KR102298460B1 - 콜라겐 유전자 또는 단백질을 포함하는 탈모의 예방 또는 개선용 조성물 - Google Patents

콜라겐 유전자 또는 단백질을 포함하는 탈모의 예방 또는 개선용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 COL13A1, COL15A1 또는 COL23A1 유전자 또는 단편을 포함하는 탈모의 예방 또는 개선용 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 콜라겐 알파-1 (XIII), 및 콜라겐 알파-1 (XV) 또는 콜라겐 알파-1 (XXIII) 단백질, 또는 이의 단편을 포함하는 탈모의 예방 또는 개선용 조성물에 관한 것이다.

Description

콜라겐 유전자 또는 단백질을 포함하는 탈모의 예방 또는 개선용 조성물 {A COMPOSITION FOR PREVENTION OR TREATMENT OF HAIR LOSS COMPRISING COLLAGEN GENES OR PROTEINS}
본 발명은 COL13A1, COL15A1 또는 COL23A1 유전자 또는 단편을 포함하는 탈모의 예방 또는 개선용 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 콜라겐 알파-1 (XIII), 및 콜라겐 알파-1 (XV) 또는 콜라겐 알파-1 (XXIII) 단백질, 또는 이의 단편을 포함하는 탈모의 예방 또는 개선용 조성물에 관한 것이다.
모발은 성장기 (anagen), 퇴화기 (catagen) 및 휴지기 (telogen)의 3단계 주기를 거쳐 성장, 유지 및 탈락된다. 모발이 자라는 기간인 성장기에는 성인의 경우, 하루 평균 0.3mm 정도의 모발이 자라며, 한 달에 1cm 정도 성장하고, 통상 3년 내지 7년간 지속되는 것으로 알려져 있다. 일반적으로 성장기 후 10일 내지 14일 동안 전반적인 모낭세포의 세포사멸 (apoptosis)이 일어나면서 모낭이 축소되는 단계인 퇴화기 (catagen), 평균 3개월의 다음 성장기를 준비하는 단계인 휴지기 (telogen)를 거쳐 모발이 빠지게 되며, 부위에 따라 모발의 길이가 다른 이유는 각각의 부위에 따라서 모낭의 고유한 특징인 성장기의 지속기간이 서로 다르기 때문이다.
이와 같이 사람의 모발은 일정한 모발 성장주기 (hair growth cycle)를 가지고 있기 때문에 항상 일정한 수의 모발을 유지하게 된다. 그러나 탈모가 진행되면 모근에 존재하는 모유두가 작아지고, 모유두가 작아지면 머리털의 굵기가 가늘어지고, 동시에 모발 성장주기도 짧아진다. 따라서 탈모가 진행되면 머리털은 매우 가늘어지며 모발 성장주기는 더욱 짧아져 조금 자란 후 빠지게 된다.
탈모의 원인으로는 유전적인 원인, 남성호르몬의 작용뿐만 아니라 내분비 질환, 영양 결핍, 약물 사용, 출산, 발열, 수술 등의 심한 신체적, 정신적 스트레스 등의 요인들이 복합적으로 작용하는 것으로 알려져 있다. 최근에는 남성형 탈모뿐만 아니라 식생활의 변화, 사회 환경 등에 의한 스트레스의 증가로 인해 여성의 탈모 인구도 증가하고 있는 추세이며, 연령 또한 낮아지고 있다.
인간의 머리카락은 약 100,000개의 개별 모발의 집합체이며, 모발은 모낭 (hair follicle)에 의해 생성된다. 모낭은 모낭 자신, 상피 및 피지선을 재구성하는데 필요한 모든 세포주를 생성할 수 있는 줄기세포의 저장소 역할을 한다. 모낭은 모유두세포 (dermal papilla cell: DPC), 모모세포 (hair germinal matrix cell), 외모근초 세포 (outer root sheath: ORS), 내모근초 세포 (inner root sheath: IRS) 등으로 구성되어 있다.
외모근초 세포는 모발의 성장과 발육을 돕고 모발을 보호하는 역할을 하는 세포로, 표피층의 가장 안쪽인 기저층에 접하고 있다. 내모근초와 함께 모낭의 아래 부분인 모구부에서 발생한 모발을 각화가 종결될 때까지 보호하고, 표피까지 운송하는 역할을 한다. 외모근초 세포는 모구부 부근에서 세포분열에 의해 만들어지며, 모발을 표피까지 운송하여 역할을 다한 후에는 두피에서 떨어져 나간다.
모유두세포는 모발의 발생과 성장을 담당하는 핵심 세포로, 모발의 피하에 있는 뿌리인 모근의 가장 밑부분에 위치한다. 실제로 두피에서 모유두세포를 채집해 배양 후 이식할 경우 모발이 새로 자라난다. 하지만 모유두세포를 탈모 치료제로 사용하기에는 여러 어려움이 존재한다. 우선 두피로부터의 분리가 어렵고, 배양 조건이 까다로우며 충분한 양의 세포를 배양하는 것이 어렵다. 또한 많이 배양할 경우 모발 재생 능력이 현저히 저하되는 한계가 있다.
이에 본 발명자들은, 성장기의 모유두세포에서 다량의 콜라겐이 발현되나 퇴화기의 모두유세포에서 콜라겐의 발현이 감소하는 것을 확인하고, 콜라겐 유전자 및 단백질을 이용한 탈모의 예방 및 개선을 위한 본 발명을 완성하였다.
한국등록특허 제10-2069184호 한국등록특허 제10-0841923호 한국등록특허 제10-0841920호
본 발명은 모유두세포에서 콜라겐 유전자 또는 단백질을 증가시켜 모유두세포의 노화를 방지하고 모발 재생을 촉진하여 탈모를 예방 또는 개선하는 것을 목적으로 한다. 또한, 본 발명은 모유두세포에서 콜라겐 유전자 또는 단백질의 함량을 검사하여 탈모를 진단하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 COL13A1, COL15A1 또는 COL23A1 유전자, 또는 이의 단편을 포함하는 탈모의 예방 또는 개선용 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 COL13A1, COL15A1 또는 COL23A1 유전자, 또는 이의 단편에 의해 코딩되는 단백질을 포함하는 탈모의 예방 또는 개선용 조성물을 제공한다.
본 발명은 콜라겐 알파-1 (XIII), 및 콜라겐 알파-1 (XV) 또는 콜라겐 알파-1 (XXIII) 단백질, 또는 이의 단편을 포함하는 탈모의 예방 또는 개선용 조성물을 제공한다.
일 실시태양에서, 본 발명의 상기 조성물은 약학 조성물 또는 화장품 조성물일 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있고, 비경구로 투여되는 경우, 정맥내, 피하, 근육, 복강, 경피 투여 등으로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 헤어 필러의 형태로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 콜라겐 알파-1 (XIII), 및 콜라겐 알파-1 (XV) 또는 콜라겐 알파-1 (XXIII) 단백질, 또는 이의 단편을 포함하는 탈모의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 피검체의 생물학적 시료로부터 COL13A1, COL15A1 또는 COL23A1 유전자를 검출하는 단계를 포함하는 탈모 진단 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 피검체의 생물학적 시료로부터 측정된 유전자의 양과 정상대조군의 생물학적 시료로부터 측정된 유전자의 양을 비교하여, 상기 피검체의 탈모 진행정도 및 가능성을 진단하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 피검체의 생물학적 시료로부터 콜라겐 알파-1 (XIII), 콜라겐 알파-1 (XV) 또는 콜라겐 알파-1 (XXIII) 단백질을 검출하는 단계를 포함하는 탈모 진단 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 피검체의 생물학적 시료로부터 측정된 단백질의 양과 정상대조군의 생물학적 시료로부터 측정된 단백질의 양을 비교하여, 상기 피검체의 탈모 진행정도 및 가능성을 진단하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 생물학적 시료는 세포, 조직, 혈액, 전혈, 혈청, 혈장, 타액, 객담, 뇌척수액, 뇨, 또는 대변일 수 있으며, 바람직하게는 모유두세포일 수 있다.
본 발명에 따른 COL13A1, COL15A1 또는 COL23A1 유전자, 또는 이의 단편을 포함하는 조성물은 모유두세포의 노화를 방지하고 모발 재생을 향상시키는 효과를 가짐으로써, 탈모를 개선 또는 예방하는데 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 콜라겐 알파-1 (XIII), 콜라겐 알파-1 (XV) 또는 콜라겐 알파-1 (XXIII) 단백질, 또는 이의 단편을 포함하는 조성물은 모유두세포의 노화를 방지하고 모발 재생을 향상시키는 효과를 가짐으로써, 탈모를 개선 또는 예방하는데 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 모유두세포에서 상기 콜라겐 유전자 또는 단백질을 검사하여 탈모의 진행정도 또는 가능성을 진단하는데 사용할 수 있다.
도 1은 배양된 모유두세포의 SA-β-Gal Staining 실험 결과를 나타낸다.
도 2는 모유두세포의 계대배양 횟수에 따른 p16 mRNA 및 p21 mRNA의 수치를 나타낸다.
도 3은 모유두세포의 계대배양 횟수에 따른 응집 수준을 나타낸다.
도 4는 모유두세포의 계대배양 횟수에 따른 모발 생성능을 나타낸다.
도 5는 모유두세포의 계대배양 횟수에 따른 COL13A1, COL15 및 COL23A1의 mRNA 수치를 나타낸다.
도 6은 모유두세포의 계대배양 횟수에 따른 COL13A1, COL15A1 및 COL23A1의 단백질 발현 정도를 나타낸다.
도 7은 Col13A1 및 Col15A1 녹아웃 모유두세포의 COL13A1 및 COL15A1의 mRNA 수치를 나타낸다.
도 8은 Col13A1 및 Col15A1 녹아웃 모유두세포의 COL13A1및 COL15A1의 단백질 발현 정도를 나타낸다.
도 9는 Col13A1 및 Col15A1 녹아웃 모유두세포의 응집 수준을 나타낸다.
도 10은 Col13A1 및 Col15A1 녹아웃 모유두세포의 모발 생성능을 나타낸다.
도 11은 Col13A1 및 Col15A1 녹아웃 모유두세포의 세포수를 나타낸다.
도 12는 Col13A1 및 Col15A1 녹아웃 모유두세포의 SA-β-Gal Staining 실험 결과를 나타낸다.
도 13은 Col13A1 및 Col15A1 녹아웃 모유두세포의 p16 mRNA 및 p21 mRNA의 수치를 나타낸다.
도 14는 어린 마우스와 고령 마우스 모낭의 SA-β-Gal Staining 실험 결과를 나타낸다.
도 15 및 16은 마우스에서의 Col13A1 및 Col15A1의 노화에 따른 모낭 발현변화를 나타낸다.
도 17은 모유두세포의 TGF-β1 및 TGF-β2의 mRNA 수치를 나타낸다.
도 18은 TGF-β2 처리시 SA-β-Gal Staining 실험 결과 및 응집 수준을 나타낸다.
도 19는 TGF-β2 처리시 Col13A1 및 Col15A1의 mRNA 수치를 나타낸다.
도 20은 TGF-β2 처리시 Col13A1 및 Col15A1의 단백질 발현 정도를 나타낸다.
도 21은 TGF-β2 처리시 모유두세포의 PDL 수치를 나타낸다.
도 22는 TGF-β2 처리시 모유두세포의 SA-β-Gal Staining 실험 결과를 나타낸다.
도 23은 TGF-β2 처리시 모유두세포의 p16 mRNA 및 p21 mRNA의 수치를 나타낸다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 실시태양 및 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본원은 여러 가지 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시태양 및 실시예에 한정되지 않는다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "탈모"는, 그 원인과 무관하게, 정상적으로 모발이 존재해야 할 부위에 모발이 없는 상태를 지칭하며, 원형 탈모, 유전성 안드로겐 탈모, 휴지기 탈모, 외상성 탈모, 발모벽, 압박성 탈모, 생장기 탈모, 비강성 탈모, 매독성 탈모, 지루 탈모, 증후성 탈모, 반흔성 탈모 또는 선천성 탈모일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 "콜라겐 알파-1 (XIII)"는 COL13A1 유전자에 의해 암호화되는 단백질을 의미한다. COL13A1은 비섬유성 콜라겐 중 하나의 알파 사슬을 암호화하고, 적어도 8개의 엑손이 포함된 복잡하고 광범위한 스플라이싱 (splicing) 과정을 거친다. 유전자 산물인 콜라겐 알파-1 (XIII)의 기능은 알려져 있지 않지만, 모든 결합조직을 생성하는 세포에서 낮은 수준으로 검출되어 결합조직에서 일반적인 기능을 할 수 있다. 세포외기질로 분비되는 대부분의 콜라겐과 달리, 콜라겐 알파-1 (XIII)는 막횡단영역 (transmembrane domain)을 포함하고 있어 단백질이 원형질막으로 국한되어있다. 콜라겐 알파-1 (XIII)는 콜라겐 XIII, XXIII, XXV와 같은 막관통 콜라겐 아군에 속한다.
본 발명에서 "콜라겐 알파-1 (XV)"는 COL15A1 유전자에 의해 암호화되는 단백질을 의미한다. COL15A1는 FACIT (Fibril-Associated Collagens with Interrupted Triple Helices) 콜라겐 계열의 하나인 XV 콜라겐 유형의 알파 사슬을 암호화한다. 콜라겐 알파-1 (XV)은 기저막을 기저 결합 조직에 부착하는 기능을 할 수 있으며, 막의 지지와 세포의 고정 역할을 할 수 있다. 마우스 연구에서는 콜라겐 알파-1 (XV)의 결핍이 근육 및 미세 혈관 저하와 관련이 있다고 보고되어 있다. 또한, 콜라겐 알파-1 (XV)은 종양 세포 환경을 이해하는 데 사용할 수있는 종양 억제제로 알려져 있으며, 콜라겐 알파-1 (XV)의 변화는 조직에서 암과 유사한 행동을 유발하는 것으로 알려져 있다.
본 발명에서 "콜라겐 알파-1 (XXIII)"는 COL23A1 유전자에 의해 암호화된 단백질을 의미한다. 인간의 경우 5q35 염색체에, 마우스의 경우 11B1 + 2 염색체에 위치한다. 콜라겐 알파-1 (XXIII)은 II형 막관통 단백질이며, 비섬유성 콜라겐의 아군에 속한다. 이러한 종류의 콜라겐은 단일 통과 소수성 막관통 도메인을 가지고 있다. 콜라겐 알파-1 (XXIII)은 성인 조직과 발달 기관 모두에서 발현되고, 표피, 혀, 장 및 폐와 같은 다른 상피에서 발견될 수 있을뿐만 아니라 뇌, 신장 및 각막에서도 발견될 수 있다. 콜라겐 알파-1 (XXIII)의 기능은 아직 알려지지 않았지만, 다른 막관통 단백질과 유사할 것이라고 알려져 있다.
본원에 사용된 용어 "예방"은 조성물의 투여에 의해 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 조성물의 투여에 의해 질환의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미하며, “개선”은 조성물의 투여로 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있고, 비경구로 투여되는 경우, 정맥내 주입, 피하주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 연질 또는 경질 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 연고, 크림 등의 피부 외용제, 좌제, 주사제, 필러, 및 멸균주사용액 등을 비롯하여 제제에 적합한 어떠한 형태로든 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화장품 조성물은 용액, 현탁액, 에멀전, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클렌징, 오일, 분말 파운데이션, 에멀전 파운데이션, 왁스 파운데이션, 스프레이, 또는 필러의 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명의 "헤어 필러"는 주사를 통해 두피 내로 직접 주입하여 사용할 수 있는 형태이며, 부작용이 적고 신속한 탈모 예방 또는 개선의 효과를 나타낼 수 있는 장점을 갖는다. 또한, 탈모의 면적에 따라 주입량 및 주사바늘의 수, 형태 등을 변경할 수 있다.
또한, 본 발명의 식품 조성물은 건강기능식품, 유제품, 발효제품 또는 식품 첨가물일 수 있다.
일 실시태양에서 상기 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 추가로 포함할 수 있다.
일 실시태양에서 상기 식품 조성물은 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐, 액제, 페이스트, 겔, 또는 젤리 등의 형태를 포함하며, 상기 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있다.
상기 식품 조성물의 제형은 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 정제, 과립제, 분말제, 드링크제와 같은 액제, 캐러멜, 겔, 바 등으로 제형화될 수 있다. 각 제형의 식품 조성물은 유효 성분 이외에 해당 분야에서 통상적으로 사용되는 성분들을 제형 또는 사용 목적에 따라 당업자가 어려움 없이 적의 선정하여 배합할 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본원 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
[실시예 1]
모유두세포의 SA-β-Gal Staining 실험
배양된 모유두세포를 대상으로 세포 노화에 대한 효과를 확인하기 위하여, 다음과 같이 SA-β-Gal Staining을 진행하였다.
35 mm-dish에 계대배양 횟수가 서로 다른 모유두세포 (3계대, 13계대)를 2일간 배양한 후, 세포를 PBS로 세척하였다. 세포 고정 및 SA-β-Gal 염색용액은 Senecence β-Galactosidase Staining Kit (Cell Signaling, #9860)을 사용하였다. 고정액으로 세포를 고정한 후, 고정액을 제거하고 다시 PBS로 세척하였다. SA-β-Gal 염색용액을 35 mm-dish에 1 ml 넣어 주었다. 은박지로 싸서 37℃에서 24시간 동안 반응시켰다. PBS로 2번 세척한 후 광학현미경으로 파란색으로 염색된 세포를 관찰하였다. SA-β-Gal 활성 정도는 총 100~200개의 세포 중에서 세포질에 파란색으로 염색된 세포 수를 측정하여 백분율 (%)로 표시하였다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 모유두세포의 계대배양 횟수가 증가할수록 SA-β-Gal positive cell이 증가하는 것을 확인하였다. 따라서, 계대배양 횟수가 증가할수록 노화가 유도되는 것을 알 수 있다.
[실시예 2]
모유두세포의 p16 mRNA 및 p21 mRNA 실험
계대배양 횟수가 서로 다른 모유두세포를 60-mm dish에 2일간 배양한 후, 트리졸 (Trizol) 시약을 사용하여 세포막을 융해하였다. 이후, 1/5 부피 (volume)의 클로로포름 (chloroform) 용액을 첨가하고 10초간 강하게 vortex를 이용하여 섞어주었다. 잘 섞인 용액을 4℃에서 14,000rpm 조건으로 15분 동안 원심분리 하였다. 이후, 두 층으로 나뉜 용액 중 위층을 획득하여 동일한 부피의 아이소프로판올 (isopropanol)을 넣고 최소 30분 이상 -20℃에 보관하였다. 4℃에서 14,000rpm 조건으로 15분 동안 원심분리 한 후, 용액을 제거하고, 가라앉은 펠렛에 70% 에탄올을 첨가한 후 4℃에서 14,000rpm 조건으로 5분 동안 원심분리 하였다. 상기에서 첨가된 에탄올을 제거하고, 펠렛을 상온에서 건조시켰다. 펠렛을 증류수(DEPC water)로 녹인 후 정량 하였다. 정량한 총 RNA 중 500 ng을 이용하여 50 ng/㎕의 oligo (dT) primer, 10mM의 dNTP, 10,000U의 역전사효소와 함께 cDNA를 합성하였다. 상기 cDNA 및 하기 표 1의 프라이머를 이용한 qRT-PCR 방법을 통하여, 노화 관련 유전자인 p16과 p21의 발현 정도를 분석하였다.
마커 서열
p16 서열번호 1 센스 5′-CTCGTGCTGATGCTACTGAGGA-3′
서열번호 2 안티센스 5′-GGTCGGCGCAGTTGGGCTCC-3′
p21 서열번호 3 센스 5′-AGGTGGACCTGGAGACTCTCAG-3′
서열번호 4 안티센스 5′-TCCTCTTGGAGAAGATCAGCCG-3′
도 2에 나타낸 바와 같이, 모유두세포의 계대배양 횟수가 증가할수록 노화 인자인 p16 mRNA 및 p21 mRNA의 수치가 증가하는 것을 확인하였다. 이를 통하여, 계대횟수가 증가할수록 노화가 진행되는 것을 알 수 있다.
[실시예 3]
모유두세포의 응집 및 모발 생성 확인
배양접시에서 배양된 계대배양 횟수가 다른 모유두세포 (5계대와 13계대)를 0.25% Trypsin-EDTA 효소를 이용하여 단일세포로 부유시킨 후, 96-well clear round bottom Ultra-Low Attachement plate의 well 당 1 x 104개/100 ml의 세포를 접종하였다. 24시간 배양 후, 세포의 응집정도를 확인하기 위하여 광학현미경으로 관찰하고 응집체의 크기를 측정하였다.
또한, 계대배양 횟수가 증가된 모유두세포의 모발 유도능 (hair-inductivity)을 확인하기 위해, 확립된 패치분석을 수행하였다. 신생아 마우스(C57BL/6) 표피로 부터 표피세포 (EPC)를 수득하였다. 다음으로 계대배양 횟수가 다른 모유두세포 (5계대와 13계대)를 상기 방법으로 배양된 모유두세포 응집체 (약 100개 모유두세포 응집체)를 1 x 106 표피세포와 혼합하고 6 주된 암컷 누드 마우스 (BALB/cAJcl-nu)의 등에 피하이식하였다. 신생 마우스 표피세포와 혼합한 진피세포를 대조군으로 사용하였다. 3주간의 이식 후, 해부된 샘플을 현미경을 통해 이미지화 하였다.
상기 실험결과를 도 3 및 도 4에 나타내었다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 계대배양 횟수가 증가된 모유두세포는 세포응집력이 현저하게 감소되는 것을 확인하였다. 또한, 도 4에 나타낸 바와 같이, 모유두세포의 계대배양 횟수가 증가하면 모발 생성능력이 감소하는 것을 확인하였다.
[실시예 4]
모유두세포에서 COL13A1, COL15A1 및 COL23A1의 mRNA 및 단백질 발현 확인
상기 실시예 3과 동일한 방법으로 계대횟수가 다른 모유두세포 응집체를 형성하여, 하기 표 2의 프라이머를 이용하여 qRT-PCR 방법 및 면역형광염색으로 COL13A1, COL15A1 및 COL23A1의 발현 정도를 확인하였다.
마커 서열
Col13A1 서열번호 5 센스 5′-TGGAGAACAGGGACCAGATGGC-3′
서열번호 6 안티센스 5′- GATCTCCTGGAGAGCCTCATTG-3′
Col15A1 서열번호 7 센스 5′-GGTGACACTGGTTTACCTGGCT-3′
서열번호 8 안티센스 5′-GCCTTTCCAGAGGAATGTCCTC-3′
상기 실험결과를 도 5 및 도 6에 나타내었다. 도 5에 나타낸 바와 같이, 모유두세포의 계대배양 횟수가 증가하면 COL13A1, COL15A1 및 COL23A1의 mRNA의 수치가 감소하는 것을 확인하였다. 또한, 도 6에 나타낸 바와 같이, 모유두세포의 계대배양 횟수가 증가하면 COL13A1, 및 COL15A1의 단백질 발현 또한 감소하는 것을 확인하였다.
[실시예 5]
Col13A1 및 Col15A1 녹다운 모유두세포의 mRNA 및 단백질 발현 확인
COL13A1 siRNA (서린바이오니아사이언스, 1305-1) 및 COL15A1 siRNA (서린바이오니아사이언스, 1306-1)는 (주)서린바이오사이언스 (경기도, 한국)에 의뢰하여 제작하였다. 상기 siRNA를 사용하여, siRNA 도입 시약 (Lipofectamin RNAiMAX Transfection Reagent, Invitrogen)을 이용하여, 제조자 지침에 따라, 제4계대의 모유두세포에 주입하여 형질전환시켰다. 형질전환된 세포를 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 배양하여, COL13A1 및 COL15A1에 대한 실시간 PCR (Real time PCR) 및 면역형광염색을 수행하였다.
상기 실험결과를 도 7 및 도 8에 나타내었다. 도 7에서 나타낸 바와 같이, 대조군과 비교하여 Col13A1 및 Col15A1 녹아웃 모유두세포에서 Col13A1 및 Col15A1의 mRNA 수치가 감소하는 것을 확인하였다. 또한, 도 8에 나타낸 바와 같이, 대조군과 비교하여 Col13A1 및 Col15A1 녹아웃 모유두세포에서 Col13A1 및 Col15A1의 단백질 발현이 감소하는 것을 확인하였다.
[실시예 6]
Col13A1 및 Col15A1 녹다운 모유두세포에서 응집 및 모발 생성 확인
상기 실시예 5와 동일한 방법으로 형질전화된 Col13A1과 Col15A1 녹다운 모유두세포를 이용하여 상기 실시예 3의 방법으로 모유두세포 응집체를 형성하여 응집정도를 확인하였다.
또한, Col13A1 및 Col15A1 녹다운 모유두세포를 이용하여 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 패치분석을 수행하였다.
상기 실험결과를 도 9 및 도 10에 나타내었다. 도 9에 나타낸 바와 같이, Col13A1 및 Col15A1 녹다운 모유두세포의 응집력이 감소하는 것을 확인하였다. 또한, 도 10에 나타낸 바와 같이, Col13A1 및 Col15A1 녹다운 모유두세포의 모발 생성능이 감소하는 것을 확인하였다.
[실시예 7]
Col13A1 및 Col15A1 녹아웃 모유두세포의 세포수 확인
siRNA 도입 시약 (Lipofectamin RNAiMAX Transfection Reagent, Invitrogen)을 이용하여, 제조자 지침에 따라, 제4계대의 모유두세포 (2 x 105)에 COL13A1 siRNA (25 nM) 및 COL15A1 siRNA (25 nM)를 주입하여 형질전환시켰다. 형질전환된 세포를 모유두세포 배양배지에서 48시간 동안 배양시켰다. 트리판블루와 세포를 9:1로 섞은 뒤 헤마토사이토미터 (hematocytometer)를 사용하여 세포수를 측정하였다.
도 11에 나타낸 바와 같이, 대조군과 비교하여 Col13A1 및 Col15A1 녹아웃 모유두세포에서 세포수가 감소하는 것을 확인하였다.
[실시예 8]
Col13A1 및 Col15A1 녹아웃 모유두세포의 SA-β-Gal Staining 실험
siRNA 도입 시약 (Lipofectamin RNAiMAX Transfection Reagent, Invitrogen)을 이용하여, 제조자 지침에 따라, 제4계대의 모유두세포 (2 x 105)에 COL13A1 siRNA (25 nM) 및 COL15A1 siRNA (25 nM)를 주입하여 형질전환시켰다. 형질전환된 세포를 모유두세포 배양배지에서 48시간 동안 배양시킨 후, Senecence β-Galactosidase Staining Kit (Cell Signaling, #9860)을 사용하여 세포를 염색시켰다. PBS로 2번 세척한 후 광학현미경으로 파란색으로 염색된 세포를 관찰하였다. SA-b-Gal 활성 정도는 총 100~200개의 세포 중에서 세포질에 파란색으로 염색된 세포 수를 측정하여 백분율 (%)로 표시하였다.
도 12에 나타낸 바와 같이, 대조군과 비교하여 Col13A1 및 Col15A1 녹다운 모유두세포에서 SA-β-Gal positive cell이 증가하는 것을 확인하였다. 이를 통하여, Col13A1과 Col15A1 발현이 감소하면 모유두세포가 노화되는 것을 알 수 있다.
[실시예 9]
Col13A1 및 Col15A1 녹아웃 모유두세포의 p16 mRNA 및 p21 mRNA 실험
siRNA 도입 시약 (Lipofectamin RNAiMAX Transfection Reagent, Invitrogen)을 이용하여, 제조자 지침에 따라, 제4계대의 모유두세포 (3 x 105)에 COL13A1 siRNA (25 nM) 및 COL15A1 siRNA (25 nM)를 주입하여 형질전환시켰다. 형질전환된 세포를 모유두세포 배양배지에서 48시간 동안 배양시킨 후, p16과 p21에 대한 qRT-PCR을 수행하였다.
도 13에 나타낸 바와 같이, 대조군과 비교하여 Col13A1 및 Col15A1 녹다운 모유두세포에서 노화 인자인 p16 mRNA 및 p21 mRNA의 수치가 증가하는 것을 확인하였다. 따라서, Col13A1과 Col15A1 발현이 감소하면 노화가 유도되는 것을 알 수 있다.
[실시예 10]
마우스에서 Col13A1 및 Col15A1 발현 확인
생체 내부에서 모유두세포 노화와 관련된 Col13A1과 Col15A1의 발현 여부를 확인하기 위하여, C57BL/6 수컷 21개월령 노화 마우스와 4주령 및 7주령 어린 마우스의 등 부위의 피부조직을 절개하였다.
SA-β-Gal Staining을 진행하기 위해, 채취한 피부조직을 동결절편 (frozen section) 하여, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 SA-β-Gal Staining을 수행하였다.
면역형광법 (Immunofluorescence)을 위해, 채취한 피부조직을 10% 포르말린 (formalin)에 고정하여 파라핀 섹션 (paraffin section)을 제작하였다. 제작한 슬라이드를 파라핀 제거 (deparaffinization) 및 재수화 (rehydration)하였고, rabbit COL13A1 (MybioSource), rabbit COL15A1 (MybioSource), Alexa Fluor 488 goat anti-rabbit immuglobulin G (IgG) (Invitrogen) 항체를 이용하였다. 이를 공초점 현미경으로 관찰하였다.
상기 실험결과를 도 14 내지 도 16에 나타내었다. 도 14에 나타난 바와 같이, 노화 마우스의 모유두 부분에서 SA-β-Gal 염색이 증가하는 것을 확인하였다. 도 15 및 도 16 에 나타낸 바와 같이, 노화 마우스 모유두세포에서 Col13A1과 Col15A1의 발현이 감소된 것을 확인하였다.
[실시예 11]
모유두 세포에서 TGF-β1 및 TGF-β2의 mRNA 수치 확인
상기 실시예 3과 동일한 방법으로 계대횟수가 다른 모유두세포 응집체를 형성하여 RNA 추출 후 TGF-β1과 TGF-β2를 qRT-PCR방법으로 정량하였다.
도 17에 나타낸 바와 같이, 모유두세포의 계대배양 횟수가 증가할수록 TGF-β1 mRNA의 수치는 유의미한 변화가 없고, TGF-β2 mRNA의 수치가 현저히 감소하는 것을 확인하였다.
[실시예 12]
TGF-β2 처리시 모유두세포의 응집, mRAN 및 단백질 발현 확인
TGF-β2 처리에 의한 모유두세포의 응집정도의 변화와 Col13A1 및 Col15A1발현 변화를 확인하기 위하여, 제5계대 모유두세포로부터 50 ng/ml 재조합 인간 TGF-b2를 지속적으로 처리하여 11계대하였다. 제11계대 모유두세포를 이용하여 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 응집체를 형성하여 응집정도, qRT-PCR을 통하여 Col13A1 및 Col15A1 mRNA의 발현양 및 면역형광법을 이용한 단백질양을 측정하였다. 그리고 각 배양단계에서 트리판 블루 염색 배재 방법 (Trypan blue dye exclusion method)을 이용하여, 세포군의 이배화 수준 (population doubling level; PDL)을 측정하였다.
상기 실험결과를 도 18 내지 도 21에 나타내었다. 도 18에 나타낸 바와 같이, TGF-β2 처리에 의하여 모유두세포의 응집력이 증가하는 것을 확인하였다. 또한, 도 19에 나타낸 바와 같이, TGF-β2 처리시 Col13A1 및 Col15A1 mRNA의 수치가 증가하는 것을 확인하였고, 도 20에 나타낸 바와 같이, Col13A1과 Col15A1의 단백질 발현 또한 TGF-β2 처리시 증가하는 것을 확인하였다. 또한, 도 21에 나타낸 바와 같이, TGF-β2 처리시 PDL의 수치가 월등하게 증가하는 것을 확인하였다.
[실시예 13]
TGF-β2 처리시 모유두세포의 SA-β-Gal Staining 실험
상기 실시예 12와 동일한 방법으로 재조합 인간 TGF-β2 존재 하에서 11계대한 모유두세포를 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 SA-β-Gal 염색을 하였다.
도 22에 나타낸 바와 같이, 대조군과 비교하여 TGF-β2 처리시 SA-β-Gal positive cell이 감소하는 것을 확인하였다. 따라서, TGF-β2 처리시 모유두세포의 노화가 억제되는 것을 알 수 있다.
[실시예 14]
TGF-β2 처리시 모유두세포의 p16 mRNA 및 p21 mRNA 실험
상기 실시예 12와 동일한 방법으로 배양한 11계대 모유두세포 응집체에서 RNA 추출 후 p16과 p21 mRNA 발현을 qRT-PCR방법으로 정량하였다.
도 23에 나타낸 바와 같이, 대조군과 비교하여 TGF-β2 처리시 노화 인자인 p16 mRNA 및 p21 mRNA의 수치가 감소하는 것을 확인하였다. 따라서, TGF-β2 처리시 모유두세포의 노화가 억제되는 것을 알 수 있다.
<110> STEMORE C0., LTD. <120> A COMPOSITION FOR PREVENTION OR TREATMENT OF HAIR LOSS COMPRISING COLLAGEN GENES OR PROTEINS <130> STM20P-0008-KR <160> 8 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> p16 sense <400> 1 ctcgtgctga tgctactgag ga 22 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> p16 antisense <400> 2 ggtcggcgca gttgggctcc 20 <210> 3 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> p21 sense <400> 3 aggtggacct ggagactctc ag 22 <210> 4 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> p21 antisense <400> 4 tcctcttgga gaagatcagc cg 22 <210> 5 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Col13A1 sense <400> 5 tggagaacag ggaccagatg gc 22 <210> 6 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Col13A1 antisense <400> 6 gatctcctgg agagcctcat tg 22 <210> 7 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Col15A1 sense <400> 7 ggtgacactg gtttacctgg ct 22 <210> 8 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Col15A1 antisense <400> 8 gcctttccag aggaatgtcc tc 22

Claims (13)

  1. COL13A1 또는 COL15A1 유전자, 또는 이의 단편을 포함하는 탈모의 예방 또는 개선용 조성물.
  2. COL13A1 또는 COL15A1 유전자, 또는 이의 단편에 의해 코딩되는 단백질을 포함하는 탈모의 예방 또는 개선용 조성물.
  3. 콜라겐 알파-1 (XIII) 또는 콜라겐 알파-1 (XV) 단백질, 또는 이의 단편을 포함하는 탈모의 예방 또는 개선용 조성물
  4. 삭제
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 본 발명의 조성물은 경구, 정맥내, 피하, 근육, 또는 경피 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 본 발명의 조성물은 헤어 필러로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 콜라겐 알파-1 (XIII) 또는 콜라겐 알파-1 (XV) 단백질, 또는 이의 단편을 포함하는 탈모의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  8. 피검체의 생물학적 시료로부터 COL13A1 또는 COL15A1 유전자를 검출하는 단계를 포함하는 탈모 진단용 정보 제공 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 피검체의 생물학적 시료로부터 측정된 유전자의 양과 정상대조군의 생물학적 시료로부터 측정된 유전자의 양을 비교하여 상기 피검체의 탈모 진행정도 및 가능성을 진단하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 탈모 진단용 정보 제공 방법.
  10. 피검체의 생물학적 시료로부터 콜라겐 알파-1 (XIII) 또는 콜라겐 알파-1 (XV) 단백질을 검출하는 단계를 포함하는 탈모 진단용 정보 제공 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 피검체의 생물학적 시료로부터 측정된 단백질의 양과 정상대조군의 생물학적 시료로부터 측정된 단백질의 양을 비교하여 상기 피검체의 탈모 진행정도 및 가능성을 진단하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 탈모 진단용 정보 제공 방법.
  12. 제8항 또는 제10항에 있어서, 상기 생물학적 시료는 세포, 조직, 혈액, 전혈, 혈청, 혈장, 타액, 객담, 뇌척수액, 뇨, 또는 대변인 것을 특징으로 하는 탈모 진단용 정보 제공 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 생물학적 시료는 모유두 세포인 것을 특징으로 하는 탈모 진단용 정보 제공 방법.
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