JP6524073B2 - 抗精神病薬誘導体重増加に関連する遺伝子マーカーおよびその使用のための方法 - Google Patents
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Description
[0004] 摂食の調節におけるガンマ−アミノ酪酸(GABA)の役割に関する証拠が増加しつつある。GABAは、視床下部のプロオピオメラノコルチン(pro-opiomelanocortin)POMCニューロンおよびアグーチ(Agouti)関連ペプチド(Agouti-related peptide)(AGRP)ニューロンを含めた脳の多くの領域で産生される(非特許文献15、16)15、16。ジフテリア毒素仲介によるGABA分泌AGRPニューロン除去は、マウスにおいて食欲低下表現型を誘導した(非特許文献17に概説)17。同様に、AGRPニューロンからのGABA放出を遺伝的に欠失するマウスは、グレリンにより誘導される肥満症に対して抵抗性であった(非特許文献18)18。この抵抗性の機序は、これらのAGRP−GABA欠失マウスにおける摂食低減およびエネルギー消費増大によるものである可能性があった18。逆に、ベンゾジアゼピンであるミダゾラム(midazolam)およびL−838417を含めたGABAアゴニストを脳幹の傍小脳脚核(parabrachial nucleus)に投与すると、摂食が増大した(非特許文献19)19。GABAAおよびGABAB受容体アゴニストは両方とも、げっ歯類および他の動物モデルにおいて摂食を高めた(非特許文献20〜22)20−22。GABRA2遺伝子は特に、肥満症の最近のゲノムワイドメタ解析におけるトップ所見の1つであり(非特許文献23)23、これによりそれは肥満症および関連表現型におけるさらなる研究のための魅力的な候補遺伝子となった。
a)被験体からゲノムDNAを含む生体試料を入手し;
b)被験体のGABRA2遺伝子における1以上の多型またはその相補体の存在または非存在を判定し、その際、その1以上の多型の存在は抗精神病薬処置に応答した被験体の体重変化の予測となる
ことを含む方法が提供される。
[0015] さらなる態様において、多型のうち少なくとも1つがSEQ ID NO:1または多型部位を含むそのバリアントもしくはフラグメントにより定められる前記方法が提供される。先に示したように、本方法はSEQ ID NO:1により定められるヌクレオチド配列の相補体(多型部位の相補体を含む)の存在または非存在を判定することによっても実施できる。
[0019] さらに、下記のうち1以上を含むキットが提供される:
a)SEQ ID NO:1〜9に定める多型またはその組合わせを含むヌクレオチド配列を増幅するための1以上のプライマー;
b)SEQ ID NO:1〜9のいずれか1つに、多型部位を含むヌクレオチド領域上においてハイブリダイズする1以上のプローブであって、多型部位に示す多型の特定のバリアントにハイブリダイズするプローブ。決して限定することを望むわけではなく、プローブを適宜なグループ、たとえば蛍光性タグ、蛍光体、放射性標識などで標識することができる。さらに、1以上のプローブを、支持体、たとえば、それらに限定されないが、バイオチップ、アレイ、スライド、マルチウェルプレート、ビーズなどと共有結合または物理的会合させることができる。ある態様において、決して限定するためのものではなく、プローブは核酸のアレイを含むことができる;
c)PCRもしくはプローブハイブリダイゼーションもしくは当業者に既知の方法におけるいずれかの工程を実施するための1以上の緩衝液、1以上のDNA増幅酵素、またはそのいずれかの組合わせを含む(ただし、これらに限定されない)、1以上の試薬および/または製品;
d)エキソヌクレアーゼアッセイ、ヌクレオチド配列決定、またはそのそのいずれかの組合わせに用いるものを含む(ただし、これらに限定されない)、本明細書に記載する多型を遺伝子型判定するための1以上の試薬、構成要素および製品;
e)SEQ ID NO:1〜9またはその組合わせのうちのいずれか1つを含むヌクレオチド配列の配列を決定するDNA配列決定反応を実施するための、1以上の試薬、構成要素または製品;
f)本明細書に記載する構成要素を使用するための、本明細書に記載する本発明方法を実施するための、本発明方法の実施から得られたデータを解釈するための、またはそのいずれかの組合わせのための、1セット以上の指示。
[0022] 本発明は、抗精神病薬療法に応答した体重変化に対する被験体の感受性を予測するために使用できる遺伝子マーカーを提供する。より詳細に後記に述べるように、GABRA2遺伝子における特定の多型は、抗精神病薬療法に応答した被験体の体重変化を予測するために使用できる。第2態様において、GABRA2遺伝子における特定の多型は、統合失調症を伴なうと診断された被験体または統合失調症を発症する可能性のある被験体のための処置計画の決定を補助するのに使用できる。第3態様において、GABRA2遺伝子における特定の多型は統合失調症被験体を処置する際に使用できる。第4態様において、抗精神病薬投与で被験体を処置する方法が提供され、その際、その方法は処置計画の一部として1以上のGABRA2遺伝子における特定の多型を同定することを含む。本明細書に記載する他の態様も提供される。
a)被験体からゲノムDNAを含む生体試料を入手し;
b)被験体のGABRA2遺伝子における1以上の多型またはその相補体の存在または非存在を判定し、その際、その1以上の多型の存在は抗精神病薬処置に応答した体重変化に対する被験体の感受性の予測となる
ことを含む方法が提供される。
a)被験体からゲノムDNAを含む生体試料を入手し;
b)被験体のGABRA2遺伝子における1以上の多型の存在または非存在を判定し、その際、その1以上の多型の存在は抗精神病薬処置に応答した被験体の体重変化の予測となり、
その際、本明細書に記載する1以上のGABRA2多型の存在および/または本明細書に記載する1以上のGABRA2多型の非存在により被験体のための処置計画を決定する
ことを含む方法を提供する。
[0029] さらに、前記のように、GABRA2遺伝子における特定の多型は、統合失調症被験体の処置に際して、または統合失調症の素因をもつ可能性のある被験体をどのように処置するかについて使用できる。そのような態様において、本発明は、統合失調症の被験体または統合失調症の素因をもつ可能性のある被験体を処置する方法であって、
a)被験体からゲノムDNAを含む生体試料を入手し;
b)被験体のGABRA2遺伝子における1以上の多型の存在または非存在を判定し、その際、その1以上の多型の存在は抗精神病薬処置に応答した被験体の体重変化の予測となり、
その際、本明細書に記載する1以上のGABRA2多型の存在および/または本明細書に記載する1以上のGABRA2多型の非存在により被験体のための処置計画を決定する
ことを含む方法を提供する。
[0031] 用語“GABRA2遺伝子における1以上の多型”とは、下記により定めるヌクレオチド配列における1以上の多型を意味する:
a)被験体から生体試料を入手し;
b)SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、またはその組合わせにおける1以上の多型の存在または非存在を判定し、その際、
クロザピンまたはオランザピンで処置したヨーロッパ人系の患者について、rs16859227多型(SEQ ID NO:1)のC/C遺伝子型の存在は、被験体における、より高い体重増加率と関連し;
rs279858多型(SEQ ID NO:2)のT/T遺伝子型の存在は、被験体における、より高い体重増加率と関連する。
a)SEQ ID NO:1〜9のいずれか1つ、好ましくはSEQ ID NO 1もしくは2に定める多型、またはその組合わせを含むヌクレオチド配列を増幅するための1以上のプライマー;
b)SEQ ID NO:1〜9のいずれか1つ、好ましくはSEQ ID NO:1もしくは2またはSEQ ID NO:1とSEQ ID NO:2の両方に、多型部位を含むヌクレオチド領域上においてハイブリダイズする1以上のプローブであって、多型部位に示す多型の特定のバリアントにハイブリダイズするプローブ。決して限定することを望むわけではなく、プローブを適宜なグループ、たとえば蛍光性タグ、蛍光体、放射性標識などで標識することができる。さらに、1以上のプローブを、支持体、たとえば、それらに限定されないが、バイオチップ、アレイ、スライド、マルチウェルプレート、ビーズなどと共有結合または物理的会合させることができる。ある態様において、決して限定するためのものではなく、プローブは核酸のアレイを含むことができる;
c)PCRもしくはプローブハイブリダイゼーションもしくは当業者に既知の方法におけるいずれかの工程を実施するための1以上の緩衝液、1以上のDNA増幅酵素、またはそのいずれかの組合わせを含む(ただし、これらに限定されない)、1以上の試薬および/または製品;
d)エキソヌクレアーゼアッセイ、ヌクレオチド配列決定、またはそのそのいずれかの組合わせに用いるものを含む(ただし、これらに限定されない)、本明細書に記載する多型を遺伝子型判定するための1以上の試薬、構成要素および製品;
e)SEQ ID NO:1〜9、好ましくはSEQ ID NO:1もしくは2または1と2の両方、またはその組合わせのうちのいずれか1つを含むヌクレオチド配列の配列を決定するDNA配列決定反応を実施するための、1以上の試薬、構成要素または製品;
f)SEQ ID NO:1〜9、好ましくは1および2を含むかまたはそれからなる複数のヌクレオチド配列を含む、好ましくはGABRA2遺伝子内のヌクレオチド配列のみを含む、遺伝子チップまたはアレイ;ならびに
g)本明細書に記載する構成要素を使用するための、本明細書に記載する本発明方法を実施するための、本発明方法の実施から得られたデータを解釈するための、1セット以上の指示;あるいは
h)そのいずれかの組合わせ。
[0057] 表2は、抗精神病薬投与したヨーロッパ人系のSCZ患者における体重変化率の解析からの結果を示す。遺伝子型分布はハーディ−ワインベルク平衡(Hardy-Weinberg Equilibrium)から有意の偏差がなかった。
a クラスカル−ウォリスの検定からのp−値
d フィッシャーの直接検定からのp−値
[0063] 表2.ヨーロッパ人系の統合失調症患者における抗精神病薬誘導による体重増加において9種類のGABRA2 一塩基多型(SNP)の解析の最も有意な所見
R 用いたランダム効果モデル
[0064] 得られた結果は、多様なGABRA2 SNPを抗精神病薬による体重増加の遺伝子マーカーとして使用できることを示唆する。
[0066] 本発明を1以上の態様に関して記載した。しかし、特許請求の範囲に定めた本発明の範囲から逸脱することなく多数の変更および改変をなしうることは当業者に明らかであろう。
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Claims (7)
- 抗精神病薬処置に応答した被験体の体重変化を予測する方法であって、
被験体から入手したゲノムDNAを含む生体試料において、被験体のGABRA2遺伝子における1以上の多型またはその相補体の存在または非存在を判定することを含み、
ここで1以上の多型の存在が、抗精神病薬処置に対する被験体の体重増加の予測となるものであり、
GABRA2遺伝子における1以上の多型が
a)rs16859227
b)rs279858
c)rs1442062
d)rs11503014
e)rs6856130
f)rs1372472
またはそれらの相補体に関するものであり、
多型部位がかっこ内の下線を施した太字にある、前記方法。 - 被験体が、統合失調症もしくは統合失調感情障害を伴なうと診断されている、統合失調症もしくは統合失調感情障害を発症する可能性がある、または統合失調症もしくは統合失調感情障害の1以上の症状を示している、請求項1に記載の方法。
- 被験体が、1以上の精神病性症状を示している、または1以上の精神病性症状を示すリスクをもつ、請求項1または2に記載の方法。
- GABRA2における1以上の多型が、SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、もしくはSEQ ID NO:1と2の両方、またはそれらの相補体を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 1以上の多型が、SEQ ID NO:5、もしくは7〜9の1以上の多型、またはそれらの相補体をさらに含む、請求項4に記載の方法。
- 多型のうち少なくとも1つが、SEQ ID NO:1もしくは2、または多型部位を含むそれらのバリアントもしくはフラグメントにより定められる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 試料が血液試料である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
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