KR102272658B1 - 장용성 하드 젤라틴 캡슐의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 장용성 용출 프로파일을 지닌 장용성 하드 젤라틴 캡슐의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 장용성 물질로서 저메톡실 아미드펙틴을 첨가하여 내산성을 부여하고 콜로이달 실리카 첨가를 통한 점도 조절 및 안정화를 통해 고속의 충전기에서 결합불량 발생율을 낮춰 보다 충전성이 우수하고 산도조절제로 글루콘산칼슘을 첨가하여 장기 보관 시 갈변 현상 발생을 방지한 장용성 하드 젤라틴 캡슐의 제조방법에 관한 것이다.

Description

장용성 하드 젤라틴 캡슐의 제조방법 {Method for preparing enteric hard gelatin capsules}
본 발명은 장용성 용출 프로파일을 지닌 장용성 하드 젤라틴 캡슐의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 장용성 물질로서 저메톡실 아미드펙틴을 첨가하여 내산성을 부여하고 콜로이달 실리카 첨가를 통한 점도 조절 및 안정화를 통해 고속의 충전기에서 결합불량 발생율을 낮춰 보다 충전성이 우수하고 산도조절제로 글루콘산칼슘을 첨가하여 장기 보관 시 갈변 현상 발생을 방지한 장용성 하드 젤라틴 캡슐의 제조방법에 관한 것이다.
펙틴은 D-갈락토우론산을 주성분으로 하여 D-갈락토즈, D-아라비노즈 등의 당 성분이 1,4-글루코사이드 결합에 의해 서로 연결되어 있는 수용성 다당류이다. 에스테르화 정도(DE)는 즉 전체 갈락투론산 그룹에 대한 에스테르화된 갈락투론산 그룹의 비율은 펙틴의 물성 특히 용해도와 겔 형성 특성에 중요한 영향을 미친다.
특히 펙틴 내의 카르복실산 유니트의 50% 미만이 메틸에스테르 형태로 나타나는 저메톡실(LM) 펙틴의 경우 칼슘 양이온, 마그네슘 양이온과 같은 금속 2가 양이온을 첨가시 점성이 급격히 증가되고 쉽게 겔화된다.
특히 겔화된 LM-펙틴의 경우 pH에 따른 용해도 변화가 관찰되며 낮은 pH 내에서는 거의 용해되지 않는 강한 내산성을 나타낸다.
유럽 특허 1,315,479 B1호 (PCT/EP2001/009594) '펙틴 필름 조성물'에서는 ⅰ) 펙틴, ⅱ) 제 2 필름 형성 고분자 및 ⅲ) 2가 양이온 염을 포함하는 세팅 시스템을 지니는 펙틴 필름 조성물로 통상의 딥 몰딩법에 의해 장용성 캡슐을 제조할 수 있다고 개시하고 있다. 또한 상기 세팅 시스템 내의 2가 양이온 염은 마그네슘염 또는 칼슘염 임을 개시하고 있다.
한편 상기 특허문헌에는 통상의 딥 몰딩법에 의해 장용성 캡슐을 제조하기 위해서는 펙틴 이외에 10~50 중량%의 필름 형성 조성물을 포함하여야 함을 개시하고 있다.
이때 적용할 수 있는 필름 형성 조성물은 젤라틴, 풀루란, 폴리비닐알코올, 하이드록시프로필화 전분, 하이드록시메틸화 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시에틸메틸셀룰로스 또는 이들의 혼합물 등을 개시하고 있다.
그러나 젤라틴 기재에 펙틴과 2가 양이온 염을 첨가하여 내산성을 증대시킨 젤라틴 하드캡슐을 제조 시 펙틴 첨가량이 과다하여 젤라틴 필름 조성물 전체의 점도가 증가하여 불안정하게 됨으로써 캡슐 피막의 두께가 불균질하게 되어 고속의 자동충전기에서 더욱 많은 미분리 및 결합불량을 야기 시킬 뿐만 아니라 장기 보관 시 갈변 발생으로 인해 외관의 상품 가치가 떨어져 고객의 선호도에 미치지 못하여 상용화에는 어려움이 있었다.
한편 하드 젤라틴 캡슐의 경우 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 하이드록시프로필 메틸셀롤로오스 프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS), 아크릴산 공중합체 및 쉘락(shellac)과 같은 카르복실기-함유 중합체를 장용성 필름 코팅제로 사용하여 필름 코팅을 통해 장용성 용출 프로파일을 갖도록 만들고 있지만 추가적인 장용 코팅 작업을 위한 코팅 설비 투자가 필요하고 부가적인 작업 공수가 수반되어 제조비용의 증가가 불가피한 실정이다.
따라서 본 발명은 하드 공캡슐에 제제를 충전한 이후에 추가적인 장용성 코팅 작업 없이도 유산균 제제와 같이 장용성의 용출 프로파일이 요구되는 제제 충전에 적합하도록 젤라틴 기재에 저메톡실 아미드펙틴을 첨가하여 내산성을 증대시키고, 점도 안정화제(콜로이달 실리카)를 첨가하여 젤라틴 필름 조성물의 점도 조절 및 안정화를 통해 균질한 피막 두께 분포를 나타내 충전성이 우수하고 산도조절제 첨가를 통해 장기 보관 시 안정성이 양호한 장용성 하드 젤라틴 캡슐을 제공하는 것이다.
즉 본 발명의 장용성 물질로서 에스테르화 정도가 40% 이하, 메톡시 함량이 7% 이하, 아미드화도가 25% 이하인 저메톡실 아미드펙틴을 젤라틴 수용액 100 중량부 대비 1.0~2.0 중량부 첨가시키고, 산도조절제로 글루콘산칼슘을 0.01~0.1 중량부 첨가하고, 젤라틴 수용액 침적 온도(50 ℃)에서 콜로이달 실리카 0.001~0.1 중량부를 젤라틴 수용액에 첨가하여 젤라틴 수용액의 점도를 0.7~1.5 Pa·s로 조절함으로써 보관 안정성이 향상된 장용성 용출 프로파일을 지닌 장용성 하드 젤라틴 캡슐의 제조방법을 개발하고 본 발명을 완성하게 된 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 본 발명의 장용성 물질로서 에스테르화 정도가 40% 이하, 메톡시 함량이 7% 이하, 아미드화도가 25% 이하인 저메톡실 아미드펙틴을 젤라틴 수용액 100 중량부 대비 1.0~2.0 중량부, 산도조절제로 글루콘산칼슘을 0.01~0.1 중량부 첨가하고, 젤라틴 수용액 침적 온도(50 ℃)에서 콜로이달 실리카 0.001~0.1 중량부를 젤라틴 수용액에 첨가하여 젤라틴 수용액의 점도를 0.7~1.5 Pa·s로 조절함으로써 충전성이 우수하고 보관 안정성이 향상된 장용성 용출 프로파일을 지닌 장용성 하드 젤라틴 캡슐의 제조방법을 개발코자 한 것이다.
본 발명의 목적은 ⅰ) 젤라틴 30~40 중량부를 정제수에 용해시킨 젤라틴 수용액 100 중량부에 대해 장용성 물질로 저메톡실 아미드펙틴 1.0~2.0 중량부, 산도조절제로 글루콘산칼슘 0.01~0.1 중량부, pH 중화제로 빙초산 0.01~0.1 중량부 및 유화제로 자당지방산에스테르 0.02~0.2 중량부를 순차적으로 첨가 용해시키는 단계; ⅱ) 젤라틴 수용액을 침적 온도(50 ℃)에서 정치시켜 점도 안정화제로 콜로이달 실리카 0.001~0.1 중량부를 첨가하여 젤라틴 수용액의 점도를 0.7~1.5 Pa·s로 조절하는 단계; 및 ⅲ) 수득된 젤라틴 수용액 조성물을 성형핀에 침적시켜 젤라틴 캡슐을 성형 건조시키는 단계;로 이루어진 장용성 용출 프로파일을 지닌 장용성 하드 젤라틴 캡슐의 제조방법을 제공하는 것이다.
이때 상기 저메톡실 아미드펙틴은 에스테르화 정도가 20~40 %, 메톡시 함량이 7% 이하, 아미드화 정도는 5~25 % 인 저메톡실 아미드펙틴임을 특징으로 한다.
또한 상기 콜로이달 실리카는 입경 2~5 nm, pH 10~12, SiO2 함량 5~8 % 로 구성된 안정한 구형 입자임을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 방법에 따라 제조된 장용성 하드 젤라틴 캡슐을 대한약전 12 개정판 일반시험법 내의 패들법에 따라 용출 시험시 제 1액(pH 1.2)에서 120분 용출 시 젤라틴 캡슐 내의 내용물이 6 중량% 범위로 용출되고, 연속하여 제 2액(pH 6.8)에서 120분 용출 시 95~100 중량% 범위로 용출되는 장용성 용출 프로파일을 지닌 장용성 하드 젤라틴 캡슐을 제공하는 것이다.
본 발명의 효과는 본 발명의 장용성 물질로서 에스테르화 정도가 40% 이하, 메톡시 함량이 7% 이하, 아미드화도가 25% 이하인 저메톡실 아미드펙틴을 젤라틴 수용액 100 중량부 대비 1.0~2.0 중량부 첨가시키고, 산도조절제로 글루콘산칼슘을 0.01~0.1 중량부 첨가시키고, 젤라틴 수용액 침적 온도(50 ℃)에서 콜로이달 실리카 0.001~0.1 중량부를 젤라틴 수용액에 첨가하여 젤라틴 수용액의 점도를 0.7~1.5 Pa·s로 조절함으로써 충전성이 우수하고 보관 안정성이 향상된 장용성 용출 프로파일을 지닌 장용성 하드 젤라틴 캡슐의 제조방법을 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명의 제조실시예에서 제조된 장용성 용출 프로파일을 지닌 장용성 하드 젤라틴 캡슐과 제조비교예 1 및 제조비교예 2에서 제조된 젤라틴 캡슐의 용출 프로파일을 나타내는 도면이다.
본 발명은 ⅰ) 젤라틴 30~40 중량부를 정제수에 용해시킨 젤라틴 수용액 100 중량부에 대해 장용성 물질로 저메톡실 아미드펙틴 1.0~2.0 중량부, 산도 조절제로 글루콘산칼슘 0.01~0.1 중량부, pH 중화제로 빙초산 0.01~0.1 중량부 및 유화제로 자당지방산에스테르 0.02~0.2 중량부를 순차적으로 첨가 용해시키는 단계; ⅱ) 젤라틴 수용액을 침적 온도(50 ℃)에서 정치시켜 점도 안정화제로 콜로이달 실리카 0.001~0.1 중량부를 첨가하여 젤라틴 수용액의 점도를 0.7~1.5 Pa·s로 조절하는 단계; 및 ⅲ) 수득된 젤라틴 수용액 조성물을 성형핀에 침적시켜 젤라틴 캡슐을 성형 건조시키는 단계;로 이루어진 장용성 용출 프로파일을 지닌 젤라틴 캡슐의 제조방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 상기 방법에 따라 제조된 장용성 하드 젤라틴 캡슐을 대한약전 12 개정판 일반시험법 내의 패들법에 따라 용출 시험시 제 1액(pH 1.2)에서 120분 용출 시 젤라틴 캡슐 내의 내용물이 6 중량% 범위로 용출되고, 연속하여 제 2액(pH 6.8)에서 120분 용출 시 95~100 중량% 범위로 용출되는 장용성 용출 프로파일을 지닌 장용성 하드 젤라틴 캡슐에 관한 것이다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
젤라틴 캡슐에 장용성을 부여하기 위해 펙틴과 2가 양이온 염을 첨가하는 기술이 유럽 특허 1,315,479 B1호 (PCT/EP2001/009594) '펙틴 필름 조성물'에 개시되어 있으며, 개시된 방법으로 젤라틴 캡슐에 장용성을 부여하는 경우 젤라틴 수용액의 점도가 증가되어 캡슐 피막의 두께가 불균질하고 펙틴 첨가량이 과다하여 성상에 있어서 갈변을 동반하는 보관 안정성의 급격한 저하 문제가 상용화를 저해하고 있었다.
본 발명의 효과는 본 발명의 장용성 물질로서 에스테르화 정도가 40% 이하, 메톡시 함량이 7% 이하, 아미드화도가 25% 이하인 저메톡실 아미드펙틴을 젤라틴 수용액 100 중량부 대비 1.0~2.0 중량부 첨가시키고, 산도조절제로 글루콘산칼슘을 0.01~0.1 중량부 첨가시키고, 젤라틴 수용액 침적 온도(50 ℃)에서 콜로이달 실리카 0.001~0.1 중량부를 젤라틴 수용액에 첨가하여 젤라틴 수용액의 점도를 0.7~1.5 Pa·s로 조절함으로써 충전성이 우수하고 보관 안정성이 향상된 장용성 용출 프로파일을 지닌 장용성 하드 젤라틴 캡슐의 제조방법을 개발한 것이다.
이에 본 발명자는 젤라틴 수용액의 장용성 물질로서 저메톡실 아미드펙틴을 사용하고 산도 조절제로 글루콘산칼슘을 첨가하고, pH 중화제로 빙초산을 첨가하고, 유화제로 자당지방산에스테르를 첨가 용해시킨 젤라틴 수용액을 침적 온도(50 ℃)에서 정치시켜 점도 안정화제로 콜로이달 실리카 0.001~0.1 중량부를 첨가하여 젤라틴 수용액의 점도를 0.7~1.5 Pa·s로 조절하여 장용성 용출 프로파일을 지닌 젤라틴 캡슐을 제조한 것이다.
또한 장용성 물질인 저메톡실 아미드펙틴의 함량은 젤라틴 수용액 100 중량부에 대해 1.0~2.0 중량부이며 바람직하게는 1.25~1.75 중량부이다.
한편 산도조절제인 글루콘산칼슘의 함량은 0.01~0.1 중량부이다.
본 발명에서 장용성 물질로 사용되는 저메톡실 아미드펙틴은 그 구성성분이 주로 D-갈락투론산이며, 1,4-글루코사이드 결합에 의해 서로 연결되어 있다. 전체 갈락투론산 그룹에 대한 에스테르화된 갈락투론산 그룹의 비율인 에스테르화 정도(DE)는 20~40 %이고 메톡시 함량이 7% 이하, 아미드화 정도는 5~25 %이다.
또한 젤라틴 수용액의 점도를 안정화시키기 위해 젤라틴 수용액을 침적 온도(50 ℃)에서 정치시켜 점도 안정화제로 콜로이달 실리카 0.001~0.1 중량부를 첨가시킨다.
이때 콜로이달 실리카는 소듐실리케이트 또는 워터글라스를 원료로 하여 이온교환방법 또는 산중합법으로 제조하며 콜로이달 실리카는 입경 2~5 nm, pH 10~12, SiO2 함량 5~8% 로 구성된 안정한 구형 입자인 것이 바람직하다.
한편 본 발명의 장용성 용출 프로파일을 지닌 장용성 하드 젤라틴 캡슐은 유화제를 포함할 수 있으며 유화제로는 자당지방산에스테르를 사용할 수 있다. 자당지방산에스테르 0.02~0.2 중량부를 포함하며 바람직하게는 0.05~0.1 중량부를 포함하는 것이다.
한편 본 발명의 장용성 용출 프로파일을 지닌 장용성 하드 젤라틴 캡슐은 pH 중화제로 빙초산 0.01~0.1 중량부를 포함할 수 있으며 바람직하게는 0.02~0.05 중량부를 포함하는 것이다.
또한 본 발명의 장용성 용출 프로파일을 지닌 장용성 하드 젤라틴 캡슐을 대한약전 제12 개정판 일반시험법 내의 패들법에 따라 용출시험시 제1액(pH 1.2)에서 120분 용출시 젤라틴 캡슐 내의 내용물이 6 중량% 범위로 용출되어 내산성 용출 프로파일을 나타내며, 연속하여 제2액(pH 6.8)에서 120분 용출시 95~100 중량% 범위로 용출되는 장용성 용출 프로파일을 나타내는 장용성 하드 젤라틴 캡슐임을 특징으로 한다.
본 발명의 장용성 용출 프로파일을 지닌 장용성 하드 젤라틴 캡슐의 제조방법은 크게 3단계 공정으로 구성되어 있으며 이를 살펴보면 다음과 같다.
(제 1 공정) 장용성 젤라틴 수용액 조성물의 제조
제 1 공정은 젤라틴 30~40 중량부를 정제수에 용해시킨 젤라틴 수용액 100 중량부에 대해 장용성 물질로 저메톡실 아미드펙틴 1.0~2.0 중량부 및 산도조절제로 글루콘산칼슘 0.01~0.1 중량부, pH 중화제로 빙초산 0.01~0.1 중량부 및 유화제로 자당지방산에스테르 0.02~0.2 중량부를 순차적으로 첨가 용해시키는 공정이다.
이때 상기 수용액은 물을 젤라틴의 용해 온도인 60 ℃ 까지 가열시킨 후 젤라틴을 첨가하여 용해시키고 순차적으로 장용성 물질, 산도조절제, pH 중화제, 유화제 등을 젤라틴 수용액에 첨가 용해시켜 장용성 젤라틴 수용액 조성물을 수득한다.
(제 2 공정) 침적 온도에서 콜로이달 실리카로 점도를 조절
제 2 공정은 수득된 젤라틴 수용액을 침적 온도(50 ℃)에서 정치시켜 점도 안정화제로 콜로이달 실리카 0.001~0.1 중량부를 첨가하여 젤라틴 수용액의 점도를 0.7~1.5 Pa·s로 조절하는 공정이다.
(제 3 공정) 장용성 하드 젤라틴 캡슐의 성형
제 3 공정은 수득된 장용성 젤라틴 수용액 조성물을 성형핀에 침적시켜 장용성 용출 프로파일을 지닌 장용성 하드 젤라틴 캡슐을 성형 건조시키는 공정이다.
제 2 공정에서 수득된 장용성 젤라틴 수용액을 몰드 핀 위에 침적 성형된 필름을 수득한 후 건조시켜 장용성 용출 프로파일을 지닌 장용성 하드 젤라틴 캡슐을 제조하는 공정이다.
이하 본 발명을 제조실시예, 제조비교예 및 실시예를 통해 더욱 상세히 설명한다.
(제조실시예) 본 발명의 장용성 용출 프로파일을 지닌 젤라틴 캡슐의 제조
젤라틴 3.5kg을 정제수에 용해시킨 젤라틴 수용액 10kg에 대해 장용성 물질로 저메톡실 아미드펙틴 150 g, 산도조절제로 글루콘산칼슘 5 g, pH 중화제로 빙초산 5 g 및 유화제로 자당지방산에스테르 10 g, 불투명화제로 이산화티탄 70g을 순차적으로 첨가 용해한다. 수득된 젤라틴 수용액을 침적 온도(50 ℃)에서 정치시키고 점도 안정화제로 콜로이달 실리카 5 g을 첨가하여 젤라틴 수용액의 점도를 1.1 Pa·s로 조절한다. 수득된 젤라틴 수용액 조성물을 성형핀에 침적시켜 성형 건조 후 장용성 용출 프로파일을 지닌 사이즈 #2의 장용성 하드 젤라틴 캡슐을 제조한다.
(제조비교예 1) 젤라틴 캡슐의 제조 (펙틴 첨가량 과다, 산도조절제 및 점도 안정화제 미첨가)
젤라틴 3.5kg을 정제수에 용해시킨 젤라틴 수용액 10kg에 대해 장용성 물질로 저메톡실 아미드펙틴 350 g, pH 중화제로 빙초산 5 g 및 유화제로 자당지방산에스테르 10 g, 불투명화제로 이산화티탄 70g을 순차적으로 첨가 용해한다. 수득된 젤라틴 수용액 조성물을 성형핀에 침적시켜 성형 건조 후 사이즈 #2의 하드 젤라틴 캡슐을 제조한다.
(제조비교예 2) 젤라틴 캡슐의 제조 (서흥 EMBO CAPS 하드 젤라틴 캡슐의 제조)
젤라틴 3.5kg을 정제수에 용해시킨 젤라틴 수용액 10kg에 대해 유화제로 자당지방산에스테르 10.0 g, 불투명화제로 이산화티탄 70g을 첨가 용해시킨 후 수득된 젤라틴 수용액 조성물을 성형핀에 침적시켜 성형 건조시켜 현재 서흥에서 상용화하고 있는 사이즈 #2의 EMBO CAPS 하드 젤라틴 캡슐을 제조한다.
(실시예 1) 장기 보관 안정성 시험
제조실시예 및 제조비교예 1, 2에 따라 제조된 사이즈 #2호 백색 캡슐을 각각 25℃, 60% RH 조건으로 유지되는 안정성 챔버에 12개월 동안 보관하여 캡슐의 색상을 검사하고 그 결과를 표 1에 나타내었다. 색상 검사 방법은 육안으로 실시하였다.
구분 제조실시예 제조비교예 1 제조비교예 2
초기 백색 백색 백색
3개월 경과 백색 백색 백색
6개월 경과 백색 미황색 백색
12개월 경과 백색 미황색 백색
본 발명의 제조실시예와 제조비교예 2에서 제조된 캡슐의 경우 12개월 경과시에도 초기와 같이 백색으로 유지되는 것이 확인되었지만, 제조비교예 1에서 제조된 캡슐의 경우 6개월 경과 후 부터 시간 경과에 따라 미황색으로 서서히 변색되었다. 그 이유는 제조 비교예 1에서 펙틴 첨가량이 과다하고 산도조절제(글루콘산칼슘)를 미첨가하여 갈변 현상이 발생된 것으로 판단된다.
(실시예 2) 캡슐 필름 분포 시험
제조실시예 및 제조비교예 1, 2에서 제조된 3종의 젤라틴 캡슐의 필름 두께를 측정하였다. 필름 분포 측정을 위해 100개의 캡슐 샘플을 사용하여 컷팅 엣지 부분과 돔 부분의 필름 두께를 측정하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
구분 제조실시예 제조비교예 1 제조비교예 2
CAP BODY CAP BODY CAP BODY
Cutting edge (mm) 0.100 0.097 0.110 0.105 0.102 0.099
돔 (mm) 0.113 0.106 0.121 0.116 0.111 0.109
중량(mg) 64 67 64
본 발명의 제조실시예와 제조비교예 2에서 제조된 캡슐의 필름 두께가 균질하고 적정한 수준인 것으로 나타났다. 반면 제조비교예 1에서 제조된 캡슐은 펙틴을 과다하게 첨가하고, 점도 안정화제(콜로이달 실리카)를 미첨가하여 젤라틴 수용액의 점도가 상승하여 필름 형성이 불균질하고 두께가 증가하였고 중량 역시 증가된 것으로 판단된다.
(실시예 3) 충전성 시험
제조실시예 및 제조비교예 1, 2에서 제조된 3종의 젤라틴 캡슐로 충전성을 비교 시험하였다. 각각 500,000개의 젤라틴 캡슐을 제조한 후 시간 당 50,000 개의 충전 속도로 충전 작업을 실시하였다. 텔레스코프, 배드 조인트와 같은 결함을 나타내는 캡슐의 수를 측정하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.
충전기형태 EXC-100F (서흥)
충전속도 50,000 개/시간
진공압 20 cmHg
충전수량 500,000 개
충전
결과		 구분 제조
실시예		 제조
비교예 1		 제조
비교예 2
텔레스코프 0 15 0
배드 조인트 1 20 1
표 3의 충전성 비교 데이터에 나타난 바와 같이 본 발명의 제조실시예와 제조비교예 2에서 제조된 캡슐은 충전성이 양호하였지만, 제조비교예 1에서 제조된 캡슐은 점도 안정화제(콜로이달 실리카)를 미첨가하여 젤라틴 수용액의 점도가 상승하여 필름 형성이 불균질하고 두께가 증가되었기 때문에 충전성 역시 매우 부적합한 수준인 것으로 판단된다.
(실시예 4) 용출 시험
제조실시예 및 제조비교예 1, 2에서 제조된 3종의 캡슐을 사용하여 아세트아미노펜을 충전시켜 대한약전 12 개정판 용출시험법 중 장용성 제제 시험법으로 시험하였다. 시험 제 1액은 모의 위액 (pH 1.2)으로 염화나트륨 2.0g에 염산 7.0mL 및 물을 넣어 녹여 1000mL로 한다. 이 액은 무색 투명하고 그 pH는 약 1.2이다. 또한 제 2액은 모의 장액(pH 6.8)으로 pH 6.8 인산염 완충액과 물을 1:1로 혼합한 용액이다. 각 시험액의 온도는 37±0.5 ℃로 유지하였다. 패들은 50 rpm에서 캡슐이 용해되도록 하였으며, 용출시점은 0, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 분에 시료를 채취하여 아세트아미노펜 캡슐을 UV 법을 사용하여 각각의 채취된 시료를 분석하였다.
표 4에는 1액에서 2시간 용출 시험한 검체를 연속하여 제 2액에서 2시간 용출 시험한 결과를 나타내었다.
또한 도 1에는 제조실시예에서 제조된 본 발명의 장용성 젤라틴 캡슐과 제조비교예 1, 2에서 제조된 캡슐에 아세트아미노펜을 충전시키고 대한약전 일반 시험법 내의 패들법에 따라 장용성 제제 용출시험시 용출 프로파일을 나타내었다.
시간 용출율 (%)
제 1액(pH 1.2) 제 2액(pH 6.8)
시간 (분) 0 30 60 90 120 150 180 210 240
제조실시예 0.0 2.9 3.8 5.0 6.0 96.0 98.8 99.1 100.0
제조비교예 1 0.0 5.0 7.2 8.3 9.9 98.0 98.9 99.3 100.0
제조비교예 2 0.0 91.0 94.0 95.3 96.1 98.0 98.3 99.0 100.0
용출 시험 결과 제조실시예와 제조비교예 1에서 제조된 젤라틴 캡슐은 장용성 용출 프로파일을 나타내었다. 그러나 제조비교예 2에서 제조된 서흥 EMBO CAPS 젤라틴 캡슐은 일반적인 젤라틴 캡슐의 용출 프로파일을 나타내었다.

Claims (4)

  1. ⅰ) 젤라틴 30~40 중량부를 정제수에 용해시킨 젤라틴 수용액 100 중량부에 대해 장용성 물질로 저메톡실 아미드펙틴 1.0~2.0 중량부, 산도조절제로 글루콘산칼슘 0.01~0.1 중량부, pH 중화제로 빙초산 0.01~0.1 중량부 및 유화제로 자당지방산에스테르 0.02~0.2 중량부를 순차적으로 첨가 용해시키는 단계;
    ⅱ) 젤라틴 수용액을 침적 온도(50 ℃)에서 정치시켜 점도 안정화제로 콜로이달 실리카 0.001~0.1 중량부를 첨가하여 젤라틴 수용액의 점도를 0.7~1.5 Pa·s로 조절하는 단계; 및
    ⅲ) 수득된 젤라틴 수용액 조성물을 성형핀에 침적시켜 젤라틴 캡슐을 성형 건조시키는 단계;
    로 이루어진 장용성 용출 프로파일을 지닌 장용성 하드 젤라틴 캡슐의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 저메톡실 아미드펙틴은 에스테르화 정도가 20~40 %, 메톡시 함량이 7% 이하, 아미드화 정도는 5~25 % 인 저메톡실 아미드펙틴임을 특징으로 하는 장용성 용출 프로파일을 지닌 장용성 하드 젤라틴 캡슐의 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 콜로이달 실리카는 입경 2~5 nm, pH 10~12, SiO2 함량 5~8 % 로 구성된 안정한 구형 입자임을 특징으로 하는 장용성 용출 프로파일을 지닌 장용성 하드 젤라틴 캡슐의 제조방법.
  4. 제 1항의 방법에 따라 제조된 젤라틴 캡슐을 대한약전 12 개정판 일반시험법 내의 패들법에 따라 용출 시험시 제 1액(pH 1.2)에서 120분 용출 시 젤라틴 캡슐 내의 내용물이 6 중량% 범위로 용출되고, 연속하여 제 2액(pH 6.8)에서 120분 용출 시 95~100 중량% 범위로 용출되는 장용성 용출 프로파일을 지닌 장용성 하드 젤라틴 캡슐.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20160124906A (ko) * 2014-10-06 2016-10-28 후지 캡슐 가부시키가이샤 장용성 연질 캡슐의 제조 방법
KR20190008795A (ko) * 2017-07-17 2019-01-25 (주)알피바이오 장용성 연질캡슐용 겔 매스 조성물 및 이를 이용한 장용성 연질캡슐

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160124906A (ko) * 2014-10-06 2016-10-28 후지 캡슐 가부시키가이샤 장용성 연질 캡슐의 제조 방법
KR20190008795A (ko) * 2017-07-17 2019-01-25 (주)알피바이오 장용성 연질캡슐용 겔 매스 조성물 및 이를 이용한 장용성 연질캡슐

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