KR102335099B1 - 안정성이 높은 식물성 오일 유래 조영제 및 이의 제조방법 - Google Patents

안정성이 높은 식물성 오일 유래 조영제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명의 일실시예는 요오드화된 식물성 오일 유래 불포화지방산 에틸 에스테르, 요오드화 되지 않은 불포화지방산 에틸 에스테르 및 이산화황(SO2)을 포함하는 조영제 및 이의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 식물성 오일을 이용하여 수급이 불안정하고 가격이 높은 양귀비씨 오일을 대체하여 조영 효과가 유사한 조영제를 합성하였고, 또한 요오드화 되지 않은 불포화지방산 에틸 에스테르와 이산화황을 추가하여 요오드계 조영제의 오랜 기간의 문제점인 안정성을 해결하였다.

Description

안정성이 높은 식물성 오일 유래 조영제 및 이의 제조방법{Vegetable oil-derived contrast agent with high stability and preparation method thereof}
본 발명은 안정성을 높인 식물성 오일 유래 조영제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 요오드화된 식물성 오일 유래 불포화지방산 에틸 에스테르에 요오드화 되지 않은 불포화지방산 에틸 에스테르 및 이산화황(SO2)이 첨가된 안정성이 개선된 조영제 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
다국적 기업 게르베(Guerbet)에서 제조하고 판매 중인 간암조영제 리피오돌(Lipiodol)은 요오드화된 양귀비씨 오일의 지방산 에틸 에스테르로 영상진단 검사 및 간경동맥 화학색전술(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)에 사용하는 의약품이다.
최근 암의 발병률이 증가함에 따라 리피오돌과 같은 조영제의 수요가 증가하고 있는 추세이다. 하지만 리피오돌은 희귀하고 가격이 높은 원재료인 양귀비씨 오일로 인해 공급이 원활하지 못하고 비용이 높다는 단점을 가지고 있다. 따라서, 관련 분야에서는 리피오돌의 대체물로 사용할 수 있으면서, 경제적이고, 용이하게 입수가능한 식물성 오일로부터 합성할 수 있는, 요오드화된 지방산 에틸 에스테르를 개발하기 위해 노력하고 있다.
상기 요오드화된 지방산 에틸 에스테르의 일반적인 문제점 중 하나는 조영제에 결합된 요오드의 안정성 문제이다. 즉, 조영제의 저장 기간이 길어지면 요오드가 지방산 에틸 에스테르로부터 유리되어 조영제의 변색을 유발시켜 품질을 급격히 저하시키는 문제점이 있다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 수급이 불안정하고 비싼 양귀비씨 오일 대신 수급이 용이하고 저렴한 식물성 오일을 이용하여 얻을 수 있으면서, 리피오돌과 유사한 정도의 X-Ray 불투과성을 가진, 안정성이 높은 조영제 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 기술적 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명의 일실시예에서는 요오드화된 식물성 오일 유래 불포화지방산 에틸 에스테르, 요오드화 되지 않은 불포화지방산 에틸 에스테르 및 이산화황(SO2)을 포함하는 조영제가 제공된다.
일 구현예에서, 상기 식물성 오일은 해바라기씨 오일, 콩오일, 땅콩 오일, 호두 오일, 참깨 오일, 피마자 오일, 면실 오일, 유채씨 오일, 아마씨 오일, 옥수수 오일, 캐놀라 오일, 야자 오일, 올리브 오일, 코코넛 오일, 쌀겨 오일, 및 포도씨 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 식물성 오일일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 식물성 오일 유래 불포화지방산 에틸 에스테르는 올레인산에틸(ethyl oleate)을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 요오드화 되지 않은 불포화지방산 에틸 에스테르는 조영제 총 중량에 대하여 0초과 ~ 10 중량%로 포함될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 이산화황은 조영제 총 중량에 대하여 0초과~ 0.1 중량%로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 실시예에 있어서, 식물성 오일로부터 에스테르 교환 반응을 통해 불포화지방산 에틸 에스테르를 제조하는 단계; 상기 불포화지방산 에틸 에스테르를 요오드화 반응하여 요오드화된 불포화지방산 에틸 에스테르를 제조하는 단계; 및 상기 요오드화된 불포화지방산 에틸 에스테르에 요오드화 되지 않은 불포화지방산 에틸 에스테르 및 이산화황(SO2)을 첨가하는 단계를 포함하는 상기 조영제의 제조방법이 제공된다.
일 구현예에서, 상기 에스테르 교환 반응은 식물성 오일에 에탄올과 강염기를 첨가하여 수행될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 에스테르 교환 반응 후에, 글리세롤(glycerol)과 포화지방산 에틸 에스테르가 제거될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 요오드화 반응은 기체인 요오드화수소(HI)를 불포화지방산 에틸 에스테르에 주입하여 수행될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 요오드화 반응 후에, 염기로 1차 정제하고 실리카겔(Silica gel)로 2차 정제될 수 있다.
본 발명의 조영제에 포함되는 주성분인 요오드화된 식물성 오일 유래 지방산 에틸 에스테르는 리피오돌과 물리적인 성질(밀도, 점도) 및 화학적 구조가 유사할 뿐만 아니라, 세포 독성도 리피오돌과 유사한 것으로 측정되었고, 조영률 또한 리피오돌과 유사한 것으로 측정되어 기존의 리피오돌 조영제를 대체하기에 충분한 것으로 확인되었다. 또한, 본 발명의 조영제에는 요오드화되지 않은 불포화지방산 에틸 에스테르 및 이산화황(SO2)이 포함되어 있어, 상당 기간 갈변되지 않고 최초 제조시의 투명성을 유지하는 것이 확인됨으로써, 요오드계 조영제에 결합된 요오드가 조영제로부터 유리되어 발생하는 갈색 갈변 등의 불안정성 문제가 효과적으로 해결되었다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 설명 또는 청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 식물성오일에 에스테르교환 반응을 수행하는 방법을 나타내는 개념도이다.
도 2는 TS 오일(TS oil), TSS 오일(TSS oil) 및 올레인산에틸(Ethyl oleate)을 GC로 분석한 크로마토그램이다.
도 3은 TSS/TS 오일에 요오드화 첨가 반응을 수행하는 방법을 나타내는 개념도이다.
도 4는 리피오돌과 TS 오일, IS오일, TSS 오일 및 ISS 오일의 밀도를 비교한 그래프이다.
도 5는 리피오돌과 TS 오일, IS오일, TSS 오일 및 ISS 오일의 점도를 비교한 그래프이다.
도 6은 리피오돌과 TS 오일, IS오일, TSS 오일 및 ISS 오일의 구조를 1H-NMR로 분석한 결과이다.
도 7은 리피오돌과 TS 오일, IS오일, TSS 오일 및 ISS 오일의 구조를 FT-IR로 분석한 스펙트럼(spectrum)이다.
도 8은 리피오돌과 TS 오일, IS오일, TSS 오일 및 ISS 오일의 구조를 GC로 분석한 크로마토그램이다.
도 9는 정제 전 ISS오일과 수산화칼륨 정제 후 ISS오일에 대하여 UV-VIS 분광기로 흡광도를 측정한 그래프이다.
도 10은 ISS 오일을 수산화칼륨으로 정제한 후 시간이 경과함에 따른 색변화를 관찰한 결과이다.
도 11은 정제 전 ISS오일과 티오황산나트륨(Na2S2O3) 정제 후 ISS오일에 대하여 UV-VIS 분광기로 흡광도를 측정한 그래프이다.
도 12는 ISS 오일을 티오황산나트륨(Na2S2O3)으로 정제하기 전과 후의 색깔을 비교한 결과이다.
도 13은 수산화칼륨으로 1차 정제한 ISS 오일(ISS oil)과 1차 정제 후에 이온교환수지로 2차 정제한 ISS 오일(ISS oil-amberlite 정제)을 UV-VIS 분광기로 흡광도를 측정한 그래프이다.
도 14는 수산화칼륨으로 1차 정제한 ISS 오일(Before IRN-78)과 1차 정제 후에 이온교환수지로 2차 정제한 ISS 오일(After IRN-78)의 색깔을 비교한 결과이다.
도 15는 수산화칼륨으로 1차 정제한 ISS 오일(Silica gel X), 1차 정제 후에 실리카겔로 2차 정제한 ISS 오일(Silica gel O), 및 리피오돌을 UV-VIS 분광기로 흡광도를 측정한 그래프이다.
도 16은 합성직후 ISS 오일, 수산화칼륨으로 1차 정제한 ISS 오일(Silica gel X), 및 1차 정제 후에 실리카겔로 2차 정제한 ISS 오일(Silica gel O)의 색깔을 비교한 결과이다.
도 17은 수산화칼륨으로 1차 정제한 후에 실리카겔로 2차 정제한 ISS 오일에 이산화황이 포함된 TSS 오일(TSS oil/SO2, TSS 오일에 이산화황을 1 중량% 첨가하여 제조)을 농도별(0, 0.5, 1, 2 wt%)로 처리한 후 3주 동안 색변화를 관찰한 결과이다.
도 18a는 수산화칼륨으로 1차 정제한 후에 실리카겔로 2차 정제한 ISS 오일에 이산화황이 포함된 TSS 오일(TSS oil/SO2, TSS 오일에 이산화황을 1 중량% 첨가하여 제조)을 농도별(0, 1, 2 wt%)로 처리한 후 2주 동안 UV-VIS 분광기로 흡광도를 측정한 그래프이다.
도 18b는 수산화칼륨으로 1차 정제한 후에 실리카겔로 2차 정제한 ISS 오일에 이산화황이 포함된 TSS 오일(TSS oil/SO2, TSS 오일에 이산화황을 1 중량% 첨가하여 제조)을 농도별(0, 0.5, 1, 2 wt%)로 처리한 샘플과 리피오돌을 3주 동안 UV-VIS 분광기로 420 nm에서의 흡광도를 측정한 그래프이다.
도 18c는 상기 도 18b의 x축을 이산화황의 농도로 변환한 그래프이다.
도 19는 티오황산나트륨(Na2S2O3)으로 1차 정제한 후에 실리카겔로 2차 정제한 ISS 오일에 이산화황이 포함된 TSS 오일(TSS oil/SO2, TSS 오일에 이산화황을 1 중량% 첨가하여 제조)을 농도별(0.5, 1, 1.5, 2 wt%)로 처리한 후 3주 동안 색변화를 관찰한 결과이다.
도 20 은 티오황산나트륨(Na2S2O3)으로 1차 정제한 후에 실리카겔로 2차 정제한 ISS 오일에 이산화황이 포함된 TSS 오일(TSS oil/SO2, TSS 오일에 이산화황을 1 중량% 첨가하여 제조)을 농도별(0.5, 1, 1.5, 2 wt%)로 처리한 후 2주 동안 UV-VIS 분광기로 흡광도를 측정한 그래프이다.
도 21은 수산화칼륨으로 1차 정제한 후에 실리카겔로 2차 정제한 ISS 오일에 이산화황이 포함된 TSS 오일(TSS oil/SO2, TSS 오일에 이산화황을 1 중량% 첨가하여 제조)을 농도별(0, 0.5, 1, 2 wt%)로 처리하여 3주 동안 방치한 후에 자외선에 노출시켜 갈변을 유도시키고 2일 뒤에 색변화를 관찰한 결과이다.
도 22는 TSS오일, ISS 오일, 및 리피오돌의 X-ray 조영률을 비교한 결과이다.
도 23은 TSS오일, ISS 오일, 및 리피오돌의 섬유세포(L-929)에 대한 세포독성을 나타낸 그래프이다.
본 발명은 요오드화된 식물성 오일 유래 불포화지방산 에틸 에스테르, 요오드화 되지 않은 불포화지방산 에틸 에스테르 및 이산화황(SO2)을 포함하는 조영제를 제공한다.
본 발명의 조영제에 포함되는 요오드화된 식물성 오일 유래 불포화지방산 에틸 에스테르는 식물성 오일을 에스테르교환 반응과 요오드화 반응을 시켜 제조할 수 있다. 제조방법에 대해서는 이하에서 구체적으로 설명한다.
본 발명에서 사용되는 상기 식물성 오일은 요오드와 반응이 가능한 불포화지방산을 포함하는 식물성 오일이라면 제한없이 사용가능하며, 예를 들어, 해바라기씨 오일, 콩오일, 땅콩 오일, 호두 오일, 참깨 오일, 피마자 오일, 면실 오일, 유채씨 오일, 아마씨 오일, 옥수수 오일, 캐놀라 오일, 야자 오일, 올리브 오일, 코코넛 오일, 쌀겨 오일, 및 포도씨 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 선택하여 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는 양귀비씨 오일과 포화지방 대 불포화지방의 비율이 유사한 해바라기씨 오일 또는 콩오일이 사용될 수 있다.
본 발명의 조영제에 포함되는 요오드화 되지 않은 불포화지방산 에틸 에스테르는 조영제의 장기 안정성을 높이기 위해 첨가된다. 상기 요오드화 되지 않은 불포화지방산 에틸 에스테르는 요오드화된 불포화지방산 에틸 에스테르에서 분해된 요오드와 반응하여 요오드에 의한 갈변 현상을 방지하므로, 불포화결합을 갖는 지방산 에틸 에스테르라면 제한없이 사용될 수 있으며, 바람직하게는, 상기 요오드화된 불포화지방산 에틸 에스테르와 요오드 첨가된 부분을 제외한 다른 부분의 화학 구조가 동일한 지방산 에틸 에스테르를 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 상기 요오드화 되지 않은 불포화지방산 에틸 에스테르는 조영제의 조영 효과에 변화를 주지 않으면서 유리 요오드와 반응할 수 있는 함량으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 조영제 총 중량에 대하여 0 초과 ~ 10 중량%로 포함될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 0.1 ~ 2 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명의 조영제에 포함되는 이산화황은 조영제의 장기 안정성을 높이기 위해 첨가된다. 상기 이산화황은 산화방지제 및 음이온 억제제로 요오드화된 불포화지방산 에틸 에스테르에서 요오드가 분해되는 것을 억제하여 요오드에 의한 갈변 현상을 방지하는 역할을 한다. 이를 위하여, 본 발명에서 상기 이산화황은 조영제 총 중량에 대하여 0 초과 ~ 0.1 중량%로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 0.001 ~ 0.02 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명은 또한, 식물성 오일로부터 에스테르 교환 반응을 통해 불포화지방산 에틸 에스테르를 제조하는 단계; 상기 불포화지방산 에틸 에스테르를 요오드화 반응하여 요오드화된 불포화지방산 에틸 에스테르를 제조하는 단계; 및 상기 요오드화 불포화지방산 에틸 에스테르에 요오드화 되지 않은 불포화지방산 에틸 에스테르 및 이산화황(SO2)을 첨가하는 단계를 포함하는 조영제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 조영제의 제조방법은 식물성 오일로부터 에스테르 교환 반응을 통해 불포화지방산 에틸 에스테르를 제조하는 단계를 포함한다. 상기 단계의 에스테르 교환 반응은 도 1에 도식화되어 있다. 식물성 오일의 성분은 트리글리세라이드(Triglycerides)로 글리세롤에 3분자의 지방산이 에스테르 결합을 이루고 있다. 식물성 오일의 에스테르 교환 반응은 알코올을 첨가하여 강염기 촉매 하에 수행된다. 강염기에 의해 트리글리세라이드가 가수분해 되어 글리세롤과 지방산으로 분해되고, 상기 가수분해된 지방산이 알코올과 에스테르 결합되어 지방산 에스테르가 합성된다.
본 발명에서 상기 에스테르 교환 반응에서 사용하는 알코올은 메탄올 또는 에탄올을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 의료용으로 사용하기에 적합한 에탄올을 사용할 수 있다. 에탄올을 사용하면 지방산 에틸 에스테르가 생성된다.
본 발명에서 상기 에스테르 교환 반응에서 사용하는 염기성 촉매는 강염기인 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 및 수산화칼슘을 사용할 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는 비누화반응을 억제하기 위해 조해성이 상대적으로 낮은 수산화칼륨을 사용할 수 있다.
본 발명의 조영제의 제조방법은 에스테르 교환 반응 후에, 글리세롤과 포화지방산 에틸 에스테르를 제거하는 정제 과정이 포함된다. 상기 에스테르 교환 반응 후 남아 있는 알코올, 강염기 및 부산물인 글리세롤을 우선적으로 제거한다. 그리고 식물성 오일에는 요오드와 결합할 수 없는 포화지방산이 포함되어 있어, 상기 지방산 에틸 에스테르 중 포화지방산에서 생성된 지방산 에틸 에스테르를 제거함으로써 정제된 불포화지방산 에틸 에스테르를 얻을 수 있다. 상기 에스테르 교환 반응과 정제과정에 대한 구체적인 설명은 하기 실시예에서 상세히 기술한다.
상기 공정으로 식물성 오일의 단일불포화지방산으로 만들어진 올레인산에틸(ethyl oleate)을 주성분으로 하는 불포화지방산 에틸 에스테르를 제조할 수 있다.
본 발명의 조영제의 제조방법은 상기 불포화지방산 에틸 에스테르를 요오드화 반응시켜 요오드화 불포화지방산 에틸 에스테르를 제조하는 단계를 포함한다. 상기 요오드화 반응은 기체인 요오드화수소를 불포화지방산 에틸 에스테르에 주입하여 수행한다. 상기 요오드화수소는 적인(red phosphorus)과 입자 형태의 요오드를 증류수와 반응시켜 하기 반응식 1에서와 같이 기체상태의 요오드화수소(HI(g))를 제조한다.
<반응식 1>
3I2+ 2P + 6H2O → 2PI3 + 6H2O → 6HI(g) + 2H2PO3
기체인 할로겐화 수소가 탄소 이중결합과 결합을 잘하는 성질을 이용하여 기체인 요오드화수소와 상기 불포화지방산 에틸 에스테르를 상온에서 반응시키면 요오드화된 불포화지방산 에틸 에스테르가 합성된다.
본 발명의 조영제의 제조방법은 상기 요오드화 반응 후에 염기로 1차 정제하고 실리카겔로 2차 정제하는 공정이 포함된다. 상기 요오드화 반응 후에 반응하지 않고 남아있는 요오드화수소(HI(g))는 자외선과 산소로 인해 하기 반응식 2에서와 같이 자유 요오드(free iodine, I2)가 생성된다. 상기 자유 요오드는 갈변현상을 발생시키기 때문에 이를 제거해야 한다.
<반응식 2>
4I-+ O2 + 4H+ → 2I2 + 2H2O
상기 자유 요오드를 제거하기 위해서 염기로 1차 정제를 진행한다. 염기를 처리하면 하기 반응식 3에서와 같은 반응에 의해 자유 요오드가 제거된다. 상기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화바륨, 및 수산화암모늄을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게 수산화칼륨을 사용할 수 있다.
하지만 다시 요오드 이온(I-)이 생성되고, 상기 요오드 이온은 상기 반응식 2에 의해 다시 자유 요오드로 변환될 수 있다.
<반응식 3>
I2 + 2OH- →I- + IO- + H2O
따라서 염기로 1차 정제 후에 요오드 이온을 제거하는 2차 정제가 필요하다. 1차 정제를 진행한 후에는 극성물질을 제거하는데 사용하는 실리카겔을 이용하여 2차 정제를 진행한다. 2차 정제를 진행한 후에는 리피오돌과 유사한 색깔을 보인다. 상기 요오드화 반응과 정제과정에 대한 구체적인 설명은 하기 실시예에서 기술한다.
본 발명의 조영제의 제조방법은 요오드화된 불포화지방산 에틸 에스테르에 요오드화 되지 않은 불포화지방산 에틸 에스테르 및 이산화황(SO2)을 첨가하는 단계를 포함한다.
본 발명의 조영제에 있어서, 요오드화 되지 않은 불포화지방산 에틸 에스테르 및 이산화황(SO2)의 역할은 앞서 설명한 바와 같다.
이하, 보다 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 하기 실시예는 예시적인 것으로, 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예1. 양귀비씨 오일을 대체할 식물성 오일의 선정
양귀비씨 오일은 포화지방(saturated fats)의 비율이 13.5%, 단일불포화지방(mono-unsaturated fats)의 비율이 19.7%, 고도불포화지방(poly-unsaturated fats)의 비율이 62.4%로, 불포화지방산이 포화지방산보다 비율이 높다. 도1을 참고하여 양귀비씨 오일과 비슷한 조성을 가진 콩오일과 해바라기씨오일을 선정하였다. 선정된 오일의 조성은 하기 표 1에 나타내었다.
포화지방 단일불포화지방 다가불포화지방
양귀비씨 오일 13.5% 19.7% 62.4%
해바라기씨 오일 13.0% 18.5% 68.5%
콩기름 15.2% 22.8% 60.9%
실시예2. 요오드화된 불포화지방산 에틸 에스테르의 제조
1. 에스테르교환(transesterification)을 통한 불포화지방산 에틸 에스테르의 제조
식물성 오일을 리피오돌과 유사한 구조로 변형시키기 위해 에스테르 교환 반응을 진행하였다. 1L 둥근 바닥 플라스크에 식물성 오일(해바라기씨 오일, 콩오일) 200g을 넣고 에탄올 180g(오일 대비 90 wt%)과 염기촉매로 고체 KOH 2g(오일 대비 1 wt%)을 넣어주었다. 물이 들어가면 비누화반응(saponification)이 일어날 수 있기 때문에 물이 들어가지 않은 상태에서 반응을 시켰다. 온도를 75~80 ℃로 유지하면서 2시간 동안 교반하여 에스테르 교환 반응을 시켜 에스테르화 오일(Transesterified sunflower seed oil; TSS oil / Transesterified soybean oil; TS oil)을 제조하였다. 제조된 TSS oil과 TS oil의 온도를 최소 40 ℃ 이하가 되도록 충분히 식힌 후에, 잔여물질과 부산물을 제거하기 위하여 반응시작시 식물성 오일 질량(200g) 대비 1.5~2배의 질량의 3차 증류수를 넣어주고 2시간 워싱(washing)하였다. 그 후에 분별깔때기를 이용하여 오일층인 상층부를 취하고 감압필터를 결합한 뷰흐너 깔때기를 이용하여 기름내 떠다니는 파라핀 형태의 포화 지방산 에틸 에스테르를 제거하였다. 상기 반응 과정은 도 1에 나타내었다.
생성물인 TSS/TS oil의 주성분이 올레인산에틸(ethyl oleate)인지 확인하기 위하여 FID(flame ionization detector, 불꽃 이온화 검출기)가 장착된 GC(영인크로매스, GC-6500GC)를 이용하여 분석하였고, 그 결과를 도 2에 나타내었다. 이를 통해 생성물의 주성분은 올레인산에틸(ethyl oleate)로 확인되었다.
2. 지방산 에틸 에스테르의 요오드화(iodination)
합성된 TSS/TS 오일에 조영성분인 요오드를 첨가반응시키기 위해 기체 형태의 요오드화수소를 합성하고 주입하였다. 준비된 두개의 자켓식 둥근 바닥 플라스크에 한쪽은 고체 형태의 요오드 150g과 파우더 형태의 적인(red phosphorus) 30g을 혼합하여 넣고 다른 한쪽은 TSS/TS 오일을 넣었다. 적인과 요오드가 혼합된 쪽에 3차 증류수를 주입하여 요오드화수소를 합성하였다. 합성된 기체형태의 요오드화 수소는 TSS/TS 오일과 24동안 반응시켰다. 상기 반응 과정에 따라 요오드화된 불포화지방산 에틸 에스테르의 화학 구조 예시를 도 3에 나타내었다.
합성 완료된 오일은 점도가 높기 때문에 정제를 진행할 때 에탄올로 희석하여 반응을 진행하였다. ISS 오일 질량 대비 2배 에탄올을 넣어주고 1시간 동안 충분히 희석한 후에 0.5M KOH를 ISS 오일 질량 대비 2배만큼 넣고 3시간 반응시켰다. 반응 후에 분별깔때기를 이용하여 오일층만 분리하였다. 또한 분리된 오일을 에테르(ether)로 희석시켜 0.1M 티오황산나트륨(Na2S2O3)과 반응을 시켰고, 이를 2~3회 반복하였다. 정제가 완료된 오일층을 다시 분별깔때기를 이용하여 분리했고, 황산마그네슘(magnesium sulfate)을 충분히 넣어 수분을 제거했다. 그 후에 0.2㎛ 막여과기를 이용하여 황산마그네슘을 제거하여 최종생성물인 ISS(iodinated Sunflowerseed) / IS(iodinated Soybean)오일을 제조하였다.
실시예3. ISS / IS 오일 성분 분석
1. 물리적 성질 분석
1) 밀도 분석
요오드가 첨가됨에 따라 물리적 조성이 변화하여 이에 따라 밀도가 변하게 된다. 리피오돌의 밀도는 1.25 g/ml임을 확인(FDA: 3475622) 하였고, ISS/IS 오일의 밀도가 리피오돌의 밀도와 유사한지 비교하였다. 밀도는 정확한 부피 2 ml의 무게를 측정하여 도 4에 나타내었다. 측정한 결과 TSS/TS 오일의 밀도는 0.8 g/ml로 측정되었고, ISS/IS 오일의 밀도는 1.25 g/ml로 측정되어 리피오돌의 밀도와 동일했다.
상기 정제 과정 후에 자유 요오드 시험(free iodine test)과 UV-VIS 분광기(spectrometer)를 통해 잔여 요오드 함량을 확인하였다.
2) 점도 분석
요오드가 첨가됨에 따라 분자간 상호작용이 증가하여 점도가 증가하게 된다. 따라서 리피오돌의 점도와 ISS/IS 오일의 점도가 리피오돌과 유사한지 확인하였다. 점도는 상온에서 점도계(SP-100)를 이용하여 측정하여 도 5에 나타내었다.
측정결과는 TS 오일은 4.8 cP, TSS 오일은 5.25 cP, IS 오일은 42 cP, ISS 오일은 40 cP, 리피오돌은 45 cP로 ISS/IS 오일의 점도가 리피오돌과 유사하게 측정되었다.
따라서 리피오돌과 ISS/IS 오일의 밀도와 점도가 유사하게 합성을 성공하였고, 이에 따라 조성과 구조의 동일할 것이라 예측하였다.
2. 화학적 구조 분석
1) 1 H-NMR 분석
요오드화 반응 전후의 구조적 차이는 탄소-탄소 이중결합에 요오드가 첨가됨으로써 탄소-요오드 결합으로 되는 것이 결정적인 차이이다. 이를 확인하기 위해 1H-NMR(Bruker, Avance Ⅱ 500)로 분석을 진행하였다. 측정시료 100 μl를 CDCl3 1000 μl로 혼합하여 측정하여 도 6에 나타내었다. 탄소와 아이오딘의 결합에 해당하는 피크는 2.2 ppm에서 나타난다. 하지만 많은 탄소에 결합된 수소에 의해 넓게 퍼져서 나타나므로 확인하기 어렵다. 탄소 간의 이중결합 피크는 2.8 ppm 과5.35 ppm에서 나타난다. 요오드화 후 이중결합 피크에 해당하는 2.8 ppm과 5.35 ppm의 피크가 없어지고 2 ppm의 피크가 변화하는 것을 확인하였고, 특히 리피오돌과 ISS 오일이 구조적으로 99% 유사함을 확인하였다.
2) FT-IR (ATR) 분석
FT-IR(Perkin Elemer, spectrum-1000)을 이용하여 분석을 진행하였다. ATR 모드로 액체시료를 측정하였다. 시료를 렌즈위에 올린 뒤 4000 ~ 650 cm-1의 구간의 투과율(transmittance)을 확인하여 탄소 이중결합의 유무를 확인하였다. 분석결과는 도 7에 나타내었다. 3100 cm-1에 해당하는 sp2 탄소와 수소 결합 피크가 요오드화에 따라 피크가 없어지는 것을 확인하였다. 또한 ISS/IS 오일과 리피오돌이 구조가 유사함을 확인하였다.
3) GC 분석
FID 검출기가 장착된 GC(영인크로매스, GC-6500GC)를 이용하여 분석을 진행하였다. TSS/TS 오일에 요오드 첨가함량을 적분비로 계산하여 분석하였고, 그 결과를 도 8에 나타내었다. 머무름 시간이 16분에서의 피크는 스테아르산 에틸 에스테르(stearic acid ethly ester)이다. 이 피크는 TSS/ISS 오일에서 동일하게 나타났다. 그 이유는 반응이 일어나지 않는 포화탄화수소이기 때문이다. 올레인산에틸(ethyl oleate)에 해당하는 18~19분의 피크가 변화에 따라 요오드 첨가량을 계산하였다. TSS 오일의 18분 피크의 적분값은 75400 이고 ISS 오일에서 18분에서 22분으로 움직인 적분값은 296000이었다. 올레인산에틸(ethyl oleate)의 피크가 38% 이동하였으므로 ISS 오일에 35%의 요오드가 첨가됨을 확인하였다.
실시예4. 요오드화 반응 후 잔여 요오드 정제
요오드화 반응 후에 남아있는 요오드를 제거하기 위해 다양한 방법으로 정제를 시도하였다. 정제의 최적화는 ISS오일로 진행을 하였고, 정제 후에 잔여 요오드는 자유 요오드 시험(Free iodine test)와 UV-VIS 분광기를 이용하여 확인하였다.
자유 요오드 시험은 I2의 함량을 확인하는 방법으로 2 g의 ISS 오일에 5 ml의 클로로포름(chloroform)을 첨가하여 희석시킨 후 KI 5% 용액을 만들어 첨가했다. 그 후, 녹말지시약 1wt%를 첨가하여 충분히 보라색 층이 형성되는지 확인하였고, UV-VIS 분광기(Biochrom, Libra S70)를 이용하여 420 nm와 460 nm에서의 흡광도를 확인하여 분석하였다.
1. 수산화칼륨을 이용한 정제
에탄올로 ISS 오일을 충분히 희석시키고 0.5 M의 수산화칼륨을 이용하여 2~3회 정제하여 잔여 요오드 이온과 요오드를 제거하였다. 정제 후에 잔여 요오드는 자유 요오드 시험(Free iodine test)와 UV-VIS 분광기를 이용하여 확인하였다. 자유 요오드 시험을 이용하여 확인하였을 때, ISS 오일 내 요오드 함량은 평균 0.1 wt%로 리피오돌(0.05 wt%) 대비 2배 높은 수치가 나왔다. UV-VIS 분광기의 흡광도 값은 리피오돌 대비 높은 수치가 나왔다. 정제 전후의 흡광도 측정값은 도 9에 나타내었다. 합성 물질은 일주일~한달 사이에 변색되어 안정성을 유지하지 못하였다. 위 결과는 도 10에 나타내었다.
2. 티오황산나트륨을 이용한 정제
0.1M의 티오황산나트륨(Na2S2O3)을 이용하여 정제할 경우 효과적으로 요오드가 제거됨을 확인하였다. 정제 전후의 흡광도를 도 11에 나타내었고, 정제 전후의 색변화를 도 12에 나타내었다. 하지만 자유 요오드 시험 결과 요오드 함량이 0.1 중량%로 수산화칼륨과 유사한 수치를 기록하였고, 또한 갈변 현상이 한달 이내에 나타났다. 그래서 수산화칼륨과 티오황산나트륨(Na2S2O3) 정제 후에 추가 정제가 필요하다고 판단되어 추가 정제를 수행하였다.
3. 이온교환수지를 이용한 정제
먼저 수산화칼륨 또는 티오황산나트륨(Na2S2O3)으로 정제 후 생성물을 이온교환수지에 통과시켰다. 이온교환수지로는 앰버라이트(amberlite) IRN-78을 사용하였다. 이는 음이온 교환수지로써 요오드 이온을 효과적으로 흡착 및 교환하는 방식을 예상하였다. 이온교환수지를 1회 통과 시에는 문제가 없었으나 2회 이상 통과 시 수지의 암모늄이온이 과도하게 녹아서 pH가 높아지는 문제점이 있었다. 정제 전후의 흡광도는 측정하여 도 13에 나타내었고, 정제 전후의 색 변화는 도 14에 나타내었다. 자유 요오드 시험을 통해 확인한 결과 0.07 중량%의 요오드가 기름내 함유 되어있음을 확인하였다. 이 역시 리피돌 대비 높은 수치였다. 이온교환수지를 통한 정제 후에도 갈변현상이 일어났고 또한 폴리스티렌 기반의 수지가 점차 오일에 용해되어 정제방법으로 한계를 나타냈다.
4. 실리카겔을 이용한 정제
먼저 수산화칼륨 또는 티오황산나트륨(Na2S2O3)으로 정제 후 생성물을 실리카겔(ZEO CHEM silica gel, ZEO prep 60Å)에 통과시켰다. 실리카겔 정제 전후의 흡광도를 도 15에 나타내었고, 정제 전후의 색변화를 도 16에 나타내었다. 실리카겔 정제후 리피오돌과 유사한 색을 가지고 있었으며 흡광도 값이 리피오돌과 유사하게 측정되었다. 하지만 실리카겔 정제 후에도 한달내에 갈변현상이 일어났다.
실시예5. 안정화제 처리
상기 문제점을 해결하기 위해 정제 후에 안정화제를 첨가하였다. 반응성이 높은 요오드 이온의 성질을 활용하여 반응 전 물질인 TSS 오일을 첨가하였고, 요오드가 이온화 되는 것을 방지하기 위해 음이온 억제제인 이산화황을 첨가하였다. 첨가제는 이산화황을 TSS 오일에 1 중량% 첨가하여 만들었다.
수산화칼륨 또는 티오황산나트륨(Na2S2O3)으로 1차 정제 후에 실리카겔로 2차 정제를 하고 상기 첨가제를 ISS 오일에 0.5 / 1 / 2 중량%를 첨가한 후 3주간 형광등 아래에서 변색을 관찰하고 흡광도를 측정하였다. 수산화칼륨으로 1차 정제를 하고 실리카겔로 2차 정제를 한 후 상기 첨가제를 처리한 색 변화 결과는 도 17에 나타내었다. 2주 동안 측정한 흡광도 결과는 도 18a에 나타내었고, 3주 동안 측정한 흡광도 결과는 도 18b 및 18c에 나타내었다. 티오황산나트륨(Na2S2O3)으로 1차 정제를 하고 실리카겔로 2차 정제를 한 후 상기 첨가제를 처리한 색 변화 결과는 도 19에 나타내었고, 흡광도 결과는 2주 동안 측정하여 도 20에 나타내었다. 그 결과 수산화칼륨으로 1차 정제를 하는 방법의 안정성이 더 높았다.
또한, 3주 경과후에 강한 자외선에 노출시켜 강제로 갈변을 유도하였지만 2일 결과 후에 갈변이 사라지고 투명도를 회복하는 것을 확인하였다. 이러한 결과는 도 21에 나타내었다.
실시예6. 조영제 효과 시험
1. 마이크로-CT를 통한 조영효과 시험
ISS 오일의 X-ray에서 불투과성이 나타나는지 확인하기 위해 마이크로-CT(Bruker, Skyscan-100)을 이용하여 확인하여 도 22에 나타내었다. 조영률은 리피오돌 대비 90% 수준으로 리피오돌과 유사한 조영률을 보였다.
2. 세포 독성 시험
세포독성시험은 ㈜유머스트알엔디 분석의뢰로 진행하였다. 섬유세포(L-929)를 활용하여 ISS/IS 오일 그리고 리피오돌의 in vitro 독성평가를 진행하였다.
시험기준은 ISO 10993:2009, Biological Evaluation of Medical Devices-Part 5: Tests for in vitro Cytotoxicity, 9.2 test on extracts UPS39:2016 <87>Biological reactivity test in vitro Elution test, 및 식품의약품 안전처 고시 제 2019-4호:2019 의료기기의 생물학적 안전에 관한 공통기준규격을 준수하여 시험하였다. 용출용매는 MEM 배지를 사용하였으며, 용출기준은 합성물질 (ISS 오일, Lipiodol, TSS 오일)과 0.1% 수산화나트륨이 첨가된 70% 에탄올에 비율을 1:50으로 희석한 후 이를 0.00001, 0.0001, 및 0.001로 희석하여 사용하였다.
섬유세포를 웰당 1x104개 접종한 후 희석된 합성물질을 24시간 동안 처리하여 배양한 후에 XTT로 세포 독성을 확인하여 도 23에 나타내었다. 세포 독성 결과를 보면 ISS 오일은 리피오돌과 유사한 독성을 보였다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (10)

  1. 요오드화된 식물성 오일 유래 불포화지방산 에틸 에스테르, 요오드화 되지 않은 불포화지방산 에틸 에스테르 및 이산화황(SO2)을 포함하고, 상기 요오드화 되지 않은 불포화지방산 에틸 에스테르가 조영제 총 중량에 대하여 0 초과 10 이하 중량%로 포함되는, 조영제.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 식물성 오일이 해바라기씨 오일, 콩오일, 땅콩 오일, 호두 오일, 참깨 오일, 피마자 오일, 면실 오일, 유채씨 오일, 아마씨 오일, 옥수수 오일, 캐놀라 오일, 야자 오일, 올리브 오일, 코코넛 오일, 쌀겨 오일, 및 포도씨 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 조영제.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 식물성 오일 유래 불포화지방산 에틸 에스테르가 올레인산에틸(ethyl oleate)을 포함하는 것을 특징으로 하는 조영제.
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 이산화황이 조영제 총 중량에 대하여 0 초과 0.1 이하 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 조영제.
  6. 식물성 오일로부터 에스테르 교환 반응을 통해 불포화지방산 에틸 에스테르를 제조하는 단계;
    상기 불포화지방산 에틸 에스테르를 요오드화 반응하여 요오드화 불포화지방산 에틸 에스테르를 제조하는 단계; 및
    상기 요오드화 불포화지방산 에틸 에스테르에 조영제 총 중량에 대하여 0 초과 10 이하 중량%의 요오드화 되지 않은 불포화지방산 에틸 에스테르, 및 이산화황(SO2)을 첨가하는 단계
    를 포함하는 제1항의 조영제의 제조방법.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 에스테르 교환 반응이 식물성 오일에 에탄올과 강염기를 첨가하여 수행되는 것을 특징으로 하는 조영제의 제조방법.
  8. 제 6항에 있어서, 상기 에스테르 교환 반응 후에, 글리세롤(glycerol)과 포화지방산 에틸 에스테르가 제거되는 것을 특징으로 하는 조영제의 제조방법.
  9. 제 6항에 있어서, 상기 요오드화 반응이 기체인 요오드화수소(HI)를 지방산 에틸 에스테르에 주입하여 수행되는 것을 특징으로 하는 조영제의 제조방법.
  10. 제 6항에 있어서, 상기 요오드화 반응 후에, 염기로 1차 정제 하고 실리카겔(Silica gel)로 2차 정제하는 것을 특징으로 하는 조영제의 제조방법.
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