KR102328531B1 - 체내 면역 세포 표적 황화수소 공여체 담지 리포좀을 포함하는 면역질환 치료 또는 예방용 약학 조성물 - Google Patents

체내 면역 세포 표적 황화수소 공여체 담지 리포좀을 포함하는 면역질환 치료 또는 예방용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 면역질환 치료 또는 예방용 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 황화수소 공여체가 담지된 리포좀을 포함함으로써 가장 큰 림프절인 비장 또는 면역 세포를 표적하여 비장에서 황화수소의 양을 증가시킬 수 있으며, 미접촉 T세포를 조절 T 세포로 분화를 촉진시키거나, M2 대식세포로의 분화를 촉진시켜 면역을 조절함으로써 면역질환 치료효과를 나타낼 수 있고, 이때 리포좀은 인지질과 PEG가 결합된 인지질이 1:0.1 내지 1의 질량비로 포함되고, 상기 PEG의 분자량은 1kDa 내지 10kDa이다.

Description

체내 면역 세포 표적 황화수소 공여체 담지 리포좀을 포함하는 면역질환 치료 또는 예방용 약학 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING OR PREVENTING IMMUNOLOGICAL DISEASES COMPRISING IN VIVO IMMUNE CELL TARGETING H2S DONOR LOADED LIPOSOME}
본 발명은 황화수소 공여체가 담지된 리포좀을 포함하는 면역질환 치료 또는 예방용 약학 조성물에 관한 것이다.
황화수소는 가소트랜스미터(Gasotrasmitter) 중 하나로, 면역 조절, 항산화 작용, 세포자멸사 억제 등 여러 가지 기능을 가진다. 황화수소의 결핍은 자가면역질환 발생 원인 중 하나로, 자가면역질환은 면역 항상성의 조절 문제로 과도한 면역반응에 의해 발생하는 질환이다. 면역 항상성은 조절 T 세포(regulatory T cells)에 의해 조절되는 것으로 알려져 있다. 따라서, 조절 T 세포로의 분화 및 조절 T 세포의 활성화를 유도하는 물질은 자가면역질환, 염증성질환 또는 이식거부질환과 같은 면역질환이나 암 치료 또는 예방 효과를 나타낼 수 있다. 미성숙 T 세포의 조절 T 세포로의 분화는 림프절에서 일어날 수 있는 바 가장 큰 림프절인 비장을 표적화하여 조절 T 세포의 분화를 유도할 수 있는 물질이 개발된다면 면역질환 치료를 위해 사용될 수 있을 것이다.
한국등록특허 제1835554호
본 발명은 비장 또는 체내 면역세포 표적 면역 조절용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 면역질환 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
1. 황화수소 공여체가 담지된 리포좀을 포함하고,
상기 리포좀은 인지질과 PEG가 결합된 인지질이 1:0.1 내지 1의 질량비로 포함되고,
상기 PEG의 분자량은 1kDa 내지 10kDa 인,
비장 또는 면역세포 표적 면역 조절용 조성물.
2. 위 1에 있어서, 상기 황화수소 공여체는 소듐 하이드로설파이드, 소듐 디설파이드, 소듐 설파이드, 디알릴 설파이드, 디알릴 디설파이드, 디알릴 트리설파이드, 디프로필 디설파이드, 알릴 메틸설파이드, 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디설파이드포스페타인-2,4-디설파이드, 모폴리-4-늄 4 메톡시페닐(모폴리노)포스피노디싸이오에이트, 포스포로싸이오에이트, 1,2-디싸이올-2-싸이온, N-(아실싸이오)-벤즈아마이드, 디싸이오퍼옥시안하이드라이드 및 아릴싸이오아마이드로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 조성물.
3. 위 1에 있어서, 상기 인지질은 1,2-디미리스토일 -sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-Dimyristoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine, DMPC), 1,2-디펙사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dihexanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디헵타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-diheptanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디옥타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dioctanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디나노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dinonanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-didecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디운데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-diundecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dilauroyl-snglycero-3-phosphocholine, DLPC), 1,2-디트리데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-ditridecanoyl-snglycero-3-phosphocholine), 1,2-디펜타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dipentadecanoyl-sn-glycero3-phosphocholine), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DPPC), 1,2-디헵타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-diheptadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DSPC), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에타놀아민 (1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphorylethanolamine, DSPE), 1,2-디노나 데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dinonadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디아라키도일-sn글리세로-3-포스포콜린(1,2-diarachidoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디헤나라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dihenarachidoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디베헤노일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-dibehenoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디트리코사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-ditricosanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디리그노세로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dilignoceroyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 하이드로제네이티드 포스파티딜콜린(hydrogenated phosphatidylcholine), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DOPC), L-α-포스파티딜콜린(L-α-phosphatidylcholine, HSPC), 1-미리스토일-2-스테로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1-myristoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, MSPC) 및 1-미리스토일-2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1-myristoyl-2-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, MPPC)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 조성물.
4. 위 1에 있어서, 상기 PEG가 결합된 인지질은 PEG가 결합된 DMPC, PEG가 결합된 1,2-디펙사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 1,2-디헵타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 1,2-디옥타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 1,2-디나노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 1,2-디운데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 DLPC, PEG가 결합된 1,2-디트리데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 1,2-디펜타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 DPPC, PEG가 결합된 1,2-디헵타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 DSPC, PEG가 결합된 DSPE, PEG가 결합된 1,2-디노나 데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 1,2-디아라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 1,2-디헤나라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 1,2-디베헤노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 1,2-디트리코사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 1,2-디리그노세로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 하이드로제네이티드 포스파티딜콜린, PEG가 결합된 DOPC, PEG가 결합된 HSPC, PEG가 결합된 MSPC 및 PEG가 결합된 MPPC로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 조성물.
5. 위 1에 있어서, 상기 리포좀은 콜레스테롤, 캄페스테롤, 시토스테롤 및 스티그마스테롤로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 더 포함하는 것인, 조성물.
6. 위 1에 있어서, 상기 황화수소 공여체는 상기 리표좀의 표면, 내부 및 인지질 이중층 중 적어도 하나에 위치하는 것인, 조성물.
7. 황화수소 공여체가 담지된 리포좀을 포함하고,
상기 리포좀은 인지질과 PEG가 결합된 인지질이 1:0.1 내지 1의 질량비로 포함되고,
상기 PEG의 분자량은 1kDa 내지 10kDa인,
면역질환 치료 또는 예방용 약학 조성물.
8. 위 7에 있어서, 상기 황화수소 공여체는 소듐 하이드로설파이드, 소듐 디설파이드, 소듐 설파이드, 디알릴 설파이드, 디알릴 디설파이드, 디알릴 트리설파이드, 디프로필 디설파이드, 알릴 메틸설파이드, 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디설파이드포스페타인-2,4-디설파이드, 모폴리-4-늄 4 메톡시페닐(모폴리노)포스피노디싸이오에이트, 포스포로싸이오에이트, 1,2-디싸이올-2-싸이온, N-(아실싸이오)-벤즈아마이드, 디싸이오퍼옥시안하이드라이드 및 아릴싸이오아마이드로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 약학 조성물.
9. 위 7에 있어서, 상기 인지질은 DMPC, 1,2-디펙사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디헵타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디옥타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디나노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디운데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디트리데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디펜타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디헵타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에타놀아민, 1,2-디노나 데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디아라키도일-sn글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디헤나라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디베헤노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디트리코사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디리그노세로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 하이드로제네이티드 포스파티딜콜린, 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린, L-α-포스파티딜콜린, 1-미리스토일-2-스테로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 및 1-미리스토일-2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 약학 조성물.
10. 위 7에 있어서, 상기 PEG가 결합된 인지질은 PEG가 결합된 DMPC, PEG가 결합된 1,2-디펙사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 1,2-디헵타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 1,2-디옥타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 1,2-디나노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 1,2-디운데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 DLPC, PEG가 결합된 1,2-디트리데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 1,2-디펜타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 DPPC, PEG가 결합된 1,2-디헵타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 DSPC, PEG가 결합된 DSPE, PEG가 결합된 1,2-디노나 데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 1,2-디아라키도일-sn글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 1,2-디헤나라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 1,2-디베헤노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 1,2-디트리코사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 1,2-디리그노세로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 하이드로제네이티드 포스파티딜콜린, PEG가 결합된 DOPC, PEG가 결합된 HSPC), PEG가 결합된 MSPC 및 PEG가 결합된 MPPC)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 약학 조성물.
11. 위 7에 있어서, 상기 리포좀은 콜레스테롤, 캄페스테롤, 시토스테롤 및 스티그마스테롤로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 더 포함하는 것인, 약학 조성물.
12. 위 7에 있어서, 상기 황화수소 공여체는 상기 리표좀의 표면, 내부 및 인지질 이중층 중 적어도 하나에 위치하는 것인, 약학 조성물.
13. 위 7에 있어서, 상기 면역질환은 자가면역질환, 염증성질환 및 이식거부질환으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 약학 조성물.
14. 위 13에 있어서, 상기 자가면역질환은 류마티스 관절염, 인슐린 의존성 당뇨병, 소아 당뇨병, 전신 홍반성 루프스, 아토피 피부염, 크론병, 건선, 다발성 경화증, 갑상선 기능 항진증, 빈혈, 베체트병, 자가면역성 뇌척수염, 심근경색 및 천식으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 약학 조성물.
본 발명 리포좀은 체내 안정성이 우수하며 가장 큰 림프절인 비장 또는 면역 세포에 대한 우수한 표적 효율을 나타낸다.
또한, 본 발명 조성물은 비장 또는 면역 세포에서 황화수소를 생산함으로써 미접촉 T세포를 조절 T 세포로 분화를 촉진시키거나, M2 대식세포로의 분화를 촉진시켜 면역 조절 효과를 나타낼 수 있으며, 면역질환 치료효과를 나타낼 수 있다.
도 1은 몇몇 실시예에 따른 비장 표적 황화수소 공여체 담지 리포좀과 이들의 64Cu 방사성 표지된 형태를 나타낸다.
도 2는 양전자 단층촬영(positron emission tomography; PET)을 통해 확인한 비장 표적 황화수소 공여체 담지 리포좀의 체내 분포를 나타낸다.
도 3은 실시예 2 내지 4 리포좀 각각의 혈액 내 반감기를 나타낸다.
도 4는 실시예 2 내지 4 리포좀의 정맥 투여 후 비장 표적화를 나타내는 정량분석 결과이다.
도 5는 실시예 2 내지 4 리포좀의 정맥 투여 후 36시간이 경과된 경우 비장 표적화를 나타내는 정량분석 결과이다.
도 6은 형광 염색을 통해 일 실시예 리포좀이 처리된 세포에서 H2S의 생산량이 증가하는 것을 확인한 정성적 결과와 정량적 결과를 나타낸다.
도 7은 본 발명 실시예 리포좀을 처리한 경우 Raw 264.7 세포의 M2 대식세포로의 분화 효과를 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 황화수소 공여체가 담지된 리포좀을 포함하는 비장 또는 면역세포 표적 면역 조절용 조성물을 제공한다.
용어 '황화수소 공여체 담지 리포좀'은 황화수소 공여체가 담지된 리포좀을 의미한다.
황화수소 공여체는 황화수소를 발생시킬 수 있는 유기 화합물 또는 무기 화합물일 수 있고, 예컨대 H2S 가스, 설파이드 염, 갈릭 유래 설퍼 화합물(Garlic-derived sulfur compounds), Lawesson 시약 및 이의 유도체, 포스포로싸이오에이트(Phosphorodithioates), 1,2-디싸이올-2-싸이온(1,2-Dithiole-3-thiones; DTTs), N-(아실싸이오)-벤즈아마이드(N-(acylthio)-benzamides), 디싸이오퍼옥시안하이드라이드(Dithioperoxyanhydrides), 아릴싸이오아마이드(Arylthioamides), gem-디싸이올 화합물(gem-Dithiol compounds), 케토프로페네이트-케이지 화합물(Ketoprofenate-caged compound) 및 싸이오아미노산(Thioamino acids) 중 적어도 하나일 수 있다.
설파이드 염은 소듐 하이드로설파이드(Sodium hydrosulfide; NaHS), 소듐 디설파이드(sodium disulfide; Na2S2) 또는 소듐 설파이드(sodium sulfide; Na2S) 등 일 수 있다.
갈릭 유래 설퍼 화합물은 디알릴 설파이드(diallyl sulfide; DAS), 디알릴 디설파이드(diallyl disulfide; DADS), 디알릴 트리설파이드(diallyl trisulfide; DATS), 디프로필 디설파이드(dipropyl disulfide; DPDS) 또는 알릴 메틸설파이드(ally methyl sulfide; AMS) 등일 수 있다.
Lawesson 시약은 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디설파이드포스페타인-2,4-디설파이드(2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide이며, 이의 유도체는 모폴리-4-늄 4 메톡시페닐(모폴리노)포스피노디싸이오에이트(Morpholin-4-ium 4 methoxyphenyl(morpholino) phosphinodithioate; GYY4137)일 수 있다.
황화수소 공여체는 리표좀의 표면, 내부 및 인지질 이중층 중 적어도 하나에 위치할 수 있다.
리포좀은 인지질을 포함하는 이중층 막 구조로, 예컨대 미셀 구조일 수 있다.
본 발명 리포좀은 인지질과 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol: PEG)이 결합된 인지질을 포함할 수 있다.
인지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린 또는 포스파티딜에탄올아민일 수 있다.
인지질은 인지질은 1,2-디미리스토일 -sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-Dimyristoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine, DMPC), 1,2-디펙사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dihexanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디헵타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-diheptanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디옥타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dioctanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디나노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dinonanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-didecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디운데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-diundecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dilauroyl-snglycero-3-phosphocholine, DLPC), 1,2-디트리데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-ditridecanoyl-snglycero-3-phosphocholine), 1,2-디펜타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dipentadecanoyl-sn-glycero3-phosphocholine), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DPPC), 1,2-디헵타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-diheptadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DSPC), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에타놀아민 (1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphorylethanolamine, DSPE), 1,2-디노나 데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dinonadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디아라키도일-sn글리세로-3-포스포콜린(1,2-diarachidoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디헤나라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dihenarachidoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디베헤노일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-dibehenoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디트리코사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-ditricosanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디리그노세로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dilignoceroyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 하이드로제네이티드 포스파티딜콜린(hydrogenated phosphatidylcholine), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DOPC), L-α-포스파티딜콜린(L-α-phosphatidylcholine, HSPC), 1-미리스토일-2-스테로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1-myristoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, MSPC) 및 1-미리스토일-2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1-myristoyl-2-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, MPPC)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있다.
PEG가 결합된 인지질은 PEG가 결합된 DMPC, PEG가 결합된 1,2-디펙사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 1,2-디헵타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 1,2-디옥타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 1,2-디나노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 1,2-디운데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 DLPC, PEG가 결합된 1,2-디트리데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 1,2-디펜타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 DPPC, PEG가 결합된 1,2-디헵타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 DSPC, PEG가 결합된 DSPE, PEG가 결합된 1,2-디노나 데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 1,2-디아라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 1,2-디헤나라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 1,2-디베헤노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 1,2-디트리코사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 1,2-디리그노세로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, PEG가 결합된 하이드로제네이티드 포스파티딜콜린, PEG가 결합된 DOPC, PEG가 결합된 HSPC, PEG가 결합된 MSPC 및 PEG가 결합된 MPPC로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있다.
PEG는 분자량이 1kDa 내지 10kDa, 1kDa 내지 9kDa, 2kDa 내지 8kDa, 3kDa 내지 7kDa 또는 4kDa 내지 6kDa인 것일 수 있다.
본 발명 리포좀은 PEG가 결합되지 않은 인지질과 PEG가 결합된 인지질을 혼합하여 제조된 것일 수 있다. 예를 들어, 본 발명 리포좀은 DSPC와 PEG가 결합된 DSPE를 혼합하여 제조된 것일 수 있다.
리포좀 제조에 사용되는 인지질 또는 PEG가 결합된 인지질의 종류나 함량은 제조하고자 하는 리포좀의 크기 등 다양한 성질을 고려하여 조절할 수 있다.
리포좀은 인지질과 PEG가 결합된 인지질을 1:0.01 내지 2의 질량비로 포함할 수 있다.
리포좀은 인지질과 PEG가 결합된 인지질을 1:0.01 내지 2, 1:0.05 내지 1.5, 1:0.1 내지 1, 1:0.1 내지 0.9, 1:0.1 내지 0.8, 1:0.1 내지 0.7, 1:0.1 내지 0.6, 1:0.1 내지 0.5, 1:0.1 내지 0.4, 1:0.1 내지 0.3 또는 1:0.1 내지 0.2의 질량비로 포함할 수 있다.
PEG가 결합되지 않은 인지질 대비 PEG가 결합된 인지질이 너무 높은 비율로 포함되는 경우 비장이나 면역 세포를 표적하는 효율이 낮아지며, PEG가 결합된 인지질이 너무 적은 비율로 포함되는 경우 체내 안정성이 낮아진다. 따라서, 비장 또는 면역 세포의 표적 효율을 높이면서 동시에 체내 안정성을 유지할 수 있는 황화수소 공여체가 담지된 리포좀을 제조하기 위해 인지질과 PEG가 결합된 인지질이 적절한 함량으로 혼합되어야 한다.
본 발명 리포좀은 적절한 비율로 인지질과 PEG가 결합된 인지질을 포함함으로써 비장 또는 면역 세포에 대한 우수한 표적 효율을 나타냄과 동시에 체내에서 안정한 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명 황화수소 공여체가 담지된 리포좀은 체내에 존재하는 가장 큰 림프절인 비장 또는 면역 세포 내에서 우수한 효율로 황화수소를 생산할 수 있으며 면역 항상성을 조절할 수 있다.
본 발명 황화수소 공여체가 담지된 리포좀은 면역질환을 치료하는 플랫폼으로 사용될 수 있다.
본 발명 리포좀은 스테롤계 화합물을 더 포함할 수 있다.
스테롤계 화합물은 인지질 사이에 위치할 수 있다.
스테롤계 화합물은 콜레스테롤, 3b-[N-(N',N'-디메틸아미노에탄)-카바밀}콜레스테롤(3b-[N-(N',N'-dimethylaminoethane)-cabamyl]cholesterol, DCChol), 스티그마스테롤(stigmasterol), 캄페스테롤 (campesterol), 시토스테롤 (sitosterol), 에르고스테롤(ergosterol), 라노스테롤(lanosterol), 디노스테롤 (dinosterol), 고르고스테롤(gorgosterol), 아베나스테롤(avenasterol), 사린고스테롤(saringosterol), 퓨코스테롤(fucosterol), 콜레스테릴 헤미석시네이트(cholesteryl hemisuccinate), 콜레스테릴 벤조에이트 (cholesteryl benzoate), 콜레스테릴 올레이트(cholesteryl oleate), 콜레스테릴 올레일 카보네이트 (cholesteryl oleyl carbonate), 콜레스테릴 이소스테아레이트(cholesterylisostearate), 콜레스테릴 리놀레 이트(cholesteryl linoleate), 콜레스테릴 아세테이트(cholesteryl acetate), 콜레스테릴 팔미테이트 (cholesteryl palmitate), 콜레스테릴 스테아레이트(cholesteryl stearate), 콜레스테릴 클로라이드(Cholesteryl chloride), 콜레스테릴 노나노에이트(Cholesteryl nonanoate) 및 콜레스테릴 아라키도네이트 (Cholesteryl arachidonate)로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
전술한 스테롤계 화합물을 더 포함함으로써 리포좀의 구조가 더욱 안정화될 수 있다.
리포좀은 전술한 인지질, PEG가 결합된 인지질, PEG, 스테롤계 화합물 외에도, 다른 종류의 화합물, 폴리펩티드, 또는 단백질을 더 포함할 수 있다.
본 발명 리포좀은 자기 조립(self-assembly)을 통해 제조된 것일 수 있다.
본 발명 황화수소 공여체가 담지된 리포좀은 비장 또는 면역 세포를 표적화하여 황화수소를 생성하거나 전달함으로써 인비트로 및/또는 인비보에서 미접촉 T 세포(naive T cell)로부터 조절 T 세포로의 분화를 촉진하거나 조절 T 세포의 안정성을 증가시키는 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명 황화수소 공여체가 담지된 리포좀은 비장 또는 면역 세포를 표적화하여 황화수소를 생성하거나 전달함으로써 M2 대식세포로의 분화를 촉진시킬 수 있다. M2 대식세포는 활성화된 대식세포로서, 항염증 작용을 할 수 있다. 또한, M2 대식세포는 T 세포의 세포 독성을 약화시키며 조절 T 세포를 활성화시킬 수 있고, 면역 관용을 일으킬 수 있다.
본 발명 황화수소 공여체가 담지된 리포좀은 면역 조절 효과, 예컨대 면역증진 효과 및/또는 면역 과잉 억제 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명 면역 조절용 조성물은 면역 활성의 조절 및 면역질환의 예방, 개선 또는 치료를 위한 목적으로 약학적 조성물 또는 건강기능식품 등으로 사용될 수 있으며, 이때 사용량 및 사용 형태는 목적에 따라 적절히 조절될 수 있다.
본 발명은 황화수소 공여체가 담지된 리포좀을 포함하는 면역질환 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
황화수소 공여체가 담지된 리포좀에 대해서는 전술한 바 있어 구체적인 설명은 생략한다.
전술한 바와 같이 본 발명 리포좀은 비장 또는 면역 세포로 황화수소를 생성하거나 전달시켜 비장 또는 면역 세포에 황화수소의 양을 증가시킴으로써, 미접촉 T세포를 조절 T 세포로 분화시키고 조절 T 세포를 안정화시키거나, M2 대식세포의 분화를 유도함으로써 면역질환 치료 효과를 나타낼 수 있다.
면역질환은 자가면역질환, 염증성질환 및 이식거부질환으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나 일 수 있다.
자가면역질환은 류마티스 관절염, 인슐린 의존성 당뇨병, 소아 당뇨병, 전신 홍반성 루프스, 아토피 피부염, 크론병, 건선, 다발성 경화증, 갑상선 기능 항진증, 빈혈, 베체트병, 자가면역성 뇌척수염, 심근경색 및 천식으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있다.
용어 '치료'란 면역질환 의심 및 발병 개체의 증상이 호전 되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
용어 '예방'이란 면역질환을 억제시키거나 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명 약학 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 주사제의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등일 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다.
본 발명 약학 조성물의 제형은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있으며, 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조될 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조될 수 있다. 또한, 본 발명 약학 조성물의 제형은 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제조될 수 있다.
제제화를 위한 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 또는 방부제 등일 수 있다.
본 발명 약학 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다.
본 발명 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여 시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식이 선택될 수 있다.
본 발명 약학 조성물의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 본 발명 약학 조성물은 1일 0.0001 내지 1000mg/kg 또는 0.001 내지 500mg/kg으로 투여될 수 있다. 본 발명 약학 조성물의 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명 약학 조성물은 종래에 알려져 있는 면역질환의 치료 물질과 혼합하여 제공될 수도 있다. 즉, 본 발명의 약학 조성물은 면역질환을 치료 또는 예방하는 효과를 가지는 공지의 물질과 병용하여 투여될 수 있다.
용어 '투여'란 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, 용어 '개체'란 질병이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 동물을 의미한다.
또한, 본 발명은 황화수소 공여체가 담지된 리포좀을 포함하는 면역질환 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
황화수소 공여체가 담지된 리포좀, 면역질환에 대해서는 전술한 바 있어 구체적인 설명은 생략한다.
본 발명 건강기능식품은 담체, 희석제, 부형제 및 첨가제 중 하나 이상을 더 포함하여 정제, 환제, 산제, 과립제, 분말제, 캡슐제 및 액제 제형으로 이루어진 군에서 선택된 하나로 제형될 수 있다.
담체, 부형제, 희석제 및 첨가제로는 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 솔비톨, 만니톨, 에리스리톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리 케이트, 미세결정성 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로즈, 물, 설탕시럽, 메틸셀룰로즈, 메틸 하이드록시 벤조에이트, 프로필하이드록시 벤조에이트, 활석, 스테아트산 마그네슘 및 미네랄 오일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 성분이 사용될 수 있다.
본 발명 건강기능식품은 천연 탄수화물, 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 더 포함할 수 있으며, 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다.
실시예
1. 황화수소 공여체 담지 리포좀 제조
Distearoyl-sn-glycero-3-phosphorylcholine(DSPC), polyethylene glycol-5k(PEG-5k)이 결합된 DSPE (mPEG-DSPE, MW: 5k), 콜레스테롤, 및 황화수소 공여체로 GYY4137를 다양한 함량으로 혼합하고 자기 조립을 통해 비장 표적 황화수소 공여체가 담지된 리포좀을 제조하였다. 표 1에 함량을 달리하여 제조한 네 종류의 리포좀(실시예 1 내지 4)에 포함된 구성성분들의 함량을 나타내었다.
구성성분 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
mPEG-DSPE, MW: 5k 0mg 1mg 3mg 6mg
DSPC 6mg 6mg 6mg 6mg
콜레스테롤 1mg 1mg 1mg 1mg
GYY4137 0.5mg/ml 0.5mg/ml 0.5mg/ml 0.5mg/ml
2. 황화수소 공여체 담지 리포좀의 안정성 및 비장 표적 효과 확인
방사성표지를 이용한 PET 영상으로 리포좀 조성 비율에 따른 비장 표적 효과를 확인하였다. 방사성표지를 위한 방사성동위원소는 64Cu를 이용하였다. 실시예 1 내지 4의 리포좀을 각각 쥐에 정맥 주사한 후 0시간, 2시간, 12시간 및 36시간째에 PET 영상을 획득하였다.
그 결과, 실시예 1은 정맥 주사 후 빠른 시간에 소변에서 발견되었으며, 이를 통해 실시예 1이 체내에서 안정하지 않다는 것 확인할 수 있었다. 또한, 실시예 1에 비해 실시예 2 내지 4는 체내에서 안정하다는 것을 확인하였으며, 비장 섭취 효과가 우수하다는 것을 확인하였다. 특히, 실시예 2의 리포좀이 가장 우수한 비장 섭취 효과를 나타내는 것을 확인하였다 (도 2 참조).
인체 내에 주입한 리포좀이 비장 내에 얼마나 높게 섭취되는지를 평가하기 위해, 실시예 2 내지 4 리포좀의 정맥 투여 후 평균 표준섭취계수(mean Standardized Uptake Value, mean SUV)를 확인하였다. 실시예 2의 비장 내 섭취 효율이 유의하게 높았다(도 4A 및 4B 참조).
또한, 실시예 2 내지 4 리포좀의 정맥 투여 후 근육 대비 비장 섭취 비율을 확인하였다. 그 결과, 실시예 2의 근육 대비 비장 섭취 비율이 가장 높았으며, 실시예 3 및 4에 비해 유의한 값을 나타냈다(도 4C 참조).
추가로, 리포좀을 주입하고 충분한 시간이 경과한 후에도 리포좀이 비장 내에 존재하는 것을 확인하기 위해, 리포좀 주입 후 36시간 후에 후 평균 표준섭취계수 및 근육 대비 비장 섭취 비율을 확인하였다. 그 결과, 실시예 2의 근육 대비 비장 섭취 비율이 가장 높았으며, 실시예 3 및 4에 비해 유의한 값을 나타냈다(도 5A 및 5B 참조).
3. 리포좀의 황화수소 생성 효과
전술한 바와 같이 체내 안정성이 있으며 비장 표적 효과가 우수한 실시예 2를 Raw 264.7 대식세포에 처리한 후, 세포 내에서 H2S 생산량의 증가를 확인하였다.
구체적으로, 실시예2 리포좀을 처리한 세포군, GYY4137 단독 처리한 세포군 및 무처리 세포군(대조군)에 H2S를 선택적으로 염색할 수 있는 HISP-1(녹색), 세포의 핵을 염색할 수 있는 Hoechst 3342(파란색) 및 이들의 조합으로 염색을 수행하였다. 그 결과, 실시예2 리포좀을 처리한 군은 GYY4137 단독 처리한 경우에 비해 세포 내에서 H2S 생산량이 크게 증가한 것을 확인하였다(도 6 참조).
4. 리포좀의 M2 대식세포 분화 효과
본 발명 리포좀이 M2 대식세포 분화효과를 나타낸다는 것을 확인하기 위해, 대식세포인 Raw 264.7에 실시예 2를 처리한 후 세포 분화 정도를 확인하였다. 구체적으로, 동일한 양인 Raw 264.7 대식세포 10만 개를 공초점 현미경용 배양접시에 분주한 후, 아무것도 처리하지 않거나 GYY 4137, 실시예 2 및 리포좀을 각각 처리하였다. GYY 4137과 실시예 2에 담지된 GYY 4137의 농도는 0.025 mg/ml로 동일하다.
도 7A에 나타난 바와 같이 대식세포에 실시예 2를 처리한 경우 대식세포 섭취효과가 빠르게 일어나는 것을 확인하였다. 이를 통해 본 발명 리포좀의 면역 세포 표적 효율이 우수하다는 것을 확인하였다.
도 7B는 대식세포가 분주된 배양접시에 각 물질을 처리한 후 24시간이 지난 뒤 공초점 현미경을 이용하여 얻은 이미지다.
전술한 네 가지 군에서 M2 대식세포 분화 효과를 정량적으로 분석하기 위해 Elongation factor를 계산한 결과, 실시예2 리포좀을 처리한 군에서 M2 대식세포 분화 효과가 유의하게 높았다(도 7D 참조).
Elongation factor는 세포의 최장축(b)을 최단축(a)으로 나눈 값으로, 하기 수학식 1로 정의 된다(도 7C 참조).
[수학식 1]
Elongation factor=b/a.
M2 대식세포는 T 세포들의 세포독성을 약화시키거나 조절 T 세포를 활성화 시키는 역할을 할 수 있으며 항염증 작용을 담당하는 것으로 알려져 있는 바, M2 대식세포의 분화를 촉진시키는 본 발명 황화수소 공여체가 담지된 리포좀은 조절 T 세포를 활성화 시키는 효과를 나타낼 수 있으며, 궁극적으로 항염증 치료, 자가면역 치료 효과 등 면역질환 치료 효과를 나타낼 수 있다.

Claims (14)

  1. 황화수소를 발생시킬 수 있는 화합물이 담지된 리포좀을 포함하고,
    상기 리포좀은 비-페길화된 인지질과 페길화된 인지질이 1:0.1 내지 0.4의 질량비로 포함되고,
    상기 페길화된 인지질 중 폴리에틸렌글리콜의 분자량은 1kDa 내지 10kDa 인,
    비장 또는 면역 세포 표적 면역 조절용 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 황화수소를 발생시킬 수 있는 화합물은 소듐 하이드로설파이드, 소듐 디설파이드, 소듐 설파이드, 디알릴 설파이드, 디알릴 디설파이드, 디알릴 트리설파이드, 디프로필 디설파이드, 알릴 메틸설파이드, 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디설파이드포스페타인-2,4-디설파이드, 모폴리-4-늄 4 메톡시페닐(모폴리노)포스피노디싸이오에이트, 포스포로싸이오에이트, 1,2-디싸이올-2-싸이온, N-(아실싸이오)-벤즈아마이드, 디싸이오퍼옥시안하이드라이드 및 아릴싸이오아마이드로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 비-페길화된 인지질은 1,2-디미리스토일 -sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-Dimyristoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine, DMPC), 1,2-디펙사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dihexanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디헵타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-diheptanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디옥타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dioctanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디나노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dinonanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-didecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디운데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-diundecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dilauroyl-snglycero-3-phosphocholine, DLPC), 1,2-디트리데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-ditridecanoyl-snglycero-3-phosphocholine), 1,2-디펜타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dipentadecanoyl-sn-glycero3-phosphocholine), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DPPC), 1,2-디헵타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-diheptadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DSPC), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에타놀아민 (1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphorylethanolamine, DSPE), 1,2-디노나 데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dinonadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디아라키도일-sn글리세로-3-포스포콜린(1,2-diarachidoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디헤나라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dihenarachidoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디베헤노일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-dibehenoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디트리코사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-ditricosanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1,2-디리그노세로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dilignoceroyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 하이드로제네이티드 포스파티딜콜린(hydrogenated phosphatidylcholine), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DOPC), L-α-포스파티딜콜린(L-α-phosphatidylcholine, HSPC), 1-미리스토일-2-스테로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1-myristoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, MSPC) 및 1-미리스토일-2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1-myristoyl-2-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, MPPC)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 페길화된 인지질은 폴리에틸렌글리콜이 결합된 DMPC, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 1,2-디펙사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 1,2-디헵타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 1,2-디옥타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 1,2-디나노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 1,2-디운데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 DLPC, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 1,2-디트리데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 1,2-디펜타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 DPPC, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 1,2-디헵타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 DSPC, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 DSPE, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 1,2-디노나 데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 1,2-디아라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 1,2-디헤나라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 1,2-디베헤노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 1,2-디트리코사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 1,2-디리그노세로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 하이드로제네이티드 포스파티딜콜린, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 DOPC, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 HSPC, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 MSPC 및 폴리에틸렌글리콜이 결합된 MPPC로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 리포좀은 콜레스테롤, 캄페스테롤, 시토스테롤 및 스티그마스테롤로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 더 포함하는 것인, 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 황화수소를 발생시킬 수 있는 화합물은 상기 리포좀의 표면, 내부 및 인지질 이중층 중 적어도 하나에 위치하는 것인, 조성물.
  7. 황화수소를 발생시킬 수 있는 화합물이 담지된 리포좀을 포함하고,
    상기 리포좀은 비-페길화된 인지질과 페길화된 인지질이 1:0.1 내지 0.4의 질량비로 포함되고,
    상기 페길화된 인지질 중 폴리에틸렌글리콜의 분자량은 1kDa 내지 10kDa인,
    면역질환 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 황화수소를 발생시킬 수 있는 화합물은 소듐 하이드로설파이드, 소듐 디설파이드, 소듐 설파이드, 디알릴 설파이드, 디알릴 디설파이드, 디알릴 트리설파이드, 디프로필 디설파이드, 알릴 메틸설파이드, 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디설파이드포스페타인-2,4-디설파이드, 모폴리-4-늄 4 메톡시페닐(모폴리노)포스피노디싸이오에이트, 포스포로싸이오에이트, 1,2-디싸이올-2-싸이온, N-(아실싸이오)-벤즈아마이드, 디싸이오퍼옥시안하이드라이드 및 아릴싸이오아마이드로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 약학 조성물.
  9. 청구항 7에 있어서, 상기 비-페길화된 인지질은 DMPC, 1,2-디펙사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디헵타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디옥타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디나노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디운데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디트리데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디펜타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디헵타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에타놀아민, 1,2-디노나 데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디아라키도일-sn글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디헤나라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디베헤노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디트리코사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디리그노세로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 하이드로제네이티드 포스파티딜콜린, 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린, L-α-포스파티딜콜린, 1-미리스토일-2-스테로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 및 1-미리스토일-2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 약학 조성물.
  10. 청구항 7에 있어서, 상기 페길화된 인지질은 폴리에틸렌글리콜이 결합된 DMPC, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 1,2-디펙사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 1,2-디헵타노일sn-글리세로-3-포스포콜린, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 1,2-디옥타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 1,2-디나노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 1,2-디운데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 DLPC, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 1,2-디트리데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 1,2-디펜타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 DPPC, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 1,2-디헵타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 DSPC, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 DSPE, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 1,2-디노나 데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 1,2-디아라키도일-sn글리세로-3-포스포콜린, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 1,2-디헤나라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 1,2-디베헤노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 1,2-디트리코사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 1,2-디리그노세로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 하이드로제네이티드 포스파티딜콜린, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 DOPC, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 HSPC, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 MSPC 및 폴리에틸렌글리콜이 결합된 MPPC로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 약학 조성물.
  11. 청구항 7에 있어서, 상기 리포좀은 콜레스테롤, 캄페스테롤, 시토스테롤 및 스티그마스테롤로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 더 포함하는 것인, 약학 조성물.
  12. 청구항 7에 있어서, 상기 황화수소를 발생시킬 수 있는 화합물은 상기 리포좀의 표면, 내부 및 인지질 이중층 중 적어도 하나에 위치하는 것인, 약학 조성물.
  13. 청구항 7에 있어서, 상기 면역질환은 자가면역질환, 염증성질환 및 이식거부질환으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 약학 조성물.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 자가면역질환은 류마티스 관절염, 인슐린 의존성 당뇨병, 소아 당뇨병, 전신 홍반성 루프스, 아토피 피부염, 크론병, 건선, 다발성 경화증, 갑상선 기능 항진증, 빈혈, 베체트병, 자가면역성 뇌척수염, 심근경색 및 천식으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 약학 조성물.
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