KR102344513B1 - Automated System and Method for Behavior Training and Measuring of Perceptual Cognition in Laboratory Animals - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 실험동물이 생활케이지 내에서 자유롭게 머물다가 행동실험 공간에 스스로 진입하게 유도함으로써, 사람의 개입 없이 실험동물이 자동으로 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 할 수 있도록 하는 자동화 시스템 및 이를 이용한 뇌의 인지능력 변화를 정량적으로 측정하는 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 다중 인지행동 훈련 또는 측정 자동화 시스템을 이용하여 뇌 인지기능 장애나 상실의 예방 또는 치료를 위해 개발되는 타겟 약물이 뇌 기능변화에 미치는 효과를 검증하기 위한 약물 스크리닝 방법 또는 다양한 다중 감각자극을 활용한 디지털 치료제(digital therapeutics)의 효과를 검증하기 위한 방법에 관한 것이다. The present invention provides an automation system that allows an experimental animal to automatically perform multi-cognitive behavior training or measurement without human intervention by inducing the experimental animal to stay freely in a living cage and then enter the behavior experiment space by itself, and the brain using the same It relates to a method for quantitatively measuring cognitive ability change. In addition, the present invention provides a drug screening method or various multi-sensory methods for verifying the effect of a target drug developed for the prevention or treatment of brain cognitive dysfunction or loss on brain function changes using the multi-cognitive behavior training or measurement automation system. A method for verifying the effectiveness of digital therapeutics using stimulation.
뇌 인지기능의 장애나 상실에 대한 예방 또는 치료를 위해서는 뇌의 인지능력에 중요한 역할을 하는 신경회로망을 생체 내에서 규명해야 한다. 이를 위해서는 다양한 외부 자극을 동시에 인가하는 상황에서 뇌의 미세한 인지능력 변화를 정량적으로 측정하는 것이 필요하다. For the prevention or treatment of impairment or loss of brain cognitive function, the neural network that plays an important role in the cognitive ability of the brain needs to be identified in vivo. To this end, it is necessary to quantitatively measure the subtle changes in cognitive ability of the brain in a situation where various external stimuli are simultaneously applied.
통상적으로 청각, 시각, 촉각 또는 후각 등 외부에서 유입되는 감각자극에 반응하는 뇌 인지능력 변화를 측정하는 실험은 측정 전에 실험대상의 훈련이 필요하다. 그리고 훈련된 자극에 대해 뇌에서 바르게 인지하는지 여부를 실험자가 판단할 수 있어야 해서, 사람 또는 원숭이 같은 지능이 높은 고등동물에서 연구가 주로 이루어졌다. In general, experiments that measure changes in brain cognitive ability in response to external sensory stimuli such as auditory, visual, tactile, or olfactory sense require training of the subject prior to measurement. And since the experimenter must be able to determine whether the brain correctly recognizes the trained stimulus, research has been mainly conducted on high-intelligence animals such as humans or monkeys.
하지만 뇌의 기능을 치료하는 약물이나 치료방법의 개발을 위해서는 타겟 약물의 투여 후에 변화되는 실시간 유전자 발현 조절 양상의 확인이나, 실제 기능이 상실된 뇌에서 인지능력의 회복이나 변화가 일어났는지 여부를 행동으로 살피고, 조직학적으로는 어떠한 변화가 나타나는지 확인하는 과정 등 다양한 접근이 필요하기 때문에, 사람이나 원숭이와 같은 고등동물을 대상으로 하는 실험은 제약이 많다. However, for the development of drugs or treatment methods to treat brain function, it is necessary to check the pattern of real-time gene expression regulation that is changed after administration of the target drug, or whether or not the recovery or change of cognitive ability has occurred in the brain in which the actual function has been lost. Experiments with higher animals such as humans and monkeys are limited because various approaches are required, such as the process of looking at and histologically confirming any changes.
이에 따라, 뇌 기능연구는 인간과 뇌의 구조가 비슷한 포유동물 중 소동물인 생쥐(mouse) 또는 흰쥐(rat)를 이용하여 연구가 활발히 진행되고 있다. 다만, 생쥐와 같은 소동물의 다중 감각정보에 대한 뇌 인지가능 변화를 정량적으로 측정하는 방법 및 측정시스템이 개발되어 있지 않아 연구개발에 어려움이 매우 크다. Accordingly, brain function research is being actively conducted using mice or rats, which are small animals among mammals with similar brain structures to humans. However, the method and measurement system for quantitatively measuring the brain perceptible change for the multi-sensory information of small animals such as mice have not been developed, so the research and development is very difficult.
또한, 생쥐(mouse) 또는 흰쥐(rat)를 실험동물로 이용하는 경우, 야간에 활동하는 설치류의 생리적 특성을 고려하면 야간 시간에 행동실험을 실시하는 것이 바람직하다. 그리고 행동실험은 대규모의 반복실험을 통해 얻어지는 대량의 데이터를 분석해야만 행동의 변화와 조직학적 변화를 연결시킬 수 있는 유의미한 결과를 도출할 수 있어서 행동실험 결과 획득에 상당한 시간과 인력이 소모된다. In addition, when using a mouse or rat as an experimental animal, it is preferable to conduct a behavioral experiment at night time in consideration of the physiological characteristics of rodents that are active at night. And behavioral experiments require significant time and manpower to obtain the results of behavioral experiments because significant results that can link behavioral changes and histological changes can be derived only by analyzing a large amount of data obtained through large-scale repeated experiments.
이러한 문제점을 해결하기 위해서는 실험동물이 생활케이지 내에서 자유롭게 머물다가 행동실험 공간에 스스로 진입하도록 하여, 실험동물이 사람의 개입없이도 스스로 학습훈련을 할 수 있도록 하는 다중 감각정보를 인지하는 행동훈련 자동화 시스템이 필요하다. In order to solve this problem, the behavioral training automation system that recognizes multi-sensory information allows the experimental animals to freely stay in the living cage and enter the behavioral experiment space on their own, so that the experimental animals can learn and train themselves without human intervention. I need this.
종래기술을 살펴보면, 동물의 행동을 관찰하기 위해서 생쥐를 일정 크기의 케이지에 가두고, 케이지 상단부에 설치된 적외선 카메라와 같은 영상 촬영장비를 이용하여 생쥐의 움직임을 기록한 후 분석하는 동물 행동실험 장치가 개시된 바는 있다(대한민국 등록특허공보 제10-1929570호, 2018. 12. 14. 공고)Looking at the prior art, there is disclosed an animal behavior experiment apparatus in which a mouse is confined in a cage of a certain size in order to observe the animal's behavior, and the movement of the mouse is recorded and analyzed using an imaging device such as an infrared camera installed at the top of the cage. There is a bar (Korean Patent Publication No. 10-1929570, 2018. 12. 14. Announcement)
그러나 기록된 영상을 추후에 분석하여 행동을 판단하는 동물 행동실험 장치는 시각과 청각을 동시에 또는 선택적으로 자극하는 다중 감각자극에 반응하는 실험동물에서 나타나는 미세한 뇌 인지능력 변화를 정량적으로 측정하기는 매우 곤란하다. 또한 사용자가 실험에 개입하게 되어 행동실험에 영향을 줄 가능성이 크고, 대량의 행동실험 측정 데이터를 획득하기도 매우 어렵다.However, it is very difficult to quantitatively measure minute changes in brain cognitive ability in experimental animals that respond to multiple sensory stimuli that stimulate both sight and hearing simultaneously or selectively. It is difficult. In addition, there is a high possibility that the user intervenes in the experiment and thus affects the behavior experiment, and it is very difficult to obtain a large amount of measurement data for the behavior experiment.
또 다른 선행기술로써 동물의 냄새 변별 훈련 자동화 장치 및 그 방법이 최근에 개시된 바 있다(대한민국 공개특허공보 제10-2021-0087302호, 2021. 7. 12. 공개). 상세하게는 냄새 변별 훈련 기간을 단축하고 비용을 절감하여 후각 기반 동물의 활용도를 높일 수 있는 동물의 냄새 변별 훈련 자동화 장치 및 그 방법에 관한 것이다. 이 장치를 이용하면 제어부가 미리 입력된 프로그램에 따라 자동으로 각 장치들의 작동을 제어하여 동물이 훈련을 하도록 마련되어 있다. As another prior art, an automatic apparatus and method for training an animal odor discrimination have been recently disclosed (Korean Patent Application Laid-Open No. 10-2021-0087302, published on July 12, 2021). In more detail, it relates to an apparatus and method for automating odor discrimination training for animals that can shorten the training period for odor discrimination and reduce costs to increase the utilization of olfactory-based animals. When this device is used, the control unit automatically controls the operation of each device according to a pre-entered program so that the animal is trained.
그러나 실험동물의 뇌 인지능력의 변화를 측정하는 실험을 반복적으로 실시하기 위해서는 실험동물 스스로 훈련하는 시스템을 제공해야 하고, 이로부터 정량적으로 대규모 데이터를 수집할 수 있어야 하며, 실험동물의 몸체를 고정하고 뇌 기능의 변화를 관찰해야 하는 실험도 필요한데, 전술한 종래기술로는 상기의 실험조건들을 구현하기가 매우 곤란하다. However, in order to repeatedly conduct an experiment to measure changes in brain cognitive ability of experimental animals, it is necessary to provide a system that trains the animals themselves, and to collect quantitatively large-scale data from them, and to fix the body of the experimental animal and Experiments are also required to observe changes in brain function, and it is very difficult to implement the above experimental conditions with the above-described prior art.
이러한 이유로 종래기술의 동물훈련 시스템으로는 뇌 인지능력 장애 또는 상실은 경도인지장애, 혈관성 인지장애, 뇌출혈에 의한 인지장애, 치매, 뇌 손상, 기억력 손상, 시각 및/또는 청각 식별 장애, 자폐, 주의력결핍 과잉행동장애 (Attention deficit hyperactivity disorder, ADHD), 조현병 또는 파킨슨병 치료 및 예방을 위한 약물 스크리닝 장치 및 방법으로써 활용하기는 곤란하다. For this reason, in the prior art animal training system, brain cognitive impairment or loss is mild cognitive impairment, vascular cognitive impairment, cognitive impairment due to cerebral hemorrhage, dementia, brain damage, memory impairment, visual and/or auditory discrimination impairment, autism, attention It is difficult to use as a drug screening device and method for the treatment and prevention of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), schizophrenia or Parkinson's disease.
또한 최근에 활발히 개발되고 있는 뇌 인지능력 장애 또는 상실을 치료하기 위한 프로그램인 디지털 치료제의 효과를 검증하기 위해서도 대규모의 동물 행동실험 장치가 필요하다. 그러나 종래의 실험동물 장치 및 방법으로는 디지털 치료제의 치료방법의 개발이나 치료효과의 검증을 위한 대량의 행동실험 데이터를 얻기는 매우 곤란하여 활용되기 어렵다. In addition, a large-scale animal behavioral testing apparatus is also needed to verify the effectiveness of digital therapeutics, a program to treat brain cognitive impairment or loss, which is being actively developed in recent years. However, it is difficult to use the conventional laboratory animal apparatus and method because it is very difficult to obtain a large amount of behavioral experimental data for the development of a treatment method for a digital therapeutic agent or verification of the treatment effect.
이에, 사람의 개입없이 다중 감각정보 자극에 따른 학습훈련을 실험동물이 스스로 할 수 있도록 하는 뇌의 다중 인지능력 변화 측정을 위한 자동화 행동훈련 시스템 및 이를 이용하는 방법이 절실히 필요한 실정이다. Accordingly, there is an urgent need for an automated behavioral training system for measuring changes in multiple cognitive abilities of the brain and a method for using the same, so that an experimental animal can perform learning training according to multiple sensory information stimuli without human intervention.
본 발명은 상기와 같은 종래의 문제점을 해소하기 위하여 발명된 것으로서, 실험동물이 생활케이지 내에서 자유롭게 머물다가 물부족에 의한 갈증해소 또는 섭취욕구에 의해 행동실험 공간에 스스로 진입하게 유도함으로써, 사람의 개입없이 실험동물이 학습 행동훈련을 스스로 할 수 있도록 하는 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 시스템 및 이를 이용하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. The present invention was invented to solve the conventional problems as described above, and by inducing the experimental animals to freely stay in the living cage and enter the behavioral experiment space by themselves by quenching thirst due to lack of water or craving for intake, An object of the present invention is to provide an automated system for multi-cognitive behavioral training or measurement that enables an experimental animal to perform learning behavioral training on its own without intervention, and a method for using the same.
본 발명의 장치 또는 방법에 따라 학습된 실험동물 모델을 이용하여 뇌의 다중 감각정보 인지능력의 변화를 정량적으로 측정할 수 있다. Changes in the brain's multi-sensory information recognition ability can be quantitatively measured using the experimental animal model learned according to the apparatus or method of the present invention.
또한 본 발명은 뇌 인지기능 장애나 상실의 예방 또는 치료를 위해 개발되는 타겟 약물이 뇌 기능변화에 미치는 효과를 검증하기 위한 비임상 시험에 활용하는 것을 목적으로 한다. Another object of the present invention is to utilize it in a non-clinical test to verify the effect of a target drug developed for the prevention or treatment of brain cognitive dysfunction or loss on brain function changes.
나아가, 본 발명의 다중 인지 행동훈련 자동화 시스템 및 방법은 대규모 실험동물의 동시 행동실험이 가능하고, 이를 활용함으로써 대규모 행동시험 데이터를 획득할 수 있으므로, 손상된 뇌기능을 치료할 수 있는 디지털 치료제의 개발 및 효능검증에 활용하는 것을 목적으로 한다. Furthermore, the multi-cognitive behavioral training automation system and method of the present invention enables simultaneous behavioral experiments of large-scale experimental animals, and by using this, large-scale behavioral test data can be obtained, so the development and development of digital therapeutics capable of treating impaired brain function and It is intended to be used for efficacy verification.
본 출원의 다른 목적 및 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 목적에 제한되지 않으며, 본 명세서에 기재된 청구범위 및 도면과 함께 하기의 발명의 설명에 의해 보다 명확해질 것이다. Other objects of the present application and the technical problems to be achieved by the present invention are not limited to the above-mentioned objects, and will become clearer by the following description of the invention in conjunction with the claims and drawings described in the present specification.
또한 본 명세서에 기재되지 않은 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자(이하 '통상의 기술'라 함)라면 명확하게 이해하고 유추할 수 있을 것이다.In addition, the technical task to be achieved by the present invention not described in this specification will be clearly understood and inferred by those of ordinary skill in the technical field of the present invention (hereinafter referred to as 'common technology').
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명에서 제공하는 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 시스템 및 이를 이용하는 방법은 다음과 같다.In order to achieve the above object, an automated system for training or measuring multiple cognitive behaviors provided by the present invention and a method of using the same are as follows.
본 발명에 따른 실험동물이 행동훈련을 스스로 할 수 있는 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 시스템은, 실험동물의 머리에 장착되는 헤드플레이트(10); 실험동물의 인지행동 훈련 또는 실험이 수행되는 행동실험부(120); 상기 행동실험부 내에 위치하며, 상기 헤드플레이트(10)와 결합하여 실험동물을 고정하는 헤드고정부(20);를 포함하고, 상기 행동실험부(120)는 실험동물이 평상시에 생활하는 공간과는 분리된 공간이나, 실험동물이 자유롭게 이동하여 진입가능한 공간이고, 상기 헤드플레이트(10)는 상기 헤드고정부(20)에 기계적, 자기적 또는 전자기적인 수단을 통해 자동으로 결속되는 것을 특징으로 할 수 있다. An automated system for multi-cognitive behavior training or measurement in which an experimental animal can perform behavioral training by itself according to the present invention includes a
또한, 상기 자동화 시스템은 상기 헤드플레이트(10)가 머리에 장착된 실험동물; 외부 빛을 차단할 수 있도록 전체 면이 불투명 패널로 형성된 하우징(100); 상기 하우징 내에 위치하고, 상기 실험동물이 자유롭게 생활하는 생활케이지(130); 및 상기 행동실험부(120) 내에 위치하며, 상기 헤드고정부(20)에 연결되어 상하로 움직이는 액츄에이터(30); 를 포함하고, 상기 액츄에이터는 스테핑모터, 랙 및 피니어 기어를 더 포함할 수 있다. 여기서, 상기 헤드플레이트는 수술로 실험동물의 머리에 이식될 수 있다. In addition, the automation system includes an experimental animal with the
또한, 본 발명에 따른 상기 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 시스템은, 상기 행동실험부(120) 정면 또는 측면에 위치하여 실험동물에 선택된 감각자극을 인가하는 자극제공부(140); 상기 실험동물의 인지행동에 따라 보상 또는 벌을 인가하는 행동감지부(110); 상기 행동실험부(120)에 연결되어 실험동물에 물 공급을 제어하는 물공급(180)부; 상기 행동감지부(120)에서 검출된 신호를 통해 실험동물의 감각 정보 인지에 따른 물섭취 행동을 자동을 측정하는 데이터 획득부(150); 상기 하우징(100)에 포함되는 회로 장치들에 전기를 공급하는 전원공급부(170); 상기 실험동물의 인지능력을 측정하고 훈련하기 위한 훈련소프트웨어(미도시); 하우징(100) 내의 장치의 동작을 제어하고, 기록되는 데이터를 저장하는 초소형 컴퓨터(160);를 더 포함할 수 있다. In addition, the automated system for training or measuring multiple cognitive behaviors according to the present invention includes: a
일 실시예로, 상기 생활케이지(130)는 상기 행동실험부(120)와 연결되는 연결부(125); 상기 연결부(125)에는 실험동물의 움직임을 감지하는 터치센서, 상기 터치센서의 감지에 따라 실험동물의 이동을 허용하거나 또는 제한하는 자동셔터(40);를 더 포함할 수 있다. In one embodiment, the
일 실시예로, 상기 헤드플레이트(10)는 적어도 하나 이상의 영구자석 또는 금속판을 포함하고, 상기 헤드고정부(20)에는 상기 헤드플레이트(10)와 결속되는 적어도 하나 이상의 영구자석 또는 전자석이 포함될 수 있고, 상기 헤드고정부(20)에 연결되어 상하로 움직이는 액츄에이터(30)는 스테핑모터, 랙 및 피니언 기어(미도시)를 포함할 수 있다. In one embodiment, the
일 실시예로, 상기 하우징(100)의 외측에 부착되고 상기 물공급부(180)로 물을 공급하기 위한 물병(310), 상기 물병을 하우징에 고정하는 물병 장착부(320) 및 물 공급을 위한 연결튜브(330)를 더 포함할 수 있고, 상기 물공급부는 하나 이상의 물보상 포트(50), 각각의 물보상 포트의 동작을 제어하기 위한 미니펌프(182)가 더 포함될 수 있다. In one embodiment, a
일 실시예로, 상기 하우징의 상면부에 제어 명령어 입력이 가능하고, 실험결과 확인 및 하우징 내부 실험동물의 상태를 실시간으로 모니터링할 수 있는 터치스크린(300)을 더 포함할 수 있다. In one embodiment, the upper surface of the housing may further include a
일 실시예로, 상기 자극제공부(140)는 상기 실험동물에 청각 자극을 인가 위한 적어도 하나 이상의 스피커(141), 시각 자극을 인가하기 위한 적어도 하나 이상의 모니터(142)를 포함할 수 있다. In one embodiment, the
일 실시예로, 상기 행동감지부(110)는 학습된 행동을 성공적으로 인지한 경우 일정시간 물이 나오는 물보상 포트(50)와 학습된 행동을 인지하지 못해 실패한 경우 물 대신 벌로써 공기가 나오는 공기 퍼프(60)를 포함할 수 있다. In one embodiment, the
일 실시예로, 상기 하우징에는 내부에 장착되어 실험동물이 낮과 밤을 구분하도록 빛을 제공하는 조명부(190)와 상기 조명부의 동작 시간을 설정할 수 있는 타이머(191)를 포함할 수 있다. In one embodiment, the housing may include a
일 실시예로, 상기 데이터 획득부(150)는 상기 행동감지부에서 실험동물이 물보상 포트를 핥는 행동이 발생되면 그 시기 및 횟수를 측정하여 디지털 데이터로 변환하는 DAQ(Data Acquisition system)을 포함할 수 있다. In one embodiment, the
일 실시예로, 상기 전원공급부(170)는 하우징 내부에 5V 내지 24V의 직류 전원을 공급하는 적어도 하나 이상의 전원 출력단자(171)를 포함할 수 있다. In one embodiment, the
일 실시예로, 상기 행동실험부(120) 상부 일측에 위치하여 하우징(100) 내부에 빛이 없는 암흑 상태에서도 실험동물의 상태를 모니터링하기 위한 적외선카메라(70)를 더 포함할 수 있다. In one embodiment, it may further include an
일 실시예로, 상기 실험동물은 뇌 인지기능 장애 또는 상실을 가진 실험동물일 수 있다. In one embodiment, the experimental animal may be an experimental animal having a brain cognitive impairment or loss.
일 실시예로, 상기 자동화 시스템은, 적어도 하나 이상 연결하여 동시에 복수의 실험동물을 훈련시키거나 인지능력 측정 데이터를 대량으로 획득할 수 있도록 상기 자동화 시스템을 랙(220)을 이용하여 적층할 수 있고, 데이터 서버(200)에 유선 또는 무선으로 연결할 수 있다. In one embodiment, the automation system may be connected to at least one or more to simultaneously train a plurality of experimental animals or to stack the automation system using the
또한, 본 발명에 따른 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 시스템을 이용한 실험동물의 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 방법은, (a)실험동물이 물 섭취 욕구에 의해서 생활케이지(130)에서 행동실험부(120)로 스스로 이동하는 단계; (b) 실험동물이 행동실험부(120)에 진입한 것이 감지된 경우, 헤드고정부(20)가 하강하여 실험동물의 헤드플레이트(10)와 자동으로 결속되는 단계; (c) 설정된 훈련프로그램에 따라 훈련 또는 실험이 종료되면 헤드고정부가 헤드플레이트와 분리되는 단계; (d) 실험동물이 행동실험부를 벗어나 생활케이지로 되돌아오는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 한다. In addition, the automated method for training or measuring multiple cognitive behaviors of an experimental animal using the automated system for training or measuring multiple cognitive behaviors according to the present invention is: moving to the
일 실시예로, 상기 실험동물은 뇌 인지기능 장애 또는 상실을 가진 실험동물 모델일 수 있다. In one embodiment, the experimental animal may be an experimental animal model having a brain cognitive impairment or loss.
일 실시예로, 상기 뇌 인지기능 장애 또는 상실은 경도인지장애, 혈관성 인지장애, 뇌출혈에 의한 인지장애, 치매, 뇌 손상, 기억력 손상, 시각 및/또는 청각 식별 장애, 자폐, 주의력결핍 과잉행동장애(Attention deficit hyperactivity disorder, ADHD), 조현병 또는 파킨슨병을 포함하는 것일 수 있다. In one embodiment, the brain cognitive impairment or loss is mild cognitive impairment, vascular cognitive impairment, cognitive impairment due to cerebral hemorrhage, dementia, brain damage, memory impairment, visual and/or auditory discrimination, autism, attention deficit hyperactivity disorder (Attention deficit hyperactivity disorder, ADHD), schizophrenia or Parkinson's disease.
일 실시예로, 상기 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 방법은 상기 (d)단계 이후에, 뇌 인지기능 장애 또는 상실의 증상을 완화시키거나 치료하기 위한 프로그램인 디지털 치료제의 효과 검증 단계(e 단계)를 더 포함하는 것일 수 있다. In one embodiment, in the automated method for training or measuring multiple cognitive behaviors, after step (d), the verification step (e) of the effect of a digital therapeutic agent, which is a program for alleviating or treating symptoms of brain cognitive dysfunction or loss step) may be further included.
본 발명은 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 시스템을 이용하여 뇌 인지기능 예방 또는 치료 효과를 나타내는 약물 후보물질이 투여된 실험동물에서 뇌 인지능력의 변화를 측정하는 단계를 포함하는 뇌 인지기능 장애 또는 손상에 대해 예방 또는 치료 효과를 나타내는 약물 후보물질을 스크리닝하는 방법을 제공한다. The present invention is a brain cognitive dysfunction comprising the step of measuring a change in brain cognitive ability in an experimental animal to which a drug candidate exhibiting a preventive or therapeutic effect on brain cognitive function using an automated system for training or measuring multiple cognitive behaviors Alternatively, it provides a method of screening a drug candidate exhibiting a preventive or therapeutic effect on damage.
일 실시예로, 상기 실험동물은 경도인지장애, 혈관성 인지장애, 뇌출혈에 의한 인지장애, 치매, 뇌 손상, 기억력 손상, 시각 및/또는 청각 식별 장애, 자폐, 주의력결핍 과잉행동장애 (Attention deficit hyperactivity disorder, ADHD), 조현병 또는 파킨슨병을 가지는 것을 특징으로 할 수 있다. In one embodiment, the experimental animal is mild cognitive impairment, vascular cognitive impairment, cognitive impairment due to cerebral hemorrhage, dementia, brain damage, memory impairment, visual and/or auditory discrimination, autism, attention deficit hyperactivity disorder (Attention deficit hyperactivity) disorder, ADHD), schizophrenia, or Parkinson's disease.
본 발명은 또한, 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 시스템을 이용하여 뇌 인지기능 장애 또는 상실의 증상을 완화시키거나 치료하기 위한 프로그램인 디지털 치료제의 효과 검증 단계를 포함하는 방법을 제공한다. The present invention also provides a method comprising the step of verifying the effectiveness of a digital therapeutic agent, which is a program for alleviating or treating symptoms of brain cognitive dysfunction or loss using an automated system for training or measuring multiple cognitive behaviors.
일 실시예로, 상기 실험동물은 경도인지장애, 혈관성 인지장애, 뇌출혈에 의한 인지장애, 치매, 뇌 손상, 기억력 손상, 시각 및/또는 청각 식별 장애, 자폐, 주의력결핍 과잉행동장애 (Attention deficit hyperactivity disorder, ADHD), 조현병 또는 파킨슨병을 가지는 것을 특징으로 할 수 있다. In one embodiment, the experimental animal is mild cognitive impairment, vascular cognitive impairment, cognitive impairment due to cerebral hemorrhage, dementia, brain damage, memory impairment, visual and/or auditory discrimination, autism, attention deficit hyperactivity disorder (Attention deficit hyperactivity) disorder, ADHD), schizophrenia, or Parkinson's disease.
본 발명에 따른 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 시스템 및 이를 이용하는 방법은 사람의 개입없이 대규모의 실험동물이 스스로 학습 행동훈련을 동시에 할 수 있어 단기간에 대량의 행동실험 데이터를 얻을 수 있다. The automated system for training or measuring multiple cognitive behaviors according to the present invention and a method of using the same can obtain a large amount of behavioral experimental data in a short period of time because large-scale experimental animals can simultaneously learn behavioral training by themselves without human intervention.
본 발명의 자동화 시스템 및 방법을 이용하여 학습된 실험동물 모델을 이용하면 뇌의 다중 감각정보 인지능력의 변화를 보다 정확하고 정량적으로 측정할 수 있다. Using the experimental animal model learned using the automated system and method of the present invention, it is possible to more accurately and quantitatively measure the change in the cognitive ability of the brain for multi-sensory information.
본 발명은 외부에서 인가하는 감각자극을 정밀하게 조절하기가 용이하여 다양한 약물의 효과 측정 및 실제 두뇌 활동상태를 실시간으로 정량적 측정이 가능하다. The present invention makes it easy to precisely control sensory stimulation applied from the outside, so that it is possible to measure the effects of various drugs and quantitatively measure the actual brain activity state in real time.
또한 본 발명은 뇌 인지기능 장애 또는 상실의 예방 또는 치료를 위해 개발되는 타겟 약물이 뇌 기능변화에 미치는 효과를 검증하기 위한 비임상 시험에 사용될 수 있고, 약물 후보물질을 스크리닝하는 연구개발에 활용될 수 있으며, 뇌 인지기능 장애 또는 상실을 치료하거나 예방 위한 디지털 치료제 개발에도 활용할 수 있다. In addition, the present invention can be used in a non-clinical test to verify the effect of a target drug developed for the prevention or treatment of brain cognitive impairment or loss on brain function changes, and can be used in research and development for screening drug candidates. It can also be used to develop digital therapeutics to treat or prevent brain cognitive impairment or loss.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 실험동물의 머리에 수술로 고정된 헤드플레이트(10)의 모습이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 시스템의 개략도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 시스템의 하우징(100) 내부 모습이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 하우징(100) 외부에 장착되는 물병(310), 연결튜브(330) 및 터치스크린(300) 모습이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 생활케이지(130)에 연결된 자동셔터(40)의 모습 예시이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 헤드고정부(20)가 실험동물의 헤드플레이트(10)와 고정되는 모습 예시이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 머리가 고정된 실험동물 앞쪽에 위치하는 물공급 포트(50) 모습의 예시이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 훈련 중인 생쥐를 모니터링 하기 위한 내부의 적외선카메라(70) 모습의 예시이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 하나 이상의 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 시스템을 동시 연결하여 대량의 데이터를 획득하는 데이터 서버(200) 및 랙(220)의 예시이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 실험동물의 다중 인지행동 훈련 결과를 나타낸 예시이다.
1 is a view of a
2 is a schematic diagram of an automated system for training or measuring multiple cognitive behaviors according to an embodiment of the present invention.
3 is an internal view of the
4 is a view of the
5 is an exemplary view of the
6 is an example of a state in which the
7 is an exemplary view of the
8 is an example of an
9 is an example of a
10 is an example showing the results of multiple cognitive behavior training of an experimental animal according to an embodiment of the present invention.
이하, 본 발명을 실시예 및 첨부한 도면을 통해 통상의 기술자가 쉽게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. Hereinafter, the present invention will be described in detail so as to be easily practiced by those skilled in the art through the examples and the accompanying drawings.
본 명세서에 의해 개시되는 발명의 내용은 여기에서 설명되는 특정 실시예 및 첨부한 도면의 내용으로 한정되지 않고, 본 발명이 속한 기술 분야에 있어 통상의 기술자가 다양하게 구현할 수 있다는 것을 포함하는 것은 자명하다. It is obvious that the content of the invention disclosed by this specification is not limited to the specific embodiments described herein and the content of the accompanying drawings, and includes that those skilled in the art can variously implement the present invention. do.
따라서 본 명세서에서 개시된 발명의 내용은 여기에 기재된 특정 실시예로 제한되지 않으며, 이에 대한 변형 및 다른 구현 예들도 청구범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. Accordingly, it should be understood that the content of the invention disclosed in this specification is not limited to the specific embodiments described herein, and modifications and other embodiments thereof are also included within the scope of the claims.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 실험동물의 머리에 수술로 고정된 헤드플레이트(10)의 모습이다. 1 is a view of a
도 1을 참조하면 헤드플레이트(10)는 적어도 하나 이상의 영구자석 또는 금속판을 포함하고, 상기 헤드플레이트와 결합되는 엑츄에이터(30)의 헤드고정부(20)에는 상기 헤드플레이트와 결속되는 적어도 하나 이상의 영구자석 또는 전자석이 포함될 수 있다.Referring to FIG. 1 , the
헤드플레이트는 자석에 붙지 않는 무자성 금속, 예를 들어 티타늄, 텅스텐, 알루미늄 등을 재질로 제작될 수 있다. 또는 의료용 플라스틱으로 널리 사용되고 있는 폴리 에테르 에테르 케톤(PEEK), 열가소성 엘라스토머(TPE), 폴리 페닐 술폰(PPSU) 중 선택된 어느 하나의 물질로 제조될 수 있다. The head plate may be made of a non-magnetic metal that does not adhere to a magnet, for example, titanium, tungsten, aluminum, or the like. Alternatively, it may be made of any one material selected from polyether ether ketone (PEEK), thermoplastic elastomer (TPE), and polyphenyl sulfone (PPSU), which are widely used as medical plastics.
상기 헤드플레이트(10) 양 끝단에 장착되는 하나 이상의 영구자석(11, 12)이 장착되는 경우, 영구자석은 극성이 서로 반대로 배치되어 헤드고정부(20)와 결합될 수 있다. 반대되는 극성을 마주보게 배치하여 실험동물의 헤드플레이트(10)와 헤드고정부(20)가 자력으로 쉽게 결속되도록 한다. When one or more
또는 헤드플레이트 양 끝단에 금속판이 장착될 수 있다. 금속판이 헤드플레이트에 장착되는 경우에는 자성물질에 결합될 수 있는 금속물질인 철로 구성되고, 형상은 다양하게 제작될 수 있으나, 원형이 바람직하다. Alternatively, a metal plate may be mounted on both ends of the head plate. When the metal plate is mounted on the head plate, it is made of iron, which is a metal material that can be coupled to a magnetic material, and may have various shapes, but a circular shape is preferable.
실험이 종료되면 헤드고정부(20)를 연결하고 있는 엑츄에이터(30)가 상승하면서 헤드플레이트(10)가 지지대에 의해 상승하지 못하게 함으로써 실험동물의 머리에 장착된 헤드플레이트(10)와 강제적으로 분리가 된다. When the experiment is finished, the
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 시스템의 개략도이다. 상기 자동화 시스템은 외부 빛을 차단할 수 있도록 전체 면이 불투명 패널로 형성된 하우징(100)을 포함할 수 있다. 2 is a schematic diagram of an automated system for training or measuring multiple cognitive behaviors according to an embodiment of the present invention. The automation system may include a
일 실시예에 따르면, 상기 하우징은 금속 또는 고강도 플라스틱으로 제작될 수 있고, 상기 하우징 일측에는 외부의 공기가 유입되고 내부의 공기가 밖으로 배출될 수 있도록 하나 이상의 공기구멍이 형성될 수 있다. According to an embodiment, the housing may be made of metal or high-strength plastic, and one or more air holes may be formed in one side of the housing so that external air is introduced and internal air is discharged.
상기 하우징 내부에는 실험동물이 자유롭게 생활하는 생활케이지(130), 상기 생활케이지에 연결되어 인지행동 훈련 또는 실험이 수행되는 행동실험부(120), 상기 행동실험부 정면 또는 측면에 위치하여 실험동물에 선택된 감각자극을 인가하는 자극제공부(140)를 포함할 수 있다.Inside the housing, a living
그리고 실험동물의 인지행동에 따라 보상 또는 벌을 인가하는 행동감지부(110), 상기 행동실험부에 연결되어 실험동물에 물 공급을 제어하는 물공급부(180)를 포함할 수 있다.And it may include a
상기 행동감지부에서 검출된 신호를 통해 실험동물의 다중 감각정보 인지에 따른 물섭취 행동을 자동을 측정하는 데이터 획득부(150)와 상기 하우징에 포함되는 회로 장치들에 전기를 공급하는 전원공급부(170)를 포함할 수 있다.A
또한 상기 실험동물의 인지능력을 측정하고 훈련하기 위한 훈련소프트웨어와 하우징 내의 장치의 동작을 제어하고, 기록되는 데이터를 저장하는 초소형 컴퓨터(160)를 더 포함할 수 있다. In addition, it may further include training software for measuring and training the cognitive ability of the experimental animal, and a
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 시스템의 하우징(100) 내부 모습이다. 3 is an internal view of the
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 하우징 외부를 나타내는 모습이다. 하우징의 외측 일측에는 물을 공급하기 위한 물병(310)이 구비되고, 상기 물병을 고정하는 물병 장착부(320)와 물 공급을 위한 연결튜브(330)를 더 포함할 수 있다. 4 is a view showing the outside of the housing according to an embodiment of the present invention. A
하우징의 외부 상면부 일측에는 제어 명령어 입력이 가능하고, 실험결과 확인 및 하우징 내부 실험동물의 상태를 실시간으로 모니터링 할 수 있는 터치스크린(300)을 더 포함할 수 있다. One side of the outer upper surface of the housing may further include a
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 생활케이지(130)에 연결된 자동셔터(40)의 모습 예시이다. 5 is an exemplary view of the
실험동물은 하우징 내부에 위치한 생활케이지(130)에서 자유로이 생활하다 물이 공급되는 행동실험부(120)로 이동하고자 하는 움직임이 감지되면 생활케이지에 연결된 자동셔터(40)가 열린다. 생활케이지와 행동실험부를 연결하는 연결부 입구에 터치센서(미도시)가 설치되어 실험동물의 움직임에 의해 자동셔터가 동작된다. The experimental animal lives freely in the living
자동셔터(40)가 동작하여 생활케이지(130)의 연결부(125)가 개방되면 실험동물은 행동실험부(120)로 이동하게 된다. 행동실험부는 실험동물의 진입이 감지되는 경우 헤드고정부(20)를 부착한 액츄에이터(30)가 하측 방향으로 이동하여 실험동물의 머리를 고정한다. When the
일정시간 경과 후 훈련 또는 측정이 종료되면, 실험동물 머리의 구속을 해제하기 위해 엑츄에이터(30)가 상승한다. 이후 실험동물이 행동실험부(120)를 벗어나 생활케이지(130)로 되돌아온 것을 감지하면 자동셔터(40)를 닫아 연결부(125)를 폐쇄한다.When training or measurement is finished after a certain period of time, the
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 헤드고정부(20)가 실험동물의 헤드플레이트(10)와 고정되는 과정을 나타내는 모습의 예시이다.6 is an example of a state in which the
실험동물인 생쥐가 행동실험부(130)로 진입하면 헤드고정부(20)를 장착한 액츄에이터(30)가 가장 하단으로 이동한다. 헤드고정부에는 헤드플레이트와 결합되도록 영구자석 또는 전자석이 포함될 수 있다. 자성은 헤드플레이트와 정확하게 결합될 수 있도록 반대의 극성으로 배치될 수 있다. When a mouse, which is an experimental animal, enters the
상기 실험동물의 헤드플레이트는 헤드고정부에 기계적 또는 전자기적인 수단을 통해 자동으로 결속될 수 있다. The head plate of the experimental animal may be automatically bound to the head fixing part through mechanical or electromagnetic means.
액츄에이터(30)에 연결된 헤드고정부(20)가 실험동물의 헤드플레이트(10)에 결합되는 것이 센서에 의해 감지되면 액츄에이터는 중간 위치로 이동하여 고정된다. 상기 액츄에이터는 스테핑모터로 구동되고, 랙 및 피니언 기어에 연결되어 상하로 직선운동을 할 수 있다. When the sensor detects that the
머리가 고정된 실험동물은 적어도 하나 이상의 물공급 포트(50)와 공기 퍼프(60)가 포함된 행동감지부(110)의 1cm 앞에 위치한다. 상기 행동감지부는 적어도 하나 이상의 물공급 포트와 공기를 분사하는 공기 퍼프를 포함할 수 있다. The experimental animal with the head fixed is positioned 1 cm in front of the
물공급부(180)는 각각의 물공급 포트(50)의 동작을 제어하기 위한 미니펌프(182)를 포함할 수 있다. 상기 미니펌프는 실험동물이 물공급 포트를 핥는 행위를 하는 경우 4 μl씩의 물이 보상으로써 주어지도록 제어한다. The
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 머리가 고정된 실험동물 앞쪽에 위치하는 물보상 포트(50) 모습의 예시이다. 7 is an exemplary view of the
상기 물보상 포트는 적어도 하나 이상으로 구성될 수 있다. 복수로 물보상 포트를 설치하여 개별적으로 물공급을 제어하는 경우, 다양한 종류의 자극을 구별하도록 훈련시킬 수 있다. 물보상 포트는 훈련 목적에 따라 그 수를 다르게 배치할 수 있다. The water compensation port may be composed of at least one or more. In the case of individually controlling the water supply by installing a plurality of water compensation ports, it can be trained to distinguish various types of stimuli. The number of water compensation ports can be arranged differently depending on the training purpose.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 내부의 적외선카메라(70)를 통해 훈련 중인 생쥐를 모니터링 하는 모습의 예시이다.8 is an example of monitoring a mouse in training through an
적외선카메라(70)는 행동실험부(120) 일측 상단에 위치하여 훈련하는 실험동물의 모습을 외부 터치스크린(300)에서 모니터링 할 수 있다. 적외선 카메라 일측에 부착된 적외선LED를 통해 어두운 환경에서도 실험동물의 상태나 실험 진행상황을 확인할 수 있다. The
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 하나 이상의 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 시스템을 동시에 다수 개 연결하여 대량의 데이터를 획득하는 데이터 서버(200)의 예시이다. 9 is an example of a
적어도 하나 이상의 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 시스템의 하우징(100)을 랙(220)에 쌓아 고정시킬 수 있다. 각 하우징에 형성된 데이터 출력단자를 통해 데이터 서버(200)와 유선통신 또는 무선통신으로 연결될 수 있다. 상기 데이터 서버는 각각의 시스템에서 획득하는 데이터를 실시간으로 기록할 수 있다. 이 때, 물공급은 랙(220)의 상단부에 위치한 수조(230)와 물연결관(240)을 통해 랙에 적층된 각 하우징(100) 내부로 물을 공급할 수 있다.The
본 발명에 따른 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 시스템의 헤드고정부(20) 고정방법은 실험동물이 물 섭취 욕구에 의해서 생활케이지(130)에서 행동실험부(120)로 스스로 이동하는 단계, 실험동물이 행동실험부에 진입한 것이 감지된 경우, 헤드고정부(20)가 하강하여 실험동물의 헤드플레이트(10)와 자동으로 결속되는 단계, 설정된 훈련프로그램에 따라 훈련 또는 실험이 종료되면 헤드고정부가 헤드플레이트와 분리되는 단계, 실험동물이 행동실험부를 벗어나 생활케이지로 되돌아오는 단계를 포함할 수 있다.The method for fixing the
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 이 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게는 자명하다.The present invention will be described in more detail with reference to the following examples. These examples are only for illustrating the present invention in more detail, and it is obvious to those of ordinary skill in the art that the scope of the present invention is not limited to these examples.
실시예Example
본원발명의 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 시스템을 이용한 생쥐의 다중 감각자극 구별 학습은 다음과 같이 이루어진다.The multi-sensory stimulation discrimination learning of mice using the automated system for training or measuring multiple cognitive behaviors of the present invention is performed as follows.
(1) 실험동물은 생후 30 ~ 60일 사이의 생쥐가 선별된다. 선별된 생쥐는 이틀의 물 제한 이후 시청각 자극 구별 훈련을 시작한다. 이후 물은 행동실험부(120)에 위치한 물보상 포트(50)를 통해서만 제공받는다. (1) For experimental animals, mice between 30 and 60 days of age are selected. Selected mice start training to discriminate between audiovisual stimuli after two days of water restriction. Thereafter, water is provided only through the
(2) 물 보상 습관화는 생쥐가 물보상 포트(50)에서 물이 나온다는 것을 학습하도록 하는 태스크로써, 생쥐가 입으로부터 앞으로 1cm 떨어져 있는 물보상 포트를 핥을 때마다 4 μl씩의 물이 보상으로써 주어진다. (2) Water reward habituation is a task for the mouse to learn that water comes out of the
선택적으로, 실험자가 하우징(100)의 외부에서 수동적으로 물보상 포트로부터 물이 나오게 제어할 수 있도록 구성될 수 있다. Optionally, it may be configured so that the experimenter can manually control the water coming out of the water compensation port on the outside of the
생쥐가 자의적으로 물보상 포트(50)를 핥은 경우의 횟수는 초소형 컴퓨터(160)에 내장된 프로그램 'Presentation'에 의해서 모두 기록된다. The number of times the mouse voluntarily licks the
(3) 자극 조건화는 생쥐가 행위 자극(go stimulus)이 나오면 물을 먹을 수 있다는 것을 학습하도록 하는 태스크이다. (3) Stimulus conditioning is a task that causes mice to learn that they can drink water when a go stimulus is presented.
행위 자극이 나온 후 2초 이내에 물보상 포트를 핥았을 경우에 물이 나오도록 구성된다. It is configured so that water comes out when the water reward port is licked within 2 seconds after the action stimulus comes out.
추가적으로, 2초 이내에 물보상 포트(50)를 핥지 않은 경우에도 자동으로 물이 물보상 포트에서 나오게 되어 있어, 생쥐가 행위 자극과 물을 연관화 시킬 수 있도록 유도한다. Additionally, even if the
생쥐가 2초 내에 자의적으로 물보상 포트를 핥은 경우와 그렇지 못한 경우의 횟수를 행동감지부(110)를 통해 각각 기록하여, 행위 자극과 물의 연관화가 어느 정도 이루어졌는지 분석한다.The number of cases in which the mouse licks the water reward port voluntarily within 2 seconds and the number of cases where it does not are recorded through the
외부 감각 자극은 생쥐의 일 측면에 모니터(142)를 이용한 시각 자극과 스피커(141)를 통해 청각 자극이 주어진다. As for the external sensory stimulus, a visual stimulus using a monitor 142 and an auditory stimulus through a speaker 141 are given to one side of the mouse.
(4) 자극 구별 훈련은 생쥐가 행위 자극(go stimulus)과 비행위 자극(no-go stimulus)을 구별하도록 학습시키는 태스크이다. 행위 자극이 나왔을 때는 물보상 포트를 핥고, 비행위 자극이 나왔을 경우에는 핥지 않도록 학습시킨다. (4) Stimulus discrimination training is a task that trains mice to discriminate between a go stimulus and a no-go stimulus. Lick the water reward port when behavioral stimuli come out, and learn not to lick when deviance stimuli come out.
이를 위해서 행위 자극이 나온 후 2초 내에 물보상 포트(50)를 핥은 경우에만 물이 나오고, 그렇지 못할 경우에는 물이 나오지 않는다. 그리고 비행위 자극이 나온 후 2초 내에 물보상 포트(50)를 핥은 경우에는 체벌로써 공기 퍼프(60)가 생쥐의 안면에 공기를 가하게 된다. For this purpose, water comes out only when the
이 때 행위 자극 또는 비행위 자극으로 사용되는 시각 또는 청각 자극들은 무작위로 제공되며 같은 빈도로 1초씩 주어진다.At this time, visual or auditory stimuli used as behavioral stimuli or deviance stimuli are provided randomly and are given at the same frequency for 1 second.
자극 구별 훈련을 하는 동안, 행위 자극에 대해서 물보상 포트(50)를 핥은 횟수와 비행위 자극에 대해서 물보상 포트를 핥은 횟수는 컴퓨터 프로그램 'Presentation'에 의해서 기록되며, 이를 바탕으로 성공률을 행동학적 지표로써 구하여 학습 곡선을 그린다. During the stimulus discrimination training, the number of times the
성공률은 표 1과 같이 산출할 수 있다.The success rate can be calculated as shown in Table 1.
성공률(correct rate) = (a + d) / (a + b + c + d)correct rate = (a + d) / (a + b + c + d)
시각 자극 구별 태스크에서는 서로 다른 각도의 두 시각 자극이 스크린 상에 1초 동안 나타난 후, 이에 대한 생쥐의 반응을 물보상 포트(50)를 핥는 유무로 확인하였다. In the visual stimulus discrimination task, after two visual stimuli of different angles appeared on the screen for 1 second, the mouse's response to this was checked by licking the
이 때 90도의 검정색 바가 오른쪽으로 움직이는 자극이 행위 자극으로, 180도의 검정색 바가 위로 움직이는 자극이 비행위 자극으로 사용된다. At this time, the stimulus in which the black bar at 90 degrees moves to the right is used as the action stimulus, and the stimulus in which the black bar at 180 degrees moves upward is used as the misalignment stimulus.
청각 자극 구별 태스크에서는 서로 다른 주파수의 두 청각 자극을 1초 동안 들려준 후, 이에 대한 생쥐의 반응을 물보상 포트(50)를 핥는 유무로 확인하였다. 이 때 5 kHz의 연속적인 소리가 행위 자극으로, 10 kHz의 연속적인 소리가 비행위 자극으로 사용된다. 데시벨 측정기를 이용하여 모든 소리의 데시벨은 74.5 dB로 통일화하였다.In the auditory stimulus discrimination task, after hearing two auditory stimuli of different frequencies for 1 second, the mouse's response to this was confirmed by licking the
청각 자극은 퓨어톤 사운드를 전달하기 위해 사인파(sine wave)의 신호를 사용할 수 있다. 시각 자극을 위한 자극 패턴과 자극 시간 및 청각 자극을 위한 신호의 주파수 범위와 크기는 조정할 수 있다. The auditory stimulus may use a signal of a sine wave to deliver a pure tone sound. The stimulation pattern and stimulation time for visual stimulation and the frequency range and magnitude of the signal for auditory stimulation can be adjusted.
(5) 시각 자극과 청각 자극 구별이 모두 가능하도록 훈련된 생쥐에게 둘 다 행위 자극에 해당하는 시각 자극과 청각 자극을 동시에 주는 매치하는 시청각 자극(congruent audiovisual stimulus)이나, 행위 자극에 해당하는 시각 또는 청각 자극과 비행위 자극에 해당하는 청각 또는 시각 자극을 동시에 주는 미스-매치하는 시청각자극(incongruent audiovisual stimulus)을 전체 중 25%의 확률로 무작위하게 주어지도록 할 수 있다. 'GO' 명령 학습은 10KHz의 소리 신호와 세로무늬 패턴을 인가하고, 'NO-GO' 명령 학습은 5KHz의 소리 신호와 가로무늬 패턴을 인가하여 학습을 시킨다. (5) A matched audiovisual stimulus that simultaneously gives both a visual and auditory stimulus corresponding to a behavioral stimulus to mice trained to discriminate between visual and auditory stimuli, or a visual or behavioral stimulus An incongruent audiovisual stimulus that simultaneously gives an auditory stimulus and an auditory or visual stimulus corresponding to the deviance stimulus can be randomly given with a probability of 25% of the total. 'GO' command learning applies a 10KHz sound signal and vertical pattern, and 'NO-GO' command learning applies a 5KHz sound signal and horizontal pattern pattern.
시각 자극과 청각 자극을 동시에 주는 매치하는 시청각 자극(congruent audiovisual stimulus) 테스트는 학습된 소리 자극과 패턴 무늬인 'GO' 명령은 10KHz의 소리신호와 세로무늬 패턴을 인가하고, 'NO-GO' 명령은 5KHz의 소리신호와 가로무늬 패턴을 인가한다. In the congruent audiovisual stimulus test, which simultaneously gives visual and auditory stimulation, the learned sound stimulus and pattern pattern 'GO' command is applied with a 10KHz sound signal and vertical pattern, and the 'NO-GO' command is applied. applies a sound signal of 5KHz and a horizontal pattern pattern.
미스-매치하는 시청각자극(incongruent audiovisual stimulus) 테스트는 'GO' 명령은 10KHz의 소리신호와 가로무늬 패턴을 인가하고, 'NO-GO' 명령은 5KHz의 소리신호와 세로무늬 패턴을 인가할 수 있다. In the mismatching audiovisual stimulus test, the 'GO' command applies a 10KHz sound signal and horizontal pattern, and the 'NO-GO' command can apply a 5KHz sound signal and vertical pattern. .
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 실험동물의 다중 인지 행동훈련 결과를 나타낸다. 10 shows the results of multiple cognitive behavior training of an experimental animal according to an embodiment of the present invention.
시청각 자극을 동시에 주는 다중 인지 감각 태스크(multimodal task)에서, 정상생쥐(WT) 모델과 자폐생쥐(KO) 모델의 학습 행동훈련에 따른 성공률(coorect rate)이 증가함을 확인할 수 있다(도 10a). 정상생쥐 모델과 자폐생쥐 모델의 행동은 시각과 청각 자극을 학습하는데 걸리는 날짜 및 식별 능력의 정도에는 차이가 없었다(도 10b). In a multimodal task that simultaneously gives audiovisual stimulation, it can be confirmed that the success rate according to the learning behavior training of the normal mouse (WT) model and the autistic mouse (KO) model increases ( FIG. 10a ) . The behavior of the normal mouse model and the autistic mouse model did not differ in the number of days it took to learn visual and auditory stimuli and the degree of discrimination ability (FIG. 10b).
또한, 정상생쥐(WT) 모델과 자폐생쥐(KO) 모델에서, 자극의 세기에 따라 달라지는 시각 또는 청각 식별 능력의 정도를 측정한 결과. 자폐생쥐 모델(open bar)은 정상생쥐 모델(filled bar)에 비해 자극의 세기가 약할 때 이를 식별하는 능력이 높아져 있는 것을 확인할 수 있었다(도 10c).In addition, in the normal mouse (WT) model and the autistic mouse (KO) model, the degree of visual or auditory discrimination ability that varies depending on the intensity of stimulation was measured. It was confirmed that the autistic mouse model (open bar) had a higher ability to identify when the intensity of the stimulus was weaker than that of the normal mouse model (filled bar) ( FIG. 10c ).
본 발명의 구체적인 실시예를 참조하여 상술하였지만, 이 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 이는 단지 바람직한 실시예일 뿐이며 본 발명의 실질적인 범위는 이에 제한되지 않고 다양하게 수정 및 변경되어 사용될 수 있음은 명백한 사실일 것이다.Although it has been described above with reference to specific embodiments of the present invention, for those of ordinary skill in the art, these are only preferred embodiments and the practical scope of the present invention is not limited thereto and can be used with various modifications and changes. It would be an obvious fact.
하우징 100 행동감지부 110
행동실험부 120 생활케이지 130
자극제공부 140 데이터 획득부 150
초소형 컴퓨터 160 전원공급부 170
물공급부 180 조명부 190
헤드플레이트 10 헤드고정부 20
엑츄에이터 30 자동셔터 40
물보상 포트 50 공기 퍼프 60
적외선카메라 70 데이터 서버 200
케이블 210 랙 220
수조 230 물연결관 240
터치스크린 300 물병 310
물병 장착부 320 연결튜브 330
Water
Claims (19)
실험동물의 머리에 장착된 헤드플레이트(10);
실험동물의 인지행동 훈련 또는 실험이 수행되는 행동실험부(120);
상기 행동실험부 내에 위치하며, 상기 헤드플레이트(10)와 결합하여 실험동물을 고정하는 헤드고정부(20);를 포함하고,
상기 행동실험부(120)는 실험동물이 평상시에 생활하는 공간과는 분리된 공간이나, 실험동물이 자유롭게 이동하여 진입가능한 공간이고, 상기 헤드플레이트(10)는 상기 헤드고정부(20)에 기계적, 자기적 또는 전자기적인 수단을 통해 자동으로 결속되는 것을 특징으로 하는, 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 시스템.
In an automated system for multi-cognitive behavioral training or measurement in which an experimental animal can perform behavioral training by itself,
a head plate 10 mounted on the head of an experimental animal;
a behavior experiment unit 120 in which cognitive behavior training or experimentation of experimental animals is performed;
It is located in the behavior experiment unit, and includes a head fixing unit 20 for fixing the experimental animal by combining with the head plate 10;
The behavior experiment unit 120 is a space separated from the space in which the experimental animal normally lives, but is a space in which the experimental animal can freely move and enter, and the head plate 10 is mechanically attached to the head fixing unit 20 . , An automated system for multi-cognitive behavioral training or measurement, characterized in that it is automatically bound through magnetic or electromagnetic means.
상기 헤드플레이트(10)가 머리에 장착된 실험동물;
외부 빛을 차단할 수 있도록 전체 면이 불투명 패널로 형성된 하우징(100);
상기 하우징 내에 위치하고, 상기 실험동물이 자유롭게 생활하는 생활케이지(130); 및
상기 행동실험부(120) 내에 위치하며, 상기 헤드고정부(20)에 연결되어 상하로 움직이는 액츄에이터(30); 를 포함하고,
상기 액츄에이터는 스테핑모터, 랙 및 피니언 기어를 포함하는 것을 특징으로 하는, 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 시스템.
According to claim 1,
an experimental animal with the head plate 10 mounted on the head;
A housing 100 having an entire surface formed of an opaque panel to block external light;
a living cage 130 located in the housing, in which the experimental animals live freely; and
an actuator 30 located in the behavior experiment unit 120 and connected to the head fixing unit 20 to move up and down; including,
The actuator is an automated system for training or measuring multiple cognitive behaviors, characterized in that it comprises a stepping motor, a rack and a pinion gear.
상기 행동실험부(120) 정면 또는 측면에 위치하여 실험동물에 선택된 감각자극을 인가하는 자극제공부(140);
상기 실험동물의 인지행동에 따라 보상 또는 벌을 인가하는 행동감지부(110);
상기 행동실험부에 연결되어 실험동물에 물 공급을 제어하는 물공급부(180);
상기 행동감지부에서 검출된 신호를 통해 실험동물의 감각 정보 인지에 따른 물 섭취 행동을 자동으로 측정하는 데이터 획득부(150);
상기 하우징에 포함되는 회로 장치들에 전기를 공급하는 전원공급부(170);
상기 실험동물의 인지능력을 측정하고 훈련하기 위한 훈련소프트웨어; 및
하우징 내의 장치의 동작을 제어하고, 기록되는 데이터를 저장하는 초소형 컴퓨터(160);를 더 포함하는, 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 시스템.
3. The method of claim 2,
a stimulus providing unit 140 that is located in front or on the side of the behavior experiment unit 120 and applies a selected sensory stimulus to the experimental animal;
a behavior sensing unit 110 for applying a reward or punishment according to the cognitive behavior of the experimental animal;
a water supply unit 180 connected to the behavior experiment unit to control water supply to the experimental animals;
a data acquisition unit 150 for automatically measuring a water intake behavior according to sensory information recognition of an experimental animal through a signal detected by the behavior detection unit;
a power supply unit 170 for supplying electricity to circuit devices included in the housing;
training software for measuring and training the cognitive ability of the experimental animal; and
An automated system for training or measuring multiple cognitive behaviors, further comprising; a microcomputer 160 for controlling the operation of the device in the housing and storing recorded data.
상기 생활케이지(130)는 상기 행동실험부(120)와 연결되는 연결부(125);
상기 연결부에는 위치하는 실험동물의 움직임을 감지하는 터치센서;
상기 터치센서의 감지에 따라 실험동물의 이동을 허용하거나 또는 제한하는 자동셔터(40); 및
상기 헤드플레이트(10)는 적어도 하나 이상의 영구자석 또는 금속판을 포함하고,
상기 헤드고정부(20)에는 상기 헤드플레이트와 결속되는 적어도 하나 이상의 영구자석 또는 전자석을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 시스템.
3. The method of claim 2,
The living cage 130 includes a connection part 125 connected to the behavior experiment part 120;
a touch sensor for detecting the movement of the experimental animal located in the connection part;
an automatic shutter 40 that allows or limits the movement of the experimental animal according to the detection of the touch sensor; and
The head plate 10 includes at least one permanent magnet or a metal plate,
The head fixing unit 20 is an automated system for training or measuring multiple cognitive behaviors, characterized in that it further comprises at least one permanent magnet or an electromagnet coupled to the head plate.
상기 하우징(100)의 외측에 부착되고, 물공급부로 물을 공급하기 위한 물병(310);
상기 물병을 하우징에 고정하는 물병 장착부(320); 및
물 공급을 위한 연결튜브(330);를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 시스템.
3. The method of claim 2,
a water bottle 310 attached to the outside of the housing 100 and configured to supply water to the water supply unit;
a water bottle mounting unit 320 for fixing the water bottle to the housing; and
Connection tube 330 for water supply; Automated system for multi-cognitive behavior training or measurement, characterized in that it further comprises.
상기 행동감지부(110)는 학습된 행동을 성공적으로 인지한 경우 일정시간 물이 나오는 물보상 포트(50); 및
학습된 행동을 인지하지 못해 실패한 경우 물 대신 벌로써 공기가 나오는 공기 퍼프(60);를 포함하는 것을 특징으로, 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 시스템.
4. The method of claim 3,
The behavior detection unit 110 may include: a water compensation port 50 through which water comes out for a certain period of time when the learned behavior is successfully recognized; and
Automated system for training or measuring multiple cognitive behaviors, characterized in that it includes; an air puff (60) in which air comes out as a punishment instead of water if it fails to recognize the learned behavior.
상기 하우징(100)의 상면부에 제어 명령어 입력이 가능하고, 실험결과 확인 및 하우징 내부 실험동물의 상태를 실시간으로 모니터 할 수 있는 터치스크린(300);을 더 구비하는 것을 특징으로 하는, 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 시스템.
3. The method of claim 2,
A touch screen 300 capable of inputting control commands to the upper surface of the housing 100, confirming the experimental results and monitoring the state of the experimental animals inside the housing in real time; characterized in that it further comprises, multiple recognition Automated systems for behavior training or measurement.
상기 자극제공부(140)는 상기 실험동물에 청각 자극을 인가 위한 적어도 하나 이상의 스피커(141); 및
시각 자극을 인가하기 위한 적어도 하나 이상의 모니터(142);를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 시스템.
4. The method of claim 3,
The stimulus providing unit 140 includes at least one speaker 141 for applying an auditory stimulus to the experimental animal; and
At least one monitor (142) for applying a visual stimulus; Automated system for multi-cognitive behavior training or measurement, characterized in that it further comprises.
상기 데이터 획득부(150)는 상기 행동감지부(110)에서 실험동물이 물보상 포트(50)를 핥는 행동이 발생되면 그 시기 및 횟수를 측정하여 디지털 데이터로 변환하는 DAQ(Data Acquisition system)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 시스템.
4. The method of claim 3,
The data acquisition unit 150 is a DAQ (Data Acquisition system) that converts to digital data by measuring the time and number of times when the behavior of the experimental animal licking the water reward port 50 occurs in the behavior detection unit 110 . Automated system for multi-cognitive behavioral training or measurement, characterized in that it further comprises.
상기 행동실험부(120) 상부 일측에 위치하고, 하우징(100) 내부에 빛이 없는 암흑 상태에서도 실험동물의 상태를 모니터링하기 위한 적외선카메라(70)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 시스템.
3. The method of claim 2,
Multiple cognitive behavior training, which is located on one side of the upper side of the behavior experiment unit 120 and further comprises an infrared camera 70 for monitoring the state of the experimental animal even in a dark state without light inside the housing 100 Or an automated system for measurement.
상기 하우징(100)에는 내부에 장착되어 실험동물이 낮과 밤을 구분하도록 빛을 제공하는 조명부(190); 및
상기 조명부의 동작 시간을 설정할 수 있는 타이머;를 더 포함하는 것을 특징으로, 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 시스템.
3. The method of claim 2,
The housing 100 includes a lighting unit 190 mounted therein to provide light so that the experimental animal can distinguish between day and night; and
A timer capable of setting the operation time of the lighting unit; Automated system for multi-cognitive behavior training or measurement, characterized in that it further comprises.
상기 실험동물은 뇌 인지기능 장애 또는 상실을 가진 실험동물인 것을 특징으로 하는, 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 시스템.
3. The method of claim 2,
The experimental animal is an automated system for training or measuring multiple cognitive behaviors, characterized in that the experimental animal has a brain cognitive impairment or loss.
동시에 복수의 실험동물을 훈련시키거나 인지능력 측정 데이터를 획득할 수 있도록 상기 자동화 시스템을 랙(220)을 이용하여 하나 이상 연결 또는 적층하는 것을 특징으로 하는, 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 시스템.
According to claim 1,
An automation system for training or measuring multiple cognitive behaviors, characterized in that one or more of the automation systems are connected or stacked using the rack 220 to train a plurality of experimental animals or acquire cognitive ability measurement data at the same time .
(a) 실험동물이 물 제한 이후 물 섭취 욕구에 의해서 생활케이지(130)에서 행동실험부(120)로 스스로 이동하는 단계;
(b) 실험동물이 행동실험부(120)에 진입한 것이 감지된 경우, 헤드고정부(20)가 하강하여 실험동물의 헤드플레이트(10)와 자동으로 결속되는 단계;
(c) 설정된 훈련 프로그램에 따라 훈련 또는 측정이 종료되면 헤드고정부(20)가 헤드플레이트(10)와 분리되는 단계;
(d) 실험동물이 행동실험부(120)를 벗어나 생활케이지(130)로 되돌아오는 단계;를 포함하는, 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 방법.
As an automated method for training or measuring multiple cognitive behaviors of an experimental animal using the automated system of any one of claims 1 to 13,
(a) moving the experimental animal from the living cage 130 to the behavioral experiment unit 120 by its own desire to consume water after water restriction;
(b) when it is sensed that the experimental animal has entered the behavior experiment unit 120, the head fixing unit 20 descends and automatically binds to the head plate 10 of the experimental animal;
(c) the step of separating the head fixing unit 20 from the head plate 10 when training or measurement is completed according to the set training program;
(d) the step of returning the experimental animal to the life cage 130 out of the behavior experiment unit 120; including, an automated method for multi-cognitive behavior training or measurement.
상기 실험동물은 뇌 인지기능 장애 또는 상실을 가진 실험동물 모델인 것을 특징으로 하는, 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 방법.
15. The method of claim 14,
The experimental animal is an automated method for training or measuring multiple cognitive behaviors, characterized in that it is an experimental animal model with brain cognitive impairment or loss.
상기 뇌 인지기능 장애 또는 상실은 경도인지장애, 혈관성 인지장애, 뇌출혈에 의한 인지장애, 치매, 뇌 손상, 기억력 손상, 시각 및/또는 청각 식별 장애, 자폐, 주의력결핍 과잉행동장애 (Attention deficit hyperactivity disorder, ADHD), 조현병 또는 파킨슨병을 포함하는 것을 특징으로 하는, 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 방법.
16. The method of claim 15,
The brain cognitive impairment or loss is mild cognitive impairment, vascular cognitive impairment, cognitive impairment due to cerebral hemorrhage, dementia, brain damage, memory impairment, visual and/or auditory discrimination, autism, attention deficit hyperactivity disorder (Attention deficit hyperactivity disorder) , ADHD), schizophrenia or Parkinson's disease, characterized in that it comprises an automated method for training or measuring multiple cognitive behaviors.
상기 (d) 단계 이후에, 뇌 인지기능 장애 또는 상실의 증상을 완화시키거나 치료하기 위한 프로그램인 디지털 치료제의 효과 검증 단계(e 단계)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 다중 인지행동 훈련 또는 측정을 위한 자동화 방법.
16. The method of claim 15,
After step (d), multiple cognitive behavior training or measurement, characterized in that it further comprises a step (step e) of verifying the effect of a digital therapeutic agent, which is a program for alleviating or treating symptoms of brain cognitive impairment or loss for automation methods.
Using the automated system of any one of claims 1 to 13, brain cognition comprising the step of measuring a change in brain cognition in an experimental animal to which a drug candidate exhibiting a preventive or therapeutic effect on brain cognitive function is administered. A method for screening drug candidates that have a preventive or therapeutic effect on dysfunction or impairment.
상기 실험동물은 경도인지장애, 혈관성 인지장애, 뇌출혈에 의한 인지장애, 치매, 뇌 손상, 기억력 손상, 시각 및/또는 청각 식별 장애, 자폐, 주의력결핍 과잉행동장애 (Attention deficit hyperactivity disorder, ADHD), 조현병 또는 파킨슨병인 인지기능 장애 또는 상실 가지는 것을 특징으로 하는, 뇌 인지능력 장애 또는 상실에 대해 예방 또는 치료 효과를 나타내는 약물 후보물질을 스크리닝하는 방법.
19. The method of claim 18,
The experimental animals were mild cognitive impairment, vascular cognitive impairment, cognitive impairment due to cerebral hemorrhage, dementia, brain damage, memory impairment, visual and/or auditory discrimination, autism, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), A method of screening a drug candidate exhibiting a preventive or therapeutic effect on brain cognitive impairment or loss, characterized in that it has cognitive impairment or loss that is schizophrenia or Parkinson's disease.
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