して処理した。混合物を一晩中還流して減圧蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0〜50%、ヘキサン中のエチルアセテート)で精製して、淡黄色オイルとしてI−67(0.05g、59%)を収得した。
DMF(3mL)中のI−67(0.04g、0.136mmol)及び1,4−ビス(ブロモメチル)ベンゼン(0.05g、0.204mmol)の撹拌溶液に、カリウムtert−ブトキシド(0.02g、0.163mmol)を、窒素雰囲気、0℃で添加した。室温で12時間撹拌した後、飽和水性NH4Clで反応を中断させた。反応混合物をEtOAc(50mLx3)で抽出した。一体化された有機層をH2O(25mLx2)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して蒸発させた。生成された残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0〜30%、ヘキサン中のエチルアセテート)で精製し、淡黄色オイルとしてTU−HH(0.02g、23%)を収得した。
段階TU−HHで収得した化合物(0.02g、0.031mmol)及び乾燥CH2Cl2(2mL)中のトリエチルアミン(0.02mL、0.157mmol)の溶液に、ジメチルアミン塩酸塩(0.015g、0.188mmol)を添加し、生成された混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物をH2O(25mLx2)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過した後、濃縮した。生成された残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0〜7%、塩化メチレン中のメタノール)で精製し、淡黄色オイルとしてTU−II(0.01g、43%)を収得した。
<段階−1>
EtOH(20mL)中のシクロヘキサノン(2.0g、20.379mmol)、エチル2−シアノアセテート(1.31g、20.379mmol)、トリエチルアミン(2.84mL、20.379mmol)及び硫黄(0.65g、20.379mmol)の混合物を、12時間還流させた。反応完了後、混合物を室温に冷却し、真空下で溶媒を除去した。反応混合物を水で希釈して沈殿物を濾過によって収集し、エタノールから再結晶化して、黄色い固体としてI−68(2.10g、45%)を収得した。
酢酸(15mL)中のI−68(1.7g、6.684mmol)及び2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン(1.06g、8.021mmol)の溶液を、4時間還流下で加熱した。反応完了後、混合物を室温に冷却して冷水(30mL)を添加した。そして、粗混合物をCH2Cl2(50mLx3)で抽出し、一体化された有機層をH2O(25mLx2)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧乾燥して、茶色オイルとしてI−69(1.80g、88%)を収得した。
THF(10mL)中の水素化アルミニウムリチウム(0.25g、6.568mmol)懸濁液に、THF(5mL)中のI−69(0.5g、1.643mmol)の溶液を、0℃で滴下して添加した。反応混合物を1時間同じ温度で撹拌し、温度を徐々に室温に上昇させて、混合物を12時間さらに撹拌した。水及び15%水酸化ナトリウム水溶液を添加し、無水MgSO4を混合物に添加した。混合物を濾過し、濾過物を減圧濃縮した。残留物からカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0〜7%、塩化メチレン中のメタノール)により、淡黄色オイルとしてI−70(0.29g、68%)が収得された。
固体デス−マーチンペルヨージナン(Dess−Martin periodinane)(0.63g、1.482mmol)を、CH2Cl2(6mL)中に溶解されたI−70(0.30g、1.12mmol)、アルコール溶液に添加した。20分間撹拌後、混合物を20mLの飽和水性NaHCO3溶液で冷却した後、約15分間撹拌した。混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、淡黄色オイルとしてI−71(0.27g、92%)を収得した。
<段階−1>
冷却下で、MeCN(40mL)中のCuBr2(1.19g、5.326mmol)の懸濁液に、tert−ブチル窒酸塩(0.69g、6.657mmol)を添加した。そこに、エチル2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸塩(1.0g、4.438mmol)を少しずつ添加した後、冷却下で2時間、その後室温で3時間撹拌した。反応混合物に50mLの10%水性HCl溶液を注ぎ、水性層をEtOAc(2x50mL)で抽出した。有機層を水及びブラインの順に洗浄し、MgSO4で乾燥して減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0〜25%、ヘキサン中のエチルアセテート)で精製し、茶色オイルとしてI−72(1.05g、81%)を収得した。
1,4−ジオキサン(2mL)中のI−72(0.2g、1.074mmol)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボン酸塩(0.34g、1.181mmol)、Cs2CO3(0.53g、1.611mmol)及び9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(XANTPHOS;0.05g、0.086mmol)の混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3;0.04g、0.043mmol)を添加して、一晩中90℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、1M HCl(20mL)で処理して、EtOAc(3x30mL)で抽出した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0〜10%、ヘキサン中のエチルアセテート)で精製し、黄色いオイルとしてI−73(0.13g、30%)を収得した。
CH2Cl2(5mL)中のI−73(0.13g、0.322mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を添加した。混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をクロロホルムに溶解した。有機相をNaHCO3の飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して蒸発させ、茶色オイルとしてI−74(0.09g、97%)を収得した。
DCM(3mL)中のI−74(0.09g、0.312mmol)の溶液に、I−71(0.08g、0.312mmol)を添加した。45分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.09g、0.468mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.09g、0.468mmol)をさらに添加し、混合物を2時間さらに撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3で冷却して相を分離した。有機相を収集し、水性層をCH2Cl2(3x50mL)で抽出した。一体化された有機層を濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0〜10%、塩化メチレン中のメタノール)で精製し、黄色いオイルとしてTU−JJ(0.07g、41%)を収得した。
ジクロロメタン(10mL)中のニコチンアルデヒド(500mg、4.67mmol)混合物に、1−Boc−ピペラジン(1.00g、5.60mmol)をN2下で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.00g、9.34mmol)を添加した。反応混合物を室温、N2下で20分間撹拌した。反応を水で中断させた後、ジクロロメタンと水とに分けた。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。残留物をヘキサン中50%EtOAc勾配で溶出されるシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体を収得した(800mg、61%)。
tert−ブチル4−(ピリジン−3−イルメチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩I−75(200mg、0.72mmol)を、ジオキサン(3mL)中の4N HCl溶液に溶解した。生成された溶液を室温で4時間撹拌した。ジオキサンを減圧下で除去し、白色固体としてI−76の塩を収得した(110mg、85%)。
ジクロロメタン(1mL)中のI−76(20mg、0.11mmol)の溶液を、カルバメート(44mg、0.11mmol)及びトリエチルアミン(0.03ml、0.23mmol)で処理した。反応が完了すれば、混合物をさらにジクロロメタンで希釈し、過量の水及びブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥した。濃縮された残留物をカラムクロマトグラフィー(N−ヘキサン:EtOAc=3:1)で精製し、TU−KKを収得した。
DCM(3ml)中のエチル2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸塩(100mg、0.444mmol)、TEA(0.12ml、0.888mmol)の撹拌溶液に、0℃で塩化クロロアセチル(0.04ml、0.488mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をDCMで希釈して、ブラインで洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥して減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、I−77を収得した(120mg、89%)。
THF(3mL)中のI−77(50mg、0.166mmol)、TEA(0.02ml、0.166mmol)の撹拌溶液に、アミン(65mg、0.249mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をDCMで希釈してブラインで洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥して減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、TU−LLを収得した。
THF中の二塩化オキサリル(37μL、0.443mmol)の溶液に、エチル2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸塩(100mg、0.443mmol)及びI−3(116mg、0.443mmol)を連続して添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、MCを添加した。MC抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(N−ヘキサン:EtOAc=1:1)で精製し、固体としてTU−MM(65mg、0.120mmol、27%)を収得した。
オキシ塩化リン(1.53mL、16.410mmol)を冷水槽で冷却して、DMF(1.33mL、17.204mmol)を20分間に亘って添加した(粘性のある白色固体が形成された)。シクロヘキサノン(1.06mL、10.190mmol)を15分間に亘って添加した(粘性のある固体が鮮黄色溶液に変わった)。混合物を50℃で加熱し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(3.97g、57.170mmol)を、必要であれば冷却によって45〜55℃の温度を維持しながら、5分間隔で5回に分けて添加した。反応混合物を冷水(100mL)に注ぎ、水性混合物を1時間撹拌した。茶色固体を濾過し、水で洗浄して、減圧下で乾燥させ、茶色固体としてI−78(0.77g、53%)を収得した。
EtOH/THF(6mL/1mL)中のI−78(0.77g、5.438mmol)の溶液を、エチル2−メルカプト酢酸(0.98g、8.286mmol)及び炭酸カリウム(0.80g、5.770mmol)で連続して処理した。混合物を90℃で24時間加熱して減圧蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0〜15%、ヘキサン中のエチルアセテート)で精製して、淡黄色オイルとしてI−79(0.53g、43%)を収得した。
アセトン(20mL)中のI−79(0.1g、0.432mmol)の溶液を撹拌し、アセトン(5mL)中のカルボノクロリド酸トリクロロメチルを滴下して添加した後、混合物を室温で一晩中撹拌した。反応完了後、混合物を減圧濃縮し、生成物を追加的な精製なく次の反応に直ちに使用した(0.09g、53%、淡黄色オイル)。
乾燥CH2Cl2(5mL)中のI−3(0.04g、0.155mmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、0.194mmol)混合物を、室温で30分間撹拌した。反応混合物に、乾燥CH2Cl2(5mL)中のI−80(0.05g、0.129mmol)溶液を、15分に亘って滴下して添加した。混合物を室温で12時間撹拌した後、減圧蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0〜10%、塩化メチレン中のメタノール)で精製して、淡黄色固体としてTU−NN(0.05g、72%)を収得した。
ジクロロメタン(10mL)中のI−23(343mg、1.0mmol)溶液に、トリフルオロ酢酸(3ml)を0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。
ジクロロメタン(5mL)中のI−81(240mg、1.0mmol)溶液に、トリエチルアミン(0.15ml、1.1mmol)及びo−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(222mg、1.0mmol)を0℃で添加した。反応完了後、混合物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥して減圧濃縮した。生成された黄色い固体をジクロロメタンに溶解し、濾過して過量のヘキサンで洗浄し、アイボリー色固体としてI−82を収得した(86%)。
I−82(120mg、0.28mmol)の溶液を、窒素雰囲気で無水THF(2.8ml)に溶解し、ボラン−硫化ジメチル複合体(0.14ml、1.4mmol)を0℃で添加した。反応混合物を一晩中撹拌して、MeOH及び2N HCl溶液(2ml)を連続的に添加して冷却した。10分後、酸性液を2N NaOH(2ml)で中和させ、ジクロロメタンで希釈した。有機相を飽和NaHCO3溶液で2回洗浄した後、ブラインで洗浄した。一体化された有機相をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1〜20:1)で精製し、アイボリー色固体としてI−83を収得した(37%)。
I−84の収得手順は、一般手順1(段階−5)に従った(アイボリー色固体、61%)。
I−84(43mg、0.06mmol)を、窒素雰囲気で無水DMF(1.2ml)に溶解し、炭酸カリウム(25mg、0.18mmol)及びチオフェノール(7.4μL、0.07mmol)で連続して処理した。反応混合物を3時間撹拌し、DMFを減圧下で除去した。粗残留物をジクロロメタンに溶解し、濾過して洗浄し、TU−OOを収得した(31%)。
ジオキサン中の4−(3−((3−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ−[2,3−c]ピラン−2−イル)ウレイド)メチル)−2−(トリフルオロメチル)−4,7−ジヒドロチエノ−[2,3−c]ピリジン−6(5H)−イル)−3−ニトロベンゼンスルホン酸(100mg、0.140mmol)の撹拌溶液に、SeO2(31mg、0.280mmol)を添加した。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温に冷却した。SeO2を濾過した後、ジオキサンを減圧下で蒸発させた。混合物をDCMで希釈した後、H2O及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した。有機相を減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体としてI−86を収得した(51%)。
DMF中の4−(3−((3−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−7−ヒドロキシ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ−[2,3−c]ピラン−2−イル)ウレイド)メチル)−2−(トリフルオロメチル)−4,7−ジヒドロチエノ−[2,3−c]ピリジン−6(5H)−イル)−3−ニトロベンゼンスルホン酸(60mg、0.083mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(35mg、0.250mmol)及びベンゼンチオール(17μl、0.167mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をDCMで希釈して、H2O及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した。有機層を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体としてTU−PPを収得した(34%)。
DCM中の4−(3−((3−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−7−ヒドロキシ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ−[2,3−c]ピラン−2−イル)ウレイド)メチル)−2−(トリフルオロメチル)−4,7−ジヒドロチエノ−[2,3−c]ピリジン−6(5H)−イル)−3−ニトロベンゼンスルホン酸(100mg、0.139mmol)の撹拌溶液に、デオキソフルオル(Deoxo−fluor)(28μlmg、0.153mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をDCMで希釈した後、H2O及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した。有機層を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体としてI−87を収得した(89%)。
DMF中のI−87(88mg、0.122mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(51mg、0.366mmol)及びベンゼンチオール(25μl0.244mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をDCMで希釈し、H2O及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した。有機層を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体としてTU−QQを収得した(43%)。
tert−ブチル2−(3−((2−ブロモ−6−((2−ニトロフェニル)スルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ−[2,3−c]ピリジン−3−イル)メチル)ウレイド)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸塩I−84(0.07g、0.1mmol)、フェニルボロン酸(0.023g、0.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.0043g、0.006mmol)、Na2CO3(0.02g、0.2mmol)、DME/H2O(3mL)を、50mlの丸底フラスコで混合して、混合物を80℃で12時間加熱した。反応終了後、過量のCH2Cl2を注ぎ、水で2回洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(N−ヘキサン:EtOAc=4:1)で精製し、黄色い固体としてI−88を収得した(0.056g、80%)。
I−89(0.4g、0.58mmol)、カリウムベンゾフラン−2−トリフルオロボレート(0.26g、1.17mmol)、Pd(OAC)2(0.0079g、0.035mmol)、RuPhos(0.033g、0.12mmol)、Na2CO3(0.123g、1.17mmol)、EtOH(6mL)を、50mlの丸底フラスコで混合し、混合物を85℃で12時間加熱した。反応終了後、過量のCH2Cl2を注ぎ、水で2回洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(N−ヘキサン:EtOAc=4:1)で精製し、黄色い固体としてI−90を収得した(0.147g、34%)。
THF(9mL)、MeOH(4mL)及びH2O(2mL)中のI−69(0.6g、1.97mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(236mg、9.86mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応終了後、混合物を蒸発させ、1N HCl(10.0ml)をpH 7になるまで添加した。残留の淡い固体を濾過して収集し、H2Oで洗浄して、I−91を収得した(460mg、収率=84%)。
tert−ブタノール(10mL)中のI−91(340mg、1.23mmol)の溶液に、トリエチルアミン(136mg、1.35mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(406mg、1.48mmol)を添加した。反応を12時間還流で維持し、冷却して、溶媒を減圧下で除去した。残留物を100mlのエチルアセテートに溶解して、水、ブラインで洗浄し、乾燥して(MgSO4)濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、I−92を収得した(62mg、収率=14%)。
<一般手順D−1>
アセトン(20mL)中のピペリジノピペリジン(2.5g、14.92mmol)、N−(3−ブロモプロピル)フタルイミド(2.0g、7.46mmol)及びK2CO3(1.2g、8.95mmol)混合物を、室温で一晩中撹拌した。固体を濾過し、濾過物を精製せずに濃縮して、DI−1を収得した。
EtOH(50mL)中のDI−1(粗2g、5.63mmol)及びN2H4・H2O(0.6g、11.26mmol)溶液を、一晩中還流で撹拌した。溶液を5℃に冷却して、沈殿物を濾過し、EtOH(5mL)で洗浄し、濾過物を体積の半分まで蒸発させた。さらに溶液を5℃に2時間冷却して、沈殿物を濾過し、EtOH(5mL)で洗浄し、濾過物を蒸発させた。残留物を1M HCl(50mL)に溶解し、Et2O(2x50mL)で洗浄して、水性NH3溶液で水性分画のpHを10に調整した。混合物をCH2Cl2(3x50mL)で抽出し、一体化された有機分画を乾燥し、溶媒を蒸発させて、黄色いオイルとしてDI−2(1.1g、87%)を収得した。
CH2Cl2(20mL)中の4−ブロモ安息香酸(1.0g、4.97mmol)溶液に、DI−2(1.1g、4.97mmol)、EDC(1.1g、5.96mmol)、Et3N(1.4mL、9.94mmol)及びHOBt(0.8g、5.96mmol)を添加した。室温で5時間撹拌した後、混合物をCH2Cl2(10mL)と水(10mL)とに分けた。有機層を収集して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中30%MeOH)で精製して、アイボリー色固体としてDI−3(1.1g、55%)を収得した。
DI−3(0.03g、0.073mmol)、ボロン酸(0.088mmol)、Pd(PPh3)4(0.002g、0.002mmol)、Na2CO3(0.015g、0.146mmol)、DME/H2O(2mL)を、10mLのマイクロ波管で混合し、混合物に120℃で30分間マイクロ波照射を行った。その後、反応混合物を濾過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中50%MeOH)で精製し、白色固体としてDP−A(33〜50%)を収得した。
DMSO(2mL)中の0.1g(0.59mmol)のエチル4−フルオロ−安息香酸塩の懸濁液に、シクロアミン(1.19mmol)を添加した。反応混合物を80℃で30時間一晩中撹拌した。水を添加した後、混合物をCH2Cl2(10mLx3)で抽出し、有機相を分離して、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去した。カラムクロマトグラフィー(Hex中10%EtOAc)で精製し、アイボリー色固体としてDI−4(35〜65%)を収得した。
DI−4及びNaOH(10eq)をEtOH/H2O(10:1)溶液に添加した。混合物を3時間還流で加熱した。混合物を室温に冷却して蒸発させた。混合物を水に溶解し、10%水性HClでゆっくり酸性化して、CH2Cl2で抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥して濾過し、濃縮してアイボリー色固体としてDI−5(90〜92%)を収得した。
CH2Cl2(2mL)中の3−([1,4’−ビピペリジン]−1’−イル)プロパン−1−アミン(0.02g、0.09mmol)溶液に、DI−5(0.11mmol)、EDC(0.02g、0.11mmol)、Et3N(0.02mL、0.18mmol)及びHOBt(0.014g、0.11mmol)を添加した。室温で一晩中撹拌した後、混合物をCH2Cl2(10mL)と水(10mL)とに分けた。有機層を収集して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の30%MeOH)で精製して、DP−B(15〜22%)を収得した。
密閉チューブ中のトルエン中のエチル4−ブロモ安息香酸塩(0.10g、0.44mmol)、4−メトキシフェノール(0.27g、2.18mmol)、Pd(OAc)2(0.006g、0.03mmol)、X−phos(0.02g、0.04mmol)及びK3PO4(0.23g、1.09mmol)を、N2気体で5分間パージし、反応混合物を90℃で16時間加熱させた。反応混合物を室温に冷却し、無機物を濾過して除去した。濾過物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機物を飽和ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。溶離液としてヘキサン中の0〜20%EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製した。
DI−6(0.09g、0.33mmol)を、EtOH/H2O(10:1)溶液中のNaOH(0.13g、3.30mmol)に添加した。混合物を還流で3時間加熱した。混合物を室温に冷却して、蒸発させた。混合物を水に溶解し、10%水性HClでゆっくり酸性化して、CH2Cl2で抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥して濾過し、濃縮して、白色固体としてDI−7(0.08g、94%)を収得した。
DI−7(0.05g、0.21mmol)、EDC(0.05g、0.25mmol)、Et3N(0.06mL、0.41mmol)及びHOBt(0.03g、0.25mmol)の溶液を、室温で5時間撹拌した後、混合物をCH2Cl2(10mL)と水(10mL)とに分けた。有機層を収集して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の30%MeOH)で精製して、DP−Cを収得した(12〜35%)。
CH2Cl2(60.0ml)中の4−ブロモブタン酸(2g、11.98mmol)の撹拌溶液に、4−フェノキシアニリン(2.2g、11.98mmol)、EDC(3.44g、17.96mmol)、HoBt(0.81g、5.99mmol)及びTEA(2.5ml、17.96mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、DI−8を収得した(500mg、収率=12%)。
アセトン(1.0ml)中のDI−8(97mg、0.29mmol)撹拌溶液に、1,4’−ビピペリジン(97mg、0.58mmol)、K2CO3(3.44g、17.96mmol)を添加した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、DP−Dを収得した(8mg、収率=6%)。
4−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(50mg、0.20mmol)溶液に、CH2Cl2(4mL)中の3−([1,4’−ビピペリジン]−1’−イル)プロパン−1−アミン(53mg、0.24mmol)及びトリエチルアミン(0.06ml、0.40mmol)を、0℃で添加した。混合物を2時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をCH2Cl2で希釈して、ブラインで洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥して、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、DI−9を収得した(21mg、収率=24%)。
1,2−ジメトキシエタン(1ml)及びH2O(0.5ml)中のDI−9(40mg、0.09mmol)溶液に、ボロン酸(16mg、0.12mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.98mg、0.003mmol)及びNa2CO3(19mg、0.18mmol)を添加した。反応混合物を100℃で10分間マイクロ波照射下で加熱した。反応終了後、反応混合物をCH2Cl2で希釈して、ブラインで洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥して、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、DP−Eを収得した(8mg、収率=19%)。
[遺伝子型1/2キメラHCVccアッセイ]
Naive Huh−7.5標的細胞を、384ウェルプレート(Greiner bio−one、μ clear black)の25μLの培地に2400細胞数/ウェルで播種した。一晩中培養した後、10μLの細胞培地に連続的に希釈された化合物を添加した。化合物処理の2時間後、ナノ−ルシフェラーゼレポーターと共に分離HCV遺伝子型1a(TNアクセッション番号EF621489)の構造タンパク質及びHCV遺伝子型2aの非構造タンパク質(JFH−1)を発現する40μLの遺伝子型1/2キメラ細胞培養来由HCV(HCVcc)で、細胞を接種した。感染して72時間後、ナノ−ルシフェラーゼ活性(Nano−GloTM、Promega)及び細胞ATP(Cell titer−GloTM、Promega)を、HCV複製及び細胞毒性に対するマーカーとしてそれぞれ測定した。EC50及びCC50は、GraphPad Prism(GraphPad Software)を用いて非線形回帰分析によって計算した。
多様なHCV遺伝子型に対する交差−遺伝子型抗ウイルス活性を評価するため、化学式I及びIIを上述したようなキメラHCVccを利用してテストした。ウイルス性RNA複製及びウミシイタケ(Renilla)ルシフェラーゼレポーター遺伝子に関与するHCV遺伝子型1b(J4)、2a(J6)、2b(J8)、3a(S52)、4a(ED43)、5a(SA13)、6a(HK6a)または7a(QC69)、さらにHCV遺伝子型2a(JFH−1)来由非構造タンパク質の構造タンパク質を発現するHCVキメラを、ウイルス性複製のモニタリングに使用した。化学式I及びIIは、テストした全てのHCV亜型及び遺伝子型を効果的に抑制する(表3)。
薬物併用の研究は、前臨床薬学的研究にとってますます重要なものになっている。臨床において、慢性HCV感染患者は治療期間の短縮、ウイルス学的反応性の増加、ウイルス薬物抵抗性の予防などのため、ウイルス性抑制剤の併用で治療され得る。もし併用が相乗的または相加的であれば、多様な濃度の複数の抑制剤を併用することで、試験管内で評価可能な低い毒性で同一またはより優れた効能を果たすのに、少ない薬物投与量を使用することができる。また、薬物併用の研究は、新規の臨床化合物が標準治療の効果を減少させないことを排除するために用いられ、したがって患者に対する潜在的に有害な影響を防止する。画期的な成果は、Ting−Chao Chouによって提案され(Theoretical Basis、Experimental Design、and Computerized Simulation of Synergism and Antagonism in Drug Combination Studies)、彼の研究は薬物併用の試験管内評価に使用することができる(Chou、2006)(非特許文献22)。そこで、それぞれ相乗作用、相加作用または拮抗作用を表すCI<1、=1または>1で薬物の併用指数(CI;Combination Index)の定義が導出された。
Claims (28)
- 化学式Iで表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩:
Wは、アリールまたはヘテロアリール;望ましくはチオフェンまたはフェニルであり;
RO及びRPは、それぞれ独立して、H、C1−C5アルキル、C1−C5アルケニル、C1−C5アルキニル、C3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール;フェニルからなる群より選択され;ただし、ROまたはRPの一方がHであれば、ROまたはRPの他方はメチルではなく;または、ただし、化合物は表1に示された化合物1ではなく;
または、RO及びRPは共に結合され、1〜4個のRI基で選択的に置換されたシクロアルキル基、シクロアルケニル基、またはヘテロシクロアルキル基を形成し;ここでRIはH;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル、望ましくはC1−C3アルキル;C1−C3スルファニル;C1−C4アルコキシ、望ましくはC1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;ヒドロキシル;オキソ;−NRaRb;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシド;(CH2)pOH;(CH2)pORa;;(CH2)pNRGRH;;(CH2)pOC(O)NRaRb;;(CH2)pC(O)NRaRb;C3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;フェニルからなる群より選択され;
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、置換されたC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、選択的に末端−NH2または−NH−Bocを有する−O−、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−N−、または−NHC(O)O−のうちいずれか1つまたは複数を含むC6−C14アルキル鎖;C1−C6アルケニル、置換されたC1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、置換されたC1−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、置換されたC3−C7シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;または
Ra及びRbは、それらが結合された窒素原子とともに、1つ以上のC1−C3アルキル、ベンジル、フェニル、C1−C3アルコキシまたはハロゲンで選択的に置換された4〜10個原子の飽和又は不飽和された複素環を形成し;
Rcは、水素、C1−C10アルキル、望ましくはC1−C6アルキル、C1−C10アルケニル、望ましくはC1−C6アルケニル、C1−C10アルキニル、望ましくはC1−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、望ましくはC3−C7シクロアルキル、C1−C3ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、上述したそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、1つ以上のヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、スルホニル、スルホキシド、アリール、ヘテロアリールまたは−NRaRbで置換され得;
RGは、H;C1−C6アルキル;C1−C6アルコキシ;C3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール;フェニルからなる群より選択され;
RHは、H;C1−C6アルキル;C1−C6アルコキシ;C3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール;フェニルからなる群より選択され;または、
RG及びRHは、それらが結合された窒素原子とともに、1つ以上のC1−C3アルキル、ベンジル、フェニル、C1−C3アルコキシまたはハロゲンで選択的に置換された4〜10個原子の飽和又は不飽和された複素環を形成し;
Xは、O、SまたはN−CNであり;
Yは、NH、O、−C(O)NH−または結合(bond)であり;
nは、0〜3の整数、望ましくは0、1、2または3であり;
pは、0〜5の整数、望ましくは0、1、2、3、4または5である。 - 化学式Iaで表される請求項1に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩:
Uは、
RAは、H;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;C1−C3スルファニル;フェニル;ヘテロアリール;−NRGRHからなる群より選択され;
RBは、H;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;C1−C3ハロアルキル;C1−C3スルファニル;フェニル;ヘテロアリール;−NRGRHからなる群より選択され;
または、RA及びRBは共に結合され、1〜4個のRI基で選択的に置換されたシクロアルキル基、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基を形成し;
RCは、H;ハロ;シアノ;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;C1−C3スルファニル;スルホニル;スルホキシド;フェニル;アリール;ヘテロアリール;C1−C5アルキル;C1−C5アルケニル;C1−C5アルキニル;ヒドロキシル、アルコキシまたは−NRaRbで置換されたC1−C5アルキル、アルケニル、またはアルキニル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;−NRGRHからなる群より選択され;
RDは、ハロ;シアノ;C1−C5アルキル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;C1−C3スルファニル;フェニル;アリール;ヘテロアリール;−NRGRH;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシドからなる群より選択され;
REは、H;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;C1−C3スルファニル;フェニル;ヘテロアリール;−NRGRH;−CH2NRMRNからなる群より選択され;
RFは、H;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;C1−C3スルファニル;フェニル;ヘテロアリール;−NRGRHからなる群より選択され;
または、RE及びRFは共に結合され、1〜4個のRI基で選択的に置換されたシクロアルキル基、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基を形成し;
RGは、H;C1−C6アルキル;C1−C6アルコキシ;C3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール;フェニルからなる群より選択され;
RHは、H;C1−C6アルキル;C1−C6アルコキシ;C3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール;フェニルからなる群より選択され;または、
RG及びRHは、それらが結合された窒素原子とともに、1つ以上のC1−C3アルキル、ベンジル、フェニル、C1−C3アルコキシまたはハロゲンで選択的に置換された4〜10個原子の飽和又は不飽和された複素環を形成し;
RIは、H;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル、望ましくはC1−C3アルキル;C1−C3スルファニル;C1−C4アルコキシ、望ましくはC1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;ヒドロキシル;オキソ;−NRaRb;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシド;(CH2)pOH;(CH2)pORa;;(CH2)pNRGRH;;(CH2)pOC(O)NRaRb;;(CH2)pC(O)NRaRb;C3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;フェニルからなる群より選択され;
RO及びRPは、それぞれ独立して、H、C1−C5アルキル、C1−C5アルケニル、C1−C5アルキニル、C3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール;フェニルからなる群より選択され;ただし、ROまたはRPの一方がHであれば、ROまたはRPの他方はメチルではなく;または、ただし、化合物は表1に示された化合物1ではなく;
または、RO及びRPは共に結合され、1〜4個の前記RI基で選択的に置換されたシクロアルキル基、シクロアルケニル基、またはヘテロシクロアルキル基を形成し;
RM及びRNは、それぞれ独立して、H;C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3ハロアルキル、フェニル;アリール;ヘテロアリール;−NRGRH;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシド;ヒドロキシル、アルコキシ、または−NRaRb、フェニルで置換されたC1−C6アルキル;−NRGRH;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシドからなる群より選択され;
または、RM及びRNは、それらが付着されたN−原子とともに結合され、ヘテロシクロアルキル基を形成し;
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、置換されたC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、選択的に末端−NH2または−NH−Bocを有する−O−、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−N−、または−NHC(O)O−のうちいずれか1つまたは複数を含むC6−C14アルキル鎖;C1−C6アルケニル、置換されたC1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、置換されたC1−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、置換されたC3−C7シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;または、
Ra及びRbは、それらが結合された窒素原子とともに、1つ以上のC1−C3アルキル、ベンジル、フェニル、C1−C3アルコキシまたはハロゲンで選択的に置換された4〜10個原子の飽和又は不飽和された複素環を形成し;
Rcは、水素、C1−C10アルキル、望ましくはC1−C6アルキル、C1−C10アルケニル、望ましくはC1−C6アルケニル、C1−C10アルキニル、望ましくはC1−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、望ましくはC3−C7シクロアルキル、C1−C3ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、上述したそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、1つ以上のヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、スルホニル、スルホキシド、アリール、ヘテロアリールまたは−NRaRbで置換され;
Xは、O、SまたはN−CNであり;
Yは、NH、O、−C(O)NH−または結合であり;
nは、0〜3の整数、望ましくは0、1、2または3であり;
pは、0〜5の整数、望ましくは0、1、2、3、4または5である。 - 前記Yは、NHである請求項1または請求項2に記載の化合物。
- 化学式Ibで表される請求項1〜請求項3のうちいずれか1項に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩:
ここで、RQは、−置換基を示し、それぞれ独立して、H;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;C1−C3スルファニル;フェニル;アリール;ヘテロアリール;−NRGRH;;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシド;(CH2)pOH;(CH2)pORa;(CH2)pNRGRH;(CH2)pOC(O)NRaRb;(CH2)pC(O)NRaRbからなる群より選択され;
RG、RH、Ra、Rb及びRcは、請求項1〜請求項3のうちいずれか1項の定義と同様の意味を有し;
mは、0〜2の整数、望ましくは0、1または2であり;
nは、0〜3の整数、望ましくは0、1、2または3であり;
pは、0〜5の整数、望ましくは0、1、2、3、4または5であり;
qは、1〜3の整数、望ましくは1、2または3である。 - 化学式Icで表される請求項1〜請求項3のうちいずれか1項に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩:
RM及びRNは、それぞれ独立して、H;C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3ハロアルキル、フェニル;アリール;ヘテロアリール;−NRGRH;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシド;ヒドロキシル、アルコキシ、−NRaRb、フェニル、−NRGRH、−C(O)NRaRb、−C(O)Rc、−C(O)ORc、スルホニル、またはスルホキシドで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;
または、RM及びRNは、それらが付着されたN−原子とともに結合され、ヘテロシクロアルキル基を形成し;
RA、RB、RD、RO、RP、RG、RH、Ra、Rb及びRcは、請求項1〜請求項3のうちいずれか1項の定義と同様の意味を有する。 - 化学式Idで表される請求項1〜請求項3のうちいずれか1項に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩:
RM及びRNは、それぞれ独立して、H;C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3ハロアルキル、フェニル;アリール;ヘテロアリール;−NRGRH;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシド;ヒドロキシル、アルコキシ、−NRaRb、フェニル、−NRGRH、−C(O)NRaRb、−C(O)Rc、−C(O)ORc、スルホニルまたはスルホキシドで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;
または、RM及びRNは、それらが付着されたN−原子とともに結合され、ヘテロシクロアルキル基を形成し;
RQは、置換基を示し、それぞれ独立して、H;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;C1−C3スルファニル;フェニル;アリール;ヘテロアリール;−NRGRH;;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシド;(CH2)pOH;(CH2)pORa;(CH2)pNRGRH;(CH2)pOC(O)NRaRb;(CH2)pC(O)NRaRbからなる群より選択され;
RA、RB、RD、RG、RH、RO、RP、Ra、Rb及びRcは、請求項1〜請求項3のうちいずれか1項の定義と同様の意味を有し;
mは、0〜2の整数、望ましくは0、1または2であり;
pは、0〜5の整数、望ましくは0、1、2、3、4または5であり;
qは、1〜3の整数、望ましくは1、2または3である。 - 化学式Ieで表される請求項1〜請求項3のうちいずれか1項に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩:
RMは、H;C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3ハロアルキル、フェニル;アリール;ヘテロアリール;−NRGRH;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシド;ヒドロキシル、アルコキシ、−NRaRb、フェニル、−NRGRH、−C(O)NRaRb、−C(O)Rc、−C(O)ORc、スルホニルまたはスルホキシドで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;
RRは、−置換基を示し、それぞれ独立して、H;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;C1−C3スルファニル;フェニル;アリール;ヘテロアリール;−NRGRH;;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシド;(CH2)pOH;(CH2)pORa;(CH2)pNRGRH;(CH2)pOC(O)NRaRb;(CH2)pC(O)NRaRbからなる群より選択され;
RA、RB、RD、RG、RH、RO、RP、Ra、Rb及びRcは、請求項1〜請求項3のうちいずれか1項の定義と同様の意味を有し;
kは、0〜2の整数、望ましくは0、1または2であり;
pは、0〜5の整数、望ましくは0、1、2、3、4または5であり;
rは、1〜3の整数、望ましくは1、2または3である。 - 化学式Ifで表される請求項1〜請求項3のうちいずれか1項に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩:
RMは、H;C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3ハロアルキル、フェニル;アリール;ヘテロアリール;−NRGRH;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシド;ヒドロキシル、アルコキシ、−NRaRb、フェニル、−NRGRH、−C(O)NRaRb、−C(O)Rc、−C(O)ORc;スルホニル、またはスルホキシドで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;
RQ及びRRは、置換基を示し、それぞれ独立して、H;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;C1−C3スルファニル;フェニル;アリール;ヘテロアリール;−NRGRH;;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシド;(CH2)pOH;(CH2)pORa;(CH2)pNRGRH;(CH2)pOC(O)NRaRb;(CH2)pC(O)NRaRbからなる群より選択され;
RD、RG、RH、RO、RP、Ra、Rb及びRcは、請求項1〜請求項3のうちいずれか1項の定義と同様の意味を有し;
mは、0〜2の整数、望ましくは0、1または2であり;
kは、0〜2の整数、望ましくは0、1または2であり;
pは、0〜5の整数、望ましくは0、1、2、3、4または5であり;
qは、1〜3の整数、望ましくは1、2または3であり;
rは、1〜3の整数、望ましくは1、2または3である。 - 化学式Igで表される請求項1〜請求項3のうちいずれか1項に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩:
RAは、H;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;C1−C3スルファニル;フェニル;ヘテロアリール;−NRGRHからなる群より選択され;
RBは、H;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;C1−C3ハロアルキル;C1−C3スルファニル;フェニル;ヘテロアリール;−NRGRHからなる群より選択され;
または、RA及びRBは共に結合され、1〜4個のRI基で選択的に置換されたシクロアルキル基、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基を形成し;
RDは、置換基であり、それぞれ独立して、ハロ;シアノ;C1−C5アルキル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;C1−C3スルファニル;フェニル;アリール;ヘテロアリール;NRGRH;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシドからなる群より選択され;
RGは、H;C1−C6アルキル;C1−C6アルコキシ;C3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール;フェニルからなる群より選択され;
RHは、H;C1−C6アルキル;C1−C6アルコキシ;C3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール;フェニルからなる群より選択され;または、
RG及びRHは、それらが結合された窒素原子とともに、1つ以上のC1−C3アルキル、ベンジル、フェニル、C1−C3アルコキシまたはハロゲンで選択的に置換された4〜10個原子の飽和又は不飽和された複素環を形成し;
RIは、H;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル、望ましくはC1−C3アルキル;C1−C3スルファニル;C1−C4アルコキシ、望ましくはC1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;ヒドロキシル;オキソ;−NRaRb;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシド;(CH2)pOH;(CH2)pORa;;(CH2)pNRGRH;;(CH2)pOC(O)NRaRb;;(CH2)pC(O)NRaRb;C3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;フェニルからなる群より選択され;
RO及びRPは、それぞれ独立して、H、C1−C5アルキル、C1−C5アルケニル、C1−C5アルキニル、C3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール;フェニルからなる群より選択され;ただし、ROまたはRPの一方がHであれば、ROまたはRPの他方はメチルではなく;
または、RO及びRPは共に結合され、1〜4個の前記RI基で選択的に置換されたシクロアルキル基、シクロアルケニル基、またはヘテロシクロアルキル基を形成し;
RM及びRNは、それぞれ独立して、H;C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3ハロアルキル、フェニル;アリール;ヘテロアリール;−NRGRH;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシド;ヒドロキシル、アルコキシ、または−NRaRb、フェニルで置換されたC1−C6アルキル;−NRGRH;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシドからなる群より選択され;
または、RM及びRNは、それらが付着されたN−原子とともに結合され、ヘテロシクロアルキル基を形成し;
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、置換されたC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、選択的に末端−NH2または−NH−Bocを有する−O−、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−N−、または−NHC(O)O−のうちいずれか1つまたは複数を含むC6−C14アルキル鎖;C1−C6アルケニル、置換されたC1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、置換されたC1−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、置換されたC3−C7シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;または、
Ra及びRbは、それらが結合された窒素原子とともに、1つ以上のC1−C3アルキル、ベンジル、フェニル、C1−C3アルコキシまたはハロゲンで選択的に置換された4〜10個原子の飽和又は不飽和された複素環を形成し;
Rcは、水素、C1−C10アルキル、望ましくはC1−C6アルキル、C1−C10アルケニル、望ましくはC1−C6アルケニル、C1−C10アルキニル、望ましくはC1−C6アルキニル、C3−C0シクロアルキル、望ましくはC3−C7シクロアルキル、C1−C3ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、上述したそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、1つ以上のヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、スルホニル、スルホキシド、アリール、ヘテロアリールまたは−NRaRbで置換され得;
iは、0〜3の整数、望ましくは0、1、2または3であり;
jは、0〜2の整数、望ましくは0、1または2であり;
pは、0〜5の整数、望ましくは0、1、2、3、4または5である。 - 化学式Ihで表される請求項1〜請求項3のうちいずれか1項に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩:
RBは、H;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;C1−C3ハロアルキル;C1−C3スルファニル;フェニル;ヘテロアリール;−NRGRHからなる群より選択され;
または、RA及びRBは共に結合され、1〜4個のRI基で選択的に置換されたシクロアルキル基、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基を形成し;
RCは、H;ハロ;シアノ;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;C1−C3スルファニル;スルホニル;スルホキシド;フェニル;アリール;ヘテロアリール;C1−C5アルキル;C1−C5アルケニル;C1−C5アルキニル;ヒドロキシル、アルコキシ、または−NRaRbで置換されたC1−C5アルキル、アルケニル、またはアルキニル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;−NRGRHからなる群より選択され;
RDは、ハロ;シアノ;C1−C5アルキル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;C1−C3スルファニル;フェニル;アリール;ヘテロアリール;−NRGRH;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシドからなる群より選択され;
REは、H;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;C1−C3スルファニル;フェニル;ヘテロアリール;−NRGRH;−CH2NRMRNからなる群より選択され;
RFは、H;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル;C3−C6シクロアルキル;C1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;C1−C3スルファニル;フェニル;ヘテロアリール;−NRGRHからなる群より選択され;
または、RE及びRFは共に結合され、1〜4個のRI基で選択的に置換されたシクロアルキル基、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基を形成し;
RGは、H;C1−C6アルキル;C1−C6アルコキシ;C3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール;フェニルからなる群より選択され;
RHは、H;C1−C6アルキル;C1−C6アルコキシ;C3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール;フェニルからなる群より選択され;または、
RG及びRHは、それらが結合された窒素原子とともに、1つ以上のC1−C3アルキル、ベンジル、フェニル、C1−C3アルコキシまたはハロゲンで選択的に置換された4〜10個原子の飽和又は不飽和された複素環を形成し;
RIは、H;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル、望ましくはC1−C3アルキル;C1−C3スルファニル;C1−C4アルコキシ、望ましくはC1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;ヒドロキシル;オキソ;−NRaRb;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシド;(CH2)pOH;(CH2)pORa;;(CH2)pNRGRH;;(CH2)pOC(O)NRaRb;;(CH2)pC(O)NRaRb;C3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;フェニルからなる群より選択され;
RO及びRPは、それぞれ独立して、H、C1−C5アルキル、C1−C5アルケニル、C1−C5アルキニル、C3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール;フェニルからなる群より選択され;ただし、ROまたはRPの一方がHであれば、ROまたはRPの他方はメチルではなく;
または、RO及びRPは共に結合され、1〜4個のRI基で選択的に置換されたシクロアルキル基、シクロアルケニル基、またはヘテロシクロアルキル基を形成し;
RM及びRNは、それぞれ独立して、H;C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3ハロアルキル、フェニル;アリール;ヘテロアリール;−NRGRH;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシド;ヒドロキシル、アルコキシ、または−NRaRb、フェニルで置換されたC1−C6アルキル;−NRGRH;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシドからなる群より選択され;
または、RM及びRNは、それらが付着されたN−原子とともに結合され、ヘテロシクロアルキル基を形成し;
RIは、H;ハロ;シアノ;C1−C5アルキル、望ましくはC1−C3アルキル;C1−C3スルファニル;C1−C4アルコキシ、望ましくはC1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;ヒドロキシル;オキソ;−NRaRb;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;スルホニル;スルホキシド;(CH2)pOH;(CH2)pORa;;(CH2)pNRGRH;;(CH2)pOC(O)NRaRb;;(CH2)pC(O)NRaRb;C3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;フェニルからなる群より選択され;
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、置換されたC1−C6アルキル;選択的に末端−NH2または−NH−Bocを有する−O−、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−N−、または−NHC(O)O−のうちいずれか1つまたは複数を含むC1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C6−C14アルキル鎖;C1−C6アルケニル、置換されたC1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、置換されたC1−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、置換されたC3−C7シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;または、
Ra及びRbは、それらが結合された窒素原子とともに、1つ以上のC1−C3アルキル、ベンジル、フェニル、C1−C3アルコキシまたはハロゲンで選択的に置換された4〜10個原子の飽和又は不飽和された複素環を形成し;
Rcは、水素、C1−C10アルキル、望ましくはC1−C6アルキル、C1−C10アルケニル、望ましくはC1−C6アルケニル、C1−C10アルキニル、望ましくはC1−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、望ましくはC3−C7シクロアルキル、C1−C3ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、上述したそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、1つ以上のヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、スルホニル、スルホキシド、アリール、ヘテロアリールまたは−NRaRbで置換され得;
Xは、O、SまたはN−CNであり;
Yは、NH、O、−C(O)NH−または結合であり;
nは、0〜3の整数、望ましくは0、1、2または3であり;
pは、0〜5の整数、望ましくは0、1、2、3、4または5である。 - 前記Yは、NHである請求項10に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
- 化学式IIで表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩:
Raは、それぞれ独立して、H、C1−C4アルキル、C1−C3アルコキシ、ハロ、例えばClまたはF、シアノ、−C(O)NRR、CF3、OCF3、ヒドロキシル、N(CH3)2、NO2、モルホリニル、−NHC(O)C1−C3アルキル、C(O)(O)C1−C4アルキル、NH2C(O)−、NH2S(O)2−、CH2OH、CH2−モルホリニルからなる群より選択され;前記Rは、それぞれ独立して、H、C1−C4アルキル、C3−C7シクロアルキル及びCF3からなる群より選択され;
Rbは、H、C1−C4アルキル、C1−C3アルコキシ、ハロ、CF3、OCF3、シアノからなる群より選択され;
Xは、−C(O)NR−、−NR−C(O)−、−NRC(O)NR−、−C(O)NCH3−、NCH3−C(O)−、−NR−、−RNHR−、−RNHC(O)NR−、−S(O)2NH−;−C(O)−からなる群より選択され;Rは、それぞれ独立して、H、C1−C4アルキル、C3−C7シクロアルキル及びCF3からなる群より選択され;
Yは、
mは、それぞれ独立して、0〜4の整数、望ましくは0、1、2、3または4であり;
kは、1〜3の整数、望ましくは0、1、2または3であり;
nは、0〜3の整数、望ましくは0、1、2または3であり;
Zは、CH2、
- 前記Xは−C(O)NR−または−NR−C(O)−であり、前記RはH、C1−C4アルキル、C3−C7シクロアルキル及びCF3からなる群より選択され;前記Yは−(CH2)m−であり、前記mは0〜4であり、望ましくは0、1、2、3または4である請求項12に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
- ウイルス性疾患、望ましくはHCV、より望ましくは亜型を含むHCV遺伝子型1、2、3、4、5、6、7、さらに望ましくは遺伝子型及び亜型1a、1b、2a、2b、3a、4a、5a、6a及び/または7a、さらに望ましくは1a、1b、2a、2b及び/または3aの治療用である請求項1〜請求項14のうちいずれか1項に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
- 表1及び/または実施例1に示された化学式2〜374、望ましくは、表1に示された化学式2〜4、7、12、14、18〜22、24〜44、46〜48、51〜54、56〜57、59〜63、65〜76、78〜82、87、91、93〜94、96〜99、101〜103、106〜108、110〜119、121〜200、203〜222、224〜229、231〜245、247〜256、258〜320、322〜351、354〜361、363〜373のうちいずれか1つ、より望ましくは、表1、3、4または5に示された化学式14、19、21、27、110〜119、121、167、316のうちいずれか1つを有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であるか、
または、表2及び/または実施例1に示された化学式1002〜1159のうちいずれか1つ、望ましくは、表2に示された化学式1003、1005、1012〜1013、1015〜1016、1018〜1023、1027〜1028、1032、1045〜1046、1049、1052、1060、1065、1067〜1069、1073、1075〜1076、1078〜1083、1085〜1088、1090〜1102、1104〜1108、1110〜1119、1121〜1126、1130〜1137、1139、1141、1145〜1147、1149〜1150、1152〜1159のうちいずれか1つ、より望ましくは、表2〜3に示された化学式1013、1019、1022、1152のうちいずれか1つを有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項1〜請求項14のうちいずれか1項に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1〜請求項14及び請求項16のうちいずれか1項に記載の化合物、及び薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物。
- ウイルス性疾患、望ましくはHCV、より望ましくは亜型を含むHCV遺伝子型1、2、3、4、5、6または7、さらに望ましくは遺伝子型及び亜型1a、1b、2a、2b、3a、4a、5a、6a及び/または7a、さらに望ましくは1a、1b、2a、2b及び/または3aの治療用である請求項17に記載の組成物。
- 前記治療は、好適な量の前記化合物または前記組成物を、それを必要とするウイルス性疾患、望ましくはHCVを患う患者に投与することを含む、請求項18に記載の組成物。
- 疾患は、望ましくはHCVであり、好適な量の請求項1〜請求項14及び請求項16のうちいずれか1項に記載の化合物または請求項17に記載の組成物を、それを必要とするウイルス性疾患を患う患者に投与する段階を含み、前記ウイルス性疾患は、望ましくはHCV、より望ましくは亜型を含むHCV遺伝子型1、2、3、4、5、6または7、さらに望ましくは遺伝子型1a、1b、2a、2b、3a、4a、5a、6a及び/または7a、さらに望ましくは1a、1b、2a、2b及び/または3aである、ウイルス性疾患の治療方法。
- 前記好適な量は、0.01mg/患者の体重kg〜1g/患者の体重kgの範囲である、請求項19に記載の組成物または請求項20に記載の方法。
- 前記化合物の濃度が0.0001〜50μM、特に望ましくは1μM未満のEC50でウイルス性感染、望ましくはHCVに抑制活性を有する、請求項1〜請求項16のうちいずれか1項に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
- 前記化合物は、表1、2及び実施例1に示された化学式1〜374及び/または1001〜1159のうち1つ、望ましくは表1に示された化学式1〜4、7、12、14、18〜22、24〜44、46〜48、51〜54、56〜57、59〜63、65〜76、78〜82、87、91、93〜94、96〜99、101〜103、106〜108、110〜119、121〜200、203〜222、224〜229、231〜245、247〜256、258〜320、322〜351、354〜361、363〜373、1001、1003、1005、1012〜1013、1015〜1016、1018〜1023、1027〜1028、1032、1045〜1046、1049、1052、1060、1065、1067〜1069、1073、1075〜1076、1078〜1083、1085〜1088、1090〜1102、1104〜1108、1110〜1119、1121〜1126、1130〜1137、1139、1141、1145〜1147、1149〜1150、1152〜1159のうち1つ、より望ましくは表1〜5に示された化学式14、19、21、27、110〜119、113〜119、121、167、316、1013、1019、1022、1152のうち1つ;を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、ウイルス性疾患、例えばHCV治療用である、請求項1〜請求項14及び請求項16のうちいずれか1項に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1〜請求項14及び請求項16のうちいずれか1項に記載の化合物の特異的結合を競争的に抑制する化合物。
- 好適な量の請求項24に記載の化合物、すなわち、請求項1〜請求項14及び請求項16のうちいずれか1項に記載の化合物の特異的結合を競争的に抑制する化合物を、それを必要とする患者に投与する段階を含み、前記患者は、ウイルス性疾患、望ましくはHCVを患う患者である、ウイルス性疾患、例えばHCVの治療方法 。
- 請求項1〜請求項14、請求項16及び請求項24のうちいずれか1項に記載の化合物を含み、少なくとも1つの抗ウイルス性化合物、及び、選択的に、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤をさらに含み、望ましくは前記少なくとも1つの抗ウイルス性化合物がインターフェロンα、リバビリン、直接作用型抗ウィルス剤、例えばテラプレビル、ボセプレビル、ソホスブビル、ダクラタスビル、NS5A−抑制剤、HCV−RNA−依存RNAポリメラーゼ(RdRp)の非ヌクレオシド抑制剤から選択される、複合組成物、望ましくは薬学的組成物。
- ウイルス性疾患、望ましくはHCV、より望ましくは亜型を含むHCV遺伝子型1、2、3、4、5、6または7、さらに望ましくは遺伝子型1a、1b、2a、2b、3a、4a、5a、6a及び/または7a、さらに望ましくは1a、1b、2a、2b及び/または3a治療用である請求項26に記載の複合組成物。
- 請求項1〜請求項14及び請求項16のうちいずれか1項に記載の化合物及び少なくとも1つの抗ウイルス性化合物を含む好適な量の請求項26に記載の組成物(=「複合組成物」)を、それを必要とするウイルス性疾患、望ましくはHCV、より望ましくは亜型を含むHCV遺伝子型1、2、3、4、5、6または7、さらに望ましくは遺伝子型1a、1b、2a、2b、3a、4a、5a、6a及び/または7a、さらに望ましくは1a、1b、2a、2b及び/または3aを患う患者に投与する段階を含む、ウイルス性疾患、望ましくはHCVの治療方法。
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