KR102252926B1 - 항정신병약물 유발성 체중 증가에 대한 유전자 마커 및 그의 사용 방법 - Google Patents

항정신병약물 유발성 체중 증가에 대한 유전자 마커 및 그의 사용 방법 Download PDF

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Abstract

대상체로부터 게놈 DNA를 포함하는 생물학적 샘플을 수득하고, 대상체의 GABRA2 유전자 중 하나 이상의 다형성의 존재 또는 부재를 측정하되, 여기서, 상기 하나 이상의 다형성의 존재가 항정신병약물 치료에 대한 반응으로 일어나는 대상체의 체중 변화를 예측하는 것인, 항정신병약물 치료에 대한 대상체의 체중 반응을 예측하는 방법을 제공한다. 본 방법은 또한 대상체를 치료하는 것을 포함하는 추가의 단계를 포함할 수 있다. 키트 및 그의 성분 또한 제공한다.

Description

항정신병약물 유발성 체중 증가에 대한 유전자 마커 및 그의 사용 방법 {GENETIC MARKERS FOR ANTIPSYCHOTIC INDUCED WEIGHT GAIN AND METHODS FOR USE THEREOF}
본 발명은 유전자 마커의 용도에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 항정신병약물 유발성 체중 증가와 관련된 GABRA2의 유전자 마커 및 그의 용도에 관한 것이다.
항정신병약물을 이용한 정신병 증상, 예를 들어, 정신분열병 (SCZ) 증상 치료는 불량한 효능 및 유해 반응에 의해 제한되어 왔다. 이는 특히, 치료받는 환자 중 약 30%가 상당한 체중 증가를 경험하는 것으로, 예컨대, 클로자핀 및 올란자핀과 같은 제2세대 항정신병약물에 있어서 사실 그러하다. 항정신병약물은 일반적으로 정신분열병, 양극성 장애, 및 정신병적 우울증에서 관찰되는 정신병 증상을 치료하는 데 사용된다. 이는 양극성 조병성 및 혼재성 에피소드1, 주요 우울 장애2 , 3, 자폐 스펙트럼 장애4 , 5, 범불안 장애, 강박 장애, 치매6 - 8를 비롯한, 다른 정신과 장애를 관리하는 데 점점 더 많이 사용되어 지고 있다.
항정신병약물 반응 및 유해 효과의 기본적인 기전은 여전히 불명확한 상태로 남아있지만, 유전 인자는 중요한 역할을 하는 것으로 보인다9 - 14.
식품 섭취 조절에서 감마-아미노부티르산 (GABA)의 역할에 대한 증거가 계속해서 증가하고 있다. GABA는 시상하부의 (프로-오피오멜라노코르틴) POMC 및 아구티(Agouti)-관련 펩티드 (AGRP) 뉴런을 비롯한, 뇌의 많은 영역에서 생산된다15 , 16. GABA-분비 AGRP 뉴런의 디프테리아 독소-매개된 절제 (ablation)는 마우스에서 식욕 부진 표현형을 유도하였다 (17에서 리뷰됨). 유사하게, AGRP 뉴런으로부터의 GABA 방출이 유전적으로 결핍된 마우스는 그렐린에 의해 유도되는 비만에 대해 저항성을 띠었다. 이러한 저항성 기전은 상기의 AGRP GABA-결핍 마우스에서의 식품 섭취의 감소 및 에너지 소비 증가를 통해 이루어질 수 있다18. 반대로, 뇌간 중 팔곁핵 내로의 벤조디아제핀 미다졸람 및 L-838417을 비롯한, GABA 효능제 투여는 식품 섭취를 증가시켰다19. GABAA 및 GABAB 수용체 효능제, 둘 모두 설치류 및 다른 동물 모델에서 섭식을 증진시켰다20-22. 특히, GABRA2 유전자는 최근의 비만에 관한 게놈-와이드 메타 분석에서 상위 발견들 중 하나였으며, 이로써, 상기 유전자는 비만 및 관련 표현형에서의 추가의 조사를 위해 매력적인 후보 유전자가 되었다.
각종 항정신병약물인 약물에 의해 GABA 신경 전달이 변경된다는 증거 또한 늘어나고 있다24 - 26. 특히, 클로자핀 및 올란자핀은 GABAA 수용체에서 알로프레그난올론을 비롯한 신경활성 스테로이드의 알로스테릭 작용을 통해28 GABA-활성화된 신경 전달을 증가시킴으로써27 그의 불안 완화 활성을 발휘할 수 있다. 올란자핀 유발성 체중 증가 및 지방과다증이 GABA 합성 효소 GAD65의 수준 증가와 연관되어 왔다29.
염색체 영역 4p12로 지도화된 GABRA2 유전자 (HGNC:4076)는 GABAA 수용체, 알파 2 서브유니트를 코딩한다. GABRA2 유전자는 비만에 연루되었지만23, 항정신병약물 유발성 체중 증가와 관련해서는 조사된 바 없다.
당업계에서는 신규한 유전자 마커가 요구되고 있다. 추가로, 당업계에서는 항정신병약물 유발성 체중 증가과 관련된 신규한 유전자 마커가 요구되고 있다. 추가로, 당업계에서는 의사 및 다른 건강 관리 전문가에게 정신병 치료용 약물 처방을 위해 숙련된 결정을 내릴 수 있도록 하는 기회를 제공하는, 항정신병약물 유발성 체중 증가에 대한 유전적 진단 마커가 요구되고 있다. 또한, 당업계에서는 항정신병약물 유발성 체중 증가 및 관련 질병, 예컨대, 당뇨병 및 심혈관 질환의 발병 위험을 감소시키는 개인 맞춤형 의학 접근법이 요구되고 있다.
본 발명은 유전자 마커에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 항정신병약물 유발성 체중 증가와 관련된 GABRA2의 유전자 마커 및 그의 용도에 관한 것이다.
관례대로, 본원의 뉴클레오티드 서열에 대한 모든 언급 내용은 (+) 가닥과 관련하여 기술된다. 당업자가 이해하는 바와 같이, GABRA2 유전자는 (-) 가닥으로 전사된다. 따라서, 본원의 대상 물질은 기술된 바와 같이 요약된 대로 실행될 수 있거나, 본원에서 기술된 뉴클레오티드 서열의 상보체 (complement)를 사용/측정/분석함으로써 실행될 수 있다는 것이 충분히 고려된다.
본 연구에서는 하기 뉴클레오티드 서열을 검사하였다. 다형성 부위는 굵은 글씨체로 밑줄 표시되어 있다:
Figure 112016045965044-pct00001
본 발명에 따라,
a) 대상체로부터 게놈 DNA를 포함하는 생물학적 샘플을 수득하는 단계;
b) 대상체의 GABRA2 유전자 중 하나 이상의 다형성의 존재 또는 부재를 측정하는 단계로서, 여기서, 상기 하나 이상의 다형성의 존재가 항정신병약물 약물 치료에 대한 반응으로 일어나는 대상체의 체중 변화를 예측하는 것인 단계를 포함하는, 항정신병약물 약물 치료에 대한 반응으로 일어나는 대상체의 체중 변화를 예측하는 방법을 제공한다.
추가의 실시양태에서, a) GABRA2 유전자 중 하나 이상의 다형성의 존재 또는 부재를 측정하는 상기 단계로부터 수득된 결과에 기초하여 하나 이상의 치료제로 대상체를 치료하는 단계, b) GABRA2 유전자 중 하나 이상의 다형성의 존재 또는 부재의 측정 결과와 관련하여 대상체에게 권고 및/또는 조언하는 단계; c) 상기 결과를 의사, 의료 서비스 제공자 또는 다른 제3자에게 전송, 권고 및/또는 전달하는 단계; d) 상기 결과에 기초하여 하나 이상의 특정 항정신병 치료(들)으로 대상체를 치료하는 단계; e) 항정신병 치료 이전에, 그와 동시에 또는 그 이후에 체중 증가를 조절하는 하나 이상의 요법 또는 치료제로 대상체를 치료하는 단계; f) 일정 기간 동안에 걸쳐 대상체의 체중을 모니터링하는 단계; g) 환자 또는 대상체에게 운동을 하거나, 또는 식습관에 변화를 주도록 처방하거나, 권장하거나, 또는 그를 실행하게 하는 단계; h) 대상체를 대사 증후군에 대해 모니터링하는 단계, i) 대상체를 심혈관 질환, 또는 그의 증상에 대해 모니터링하는 단계, 또는 a-i)의 임의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 단계를 추가로 포함하는, 상기 기술된 방법을 제공한다.
또한, 대상체가 정신분열병 또는 정신분열정동성 장애 진단을 받았거나, 정신분열병 또는 정신분열정동성 장애가 발병될 가능성이 있거나, 또는 정신분열병 또는 정신분열정동성 장애의 하나 이상의 증상을 보이는 것인, 상기 기술된 방법을 제공한다. 어느 방식으로든 한정하고자 하지 않는 추가의 실시양태에서, 본원에 기술된 방법 수행 이전에 대상체가 정신분열병 또는 정신분열정동성 장애 진단을 받은 적이 없는 경우도 또한 고려된다.
추가의 실시양태에 따라, GABRA2 유전자 중 하나 이상의 다형성이
Figure 112016045965044-pct00002
(여기서, 다형성 부위는 각 괄호 안에 굵은 글씨체로 밑줄 표시되어 있다)에 관한 것인, 상기 기술된 방법을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 다형성 중 적어도 하나가 서열 번호 1, 또는 다형성 부위를 포함하는 그의 변이체 또는 단편으로 정의되는 것인, 상기 기술된 방법을 제공한다. 앞서 명시된 바와 같이, 본 방법은 또한 다형성 부위의 상보체를 비롯한, 서열 번호 1에 의해 정의된 뉴클레오티드 서열의 상보체의 존재 또는 부재를 측정함으로써 수행될 수 있다.
추가의 실시양태에서, 다형성 중 적어도 하나가 서열 번호 2, 또는 다형성 부위를 포함하는 그의 변이체 또는 단편으로 정의되는 것인, 상기 기술된 방법을 제공한다. 앞서 명시된 바와 같이, 본 방법은 또한 다형성 부위의 상보체를 비롯한, 서열 번호 2에 의해 정의된 뉴클레오티드 서열의 상보체의 존재 또는 부재를 측정함으로써 수행될 수 있다.
rs16859227 다형성 (서열 번호 1)의 C 대립 유전자 (C/C 유전자형)의 존재가 대상체에서 더 높은 비율의 체중 증가와 관련이 있는 것인, 상기 정의된 바와 같은 방법 또한 제공한다. rs279858 다형성 (서열 번호 2)의 T 대립 유전자 (T/T 유전자형)의 2 카피의 존재가 대상체에서 더 높은 비율의 체중 증가와 관련이 있는 것인, 상기 정의된 바와 같은 방법 또한 제공한다.
샘플이 혈액 샘플인 것인, 상기 기술된 방법 또한 제공한다.
하기 중 하나 이상의 것을 포함하는 키트를 추가로 제공한다:
a) 서열 번호 1-9에서 정의된 바와 같은 다형성, 또는 그의 조합을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 증폭시키기 위한 하나 이상의 프라이머;
b) 다형성 부위를 포함하는 뉴클레오티드의 영역에 걸쳐 서열 번호 1-9 중 어느 하나에 하이브리드화하는 하나 이상의 프로브로서, 여기서, 상기 프로브는 다형성 부위에 제시된 다형성의 특정 변이체에 하이브리드화한다. 어느 방식으로든 한정하고자 하지 않으면서, 프로브는 적절한 기, 예를 들어, 형광 태그, 형광단, 방사성 표지 등으로 표지될 수 있다. 추가로, 하나 이상의 프로브는 지지체, 예를 들어, 제한하는 것은 아니지만, 바이오칩, 어레이, 슬라이드, 다중웰 플레이트, 비드 등과 공유적으로 부착될 수 있거나, 또는 그와 물리적으로 결합될 수 있다. 어느 방식으로든 한정하고자 하지 않는 한 실시양태에서, 프로브는 핵산으로 이루어진 어레이를 포함할 수 있다.
c) PCR 또는 프로브 하이브리드화, 또는 당업자에게 공지되어 있는 것과 같은 공정 중의 임의 단계를 수행하기 위한 하나 이상의 완충제, 하나 이상의 DNA 증폭 효소, 또는 그의 임의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 하나 이상의 시약 및/또는 생성물;
d) 엑소뉴클레아제 검정법, 뉴클레오티드 서열분석, 또는 그의 임의 조합에서 사용되는 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 본원에 기술된 바와 같은 다형성의 유전자형을 분석하기 위한 하나 이상의 시약, 성분 및 생성물;
e) 서열 번호 1-9 또는 그의 조합 중 어느 하나를 포함하는 뉴클레오티드 서열의 서열을 결정하는 DNA 서열분석 반응을 수행하기 위한 하나 이상의 시약, 성분 또는 생성물; 및
f) 본원에 기술된 바와 같은 성분 사용에 관한 설명서, 본원에 기술된 본 발명의 방법 수행에 관한 설명서, 본 발명의 방법 수행으로부터 수득한 데이터 해석에 관한 설명서, 또는 그의 임의 조합으로 이루어진 하나 이상의 설명서 세트.
상기의 본 발명의 요약이 반드시 본 발명의 모든 특징들을 기술하는 것은 아니다.
하기 설명은 예시적인 실시양태에 관한 것이다.
본 발명은 항정신병약물 약물 요법에 대한 반응으로 일어나는 체중 변화에 대한 대상체의 감수성을 예측하는 데 사용될 수 있는 유전자 마커를 제공한다. 하기에서 더욱 상세하게 기술되는 바와 같이, GABRA2 유전자 중의 특이적인 다형성이 항정신병약물 약물 요법에 대한 반응으로 일어나는 대상체의 체중 변화를 예측하는 데 사용될 수 있다. 제2 실시양태에서, GABRA2 유전자 중의 특이적인 다형성이 정신분열병 진단을 받은 대상체에 대한, 또는 정신분열병이 발병될 가능성이 있는 대상체에 대한 치료 요법을 결정하는 것을 돕는 데 사용될 수 있다. 제3 실시양태에서, GABRA2 유전자 중의 특이적인 다형성이 정신분열병을 앓는 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다. 제4 실시양태에서, 치료 요법의 일부로서 GABRA2 유전자 중의 하나 이상의 특이적인 다형성을 확인하는 단계를 포함하는, 항정신병약물인 약물을 이용하여 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 본원에 기술된 바와 같이 다른 실시양태 또한 제공한다.
실시예에 기술되어 있고, 본원 및 전역에 걸쳐 언급된 바와 같은 연구는 GABRA2 유전자 간의 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)이 다중의 별개의 정신분열병을 앓는 집단에서의 항정신병약물인 약물에 대한 체중 반응에 미치는 효과를 조사하였다. 대상체는 DSM-IIIR/IV에 따라 정신분열병 또는 정신분열정동성 장애 진단을 받은 160명의 유럽 혈통의 환자를 포함하였다. 결과는 rs279858 마커의 T/T 유전자형이, C-대립 유전자를 보유하는 유전자형 (예를 들어, T/C 또는 C/C 유전자형)보다 더 높은 비율의 체중 변화와 관련이 있었다는 것을 보여준다. rs16859227 마커는 또한, 클로자핀 또는 올란자핀 약물을 받고 있는 정신분열병 또는 정신분열정동성 장애 대상체의 서브샘플 중에서 유의적으로 더 높은 비율의 체중 변화와 관련이 있었다. 결과는 rs16859227 마커의 C/C 유전자형이 T-대립 유전자를 보유하는 유전자형 (예를 들어, T/T 또는 T/C 유전자형)보다 더 높은 비율의 체중 변화와 관련이 있었다는 것을 보여준다. 다른 흥미로운 결과 또한 본원에서, 특히 하기 표 1 및 2에서 제공한다.
본 발명의 한 실시양태에 따라,
a) 대상체로부터 게놈 DNA를 포함하는 생물학적 샘플을 수득하는 단계;
b) 대상체의 GABRA2 유전자 중 하나 이상의 다형성의 존재 또는 부재를 측정하는 단계로서, 여기서, 상기 하나 이상의 다형성의 존재가 항정신병약물 약물 치료에 대한 반응으로 일어나는 체중 변화에 대한 대상체의 감수성을 예측하는 것인 단계를 포함하는, 항정신병약물 약물 치료에 대한 반응으로 일어나는 대상체의 체중 변화를 예측하는 방법을 제공한다.
어느 방식으로든 한정하고자 하지 않는 추가의 실시양태에서, 본 방법은 하나 이상의 추가 단계, 예를 들어, 제한하는 것은 아니지만, GABRA2 유전자 중 하나 이상의 다형성의 존재 또는 부재의 측정 결과와 관련하여 대상체에게 권고 및/또는 조언하는 단계; 상기 결과를 의사, 의료 서비스 제공자 또는 다른 제3자에게 전송, 권고 및/또는 전달하는 단계; 상기 결과에 기초하여 하나 이상의 특정 항정신병 치료(들)으로 대상체를 치료하는 단계; 항정신병 치료 이전에, 그와 동시에 또는 그 이후에 체중 증가를 조절하는 하나 이상의 요법으로 대상체를 치료하는 단계; 일정 기간 동안에 걸쳐 대상체의 체중을 모니터링하는 단계, 트리글리세롤 및 트리글리세리드를 포함하는 혈중 지질 프로파일, 혈중 글루코스 수준, 체질량 지수 (BMI) 및 중심성 비만을 측정하는 것을 포함할 수 있는, 대사 증후군 또는 대사 증후군의 발병에 대해 대상체를 모니터링하는 단계를 포함할 수 있다. 심혈관 질환이 대사 증후군으로부터 발생될 수 있는 바, 임상의는 또한 심장 질환의 발병에 대해서도 또한 모니터링할 수 있다. 심장 질환에 대한 하기와 같은 증상: 혈압 상승, 협심증, 심부전, 숨가쁨, 빠른 또는 불규칙 맥박, 기침 및 구역, 또는 상기 것의 임의 조합을 비롯한 증상을 모니터링할 수 있다. 시험에 기초하여, 예를 들어, SCZ 대상체가 rs279858 마커에 대하여 T/T 유전자형을 보이는 경우, 더욱 빈번한 체중 모니터링 뿐만 아니라, 항정신병약물인 약물 이외에도, 식욕 억제제 또는 저혈당 약물, 예를 들어, 제한하는 것은 아니지만, 술포닐우레아, 티아졸리딘디온, 알파 글루코시다제 억제제, 또는 메트포르민의 투여, 식이요법 계획, 운동 요법, 또는 그의 조합이 권장될 수 있다. 또한, 제공된 결과로부터, rs279858 마커에 대하여 T/T 유전자형을 보이는 대상체는 바람직하게는 제2세대 항정신병약물 (특히, 체중 증가 성향이 더 높은 것: 예를 들어, 클로자핀, 올란자핀)로 치료받지 않고, 체중 증가 성향이 더 낮은 항정신병약물 (플루페나진, 아리피프라졸, 지프라시돈, 할로페리돌, 록사핀, 루라시돈, 일로페리돈, 아세나핀 및 몰린돈 포함)로 치료받아야 한다30.
따라서, 환자의 유전자형에 기초하여 의사는 고수준 또는 최고 수준의 체중 증가를 유발하는 항정신병약물 처방을 피하는 것을 희망할 수 있고, 상기 항정신병약물로는 올란자핀 및 클로자핀을 포함한다. 중간 정도로 위험한 약물, 예컨대, 팔리페리돈, 페르페나진, 티오리다진, 클로르프로마진, 리스페리돈 및 쿼티아핀은, 대사 증후군 및 심장 질환 지표를 더욱 빈번하게 모니터링하면서 처방될 수 있다. 마지막으로, 의사는 체중 증가 유발의 위험이 더 낮은 약물을 선택하는 것을 희망할 수 있고, 이러한 약물로는 록사핀, 일로페리돈, 아세나핀, 루라시돈, 지프라시돈, 아리피프라졸, 플루페나진, 및 할로페리돌을 포함한다.
상기 기술된 바와 같이, 그러나, 한정하는 것으로 간주되는 것을 원하지 않으면서, GABRA2 유전자 중의 특이적인 다형성은 정신분열병 (또는 정신분열정동성 장애) 진단을 받은 대상체에 대한, 또는 정신분열병 (또는 정신분열정동성 장애)이 발병될 가능성이 있는 대상체에 대한 치료 요법을 결정하는 것을 돕는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 그러나, 어느 방식으로든 한정하는 것으로 간주되는 것을 원하지 않으면서, 본 발명은
a) 대상체로부터 게놈 DNA를 포함하는 생물학적 샘플을 수득하는 단계;
b) 대상체의 GABRA2 유전자 중 하나 이상의 다형성의 존재 또는 부재를 측정하는 단계로서, 여기서, 상기 하나 이상의 다형성의 존재가 항정신병약물 약물 치료에 대한 반응으로 일어나는 대상체의 체중 변화를 예측하는 것인 단계를 포함하고,
여기서, 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 GABRA2 다형성의 존재 및/또는 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 GABRA2 다형성의 부재가 대상체에 대한 치료 요법을 정의하는 것인, 정신분열병 진단을 받은 대상체에 대한, 또는 정신분열병이 발병될 가능성이 있는 대상체에 대한 치료 요법을 결정하는 방법을 제공한다.
상기 실시양태에서, 본 방법은 상기, 하기, 또는 본원에 어디에나 기술되어 있는 바와 같이 대상체를 치료하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
추가로, 상기 기술된 바와 같이, GABRA2 유전자 중의 특이적인 다형성은 정신분열병을 앓는 대상체를 치료하는 데, 또는 정신분열병의 소인이 있을 수 있는 대상체를 치료하는 방법에서 사용될 수 있다. 상기 실시양태에서, 본 발명은
a) 대상체로부터 게놈 DNA를 포함하는 생물학적 샘플을 수득하는 단계;
b) 대상체의 GABRA2 유전자 중 하나 이상의 다형성의 존재 또는 부재를 측정하는 단계로서, 여기서, 상기 하나 이상의 다형성의 존재가 항정신병약물 약물 치료에 대한 반응으로 일어나는 대상체의 체중 변화를 예측하는 것인 단계를 포함하고,
여기서, 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 GABRA2 다형성의 존재 및/또는 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 GABRA2 다형성의 부재가 대상체에 대한 치료 요법을 정의하는 것인, 정신분열병을 앓는 대상체 또는 정신분열병의 소인이 있을 수 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
상기 실시양태에서, 본 방법은 상기, 또는 본원에 어디에나 기술되어 있는 바와 같이 대상체를 치료하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
"GABRA2 유전자 중 하나 이상의 다형성"이라는 용어는 하기 정의되는 바와 같은 뉴클레오티드 서열 중의 하나 이상의 다형성을 의미하고:
Figure 112016045965044-pct00003
여기서, 각 서열 중의 다형성 부위는 그의 상류 및 하류의 뉴클레오티드 서열과 관련하여 각 괄호 안에 굵은 글씨체로 밑줄 표시되어 있다. 특히 바람직한 실시양태에서, GABRA2 유전자 중 하나 이상의 다형성은 rs16859227, rs279858, 또는 그 둘 모두를 포함한다. 앞서 명시된 바와 같이, 본 방법은 또한 다형성 부위의 상보체를 비롯한, 상기 언급된 서열 번호에 의해 정의된 뉴클레오티드 서열의 상보체의 존재 또는 부재를 측정함으로써 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 서열 번호 1-9, 바람직하게, 서열 번호 1, 2, 또는 서열 번호 1 및 서열 번호 2, 둘 모두와 약 90% 내지 100%의 서열 동일성, 예를 들어, 제한하는 것은 아니지만, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 여기서, 서열은 또한 상기 각 괄호 안에 굵은 글씨체로 밑줄 표시되어 있는 각각의 다형성을 포함하는 것인, GABRA2 유전자의 하나 이상의 뉴클레오티드 서열 중의 하나 이상의 다형성을 고려한다. 예를 들어, 그러나, 어느 방식으로든 한정하는 것으로 간주하지 않으면서, 서열 번호 1에 제시된 첫번째 뉴클레오티드는 "C"이다. 본 발명은 변이체 뉴클레오티드 서열이 서열 번호 1과 90% 초과의 서열 동일성을 보이고, 각 괄호 안에 굵은 글씨체로 밑줄 표시된 다형성을 포함하는 바, 서열 번호 1과 실질적으로 동일하지만, 예를 들어, 제한하는 것은 아니지만, 1번 위치에 "A," "G" 또는 "T"를 포함하는 서열을 포함하는 것으로 한다. 본 방법은 또한 다형성 부위의 상보체를 비롯한, 상기 언급된 서열 번호에 의해 정의된 뉴클레오티드 서열의 상보체의 존재 또는 부재를 측정함으로써 수행될 수 있다.
핵산이 본원에 제시된 서열과 유사성 또는 동일성(%)을 보이는지 여부를 측정하기 위해, 올리고뉴클레오티드 정렬 알고리즘, 예를 들어, 제한하는 것은 아니지만, BLAST [진뱅크(GenBank) URL: www.ncbi.nlm.nih.gov/cgi-bin/BLAST/, 디폴트 파라미터: 프로그램: blastn; 데이터베이스: nr; 예측치 10; 필터: 디폴트; 얼라이먼트(Alignment): 쌍별; 쿼리 제네틱 코즈(Query genetic Codes): 스탠다드(Standard)(1) 사용)], BLAST2 [EMBL URL: http://www.embl-heidelberg.de/Services/index.html, 디폴트 파라미터: 매트릭스(Matrix) BLOSUM62; 필터: 디폴트, 에코필터(echofilter): 온(on), 예측치: 10, 컷오프: 디폴트; 스트랜드: 양 가닥 모두; 디스크립션즈(Descriptions): 50, 얼라이먼트츠: 50 사용], 또는 FASTA, 검색 (디폴트 파라미터 사용)이 사용될 수 있다. 폴리펩티드 정렬 알고리즘, 예를 들어, 제한 없이, BLAST 2 시퀀시즈(Sequences) [www.ncbi.nlm.nih.gov/blast/bl2seq/bl2.html, 디폴트 파라미터 프로그램: blastp; 매트릭스: BLOSUM62; 오픈 갭 (11) 및 연장 갭 (1) 패널티; 갭 x_드롭오프: 50; 예상치 10; 워드 크기: 3; 필터: 디폴트 사용] 또한 이용가능하다.
두 핵산 서열이 서로 실질적으로 상보적이라는 것을 나타내는 대안적 암시는 두 서열이 중간 정도로 엄격한, 또는 바람직하게, 엄격한 조건하에서 서로 하이브리드화한다는 것이다. 중간 정도로 엄격한 조건하에서의 필터 결합된 서열에의 하이브리드화는 예를 들어, 65℃에서 0.5 M NaHPO4, 7% 소듐 도데실 술페이트 (SDS), 1 mM EDTA 중에서, 및 42℃에서 1시간 이상 동안 0.2 x SSC/0.1% SDS 중에서의 세척으로 수행될 수 있다 [문헌 (Ausubel, et al. (eds), 1989, Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 1, Green Publishing Associates, Inc., and John Wiley & Sons, Inc., New York, at p. 2.10.3) 참조]. 별법으로, 엄격한 조건하에서의 필터 결합된 서열에의 하이브리드화는 예를 들어, 65℃에서 0.5 M NaHPO4, 7% SDS, 1 mM EDTA 중에서, 및 68℃에서 1시간 이상 동안 0.1 x SSC/0.1% SDS 중에서의 세척으로 수행될 수 있다. 하이브리드화 조건은 관심 서열에 의존하여 공지 방법에 따라 변형될 수 있다 [문헌 (Tijssen, 1993, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology -- Hybridization with nucleic acid probes, Part I, Chapter 2 "Overview of principles of hybridization and the strategy of nucleic acid probe assays", Elsevier, New York) 참조]. 일반적으로, 한정하고자 하지 않으면서, 엄격한 조건은 정의된 이온 강도 및 pH에서 특이 서열에 대한 열적 용융점보다 약 5℃ 정도 더 낮도록 선택된다. 본 발명은 또한 엄격한 하이브리드화 조건하에서 서열 번호 1-9, 바람직하게, 서열 번호 1-2를 포함하거나, 또는 그로 이루어진 뉴클레오티드 서열에 하이브리드화하는 뉴클레오티드 서열 또한 고려한다.
바람직한 실시양태에서, 예를 들어, 제한하는 것은 아니지만, 서열 번호 1-2에 의해 제공되는 것과 같은, 다형성 부위에의 특정 대립 유전자의 존재는 다형성 부위로부터 상류 및 하류의 인접한 뉴클레오티드 서열, 예를 들어, 제한하는 것은 아니지만, 다형성 부위의 상류의 약 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 뉴클레오티드 및/또는 다형성 부위의 하류의 약 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 뉴클레오티드와 관련하여 측정된다. 그러나, 본 발명은 또한 특정 대립 유전자의 존재는 각각 서열 번호 1-9, 더욱 바람직하게, 서열 번호 1-2에 의해 제공되는 바와 같은, 다형성 부위의 상류의 약 20, 25, 30, 50개 이상의 뉴클레오티드 (또는 그 범위 사이에 포함된 임의 개수만큼의 뉴클레오티드) 및 다형성 부위의 하류의 약 20, 25, 30, 50개 이상의 뉴클레오티드 (또는 그 범위 사이에 포함된 임의 개수만큼의 뉴클레오티드)를 포함하는 뉴클레오티드 서열과 관련하여 측정될 수 있다는 것도 고려한다. "및/또는"이라는 용어는 연속된 상류 및 하류 뉴클레오티드의 개수가 동일한 것일 필요는 없다는 것을 구체적으로 명시하는 데 사용된다. 특정 다형성 또는 다형성 군이 대상체에 존재하는지 여부를 측정하기 위해 뉴클레오티드 서열을 비교하는 다른 수단 및 방법은 당업자에게 공지되어 있는 바와 같이, 본 발명의 실시에서 사용될 수 있다.
"반응으로 일어나는 대상체의 체중 변화를 예측하는"이라는 용어는 대상체가 일반적인 항정신병 치료로, 또는 특정 항정신병 치료로, 예를 들어, 제한하는 것은 아니지만, 클로자핀 및 올란자핀을 비롯한 항정신병 치료로 체중이 증가할 가능성이 있는지 여부를 예측하는 것을 의미한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 그러나, 어느 방식으로든 한정하는 것으로 원하지 않으면서, 본원에 기술된 방법은 항정신병약물인 약물에 대한 반응으로 일어나는 대상체의 체중 변화를 측정하는 데 사용될 수 있으며, 여기서, 스크리닝 시점에 대상체는 건강하게 보이는 것이다. 이러한 정보는, 비록 스크리닝 시점에 대상체가 질환 증상을 거의 보이지 않거나, 또는 전혀 보이지 않을 수 있더라도, 정신분열병, 또는 정신분열병 또는 정신병 증상을 동반한 다른 장애의 가족력이 있는 대상체를 스크리닝할 때 중요할 수 있다. 대상체가 항정신병약물인 약물에 어떻게 반응할지에 관한 지식은 예를 들어, 추후에 대상체에서 정신분열병 또는 정신병 증상이 발생하고, 치료를 필요로 한다면, 치료 요법을 개발하는 데 유용할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 임의의 민족 인종, 연령, 성별 또는 의학적 상태로부터의 대상체를 시험 또는 스크리닝하여 항정신병약물 약물 치료에 대한 반응으로 일어나는 대상체의 체중 변화를 예측할 수 있다. 이와 관련하여, 건강한 대상체, 또는 질환 또는 의학적 상태의 어느 증상도 보이지 않는 대상체를 시험하여 항정신병약물인 약물에 대한 반응으로 일어나는 체중 변화를 측정할 수 있다. 이러한 방식으로, 치료가 요구될 때에는 언제든, 적절한 약물 및/또는 치료 요법이 선택되고/거나, 대상체에게 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 하나 이상의 정신병 증상, 정신분열병, 또는 정신분열정동성 장애를 동반한 장애 진단을 받은 대상체를 시험하여 항정신병약물 약물 요법, 예를 들어, 제한하는 것은 아니지만, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 쿼티아핀, 할로페리돌, 페르페나진, 티오리다진, 지프라시돈, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 아미설프라이드, 플루페나진, 몰린돈, 록사핀, 팔리페리돈, 일로페리돈, 아세나핀, 루라시돈, 또는 그의 조합을 이용한 치료에 대한 반응으로 일어나는 체중 변화를 예측한다.
상기 기술된 바와 같이, 그러나, 어느 방식으로든 한정하는 것으로 원하지 않으면서, 대상체는 정신분열병 또는 정신분열정동성 장애 진단을 받은 대상체이다. 그러나, 시험되는 대상체로는 예를 들어, 제한하는 것은 아니지만, DSM-IV (본원에서 참조로 포함된다)에 기술된 것과 같은, 하나 이상의 정신병 증상, 정신분열병 증상, 정신분열정동성 장애 증상, 또는 그의 조합을 앓는 개체를 포함할 수 있다. 정신병 증상으로는 양성 증상, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 추론적 사고 (즉, 망상), 지각 (즉, 환각), 언어 및 의사 소통 (와해된 언어) 및 행동 모니터링 (심하게 와해된 행동 또는 긴장증 행동)의 왜곡 또는 과대, 또는 그의 임의 조합을 포함할 수 있다. 추가로, 양성 증상은 별개의 차원, 예를 들어, 망상 및 환각을 포함하나, 이에 한정되지 않는 정신병 차원, 및 와해된 언어 및 행동을 포함하나, 이에 한정되지 않는 와해 차원을 포함할 수 있다. 앞서 기술된 바와 같이, 증상이 하나 이상의 음성 증상, 예를 들어, 제한하는 것은 아니지만, 정상적 기능의 감소 또는 상실 (제한하는 것은 아니지만, 동기 상실, 사회적 관심 상실, 의사 소통 상실, 또는 그의 조합 포함)을 반영하는 증상을 포함할 수 있다는 것 또한 고려된다. 추가로, 대상체는 양성 및 음성 증상, 둘 모두의 조합을 보일 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 시험되는 대상체는 정신분열병 또는 정신분열정동성 장애 진단을 받았거나, 또는 그를 앓을 것으로 의심되는 대상체이다.
대상체로부터 수득된 혈액, 타액, 모발, 척수액, 뇌 생검, 배양된 세포, 대변, 소변, 부검 샘플, 또는 조직학적 목적으로 채취된 동결 절편을 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 게놈 DNA를 제공하는 임의의 인간 조직 또는 샘플이, GABRA2 다형성의 유전자형을 분석하는 데 사용될 수 있다. 특정 예에서, 혈액은 GABRA2 다형성과 관련하여 검정하기 위해 대상체로부터 수득된다. 한 예로서, 그러나, 어느 방식으로든 한정하는 것으로 원하지 않으면서, 정맥혈은 표준 정맥 천자 기법을 사용하여 대상체로부터 수득된다.
당업계에 공지된 임의의 적합한 기법에 의해 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)의 존재 또는 부재에 대하여 대상체의 DNA를 시험할 수 있다. 사용될 수 있는 대표적인 기법으로는 제한 없이, PCR 분석, 서열분석, 5' 엑소뉴클레아제 형광 검정법, 프로브 하이브리드화, 또는 그의 조합을 포함한다.
종래 기법을 사용하여 다형성의 유전자형을 분석할 수 있다. 예를 들어, 형광 프로브를 도입한 프라이머를 사용하는 PCR이 한 적합한 기법이다. 추가로, 한정하는 것으로 간주되는 것을 원하지 않으면서, 다형성 부위의 상류 및 하류에 적절한 서열을 가지는 프라이머는 다형성을 포함하는 뉴클레오티드 영역을 증폭시키는 데 사용될 수 있다.
단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP) 분석은 GABRA2 유전자의 대립 유전자 사이의 차이를 검출하는 데 유용하다. 상기 기술된 바와 같이, 당업계에는 뉴클레오티드 서열의 유전자형을 분석하는 데 다양한 방법이 존재하며, 이는 5' 엑소뉴클레아제 검정법, 서열분석 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 모든 방법은 본원에 포함되는 것으로 한다. 추가로, 예컨대, 택맨(Taqman) 또는 분자 비콘-기반 검정법 (미국 특허 번호 5,210,015; 5,487,972; 및 PCT WO 95/13399)을 비롯한, SNP를 검출하는 데 사용될 수 있는 각종의 실시간 PCR 방법이 SNP의 존재 또는 부재를 모니터링하는 데 유용하다. 추가의 다른 SNP 검출 방법이 당업계에 공지되어 있으며, 이는 제한 없이, DNA 서열분석, 하이브리드화에 의한 서열분석, 도트 블롯팅, 올리고뉴클레오티드 어레이 (DNA 칩) 하이브리드화 분석을 포함한다.
어플라이드 바이오시스템즈, 인크.(Applied Biosystems, Inc: 미국 캘리포니아주 포스터 시티)는 여러 측면의 SNP 유전자형 분석 기술을 개발하였다. 많이 사용되는 한 프로토콜에서, 원하는 SNP 영역의 PCR 증폭은, 각각이 상이한 형광 리포터 염료 및 형광 소광체로 이루어진 것인 2개의 대립 유전자-특이 형광원성 프로브를 포함하여, 표적 프라이머를 사용함으로써 수행된다. PCR 이전에, 소광체가 형광단에 근접해 있으면, 형광 공명 에너지 전이 (FRET)가 일어나고, 리포터 염료로부터 형광은 감소된다. PCR 동안, Taq의 5' 뉴클레아제 활성이 SNP의 상기 영역에 결합된 대립 유전자-특이 프로브를 분해하여, 소광체로부터 형광 염료를 유리시키고, 형광 신호가 발생될 수 있도록 한다.
샘플을 수득하고, 그의 DNA를 분석하는 방법은 본 발명에 중요하지 않으며, 임의 방법이 사용될 수 있다 [예컨대, 문헌 (Ausubel, et al. (eds), 1989, Current Protocols in Molecular Biology, Green Publishing Associates, Inc., and John Wiley & Sons, Inc., New York, at p. 2.10.3), 또는 (Maniatis et al., in Molecular Cloning (A Laboratory Manual), Cold Spring Harbor Laboratory, 1982, p. 387 389)]. 예를 들어, 어느 방식으로든 한정하는 것으로 간주되지 않으면서, DNA는 비-효소적 고염 방법을 사용하여 추출될 수 있다. 별법으로, DNA는 계내에서 분석될 수 있거나, 체액 및/또는 조직에 존재하는 상태로 분석될 수 있다. 당업자에게 공지된 다른 DNA 분석 방법 또한 사용될 수 있다.
호모 사피엔스(Homo sapiens), 아라비돕시스 탈리아나(Arabidopsis thaliana), 캐노랍디티스 엘레간스(Caenorhabditis elegans), 피세둘라 알비콜리스(Ficedula albicollis), 피세둘라 히포류카(Ficedula hypoleuca), 갈루스 갈루스(Gallus gallus), 무스 무스쿨루스(Mus musculus), 판 트로글로디테스(Pan troglodytes), 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 및 라투스 노르베기쿠스(Rattus norvegicus)를 비롯한 여러 종의 게놈에 대한 SNP를 확인하고/거나, 분류하기 위해 여러 과학적 공동 연구를 시도해 왔다. 예를 들어, HapMap 프로젝트는 인간 DNA 서열 변이 (일배체형)의 공통된 패턴을 측정하고자 시도하는 것이다. SNP 유전자형, 재조합률 및 다른 유형의 정보는 HapMap 웹사이트 (www.hapmap.org)에서 열람할 수 있거나, 또는 그로부터 다운로드받을 수 있다. SNP는 전형적으로 뉴클레오티드 서열 내의 위치에 의해, 또는 데이터베이스 할당 참조 SNP ID 번호 ("rs" 번호)에 의해 확인된다. HapMap 이외에도, SNP는 각종의 다른 리소스를 사용하여 검색될 수 있다. 예를 들어, 관심 서열에 위치하는 것으로 공지된 SNP의 개별 rs 번호는 UCSC 게놈 바이오인포매틱스 웹 페이지(UCSC Genome Bioinformatics Web Page) (www.genome.ucsc.edu)에서 Blast 검색을 수행함으로써 얻을 수 있다. 반대로, 주어진 rs 번호와 관련된 서열 및 과학 문헌 정보는 NCBI 웹 페이지 (www.ncbi.nlm.nih.gov) 제공의 앙트레(Entrez) SNP 검색 옵션의 dbSNP를 검색함으로써 얻을 수 있다.
한정하는 것으로 간주되지 않는, 본 발명의 한 실시양태에서,
a) 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계;
b) 서열 번호 1, 서열 번호 2, 또는 그의 조합 중 하나 이상의 다형성의 존재 또는 부재를 측정하는 단계를 포함하고,
여기서, 클로자핀 또는 올란자핀으로 치료받은 유럽 혈통인 환자의 경우, rs16859227 다형성 (서열 번호 1) 중 C/C 유전자형의 존재는 대상체에서 더 높은 비율의 체중 증가와 관련이 있고;
rs279858 다형성 (서열 번호 2) 중 T/T 유전자형의 존재는 대상체에서 더 높은 비율의 체중 증가와 관련이 있는 것인, 항정신병약물 약물 치료에 대한 반응으로 일어나는 대상체의 체중 변화를 예측하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 방법을 수행하기 위한 생성물 및 키트를 고려한다. 예를 들어, 키트는 하기의 것을 포함할 수 있다:
a) 바람직하게는, 서열 번호 1 또는 2를 비롯한, 서열 번호 1-9 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 다형성, 또는 그의 조합을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 증폭시키기 위한 하나 이상의 프라이머;
b) 다형성 부위를 포함하는 뉴클레오티드의 영역에 걸쳐, 바람직하게는, 서열 번호 1 또는 2, 또는 서열 번호 1 및 서열 번호 2, 둘 모두를 비롯한, 서열 번호 1-9 중 어느 하나에 하이브리드화하는 하나 이상의 프로브로서, 여기서, 상기 프로브는 다형성 부위에 제시된 다형성의 특정 변이체에 하이브리드화한다. 어느 방식으로든 한정하고자 하지 않으면서, 프로브는 적절한 기, 예를 들어, 형광 태그, 형광단, 방사성 표지 등으로 표지될 수 있다. 추가로, 하나 이상의 프로브는 지지체, 예를 들어, 제한하는 것은 아니지만, 바이오칩, 어레이, 슬라이드, 다중웰 플레이트, 비드 등과 공유적으로 부착될 수 있거나, 또는 그와 물리적으로 결합될 수 있다. 어느 방식으로든 한정하고자 하지 않는 한 실시양태에서, 프로브는 핵산으로 이루어진 어레이를 포함할 수 있다.
c) PCR 또는 프로브 하이브리드화, 또는 당업자에게 공지되어 있는 것과 같은 공정 중의 임의 단계를 수행하기 위한 하나 이상의 완충제, 하나 이상의 DNA 증폭 효소, 또는 그의 임의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 하나 이상의 시약 및/또는 생성물;
d) 엑소뉴클레아제 검정법, 뉴클레오티드 서열분석, 또는 그의 임의 조합에서 사용되는 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 본원에 기술된 바와 같은 다형성의 유전자형을 분석하기 위한 하나 이상의 시약, 성분 및 생성물;
e) 바람직하게는, 서열 번호 1 또는 2, 또는 1 및 2, 둘 모두, 또는 그의 조합을 비롯한, 서열 번호 1-9 중 어느 하나를 포함하는 뉴클레오티드 서열의 서열을 결정하는 DNA 서열분석 반응을 수행하기 위한 하나 이상의 시약, 성분 또는 생성물,
f) 서열 번호 1-9, 바람직하게, 1 및 2를 포함하거나, 또는 그로 이루어진 복수 개의 뉴클레오티드 서열, 바람직하게, 오직 GABRA2 유전자 내의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 유전자 칩 또는 어레이; 및
g) 본원에 기술된 바와 같은 성분 사용에 관한 설명서, 본원에 기술된 본 발명의 방법 수행에 관한 설명서, 본 발명의 방법 수행으로부터 수득한 데이터 해석에 관한 설명서로 이루어진 하나 이상의 설명서 세트; 또는
h) 그의 임의 조합.
본 발명에서는 또한 키트의 개별 성분, 예를 들어, 제한하는 것은 아니지만, 키트에서, 또는 본 출원 어디에나 기술되어 있는 임의의 생성물, 조성물을 제공한다. 대표적인 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 핵산 프라이머 또는 프로브를 제공한다.
핵산 프라이머 및 프로브는 본 발명의 방법에서 사용하는 데 적합한 임의 길이의 것일 수 있다. 어느 방식으로든 한정하고자 하지 않으면서, 일반적으로는 프라이머 및 프로브가 약 9개 내지 약 100개의 뉴클레오티드, 예를 들어, 제한하는 것은 아니지만, 약 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 25, 27, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90개, 약 100개의 뉴클레오티드, 또는 그 범위 사이에 포함된 임의 양만큼의 뉴클레오티드가 바람직하다. 프라이머 및 프로브의 길이는 또한 상기 제공된 값 중 임의의 두 값, 또는 상기 범위 사이에 포함된 임의의 두 값으로 이루어진 범위에 의해 정의될 수 있다. 프로브와 관련하여, 일반적으로 프로브는 다형성 부위 양측의 1개 이상, 더욱 바람직하게, 3개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 것이 바람직하다. 프라이머 또는 핵산 프로브 중 하나 이상의 것은 당업계에 공지된 바와 같이, 예를 들어, 제한하는 것은 아니지만, 방사성 원소 또는 태그, 형광단 등으로 표지될 수 있다.
본 발명에서는 또한 서열 번호 1-9에 의해 정의되는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열(들), 또는 다형성 부위를 포함하는 그의 단편을 포함하는 마이크로어레이, 유전자 칩 등을 제공한다. 바람직하게, 마이크로어레이 또는 유전자 칩은 서열 번호 1, 2, 또는 1 및 2, 둘 모두에 의해 정의되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 마이크로어레이는 또한 상기 뉴클레오티드 서열, 또는 다형성 부위를 포함하는 그의 단편의 상보체를 포함할 수 있다. 바람직하게, 뉴클레오티드 서열의 길이는 엄격한 하이브리드화 조건하에서 강력한 하이브리드화가 일어날 수 있도록 허용하는 길이, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25개 이상의 연속 뉴클레오티드 길이이다. 바람직한 실시양태에서, 마이크로어레이는 본원에 기술된 바와 같은 GABRA2 유전자로부터의 다형성 부위를 포함하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 그로 이루어진다. 그러나, 마이크로어레이는 예를 들어, 제한하는 것은 아니지만, 정신분열병, 정신분열정동성 장애 등의 진단 또는 발병에 관여하거나, 또는 그에 연루된 것과 같은 다른 유전자에 대한 추가의 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 예를 들어 설명될 것이다.
실시예
임상적 진단 기준. 정신병 증상을 보이는 참가자 총 160명이 본 연구에 포함되었다. 정신분열병 (SCZ) 진단은 DSM-IIIR 및/또는 DSM-IV 진단을 위한 구조화된 진단 인터뷰(Structured Diagnostic Interviews)에 의해 평가하였고 (SCID-I, 31, 32), 단, 예외적으로, 샘플 A의 경우, DSM 및 ICD 진단, 둘 모두를 평가하는 인터뷰에 기초하여 진단하였다. 성인 발단자에 대한 포함 기준은 DSM-IIIR/IV에 따른, 정신병 증상을 동반한, SCZ 또는 정신분열정동성 장애 진단이었다. 연구 전반에 걸쳐 설명한 후 서면 사전 동의서를 수득하였고, 본 연구에 대하여 연구 윤리 위원회(Research Ethics Board)로부터 승인을 받았다. 모든 대상체는 유럽계 백인인 것으로 자기 보고되었고, 그 중 92명은 본 연구 기간 동안 클로자핀 또는 올란자핀 처방을 받았다.
대상체: 유럽계 SCZ 환자 (N = 160)의 전체 샘플에 대한 임상적 및 인구 통계학적 변수는 하기 표 1에 열거되어 있다. 샘플 A (N = 93)는 샤리떼 의과 대학 병원(Charite University Medicine: 독일 베를린)에서 수집하였다. DSM-IV 및 ICD-10 기준에 따라 SCZ 또는 정신분열정동성 장애 진단을 받은 18-60세의 환자가 포함되었다. 상기 환자 군은 하기 약물: 클로자핀, 할로페리돌, 올란자핀, 리스페리돈, 플루페나진, 아리피프라졸, 쿼티아핀, 지프라시돈, 및/또는 아미설프라이드 중 1개 이상의 것으로 치료받았다 (더욱 상세한 설명은 다른 곳에 기술되어 있다; 33). 샘플 B로부터의 환자 (N = 56)는 케이스 웨스턴 리저브 대학교(Case Western Reserve University: 미국 오하이오 주 클리블랜드) 또는 힐사이드 병원(Hillside Hospital: 미국 뉴욕주 글렌 옥스)으로부터 동원되었다. 상기 환자는 다른 곳에 기술되어 있는 기준에 따라34 전형적인 항정신병약물 요법에 대한 치료-불응성 또는 불내성으로 인해 클로자핀을 받았다. 순응도를 확인하기 위해 치료 과정 동안 클로자핀 혈청 수준을 모니터링하였다. 6주 후에 단순 정신과적 평가 척도(Brief Psychiatric Rating Scale: BPRS)35를 사용하여 임상적 반응을 평가하였다. 샘플의 특징 규명은 다른 곳에도 기술되어 있다36. 샘플 C (N = 11)는 주로 지난 2년 동안에 걸쳐 지속적 양성 증상 및 불량한 기능 수준에 의해 정의된, 이전 치료에 대하여 차선적 반응을 보인 입원 환자로 이루어졌다. 상기 참가자들은 4개의 주립 정신 병원 (뉴욕주의 2곳 및 노스캐롤라이나주의 2곳)에서 동원되었고, 이들을 14주 이중 맹검 연구에서 클로자핀 또는 올란자핀 중 하나로 무작위로 배정하였다. 포함 기준, 투약 스케줄, 평가 방법, 및 항정신병약물 효능을 기술한 주요 결과에 관한 임상적 상세 설명은 다른 곳에서 공개되었다37.
유전자형 분석. 발단자로부터 정맥혈을 2개의 10 cc EDTA 튜브에 채혈하고, 고염 방법을 사용하여 혈액 림프구로부터 게놈 DNA를 추출하였다38. 본 발명자들은 HapMap 유전자형 (Rel 28 II+III 상, 8월 10일, NCBI B36 어셈블리 상에서, dbSNP b126; URL: http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov)을 사용하여 최소 소수 대립 유전자 빈도 = 0.20에 기초하여 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)을 선택하였다. 이전 연구에 기초하여 특이적인 SNP를 강제로 포함시켰다. SNPs rs27982839 -42, rs57340039, 42, 43, rs1150301443, rs279858 (Lys132Lys)40, 43-46, rs1685922743, 및 rs137247240는 알콜 중독, 니코틴 의존, 및 자폐증과 관련이 있을 가능성이 있다고 연구되었다. rs279871 마커는 알콜 신호에 대한 반응으로 일어나는 중앙 전두의 뇌 활성과 관련이 있었다47. 전반적으로, 유전자형이 분석된 12개의 마커는 GABRA2 유전자 내에서 및 그로부터 10 kb만큼의 상류 및 하류에서 공통 변이에 대하여 99% 초과의 커버리지를 제공할 것이다. 본 발명자들의 샘플에서 rs279858 유전자형이, rs573400, rs279871, 및 rs279828 마커와 높은 상관 관계를 가지고 있었기 때문에 (r2>0.80), 본 발명자들은 분석되는 SNP의 개수를 9개로 좁혔다.
통계학적 분석. 피셔의 정확 검정(Fisher's Exact tests), 분산 분석, 또는 크러스컬-월리스(Kruskal-Wallis) 검정을 사용하여 성별, 동원 시점의 연령, 및 치료 지속 기간을 포함한, 인구 통계학적 변수에 대한 통계학적 분석을 샘플 간에 걸쳐 수행하였다 (하기 표 1). 유전자 분석 면에서, ANCOVA를 사용하여 정량적 변수인 '체중 변화율(%)'을 분석하였고, 여기서, 성별, 치료 지속 기간, 및 클로자핀/올란자핀 [사용/미사용(yes/no)]은 공변량으로 포함시켰다. 본 발명자들은 또한 STATA 버전 8 (예컨대, 48)을 이용하여 3개의 환자 샘플 간에 걸친 이질성을 고려하기 위해 메타 분석적 접근법으로 '체중 변화율(%)' 변수를 분석하였다. 이용가능한 임상적/체중 데이터를 가진 160명의 환자 모두와, 그뿐만 아니라, 부차적으로, 유의적인 체중 증가 성향이 가장 높은 두 항정신병약물인, 클로자핀 또는 올란자핀을 받은 92명의 환자를 이용하여 분석을 수행하였다. 마커 쌍 사이의 r2 및 연관 불균형은 하플로뷰(Haploview) 4.1을 사용하여 측정하였다49. 본 발명자들은 또한 UNPHASED 버전 3.1.5를 사용하여 공변량을 이용함으로써 일배체형 분석을 수행하였다50. 본 발명자들은 PHASE를 사용하여 각 개체에 대해 재구성된 일배체형을 이용함으로써 추가의 일배체형 분석을 추가로 수행하였다51. 시험된 SNP 사이의 유전자형 간의 상관 관계에 기초하여 독립 마커의 유효 개수는 6개인 것으로 결정되었고; 따라서, 본 발명자들은 본 연구에서 다중 검정을 위함 유의적 임계 수준을 0.0085로 조정하였다52.
결과:
하기 표 2에는 항정신병약물로 치료받은 유럽 혈통의 SCZ 환자에서의 체중 변화율(%) 분석으로부터 얻은 결과가 제시되어 있다. 유전자형 분포가 하디-바인베르크 평형(Hardy-Weinberg Equilibrium)으로부터 유의적으로 벗어나지는 않았다.
rs279858 마커는 ANCOVA (p<0.05)로부터 체중 증가율(%)과 양의 관련이 있었다. 더욱 구체적으로, C-대립 유전자를 보유하는 유전자형보다 T/T 유전자형이 더 높은 비율의 체중 변화와 관련이 있었다 (ANCOVA p=0.009). 메타 분석 접근법으로부터, rs279858 마커 (T/T 동형접합체 대 C 대립 유전자 유전자형 캐리어)는 통계학상 유의적이었다 (z=3.80; p=1.4x10- 4). rs1442062 마커 또한 메타 분석으로부터 유의적이었고, 여기서, G/G 동형접합체보다 A-대립 유전자 캐리어가 더 낮은 체중 증가와 관련이 있었다 (z=5.55; p=2.86x10-8).
일배체형 분석과 관련하여, 본 발명자들은 UNPHASED를 사용하여 다수의 유의적인 일배체형을 발견하였다. rs16859227 및 rs279858 간의 2-마커 일배체형 윈도우가 유의적이었고 (p=0.045), 여기서, C-T 일배체형이 더 높은 비율의 체중 변화와 관련이 있었다 [p=0.015; 상가적 예측치(Estimated Additive Value): 0.057 (95% 신뢰 구간: 0.011 내지 0.103)]. rs279858 및 rs1442060 간의 2-마커 일배체형 윈도우 또한 유의적이었고 (p=0.014), 여기서, T-A 일배체형이 더 높은 비율의 체중 변화와 관련이 있었고 [p=0.014; 상가적 예측치: 0.070 (95% 신뢰 구간: 0.014 내지 0.126)], C-G 일배체형이 더 낮은 비율의 체중 변화와 관련이 있었다 [p=0.012; 상가적 예측치: -0.115 [95% 신뢰 구간: -0.206 내지 -0.0232)]. 개별 수준으로, (rs279858-rs1442060) T-A 일배체형의 카피를 1개 이상 가지는 환자는 더 높은 비율의 체중 증가를 경험한 것으로 보였고 (p=0.008; b=2.47+/-0.92), (rs279858-rs1442060) C-G 일배체형의 카피를 1개 이상 가지는 환자는 더 낮은 비율의 체중 증가를 경험한 것으로 보였다 (p=0.017; b=-2.92+/-1.21).
클로자핀 또는 올란자핀으로 치료받은 환자의 경우, rs279858의 결과는 유의적이었고 (ANCOVA p=0.011); 이러한 관찰 결과는 전체 샘플로부터 얻은 것과 유사하였다. 3곳의 동원 위치 간의 rs279858에 관한 메타 분석을 통해 전체 샘플로부터 얻은 것보다 더 유의적인, 통계학상 유의적인 관찰 결과를 얻었다 (z=6.71; p=1.95x10-11). GABRA2 마커 rs16859227 또한 메타 분석으로부터 양성이었고 (z=9.36; p=7.97x10-21), 여기서, C/C 유전자형 캐리어보다 T-대립 유전자 캐리어가 더 낮은 체중 증가와 관련이 있었다. 유사하게, rs1442062 A-대립 유전자 캐리어는 평균적으로 G/G 동형접합체보다 더 적은 체중 증가를 보였다 (z=5.79; p=7.04x10-9). rs11503014에서 G 대립 유전자의 카피를 1개 이상 가지는 캐리어는 C/C 동형접합체보다 더 큰 체중 증가를 보였고 (z=2.10; p=0.036), rs6856130 A/A 동형접합체는 G-대립 유전자 캐리어보다 더 적은 체중 증가를 보였고 (z=2.20; p=0.028), rs1372472 T-대립 유전자 캐리어는 A/A 유전자형 캐리어보다 더 적은 체중 증가를 보였다 (z=3.32; p=9.0x10-4).
모든 단일 마커 시험 중 rs279858 마커가 가장 일관된 연관성을 가지는 것으로 나타났고, 여기서, T/T 유전자형이 더 높은 비율의 체중 증가와 관련이 있었다. rs16859227 및 rs279858 간의 2-마커 일배체형 윈도우는 유의적이었고 (p=0.019), 여기서, C-T 일배체형이 더 높은 비율의 체중 변화와 관련이 있었고 [p=0.011; 상가적 예측치: 0.076 (95% 신뢰 구간: 0.016 내지 0.135)], T-C 일배체형이 더 낮은 비율의 체중 변화와 관련이 있었다 [p=0.010; 상가적 예측치: -0.089 (95% 신뢰 구간: -0.158 내지 -0.019)]. rs279858 및 rs1442060 간의 2-마커 일배체형 윈도우는 공칭적으로 유의적이었고 (p=0.034), 여기서, T-A 일배체형은 더 높은 비율의 체중 변화와 관련이 있었다 [p=0.031; 상가적 예측치: 0.075 (95% 신뢰 구간: 0.0057 내지 0.145)]. 개별 수준으로, (rs16859227-rs279858) C-T 일배체형의 카피를 1개 이상 가지는 환자는 더 높은 비율의 체중 증가를 경험한 것으로 보였다 (p=0.012; b=4.45+/-1.74). (rs279858-rs1442060) T-A 일배체형의 카피를 1개 이상 가지는 환자는 더 높은 비율의 체중 증가를 경험한 것으로 보였다 (p=0.005; b=3.75+/-1.70).
유럽 혈통의 연구 샘플에 관한 인구 통계학적 정보
샘플 A(N=93) B(N=56) C(N=11) p -값
남성/여성 d 56/37 35/21 11/0 0.037
연령 a 32.14±11.98 33.37±7.45 42.15±4.83 0.044
연구 지속 기간(주) a 5.10±1.547 6.00?0.00 10.55±4.180 <0.001
체중 변화율(%) c 4.00±4.680 3.88±5.770 5.58±6.644 0.605
c ANOVA로부터의 p 값.
a 크러스컬-월리스 검정으로부터의 p 값.
d 피셔의 정확 검정으로부터의 p 값.
유럽 혈통의 정신분열병 환자에서의 항정신병약물 유발성 체중 증가에서 9개의 GABRA2 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)의 분석으로부터 얻은 가장 유의적인 관찰 결과
SNP 유전자형 [시험 유전자형(들)
굵은글씨체로 밑줄 표시]		 체중
변화율(%)
 표준 편차
 유전자형 P
(모든 항정신병약물
/클로자핀 또는 올란자핀 만)
 P
(모든 항정신병약물)
희귀 대립 유전자를 보유하는
유전자형에
대한 표준화된
평균차(신뢰구간)
 P
(클로자핀/올란자핀 만)
희귀 대립 유전자를 보유하는 유전자형에 대한 표준화된 평균차(신뢰구간)
rs16859227 T/T
T/C
C/C		 5.20
2.98
4.91		 3.99
4.66
5.72		 0.332/0.015 0.091R
-1.98 (-4.27, 0.32)		 <0.001
- 3.01 ( -3.64, -2.38)
rs279858 T/T
T/C
C/C		 5.59
3.63
2.72		 5.76
4.85
5.07		 0.017/0.011 <0.001 R
2.18 (1.06, 3.31) 		<0.001
1.85 (1.31, 2.39)
rs1442060 A/A
A/G
G/G 		4.25
4.48
2.95		 5.76
5.26
4.62		 0.236/0.516 0.939 R
-0.091 (-2.42, 2.23)		 0.743 R
0.33 (-1.65, 2.32)
rs3849591 T/T
T/G
G/G		 5.11
4.42
3.91		 5.62
5.58
5.16		 0.893/0.629 0.645 R
0.47 (-1.52, 2.45)		 0.530 R
0.65 (-1.38, 2.69)
rs1442062 A/A
A/G
G/G		 5.60
3.32
4.56		 5.87
5.04
5.39		 0.578/0.630 <0.001
-0.97 (-1.31, -0.63) 		<0.001
-1.43 (-1.91, -0.95)
rs16859354 T/T
T/G
G/G 		4.00
4.00
5.16		 4.73
5.69
4.99		 0.980/0.663 0.817
0.040 (-0.30,0.38)		 0.899
0.0301 (-1.43,0.50)
rs11503014 G/G
G/C
C/C		 3.14
4.67
3.68		 4.86
6.00
4.46		 0.642/0.364 0.055 R
0.754 (-0.015,1.52)		 0.036
0.48 (0.031, 0.93)
rs6856130 A/A
A/G
G/G 		4.07
4.49
2.42		 5.21
5.27
5.55		 0.289/0.097 0.704 R
-0.62 (-3.80,2.56)		 0.028 R
-1.28 (-2.43,-0.14)
rs1372472 T/T
T/A
A/A		 5.71
3.53
4.32		 5.42
4.77
5.69		 0.385/0.651 0.409 R
-0.55 (-1.86,0.76)		 <0.001
-0.77 (-1.23, -0.32)
c 공변량으로서 성별, 치료 지속 기간, 및 클로자핀/올란자핀 [사용/미사용(yes/no)]을 이용한, 체중 변화율(%)의 ANCOVA로부터의 p 값.
R 사용된 무작위적 효과 모델.
제시된 본 결과는 다양한 GABRA2 SNP가 항정신병약물에 의한 체중 증가에 대한 유전자 마커로서 사용될 수 있다는 것을 제안한다.
모든 인용은 본원에서 참조로 포함된다.
본 발명은 하나 이상의 실시양태와 관련하여 기술되었다. 그러나, 본 청구범위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 범주로부터 벗어남 없이 다수의 변형 및 수정이 이루어질 수 있다는 것이 당업자에게는 자명할 것이다.
참고 문헌:
Figure 112016045965044-pct00004
Figure 112016045965044-pct00005
Figure 112016045965044-pct00006
Figure 112016045965044-pct00007
Figure 112016045965044-pct00008
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Claims (12)

  1. 항정신병 약물 치료에 대한 반응으로 일어나는 대상체의 체중 변화를 예측하는 방법으로서,
    대상체로부터 수득된 게놈 DNA를 포함하는 생물학적 샘플 내의, 대상체의 GABRA2 유전자 중 하나 이상의 다형성 또는 그의 상보체의 존재 또는 부재를 결정하는 단계를 포함하고,
    여기서 상기 하나 이상의 다형성의 존재가 항정신병 약물 치료에 대한 대상체의 체중 반응을 예측하는 것이고,
    GABRA2 유전자 중 하나 이상의 다형성이 하기 또는 그의 상보체에 관한 것인, 방법:
    Figure 112019103431792-pct00009
    (서열 번호 1) 여기서 C 대립 유전자의 2 카피의 존재가 대상체에서 더 높은 비율의 체중 증가와 관련이 있음;
    Figure 112019103431792-pct00010
    (서열 번호 2) 여기서 T 대립 유전자의 2 카피의 존재가 대상체에서 더 높은 비율의 체중 증가와 관련이 있음;
    Figure 112019103431792-pct00011
    (서열 번호 5) 여기서 G 대립 유전자의 2 카피의 존재가 대상체에서 더 높은 비율의 체중 증가와 관련이 있음;
    Figure 112019103431792-pct00012
    (서열 번호 7) 여기서 G 대립 유전자의 적어도 1 카피의 존재가 대상체에서 더 높은 비율의 체중 증가와 관련이 있음;
    Figure 112019103431792-pct00013
    (서열 번호 8) 여기서 G 대립 유전자의 적어도 1 카피의 존재가 대상체에서 더 높은 비율의 체중 증가와 관련이 있음; 또는
    Figure 112019103431792-pct00014
    (서열 번호 9) 여기서 A 대립 유전자의 2 카피의 존재가 대상체에서 더 높은 비율의 체중 증가와 관련이 있음,
    그리고 여기서 다형성 부위는 괄호 안에 굵은 글씨체로 밑줄 표시되어 있음.
  2. 제1항에 있어서, 대상체가 정신분열병 또는 정신분열정동성 장애 진단을 받았거나, 정신분열병 또는 정신분열정동성 장애가 발병될 가능성이 있거나, 또는 정신분열병 또는 정신분열정동성 장애 중 하나 이상의 증상을 보이는 것인, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 하나 이상의 정신병 증상을 보이거나, 또는 하나 이상의 정신병 증상을 보일 위험이 있는 것인, 방법.
  4. 제1항에 있어서, GABRA2 중 하나 이상의 다형성이 서열 번호 1, 서열 번호 2 또는 서열 번호 1 및 2 둘 모두, 또는 그의 상보체를 포함하는 것인, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 하나 이상의 다형성이 서열 번호 5 또는 7 내지 9, 또는 그의 상보체에서 하나 이상의 다형성을 추가로 포함하는 것인, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 다형성 중 적어도 하나가 서열 번호 1 또는 2, 또는 다형성 부위를 포함하는 그의 변이체 또는 단편에 의해 정의되는 것인, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 샘플이 혈액 샘플인 것인, 방법.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
KR1020167012720A 2013-10-17 2014-10-17 항정신병약물 유발성 체중 증가에 대한 유전자 마커 및 그의 사용 방법 KR102252926B1 (ko)

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