KR102250989B1 - 직교 리던던트 글루코스 센서들의 신뢰성을 향상시키기 위한 방법들 및 시스템들 - Google Patents

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샤오롱 리
마이크 씨 리우
유시앙 종
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Abstract

센서 캘리브레이션과 센서 글루코스(SG) 융합을 위한 방법들과 시스템들이 직교 리던던트 글루코스 센서 디바이스들의 정확성과 신뢰성을 향상시키기 위해 유리하게 이용되고, 이러한 센서 디바이스들은 광학과 전기화학 글루코스 센서들을 포함할 수 있다. 양쪽 센서들에 대한 캘리브레이션은 예를 들어, 센서 안정성과 Isig-비율 페어 상관에 의존하여, 고정된-오프셋 및/또는 동적 회귀 방법론들을 통해 달성될 수 있다. SG 융합을 위해, 광학과 전기화학 센서들로부터의 SG 값들에 대해 각각의 무결성 검사들이 수행될 수 있고, 무결성 검사들이 통과되면 SG 값들이 캘리브레이트된다. 무결성 검사는 감도 손실, 노이즈, 및 드리프트를 검사하는 것을 포함할 수 있다. 무결성 검사들이 실패되면, 전기화학과 광학 센서들 사이의 인라인 센서 맵핑이 캘리브레이션 전에 수행될 수 있다. 전기화학과 광학 SG 값들은 가중처리될 수 있고(각각의 센서의 전체적 신뢰성 인덱스(RI)의 함수로서), 가중처리된 SG들은 단일의, 융합된 SG 값을 획득하기 위해 결합된다.

Description

직교 리던던트 글루코스 센서들의 신뢰성을 향상시키기 위한 방법들 및 시스템들{METHODS AND SYSTEMS FOR IMPROVING THE RELIABILITY OF ORTHOGONALLY REDUNDANT GLUCOSE SENSORS}
관련 출원 데이터
이 출원은 2013년 12월 16일자로 출원된 미국 가출원 번호 제61/916,632호의 우선권을 주장하며, 그 전체 내용이 본 명세서에 포함된다.
본 발명의 실시예들은 일반적으로, 다양한 생리학 파라미터들, 예를 들어, 글루코스 농도를 센싱하기 위해 이용되는 센서들을 포함한, 센서 기술에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명의 실시예들은 폐쇄-루프 인슐린-주입 시스템들을 포함한, 직교 리던던트 글루코스 센서들과 센서 시스템들에 관한 것이고, 직교 리던던트 글루코스 센서들, 디바이스들, 및 시스템들의 정확성과 신뢰성을 향상시키기 위한 캘리브레이션 및 센서 글루코스(SG) 융합 방법들과 시스템들에 관한 것이다.
정상적인 건강한 사람의 췌장은 높은 혈장 글루코스 레벨들에 응답하여 인슐린을 생성하여 혈류 내에 방출한다. 췌장 내에 존재하는 베타 셀들(β-셀들)은, 필요할 때, 인슐린을 생성하여 혈류 내에 분비한다. β-셀들이 무력화되거나 죽으면(타입 I 당뇨병), 또는 어떤 경우들에는, β-셀들이 불충분한 양의 인슐린을 생성하면(타입 II 당뇨병), 다른 소스로부터 인슐린이 신체에 제공되어야 한다.
통상적으로, 인슐린은 복용할 수 없기 때문에, 인슐린은 주사기로 주입되었다. 더 최근에는, 특히 당뇨병 환자를 위해 인슐린을 전달하기 위해, 주입 펌프 요법의 이용이 증가하고 있다. 예를 들어, 외부 주입 펌프들은 벨트 상에, 포켓 내에, 또는 등등에 착용되어, 피하 조직 내에 배치된 경피 바늘이나 캐뉼러를 갖는 주입 튜브를 통해 신체 내에 인슐린을 전달한다. 의사들은 연속 주입이 당뇨병 환자의 상태에 대한 더 큰 제어를 제공한다는 것을 인식하였고, 또한 환자들에게 이를 점점 더 많이 처방한다.
인슐린과 같은 처방 의약품을 환자에게 전달하거나 투여하는 데 사용하기 위한 주입 펌프 디바이스들 및 시스템들이 의료 기술 분야에 잘 알려져 있다. 하나의 형태에서, 그러한 디바이스들은 주입 튜빙 및 연관된 카테터 또는 주입 세트를 통해 투약을 위한 처방된 의약품을 환자에게 운반하는 시린지 또는 저장기를 수용하도록 적응된 상대적으로 소형의 펌프 하우징을 포함한다. 프로그램가능 콘트롤들이 연장된 시간 기간에 걸쳐 의약품의 밀접하게 제어된 정확한 전달을 획득하기 위해 연속적으로 또는 주기적 간격들로 주입 펌프를 작동시킬 수 있다. 그러한 주입 펌프들은, 본 명세서에 참조되어 포함되는 미국 특허 번호 제4,562,751호; 제4,678,408호; 제4,685,903호; 제5,080,653호; 및 제5,097,122호에서 나타내어지고 기술되는 펌프 구성들을 갖고, 인슐린 및 다른 의약품들을 투약하는 데 사용된다.
당뇨병 환자들에 있어서, 주입 펌프들을 이용하여 계속적으로 또는 연속적으로 환자에게 기초 양의 인슐린의 투약에 의해 일반적으로 유지될 수 있는 각각의 신체에 대한 기준선 인슐린이 필요하다. 그러나, 예를 들어, 개인이 음식을 먹을 때와 같이, 추가적 글루코스(즉, 기초 레벨 초과)가 당뇨병 환자 개인의 신체에 나타날 때, 추가적 글루코스에 대해 적절히 떠맡으면서, 동시에, 너무 많은 인슐린의 주입을 회피하기 위해, 인슐린의 투약될 양과 타이밍이 결정되어야 한다. 전형적으로, 식사(즉, 식사 양)를 보상하기 위해 알 약의 인슐린이 투약된다. 당뇨병 환자들은, 식사의 탄수화물 함유량에 기초하여 예상되는 식사를 커버할 필요가 있을 수 있는 인슐린의 양을 결정하는 것이 통상적이다.
당뇨병 환자의 혈중 글루코스(blood glucose) 레벨들의 지시를 획득하는 데 이용하기 위해 다양한 전기화학 글루코스 센서들이 수년에 걸쳐 개발되었다. 그러한 판독들은 전형적으로 환자에게의 인슐린의 정규 투약을 포함하는 치료 처방 계획을 조절 및/또는 모니터링하는 데 유용하다. 일반적으로, 작고 가요성의 전기화학 센서들이 연장된 시간 기간에 걸쳐 주기적 판독들을 획득하기 위해 사용될 수 있다. 하나의 형태에서, 가요성 피하 센서들이 박막 마스크 기법들에 따라 구성된다. 전형적 박막 센서들은 본 명세서에 참조되어 포함되는, 공동으로 양도된 미국 특허 번호 제5,390,671호; 제5,391,250호; 제5,482,473호; 및 제5,586,553호에 기술된다. 미국 특허 번호 제5,299,571호를 또한 참고한다.
이러한 전기화학 센서들은 원격계측된 특성 모니터 시스템에 적용되었다. 예를 들어, 공동으로 양도된, 전체 내용이 본 명세서에 참조되어 포함된, 미국 특허 번호 제6,809,653호에 기술된 바와 같이, 원격계측된 시스템은 원격 배치된 데이터 수신 디바이스, 사용자의 특성을 지시하는 신호들을 생성하는 센서, 센서로부터 수신된 신호들을 처리하고 처리된 신호들을 원격 위치된 데이터 수신 디바이스에 무선으로 송신하는 송신기 디바이스를 포함한다. 데이터 수신 디바이스는 특성 모니터, 데이터를 다른 디바이스에 제공하는 데이터 수신기, RF 프로그래머, (주입 펌프와 같은) 의약품 전달 디바이스, 또는 등등일 수 있다.
데이터 수신 디바이스(예를 들어, 글루코스 모니터), 송신기 디바이스, 센서(예를 들어, 글루코스 센서)가 무선으로 또는 전선 접속을 통해 통신하는지에 상관없이, 전술한 타입의 특성 모니터링 시스템은 개별 사용자의 고유 특성들에 기초하여 캘리브레이트된 후에만 실제적으로 사용된다. 따라서, 사용자는 외적으로 센서를 캘리브레이트하도록 요구된다. 더 구체적으로, 특성 모니터 시스템이 이용되는 지속기간 동안 하루당 평균 2 내지 4회 핑거-스틱 혈중 글루코스 계량기 판독을 활용할 필요가 있다. 매번, 사용자에 대한 실시간 혈중 글루코스 레벨을 제공하기 위해 사용자의 핑거로부터 혈액이 뽑아지고 혈중 글루코스 계량기에 의해 분석된다. 그 후 사용자는 이 데이터를 사용자의 현재 혈중 글루코스 레벨로서 글루코스 모니터에 입력하고, 이 레벨은 글루코스 모니터링 시스템을 캘리브레이트하는 데 사용된다.
그러나, 그러한 외적 캘리브레이션들은, 여러 이유들 때문에 불리하다. 예를 들어, 혈중 글루코스 계량기들은 에러의 고유 마진들을 포함하고, 단지 사용당 일 시점에서의 개별 판독들을 제공할 뿐이다. 더욱이, 완전히 정확하더라도, 혈중 글루코스 계량기들은 사용하기가 성가시고(예를 들어, 동시에 자동차를 작동시키면서 핑거 스틱 계량기 판독을 수행하지 말아야 함), 또한 부적절하게 사용하기 쉽다. 게다가, 통증과 불편은 말할 것도 없이, 핑거 스틱의 각각의 사용과 연관된 비용이 있다. 그러므로, 핑거 스틱 교체는 글루코스 모니터링 시스템들의 다음 세대를 위한 목표로 남아 있다.
센서 기술이 향상됨에 따라, 폐쇄-루프 시스템(즉, 인공 췌장 시스템)에서 인슐린의 주입을 제어하기 위해 센서 값들을 이용할 요망이 더 크다. 구체적으로, 당뇨병에 대한 폐쇄-루프 시스템은 환자에 부착되는 글루코스 센서와 인슐린 주입 펌프를 포함하고, 인슐린의 전달은, 센서의 글루코스 값 판독들에 기초하여 --사용자/에 의해라기보다 주입 펌프의 제어기에 의해 자동으로 투약된다. 폐쇄-루프 시스템의 장점들은, 저혈당 이벤트들의 대부분이 발생하는 밤 동안의 엄격한 당 제어를 포함하여, 몇 배이다.
정확하고 신뢰성 있는 센서는 폐쇄-루프 실현을 위해 필수적인 것으로서 식별되어왔다. 글루코스 센서 기술은 일관적인 폐쇄-루프 기능에 필요한 신뢰성 및 핑거스틱 교체에 필요한 정확성을 충족시키기 위한 노력으로 진화되어왔다. 여러 타입들의 기술이 이용 가능한데, 앞서 기재된 바와 같이, 가장 일반적이고 개발된 것은 전기화학 센싱과 광학 센싱 두 개이다. 도 46a와 도 46b를 참고한다.
개선된 성능을 제공하기 위해, 리던던트 전극들의 가능성이 탐구되었고 장점을 제공하는 것으로 보여왔다. 예를 들어, 문헌의 이전 연구들은 두 개의 이식된 글루코스 전극들을 이용하여, 신호 처리 알고리즘과 결합되어, 쥐 조직의 글루코스 레벨들을 동시적으로 모니터하는 것을 보고했다. 이러한 연구들은 전체적 글루코스 측정 정확도가 단일 센서의 것보다 향상될 수 있을 것임을 증명했다. 그러나, 그것은 향상된 정확도를 제공할 수 있지만, 그러한 단순한 리던던시는 폐쇄-루프 애플리케이션들에 필요한 신뢰성을 제공하지 않을 수 있다.
결정-수행 요소로서의 환자를 폐쇄-루프 시스템이 대체하기 때문에, 신뢰할 수 있는 시스템이 전형적으로 신뢰성 있는 데이터를 전달해야 하고 에러 검출 기능을 가져야 하며, 이로써 폐쇄-루프 시스템이 에러 있는 데이터에 조치를 취할 수 있게 해야 한다. 그러한 데이터는 종종, 이식된 환경의 센서들에의 효과로 인해, 드리프트, 노이즈, 또는 센서의 일시적 또는 영구적 오동작에 의해 유발될 수 있다. 조치들은 단순히, 환자에게 시스템을 캘리브레이트하도록 프롬프팅하는 것으로부터 센서를 종료하고 새로운 센서의 삽입을 요청하는 것까지 변화할 수 있다. 동일한 센서 구성들로, 리던던트 요소들은 환경 조건들에 의해 유사하게 영향을 받고, 따라서 에러 있는 데이터를 동시에 제시할 수 있을 것이다.
그러므로, 연속적 글루코스 모니터링(CGM) 기술의 최근의 진보가, 당뇨병 관리에 더 쉽고 더 효과적인 고혈당 제어를 위한 여러 장점들을 제공했더라도, 향상된 센서 정확도와 신뢰성, 혈중 글루코스 캘리브레이션의 감소된 횟수, 향상된 특이성, 및 센서 삽입과 착용 동안의 향상된 편함과 같은 추가적 향상들이 여전히 바람직하다.
본 발명의 실시예에 따르면, 사용자의 신체 내의 글루코스의 농도를 결정하기 위한 직교 리던던트 센서 디바이스를 캘리브레이트하는 방법으로서, 상기 센서 디바이스는 전기화학 글루코스 센서와 광학 글루코스 센서를 적어도 포함하고, 상기 방법은: 상기 전기화학 글루코스 센서로부터 제1 신호를 수신하는 단계; 상기 광학 글루코스 센서로부터 제2 신호를 수신하는 단계; 상기 제1 및 제2 신호 각각에 대해 각각의 무결성 검사를 수행하는 단계; 상기 제1 신호가 캘리브레이트될 수 있는지, 그리고 상기 제2 신호가 캘리브레이트될 수 있는지 결정하는 단계 - 상기 결정은 상기 제1 신호와 상기 제2 신호가 그들 각각의 무결성 검사들을 통과하는지 또는 실패하는지에 기초하여 이루어짐 -; 상기 제1 신호가 캘리브레이트될 수 있다고 결정되면, 전기화학 센서 글루코스(SG) 값을 생성하기 위해 상기 제1 신호를 캘리브레이트하는 단계; 상기 제2 신호가 캘리브레이트될 수 있다고 결정되면, 광학 센서 글루코스(SG) 값을 생성하기 위해 상기 제2 신호를 캘리브레이트하는 단계; 및 상기 직교 리던던트 센서 디바이스에 대한 단일의, 융합된 센서 글루코스 값을 획득하기 위해 상기 전기화학 SG 값과 상기 광학 SG 값을 융합하는 단계를 포함한다.
관련된 양태에서, 연속적 글루코스 모니터링 시스템이 개시되고, 이 시스템은 광학 글루코스 센서와 전기화학 글루코스 센서를 갖는 직교 리던던트 글루코스 센서 디바이스; 및 상기 전기화학 글루코스 센서와 상기 광학 글루코스 센서에 동작적으로 결합되고 하우징을 갖는 송신기를 포함하고, 상기 송신기는 상기 하우징 내에 적어도 하나의 물리적 마이크로프로세서를 포함하는 센서 전자 기기를 포함하고, 상기 마이크로프로세서는 상기 전기화학 글루코스 센서로부터 제1 신호와 상기 광학 글루코스 센서로부터 제2 신호를 수신하고; 상기 제1 및 제2 신호 각각에 대해 각각의 무결성 검사를 수행하고; 상기 제1 신호가 캘리브레이트될 수 있는지, 그리고 상기 제2 신호가 캘리브레이트될 수 있는지 결정하고 - 상기 결정은 상기 제1 신호와 상기 제2 신호가 그들 각각의 무결성 검사들을 통과하는지 또는 실패하는지에 기초하여 이루어짐 -; 상기 제1 신호가 캘리브레이트될 수 있다고 결정되면, 전기화학 센서 글루코스(SG) 값을 생성하기 위해 상기 제1 신호를 캘리브레이트하고; 상기 제2 신호가 캘리브레이트될 수 있다고 결정되면, 광학 센서 글루코스(SG) 값을 생성하기 위해 상기 제2 신호를 캘리브레이트하고; 상기 직교 리던던트 센서 디바이스에 대한 단일의, 융합된 센서 글루코스 값을 계산하기 위해 상기 전기화학 SG 값과 상기 광학 SG 값을 융합하도록 구성된다.
추가적 관련 양태에서, 프로그램 코드 저장 디바이스는 컴퓨터 판독가능 매체; 및 상기 컴퓨터-판독가능 매체 상에 저장된 비일시적 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드를 포함하고, 상기 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드는 명령어들을 갖고, 상기 명령어들은 실행될 때 마이크로프로세서로 하여금: 사용자의 신체 내의 글루코스의 농도를 결정하기 위한 직교 리던던트 글루코스 센서 디바이스의 전기화학 글루코스 센서로부터 제1 신호와 광학 글루코스 센서로부터 제2 신호를 수신하고; 상기 제1 및 제2 신호 각각에 대해 각각의 무결성 검사를 수행하고; 상기 제1 신호가 캘리브레이트될 수 있는지, 그리고 상기 제2 신호가 캘리브레이트될 수 있는지 결정하고 - 상기 결정은 상기 제1 신호와 상기 제2 신호가 그들 각각의 무결성 검사들을 통과하는지 또는 실패하는지에 기초하여 이루어짐 -; 상기 제1 신호가 캘리브레이트될 수 있다고 결정되면, 전기화학 센서 글루코스(SG) 값을 생성하기 위해 상기 제1 신호를 캘리브레이트하고; 상기 제2 신호가 캘리브레이트될 수 있다고 결정되면, 광학 센서 글루코스(SG) 값을 생성하기 위해 상기 제2 신호를 캘리브레이트하고; 상기 직교 리던던트 글루코스 센서 디바이스에 대한 단일의, 융합된 센서 글루코스 값을 계산하기 위해 상기 전기화학 SG 값과 상기 광학 SG 값을 융합하도록 한다.
본 발명의 전술한 실시예들 모두에서, 상기 제1 신호가 그 무결성 검사를 실패했다고 결정되면, 상기 제2 신호가 그 무결성 검사를 통과하는지가 결정되고, 상기 제2 신호가 그 무결성 검사를 통과하면, 제2 신호는 정정된 제1 신호를 생성하기 위해 인라인 센서 맵핑을 통해 상기 제1 신호를 정정하는 데 사용된다. 정정된 제1 신호는 그 후 상기 전기화학 SG 값을 생성하기 위해 캘리브레이트된다. 유사하게, 제2 신호가 그 무결성 검사를 실패했다고 결정되면, 상기 제1 신호가 그 무결성 검사를 통과하는지 결정되고, 상기 제1 신호가 그 무결성 검사를 통과하면, 상기 제1 신호는 정정된 제2 신호를 생성하기 위해 인-라인 센서 맵핑을 통해 상기 제2 신호를 정정하기 위해 사용된다. 정정된 상기 제2 신호는 상기 광학 SG 값을 생성하기 위해 캘리브레이트된다. 그 후 전기화학 SG 값과 광학 SG 값은 직교 리던던트 글루코스 센서 디바이스에 대한 단일의, 융합된 센서 글루코스 값을 계산하기 위해 융합된다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 사용자의 신체 내의 글루코스의 농도를 결정하기 위한 직교 리던던트 글루코스 센서 디바이스의 광학 글루코스 센서를 캘리브레이트하는 방법이 개시되고, 상기 센서 디바이스는 전기화학 글루코스 센서를 더 포함하고, 상기 방법은, 상기 전기화학 글루코스 센서로부터 제1 신호와 상기 광학 글루코스 센서로부터 제2 신호를 수신하는 단계 - 상기 제2 신호는 제1 시점에서 구해짐 -; 계량 글루코스 값을 수신하는 단계 - 상기 계량 글루코스 값은 상기 사용자의 혈중 글루코스(BG) 레벨을 지시하고 제2 시점에서 구해짐 -; 상기 제2 시점이 상기 제1 시점 특정 시간 양 전 또는 후 내에 있으면, 상기 계량 글루코스 값을 상기 제2 신호와 페어링하는 단계; 상기 페어링된 계량 글루코스 값과 제2 신호에 대해 유효성 검사를 수행하는 단계; 상기 계량 글루코스 값이 하나 이상의 계량 글루코스 값들 중 제1 계량 글루코스 값이면, 상기 제1 신호에 기초하여 상기 제2 신호에 대한 맴핑된 값을 계산하는 단계; 상기 제1 계량 글루코스 값에 기초하여 상기 제2 신호의 맴핑된 값을 캘리브레이트하는 단계를 포함한다.
관련 양태에서, 연속적 글루코스 모니터링 시스템은 광학 글루코스 센서와 전기화학 글루코스 센서를 갖는 직교 리던던트 글루코스 센서 디바이스; 및 상기 전기화학 글루코스 센서 및 광학 글루코스 센서에 동작적으로 결합되고 하우징을 갖는 송신기를 포함하고, 상기 송신기는 상기 하우징 내에 적어도 하나의 물리적 마이크로프로세서를 포함하는 센서 전자 회로를 포함하고, 상기 마이크로프로세서는 상기 전기화학 글루코스 센서로부터 제1 신호와 상기 광학 글루코스 센서로부터 제2 신호를 수신하고 - 상기 제2 신호는 제1 시점에서 구해짐 -; 계량 글루코스 값을 수신하고 - 상기 계량 글루코스 값은 상기 사용자의 혈중 글루코스(BG) 레벨을 지시하고 제2 시점에서 구해짐 -; 상기 제2 시점이 상기 제1 시점 특정 시간 양 전 또는 후 내에 있으면, 상기 계량 글루코스 값을 상기 제2 신호와 페어링하고; 상기 페어링된 계량 글루코스 값과 제2 신호에 대해 유효성 검사를 수행하고; 상기 계량 글루코스 값이 하나 이상의 계량 글루코스 값들 중 제1 계량 글루코스 값이면, 상기 제1 신호에 기초하여 상기 제2 신호에 대한 맴핑된 값을 계산하고; 상기 제1 계량 글루코스 값에 기초하여 상기 제2 신호의 맴핑된 값을 캘리브레이트하도록 구성된다.
다른 관련 양태에서, 프로그램 코드 저장 디바이스는 컴퓨터 판독가능 매체; 및 상기 컴퓨터-판독가능 매체 상에 저장된 비일시적 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드를 포함하고, 상기 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드는 명령어들을 갖고, 상기 명령어들은 실행될 때 마이크로프로세서로 하여금: 직교 리던던트 글루코스 센서 디바이스의 상기 전기화학 글루코스 센서로부터 제1 신호와 상기 광학 글루코스 센서로부터 제2 신호를 수신하고 - 상기 제2 신호는 제1 시점에서 구해짐 -; 계량 글루코스 값을 수신하고 - 상기 계량 글루코스 값은 상기 사용자의 혈중 글루코스(BG) 레벨을 지시하고 제2 시점에서 구해짐 -; 상기 제2 시점이 상기 제1 시점 특정 시간 양 전 또는 후 내에 있으면, 상기 계량 글루코스 값을 상기 제2 신호와 페어링하고; 상기 페어링된 계량 글루코스 값과 제2 신호에 대해 유효성 검사를 수행하고; 상기 계량 글루코스 값이 하나 이상의 계량 글루코스 값들 중 제1 계량 글루코스 값이면, 상기 제1 신호에 기초하여 상기 제2 신호에 대한 맴핑된 값을 계산하고; 상기 제1 계량 글루코스 값에 기초하여 상기 제2 신호의 맴핑된 값을 캘리브레이트하도록 한다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 직교 리던던트 글루코스 센서 디바이스의 전기화학 글루코스 센서와 광학 글루코스 센서의 각각의 출력 신호들에 기초하여 단일의, 융합된 센서 글루코스(SG) 값을 계산하는 방법은, 상기 전기화학 글루코스 센서와 상기 광학 글루코스 센서 각각에 대해 상태 검사를 수행하는 단계; 상기 전기화학 센서의 출력 신호에 대한 제1 신뢰성 인덱스를 계산하는 단계; 상기 광학 센서의 출력 신호에 대한 제2 신뢰성 인덱스를 계산하는 단계; 전기화학 센서 글루코스 값(echem SG)을 획득하기 위해 상기 전기화학 센서의 상기 출력 신호를 캘리브레이트하는 단계; 광학 센서 글루코스 값(광학 SG)을 획득하기 위해 상기 광학 센서의 상기 출력 신호를 캘리브레이트하는 단계; 상기 제1 신뢰성 인덱스에 기초하여 제1 가중치를 계산하고 상기 제1 가중치에 기초하여 가중 처리된 echem SG를 계산하는 단계; 상기 제2 신뢰성 인덱스에 기초하여 제2 가중치를 계산하고 상기 제2 가중치에 기초하여 가중 처리된 광학 SG를 계산하는 단계; 및 상기 가중 처리된 echem SG와 상기 가중 처리된 광학 SG에 기초하여 상기 단일의, 융합된 센서 글루코스 값을 계산하는 단계를 포함한다.
관련 양태에서, 연속적 글루코스 모니터링 시스템의 개시되고, 이 시스템은 광학 글루코스 센서와 전기화학 글루코스 센서를 포함하는 직교 리던던트 글루코스 센서 디바이스; 및 상기 전기화학 글루코스 센서와 상기 광학 글루코스 센서에 동작적으로 결합되고 하우징을 갖는 송신기를 포함하고, 상기 송신기는 상기 하우징 내에 적어도 하나의 물리적 마이크로프로세서를 포함하는 센서 전자 회로를 포함하고, 상기 마이크로프로세서는 상기 전기화학 글루코스 센서와 상기 광학 글루코스 센서 각각에 대해 상태 검사를 수행하고; 상기 전기화학 센서의 출력 신호에 대한 제1 신뢰성 인덱스를 계산하고; 상기 광학 센서의 출력 신호에 대한 제2 신뢰성 인덱스를 계산하고; 전기화학 센서 글루코스 값(echem SG)을 획득하기 위해 상기 전기화학 센서의 상기 출력 신호를 캘리브레이트하고; 광학 센서 글루코스 값(광학 SG)을 획득하기 위해 상기 광학 센서의 상기 출력 신호를 캘리브레이트하고; 상기 제1 신뢰성 인덱스에 기초하여 제1 가중치를 계산하고 상기 제1 가중치에 기초하여 가중 처리된 echem SG를 생성하고; 상기 제2 신뢰성 인덱스에 기초하여 제2 가중치를 계산하고 상기 제2 가중치에 기초하여 가중 처리된 광학 SG를 생성하고; 상기 가중 처리된 echem SG와 상기 가중 처리된 광학 SG에 기초하여 상기 직교 리던던트 글루코스 센서 디바이스에 대한 단일의, 융합된 센서 글루코스 값을 계산하도록 구성된다.
다른 관련 양태에서, 프로그램 코드 저장 디바이스는 컴퓨터 판독가능 매체; 및 상기 컴퓨터-판독가능 매체 상에 저장된 비일시적 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드를 포함하고, 상기 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드는 명령어들을 갖고, 상기 명령어들은 실행될 때 마이크로프로세서로 하여금 직교 리던던트 글루코스 센서 디바이스의 전기화학 글루코스 센서와 광학 글루코스 센서 각각에 대해 상태 검사를 수행하고; 상기 전기화학 센서의 출력 신호에 대한 제1 신뢰성 인덱스를 계산하고; 상기 광학 센서의 출력 신호에 대한 제2 신뢰성 인덱스를 계산하고; 전기화학 센서 글루코스 값(echem SG)을 획득하기 위해 상기 전기화학 센서의 상기 출력 신호를 캘리브레이트하고; 광학 센서 글루코스 값(광학 SG)을 획득하기 위해 상기 광학 센서의 상기 출력 신호를 캘리브레이트하고; 상기 제1 신뢰성 인덱스에 기초하여 제1 가중치를 계산하고 상기 제1 가중치에 기초하여 가중 처리된 echem SG를 생성하고; 상기 제2 신뢰성 인덱스에 기초하여 제2 가중치를 계산하고 상기 제2 가중치에 기초하여 가중 처리된 광학 SG를 생성하고; 상기 가중 처리된 echem SG와 상기 가중 처리된 광학 SG에 기초하여 상기 직교 리던던트 글루코스 센서 디바이스에 대한 단일의, 융합된 센서 글루코스 값을 계산하도록 한다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 센서의 출력 신호의 드리프트 성분을 정정하는 방법은 복수의 출력 신호 측정치들을 시간의 함수로서 획득하기 위해 시간에 걸쳐 상기 센서의 출력 신호를 측정하는 단계 - 상기 출력 신호 측정치들 각각은 시간의 함수로서 상기 드리프트 성분과 진정 출력 신호 성분을 포함함 -; 상기 복수의 출력 신호 측정치들의 드리프트 성분의 추정치를 시간의 함수로서 계산하는 단계; 및 상기 드리프트 성분의 상기 추정치에 기초하여 상기 진정 출력 신호 성분의 추정치를 시간의 함수로서 계산하는 단계를 포함한다.
관련 양태에서, 프로그램 코드 저장 디바이스는 컴퓨터 판독가능 매체; 및 상기 컴퓨터-판독가능 매체 상에 저장된 비일시적 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드를 포함하고, 상기 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드는 명령어들을 갖고, 상기 명령어들은 실행될 때 마이크로프로세서로 하여금 복수의 출력 신호 측정치들을 시간의 함수로서 획득하기 위해 시간에 걸쳐 상기 센서의 출력 신호를 측정하고 - 상기 출력 신호 측정치들 각각은 시간의 함수로서 상기 드리프트 성분과 진정 출력 신호 성분을 포함함 -; 상기 복수의 출력 신호 측정치들의 드리프트 성분의 추정치를 시간의 함수로서 계산하고; 및 상기 드리프트 성분의 상기 추정치에 기초하여 상기 진정 출력 신호 성분의 추정치를 시간의 함수로서 계산하도록 한다.
본 발명의 양태들에서, 드리프트 성분이 추정될 수 있고, 이동 평균 접근법 또는 회귀 중 어느 하나를 이용하여 수학적 모델링을 통해 정정될 수 있다. 또한, 센서는 예를 들어 광학 센서와 같은 글루코스 센서일 수 있고, 여기서 측정된 출력 신호는 광학 센서의 광학 비율이다. 광학 센서는 결국 전기화학 센서도 포함할 수 있는, 직교 리던던트 센서 디바이스의 일부일 수 있다.
상기 특징들과 양태들은 또한 외적 캘리브레이션에 대한 최소의 요건들과 예상 진단을 가진, 폐쇄-루프 시스템들에서 동작가능하게 될 수 있다.
본 발명의 다른 특징들 및 이점들은, 예시적으로, 본 발명의 실시예들의 다양한 특징들을 도시하는 첨부 도면들과 함께 볼 때, 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
도 1a 및 도 1b는 본 발명의 실시예들에 따른 직교 리던던트 센싱을 위한 연속적 글루코스 모니터링 시스템들을 도시한다.
도 2는 목표로 하는 전기화학 센서 향상들에 대한 시스템-기반 접근법을 도시한다.
도 3a 내지 도 3c는 본 발명의 실시예에 따른 피부 아래에 이식되는 캡슐-기반 광학 센서를 도시한다.
도 4는 본 발명의 실시예들에 따른 내부 레퍼런스를 포함하는, 글루코스 결합 경쟁적 친화성 형광단-표지된 분석을 도시한다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 강도 측정에 사용되는 내부 레퍼런스를 가진 형광단-표지된 분석을 조회하기 위한 광학 조회 시스템을 도시한다.
도 6a는 본 발명의 실시예들에 따른 광학 글루코스 센서의 다양한 평형과 비-글루코스 소비 특징을 도시한다.
도 6b 및 도 6c는 본 발명의 실시예에 따른, 예를 들어, 멤브레인의 무결성이 손상되었거나 광학 연결이 오정렬되었을 수 있을 때 지시하는, 광학 센서에 대한 진단 툴로서의, 레퍼런스 형광단의 사용을 도시한다.
도 7은 본 발명의 실시예에 따른 전기화학 센서의 길이를 따라 분산된 복수의 센서 전극들을 도시한다.
도 8a는 본 발명의 실시예에 따른, 파이버에 여기광이 입사하고 형광이 그로부터 떠나며, 파이버의 원위 말단부에 결합된 멤브레인 내에 분석기를 포함하는 광학 파이버 센서의 측면도를 도시한다.
도 8b는 본 발명의 실시예들에 따른, 분석기의 상세가 도시된, 도 8a의 광학 파이버 글루코스 센서를 도시한다.
도 9a는 본 발명의 실시예들에 따른 전기화학 센서와 광학 센서 둘 다에 연결하기 위한 듀얼 커넥터를 갖는 송신기의 단면도이다.
도 9b는 본 발명의 실시예에 따른 전기화학 센서와 광학 센서의 공동 위치된 전개와, 광학적 연결과, 전기적 콘택트를 갖는 송신기의 단면도이다.
도 9c는 본 발명의 실시예들에 따른 통합된 가요 회로의 단면도를 도시한다.
도 10은 본 발명의 실시예들에 따른 전기화학 센서와 광학 센서 둘 다를 수용하며 동시에 전개하기 위한 바늘의 측면도이다.
도 11은 본 발명의 실시예들에 따른 통합된 계량기를 가진 핸드-헬드 모니터로부터 획득된 계량기 값에 기초하여 에러-검사 특징의 그래픽 도해를 도시한다.
도 12는 본 발명의 실시예들에 따른 광학 평형 글루코스 센서와 전기화학 글루코스 센서들에 대한 이론적 응답 함수들을 도시한다.
도 13a 및 도 13b는 본 발명의 실시예들에 따른 개별 신호들의 신뢰성을 평가하고 캘리브레이션을 통해 가중치들을 할당하기 위해 신호들을 분석하고 진단을 수행하기 위한 알고리즘들을 도시한다.
도 14는 본 발명의 실시예들에 따른 센서 신호들을 혈중 글루코스 값들로 변환하기 위한 알고리즘에 활용되는 2 구획 모델을 도시한다.
도 15a 및 도 15b는 본 발명의 실시예들에 따른 각각의 개별 센서 전류를 신뢰성 인덱스 (a)로 평가하고 가중 평균 (b)을 생성함으로써 센서 정확도를 향상시키는 예시를 도시한다.
도 16은 본 발명의 실시예에 따른 캘리브레이션과 융합 알고리즘의 전체 아키텍처를 도시한다.
도 17은 본 발명의 실시예들에 따른 광학 센서의 분석 채널로부터의 신호를 추적하는, 그리하여 결과적으로 깨끗한 비율 추적을 제공하는, 광학 센서의 레퍼런스 채널로부터의 신호의 설명적 예를 도시한다.
도 18은 레퍼런스 채널로부터의 노이즈의 광학 비율에 대한 영향의 설명적 예를 도시한다.
도 19는 본 발명의 실시예에 따른 인라인 노이즈 필터링 방법론의 흐름도이다.
도 20은 본 발명의 실시예들에 따른 다중-채널 신호-대-노이즈-비율(SNR)-기반 노이즈 감소 방법론의 흐름도 설명이다.
도 21a는 광학 센서의 원시 출력 신호에 기초하여 분석 신호(ASY), 레퍼런스 신호(REF), 및 광학 비율(Ratio)의 플롯들을 도시한다.
도 21b는 도 21a의 원래 광학 비율과 본 발명의 실시예에 따른 노이즈-감소된 광학 비율의 플롯들을 도시한다.
도 22는 본 발명의 실시예에 따른 광학 센서 분석 신호의 절대 이차 미분에 기초한 노이즈 메트릭 계산의 설명적 예를 도시한다.
도 23a는 광학 분석, 레퍼런스, 및 비율에 대한 데이터의 예시적 플롯들을 도시한다.
도 23b는 본 발명의 실시예에 따른, 도 23a의 데이터 포인트들에 기초하여 유도된 노이즈 레벨 평가 곡선을 도시한다.
도 24a는 본 발명의 실시예에 따라 계산된, 드리프트 정정 전의 당뇨병 개에서 측정된 원시 광학 비율 신호뿐만 아니라, 추정된 드리프트를 도시한다.
도 24b는 본 발명의 실시예들에 따른, 이동 평균을 이용하여 획득된 드리프트-정정된 광학 비율 신호와 선형 회귀를 이용하여 획득된 드리프트-정정된 광학 비율 신호를 도시한다.
도 25a 내지 도 25c는 본 발명의 실시예에 따른 광학 비율의 드리프트 정정의 효과들을 도시한다.
도 26a 및 도 26b는 본 발명의 실시예들에 따른, 센서 신호(b)의 드리프트를 예상하는, 저주파수 Nyquist 기울기(a)에서 드롭의 검출시에 전기화학 임피던스 분광학의 사용을 도시한다.
도 26c는 본 발명의 실시예들에 따른 향상된 신뢰성을 위한 센서 이상들을 사전에 식별하는 예상 진단을 도해한다.
도 27은 본 발명의 실시예들에 따른 시각적 검사에 의한 인라인 감도 손실 검출의 상이한 스테이지들을 도시한다.
도 28은 본 발명의 실시예에 따른 감도 손실 검출 흐름도를 도시한다.
도 29는 본 발명의 실시예에 따른, 전기화학 센서 출력(Isig)과 Isig의 변화 레이트의 분산의 조합을 이용하여 일시적 감도 손실, 또는 딥, 검출의 예를 도시한다.
도 30a 내지 도 30d는 본 발명의 실시예에 따른 일시적 감도 손실에 대한 실패 모드 검출 결과들을 도시한다.
도 31a 및 도 31b는 본 발명의 실시예들에 따른 영구적 감도 손실에 대한 검출 결과를 도시한다.
도 32는 기존 시스템들(a)과 본 발명의 실시예들(b) 간의 캘리브레이션 빈도수 대 시간의 비교를 도시한다.
도 33은 본 발명의 실시예에 따른 고정된-오프셋 캘리브레이션 방법을 상세히 도시한다.
도 34는 본 발명의 실시예들에 따른 동적 회귀 캘리브레이션 방법의 상세를 도시한다.
도 35a 및 도 35b는 본 발명의 실시예에 따른 광학 센서 캘리브레이션에 대한 동적 회귀 알고리즘에 대한 흐름도를 도시한다.
도 36은 본 발명의 실시예에 따른 혈중 글루코스(BG) 값들 대 광학 비율 값들의 설명적 그래프이고, 이 값들은 BG-광학 비율 페어들에 대한 유효성 검사들을 수행하기 위해 사용될 수 있다.
도 37a 및 도 37b는 본 발명의 실시예들에 따른, 광학 글루코스 센서에 대한 동적 회귀를 가능하게 하기 위해 캘리브레이션 글루코스 포인트들로서 전기화학 센서 글루코스 값들을 이용하는 예를 도시한다.
도 38은 본 발명의 실시예들에 따른 2-센서 글루코스(SG) 융합 알고리즘에 대한 흐름도를 도시한다.
도 39는 본 발명의 실시예들에 따른 Cal 비율 신뢰성 인덱스(RIcal)를 계산하기 위해 이용된 Cal 비율 분포에 대한 로그-정규 분포의 근사를 도시한다.
도 40a 내지 도 40c는 본 발명의 실시예들에 따른 SG 융합과 MARD에서의 결과적인 감소의 예를 도시한다.
도 41은 본 발명의 실시예들에 따른 개별 컴포넌트들(좌측)을 갖는 광학 시스템과, 스택된 평면 통합된 광학 시스템(우측)을 도시한다.
도 42는 본 발명의 실시예들에 따른 웨이퍼 규모 스택된 평면 통합된 광학 시스템(SPIOS)의 예시적 층들을 도시한다.
도 43은 본 발명의 실시예들에 따른 전기화학 센싱을 위해 아날로그 전단에 핵심 광학 센서 전자 컴포넌트를 부가한 것을 도시한다.
도 44는 본 발명의 실시예에 따른 레이저 다이오드 소스 645 nm와 함께 사용될 수 있는 세 개의 형광단들에 대한 파장 범위들을 도시한다.
도 45는 본 발명의 실시예들에 따른 다양한 컴포넌트들과 방법론들을 이용하는 케어 네트워크를 도시한다.
도 46a 및 도 46b는 기존 글루코스 센서 기술들, 장점들, 및 단점들의 표를 도시한다.
도 47은 전기화학과 광학 센서들에 의한 간섭들 및 환경 섭동들에 대한 응답들의 표를 도시한다.
도 48a 및 도 48b는 광학과 전기화학 센서들의 둘 다에 대한 센서 부정확성의 소스들뿐만 아니라, 센서 성능에 대한 간단한 및 직교 리던던시의 장점의 표를 도시한다.
도 49는 센서 시스템의 각각의 서브시스템 또는 컴포넌트의 센서 정확도에 대한 역할과 기여를 기술하는 표를 도시한다.
도 50a 및 도 50b는 MBL(Mannan Binding Lectin)과, 평형 기반 글루코스 센서들에 채택되는 다른 글루코스 바인더들 간의 차이들을 설명하는 표를 도시한다.
도 51은 두 개의 센싱 컴포넌트들 간의 진정 독립성을 가정하는, 직교 리던던트 시스템에 대한 개별적 정확도 효과의 표를 도시한다.
이하의 설명에서, 본 발명의 여러 실시예들을 형성하고 그 일부를 형성하는 첨부 도면들을 참조한다. 다른 실시예들이 활용될 수 있고, 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 구조적 및 동작적 변경들이 이루어질 수 있다는 것이 이해된다.
본 명세서에서 본 발명들은 방법들, 시스템들, 디바이스들, 장치, 및 프로그래밍 및 컴퓨터 프로그램 제품들의 흐름도 예시를 참조하여 이하에서 설명된다. 흐름도 예시들의 각각의 블록, 및 흐름도 예시들의 블록들의 조합들은 컴퓨터 프로그램 명령어들을 포함한, 프로그래밍 명령어들에 의해 구현될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이들 컴퓨터 프로그램 명령어들은 컴퓨터 또는 (예컨대 센서 전자 디바이스 내의 제어기, 마이크로컨트롤러, 또는 프로세서와 같은) 다른 프로그램가능한 데이터 처리 장치에 로딩될 수 있어서, 컴퓨터 또는 가른 프로그램가능한 데이터 처리 장치 상에서 실행되는 명령어들이 흐름도 블록 또는 블록들에 명시된 기능들을 구현하기 위한 명령어들을 생성하도록 하는 머신을 생성한다. 이들 컴퓨터 프로그램 명령어들은 또한 컴퓨터 판독가능 메모리에 저장될 수 있으며 이들은 특정 방식으로 기능하도록 컴퓨터 또는 다른 프로그램가능한 데이터 처리 장치에게 지령할 수 있어서, 컴퓨터 판독가능한 메모리에 저장되는 명령어들이 흐름도 블록 또는 블록들에 명시된 기능들을 구현하는 명령어들을 포함하는 제품을 생성하도록 한다. 또한 컴퓨터 프로그램 명령어들은 컴퓨터 또는 다른 프로그램가능한 장치에 로드될 수 있어서, 컴퓨터 또는 다른 프로그램가능한 장치 상에서 일련의 동작 단계들이 수행되도록 함으로써, 컴퓨터 구현 프로세스를 생성하여, 이 명령어들이 컴퓨터 또는 다른 프로그램가능한 장치 상에서 실행될 때 흐름도 블록 또는 블록들에 특정된 기능들을 구현하기 위한 단계들을 제공도록 한다. 프로그래밍 명령어들은 또한, 센서 디바이스들, 장치들, 및 시스템들과 연계하여 사용되는 집적 회로들(IC들) 및 주문형 집적 회로들(ASIC들)을 포함한, 전자 회로에 저장될 수 있고/있거나 전자 회로를 통해 구현될 수 있다.
설명의 목적을 위한 도면들에 도시된 바와 같이, 본 발명의 실시예들은 피부를 통하여 도입될 수 있고/있거나 수용될 수 있는, 또는 피하, 피부, 피하, 복막 사이 또는 복막 조직에 그리고/또는 그것을 통해 이식될 수 있다. 본 명세서의 논의에서, 본 발명의 디바이스들, 시스템들, 및 방법들의 바람직한 실시예들은, 사용자의 혈액 및/또는 체액들 내의 레벨/농도가 결정될 분해물질로서 글루코스와 관련하여 기술된다. 그러나, 본 발명의 원리들, 디바이스들, 시스템들, 및 방법들이 다양한 다른 생리학 파라미터들, 에이전트들, 특성들, 및/또는 조성물들의 레벨을 센싱 및/또는 결정하기 위해 사용될 수 있기 때문에, 제한적이지 않고 예시적이다.
연속적 글루코스 모니터링의 앞서 언급한 필요로 미루어보아, 본 발명의 실시예들은 직교 리던던트 센서(ORS) 시스템의 형태의 더 강건한 해결책에 관한 것이다. 직교 리던던시는 동일 목표에 도달하기 위한 두 개의 상이한 기술들을 채택하는 두 개의 디바이스들로서 정의되고, 두 개의 디바이스들의 실패 모드들은 완전히 유일하고, 교차하지 않는다. 이것은 단일 신체-착용 디바이스로 결합되는 특유의 글루코스 검출 스킴들을 이용하여 연속적 글루코스 센싱에 적용될 수 있다. 각각의 센서에 대한 독특한 측정 기술, 응답들, 및 실패 모드들은, 환경 반응 또는 센서 이상들에 상관없이 신뢰할만하고 안전한 글루코스 측정들을 보장하기 위해 진정한 리던던시를 제공한다.
본 발명의 실시예에서, 앞서 언급된 직교 리던던시는 이식된 환경의 복잡성들과 분투하기 위해 유일한 해를 제공하기 위해 광학 센싱과 전기화학 센싱의 기술들을 결합함으로써 생성될 수 있다. 그 둘(즉, 광학 및 전기화학) 센서들은 도 47에 기재된 바와 같이, 상이한 타입들의 간섭들, 실패 모드들, 및 신체 반응들을 겪게 된다. 이것을 염두에 두고, 각각의 센서의 신뢰성은 가장 강건하고 정확한 글루코스 센서 측정을 제공하기 위해 계산 및 가중 처리될 수 있다. 그러므로, 도 47에 도시된 바와 같이, 간섭들 및 환경 섭동들에 대한 센서들 각각에 의한 유일하고 독특한 응답은 진단하고 환경 반응을 필터링하기 위한 증강된 능력을 제공한다.
도 47을 참조하면, 광학 센서의 간섭 프로파일이 전기화학(또한 "echem"이라고 지칭됨) 센서에 대한 간섭 프로파일과는 매우 상이하다는 것이 더 발견되었다. 그러므로, 세 개의 주요 전기화학 간섭 물질들 모두 --즉, 아세트아미노펜, 요산, 및 아스코르브산-- 에 대해 단일 형광단 광학 센서가 전기화학 센서의 그것과는 정반대 방향인 간섭 또는 간섭 신호를 갖지 않는다.
글루코스 센서들에 부정확성들의 여러 소스들이 있다. 이러한 부정확성들은 캘리브레이션에 의해 정정될 수 있는 센서 판독들의 에러들을 유발할 수 있거나, 또는 그들은 센서가 복구할 수 없는 더 심각한 에러들일 수 있다. 에러의 가장 통상적인 소스들과 개별 센서들에의 영향이 도 48a 및 도 48b에 열거된다.
다중 전기화학 센서들로부터 신호들을 획득하는 것은, 동일 프로브 상의 다중 전극들을 통해, 또는 공간 분리와 두 개의 개별 프로브들을 활용함으로써 달성되는 단순한 리던던시의 형태로 향상된 성능을 제공할 수 있다는 것이 알려져 있다. 예를 들어, Medtronic, Inc.는 두 개의 프로브들을 포함하고 각각의 프로브 상에는 두 개의 작동 전극들을 가지며, 결과적으로 네 개의 독립적 글루코스 신호들을 제공하는 병원 글루코스 센서들을 판매한다.
다중 전기화학 센서들을 이용하는 시스템이 또한 Medtronic, Inc.에 의해 개발되고 있다. 그러나, 이러한 시스템들은 여전히 분리된 그리고 별개의 실패 모드들을 갖는 대안적 센싱 기술들을 통해 진정한 리던던시를 제공하지 않는다. 예로서, 연구들은, 전기화학 센서가 피하 영역으로부터 피부 층들 내로 당겨질 때, 센서 신호가 제로로 된다는 것을 나타냈다. 비교해 보면, 광학 센서는 진피와 피하 영역 둘 다에서 양호하게 수행하고, 이것은 광학 센서가 부분적으로 외식될 때에도 센서가 기능성을 유지하게 해줌으로써, 환자가 센서를 교체할 수 있을 때까지 측정치를 환자에게 제공한다. 전기화학 센서들에 의한 단순한 리던던시는, 부분적 외식의 경우에도 양쪽 센서들로부터 부정확한 데이터를 초래할 것이다. 도 48a 및 도 48b를 참고한다.
간단히 말하면, 폐루프를 포함하는, 연속적 글루코스 모니터링 시스템들에 필요한 신뢰성을 달성하기 위해, 직교 리던던시가 필요하다. 직교 리던던트 센싱에 의해, 광학과 전기화학 센서들 간의 상이한 민감성들과 간섭들을 갖는다는 추가적 유익성과 함께, 단순한 리던던시의 이점이 유지된다. 그러므로, 특정 실시예들에서, 직교 리던던트 센서는 광학 센서와 전기화학 센서를 포함할 수 있고, 여기서 후자는, 예를 들어, 5개까지의 독립적 센싱 전극들을 포함할 수 있다.
도 1a 및 도 1b는 본 발명의 실시예에 따른 직교 리던던트 센싱을 위한 연속적 글루코스 모니터링 시스템의 컴포넌트들을 도시한다. 도 49를 참조하면, 센서 시스템을 개발시에, 정확도에 대한 전체 시스템의 역할이 고려되고, 설계에 대한 시스템 기반 접근법이 채택된다. 그러므로, 도 49에 상세화된 바와 같이, 각각의 서브시스템 또는 컴포넌트는 정확도에 기여하는 필수적인 역할을 한다.
아래에 더 상세하게 기술되는 바와 같이, 본 발명의 실시예들의 한가지 목표는 계속해서 성능과 유용성 둘 다를 동시적으로 향상시키는 것이다. 그러므로, 도 49에 기재된 각각의 서브시스템들 내에, 전기화학 센서 성능 진보들은 목표로 하는 향상들을 통해 변동들의 감소에 초점을 두었다. 이러한 목표로 하는 향상들은 데이 1 성능, 내구성, 저혈당증 및 고혈당증 성능을 향상시키기 위해 설계되고, 도 2에 상세화된다. 목표로 하는 향상들이 전기화학 센서를, 센서들, 글루코스 범위들, 및 시간에 걸쳐 예측가능한 감도로 구동한다. 아웃라이어들로서 남아 있는 센서 이상들은 예상 센서 진단들을 통해 감소될 수 있고, 이 진단들은 선행적으로 오류들 또는 실패들를 검출하고, 센서가 부정확한 글루코스 측정들을 초래하기 전에 센서를 리캘리브레이트하거나 폐쇄한다.
주어진 센서 또는 센싱 시스템에 대해, 평균 절대값 상대적 차이/편차(MARD) 값이 낮을수록, 센서 또는 센싱 시스템의 정확도가 더 높아진다. 도 2에 언급된 바와 같이, (목표로 하는 센서 향상들에 대한) 시스템 기반 접근법은 약 16%로부터 약 9%까지, 그리고 바람직하게는 더 작게, 전기화학 센서의 MARD 값을 감소시킨다. 예를 들어, 송신기(10)에 대해, 응답성을 향상시키고 지연 시간 감소시킴으로써 MARD가 0.5%만큼 감소된다(참조 번호 11). 유사하게, 전기화학 센서(200)의 설계에 대해, 로컬 효과들을 감소시키기 위해 분산된-전극 설계에 영향을 줌으로써 MARD는 추가적 0.5%만큼 감소된다(참조 번호 201).
전술한 내용을 유의하며, 본 발명의 실시예들은 광학 기반 센서와 비광학 센서를 포함하는 직교 리던던트 글루코스 센서에 관한 것이다. 그러므로, 본 발명의 맥락 내에서, 직교 리던던트 글루코스 센서에서, 전술한 전기화학(즉, 비광학) 글루코스 센서는 광학 기반 글루코스 센서로 보충될 수 있다. 도 3a 내지 도 3c에 도시된 일 실시예에서, 광학 센서는 피부 위에 배치된 판독기 디바이스(82)에 의해, 진피 층 내의 피부(81) 아래에 삽입되는 센서 캡슐(80)일 수 있다. 피부 아래의 센싱 요소를 여기시키기 위해 진피 층을 통해 판독기 디바이스(82)와 센서(80) 사이에 광이 전송되고, 결과적인 형광이 판독기 디바이스에서 측정된다. 도 3c는 예시적 광학 센서 캡슐(80)의 상대적인 크기를 나타낸다.
도 4 및 도 5에 도시된, 대안적 실시예에서, 광학 센서는 경피성 광학 파이버를 채택함으로써 구현될 수 있다. 여기서, 파이버는 파이버의 원위 말단부에 부착된 센싱 요소를 갖는 도광체로서 역할을 한다. 파이버는 피부를 통해 연장되며 판독기 디바이스와 정렬된다. 광은 광학 파이버를 통해 판독기 디바이스와 센싱 요소 사이에 전송된다.
일 실시예에서, 센싱 요소는 글루코스 투과성 멤브레인에 둘러싸인 글루코스 결합성 경쟁적 친화성 분석기를 포함하여, 분석기 내의 글루코스가 주위 조직에 존재하는 글루코스와 평형이 되게 해준다. 차례로, 분석은 글루코스 아날로그(예를 들어, 덱스트란)과 형광을 전하기 위헤 형광단-표지된 글루코스 수용체(예를 들어, 만난 결합 렉틴("MBL"))를 포함한다. 글루코스와 결합된 MBL과 덱스트란 사이의 평형은 각각, 분석기의 조명에 응답하여 형광 강도를 결정한다. 다른 형광단으로 표지된 비-글루코스 센싱 거대분자는 내부 간섭(즉, 레퍼런스 형광단)으로서 역할을 하며, 여기서 후자는 조명에 응답하여 그 자신의 형광을 방출한다. 분석-형광과 레퍼런스-형광 강도들의 비율은 글루코스 농도로 변환된다.
예를 들어, 광학 파이버의 원위 말단부에 분석기를 포함하는, 글루코스 투과가능한 멤브레인을 포함함으로써, 분석 구획을 갖는 광학 글루코스 센서가 형성될 수 있다. 광학 파이버는 그 후 사용자의 신체에 경피적으로 삽입될 수 있음으로써, 분석기 구획을 사용자의 조직 내에 놓으면서, 광학 파이버의 적어도 일부를 신체의 외부에 둠으로써, 그것이 (광학적으로 결합된, 또는 정렬된) 조회 시스템에 의해 액세스될 수 있도록 한다. 대안적으로, 예를 들어, 조회 광 전자 시스템과 전원을 포함하는 이식가능한 글루코스 모니터의 일부로서, 광학 센서가 이식가능할 수 있다. 분석기 구획은 광 전자 시스템에 대한 광학적 인터페이스와 글루코스 투과가능한 멤브레인 사이에 형성될 수 있다. 글루코스-투과성 멤브레인은 바람직하게는 생분해성일 수 있다.
위에서 기술되고 도 4에 도시된 바와 같이, 광학 글루코스 센서는 분석기 구획에 포함된 글루코스 수용체(예를 들어, MBL)와 글루코스 아날로그/리간드(예를 들어, 110kDa 덱스트란)를 포함하는 경쟁적 글루코스 결합 친화력 분석기에 기초할 수 있다. MBL과 글루코스 유사 분자들(예를 들어, 덱스트란) 간의 결합은 가역적이다. 글루코스가 존재하지 않을 때, MBL과 덱스트란은 우세하게 함께 결합될 것이다. 글루코스가 분석기에 추가될 때, 분석기가 새로운 평형 상태로 진입하도록, 그것은 덱스트란 모집단의 일부와 경쟁할 것이다. 항상 평형 상태는 글루코스 농도에 대응한다. 이 평형 상태를 결정하기 위해, MBL은 도너 형광단(예를 들어, 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 594 또는 AF594)으로 표지되고, 덱스트란은 억셉터 염료(예를 들어, 헥사메톡시 크리스탈바이올레트-1(HMCV1) - Medtronic, Inc.에 의해 제조된 독점적 크리스탈 바이올릿 유도체)로 표지된다. 도너 형광단과 억셉터 염료는 함께 포스터 공진 에너지 전달(FRET) 페어를 형성하며 --즉, 형광단의 방출 스펙트럼과 염료 흡수 스펙트럼이 오버랩한다.
FRET의 발생은 여기 상태의 수명과 방출된 형광의 강도에 영향을 미치고, 형광단과 대응하는 염료가 가까이 근접할(즉, 약 50Å의 범위 내) 때에만 발생할 수 있다. 그러므로, FRET 메커니즘은 분석기를 조명하고, 여기 상태의 수명("수명 조회") 및/또는 도너 형광단으로부터 방출된 형광의 강도(강도 조회)를 측정함으로써, 광학적 평형 상태의 조회를 허용한다. 어떤 실시예들에서, 후자의 접근법이 수명 조회에 의한 것보다 분석기를 25배 덜 노광하기 때문에, 바람직하다.
FRET 메커니즘이 여러 이점들을 제공한다. 첫째로, 그것은 적절한 파장 범위 내에서, 경피적으로 작용하여, 피부로부터의 간섭이 최소화된다. 둘째로, FRET 형광 수명 측정들은 일반적으로 센서와 판독기 유닛이 서로 광학적 도달 범위 내에 있는 한, 그들 간의 상대적 위치에 둔감하고, 또한 환경의 변화에 둔감함으로써, 이것은 시스템을 가상적으로 캘리브레이션이 없게 만드는 것을 돕는다. 마지막으로, FRET 이것은 적절한 도너-억셉터 비율과 적합한 도너-억셉터 기하구조가 획득되는지에, 매우 민감한 것으로 고려된다.
FRET 페어를 선택함에 있어서, 도너 형광단과 억셉터 염료는, 그들이 수용성 환경에서 기능할 것이기 때문에, 바람직하게 수용성이다. 게다가, 센서가 신체에 이식 또는 상주되기 때문에, 양쪽의 FRET 컴포넌트들은 비-유독성이어야 할뿐만 아니라, 간질액(ISF)에서 적어도 2 주 동안 37℃에 안정적이어야 한다. 더욱이, FRET 페어로부터의 형광 방출은 피부 내의 물질 및/또는 조직 자동-형광로부터의 간섭을 최소화하기 위해 적색/원적색 스펙트럼에 있어야 한다.
광표백에 대한 저항성, 즉, 염료와 MBL 및 덱스트란 양쪽의 광안정성이 또한 중요하다. 단백질의 광안정성은 여기된 염료들에 의해 생성되는 라디칼 산소 종들(ROS)을 향한 그것의 저항성에서 유래하고, 분석의 안정성에 있어서 중요한 특징이다. 본 명세서에서 아래에 더 논의되는 바와 같이, 이것은 또한 MBL이 다른 단백질보다 상대적으로 e-빔 복사(건식 또는 습식)에 더 저항성인 이유이다.
최종적으로, 도너 형광단과 억셉터 염료는 단백질(바람직하게 아민) 접합에 적합한 커플링 화학물과 작용해야 한다. 앞서 논의한 바와 같이, 이 화학물은 단백질과 형광단 사이에 매우 안정한 아마이드 결합을 생성하고, 단백질을 손상하지 않는 PH 값들에서 수성 버퍼들에서 잘 작용하기 때문에, MBL 분자는 형광단의 N-하이드록시 숙신이미드(NHS) 유도체들을 이용하여 리신 잔기들 상의 ε-아민기를 통해 도너 형광단으로 표지될 수 있다.
광학적 관점으로부터, 수많은 상이한 형광단들, 예를 들어, 알렉사 플루오르 형광단들, 텍사스 레드(Texas Red), 및 Cy5는 형광단들로서 이용될 수 있다. 그러나, 알렉사 플루오르 형광단들이 예를 들어, 커플링 화학물, 수용성, 광 안정성, 및 양자 수율과 같은 여러 실용적인 이점들을 나타내고/나타내거나 용이하게 하기 때문에, 그들이 가장 잘 작용하는 것으로 발견되었다. 알렉사 플루오르 594(AF594)는 특히, MBL과 접합 프로세스에서 잘 작용한다; 그것은 NHS 유도체로서 사용화되어 있고, 따라서, MBL 분자 상의 리신 잔기들에 커플링될 준비가 된다.
단일 MBL 폴리펩티드는 완전히 잠재적 접합 사이트들인 19개의 리신 잔기들을 갖는다. 폴리펩티드는 트리플렉스들로 구성되고, 그 각각은 3개의 탄수화물 인식 도메인들(CRD)을 가지며, 이들은 보통 9, 12, 또는 15개의 CRD들을 갖는, 고등 복합물들을 다시 형성한다. 약 0.8-1 AF594/CRD의 AF594를 가진 표지 정도(DOL)가 최적의 용량-반응을 준다는 것이 발견되었고, 여기서 덱스트란이 리간드로서의 HMCV1로 표지된다. 너무 높은 DOL 값은 셀프-??칭에 이르게 할 것인 반면, 너무 낮은 DOL 값은 신호 크기를 손상할 것이다. NHS를 접합 화학물로서 사용할 때, AF594가 폴리펩타이드 사슬당 19개의 리신 잔기들과 다소 랜덤하게 커플링될 것임을 유의해야 한다. 이것은, 덱스트란 분자(110.000 크기 Da)가 그것의 선형 구조 때문에, HMCV1 염료와 함께, 그러한 AF594의 포스터 공간 내에 도달할 수 없다면, CRD에 먼, MBL의 콜라겐 유사 도메인 내의 리신 잔기들 상에 앉는 AF594가 FRET에 참여하지 않을 수 있다는 것을 의미한다.
전술한 바와 같이, 센서 내의 리간드는 바람직하게는, 억셉터 염료로 표지하기 위해 NHS 커플링 화학물을 사용할 수 있기 위해 아미노기들이 공급된 덱스트란이다. 후자의 억셉터 염료를 위해, 헥사메톡시 크리스탈바이올레트-1(HMCV1)이 "무형광"이고, 즉, 그것이 AF594의 흡수 스펙트럼을 너무 많이 오버랩하지 않으면서 AF594의 방출 스펙트럼을 오버랩하는 흡수 스펙트럼을 가지며, NHS와 작용하고, 즉, 그것이 카르복실기를 가지기 때문에, 상용의 억셉터 염료들에 비해 선호된다. 전술한 무형광이 중요한데, 왜냐하면, 그것이 도너 방출과의 광학 간섭의 양을 감소시키는 것을 도울 뿐아니라, 필요한 광학 기구의 양도 감소시키는 것을 돕기 때문이다. 또한, HMCV1이 다기능적이어서, 광원으로서 레드 레이저 다이오드의 사용과 관련하여 아래에 더 충분히 논의되는, 다른 형광단, 예를 들어, AF647과도 사용될 수 있다.
특정 실시예들에서, 덱스트란 분자당 대략 5개의 HMCV1 분자들이, 형광단-표지된 글루코스 수용체 MBL-AF594와, 최적의 용량-반응을 생성하는 것이 발견되었다. 여기서, 너무 낮은 DOL 값은 비효율적인 ??칭을 초래할 것이고, 이것은 용량-반응의 크기를 손상할 것인 반면, 너무 높은 DOL 값은 AF594의 여기를 손상할 것인데, 왜냐하면 HMCV1이 또한 AF594의 여기 파장들에서 흡수하기 때문이다.
도 6a을 참조하면, 전술한 광학 센서의 동작에 수반되는 실제로 세 개의 개별 평형들이 있다는 것을 유의한다. 제1 평형은 간질액 내의 글루코스와 센서 구획 내의 글루코스 사이의 것이고, 이것은 삼투압에 의해, 즉, ISF 내에서와 센서 구획 내부의 글루코스 농도의 차이 의해 조절된다. 제2 평형은 MBL과 상호작용하는 글루코스와 자유 글루코스 사이의 것이고, 이것은 주로 글루코스와 MBL 사이의 친화력에 의해 조절된다. 제3 평형은 MBL과 덱스트란 사이의 것이고, 이것은 덱스트란과 MBL 사이의 친화력과 센서 구획 내부의 글루코스의 농도에 의해 조절된다.
세 개의 평형들이 모두 동적이고 가역적이다. 이것이 의미하는 것은, 동일 글루코스 분자가 한 순간에 MBL 분자와 상호작용할 수 있고, 다음 순간에 MBL 분자와 상호작용하지 않을 수 있고, 세번째 순간에 센서 멤브레인을 건너, 센서 구획을 떠나 ISF 내로 들어간다는 것이다. 분석 화학 컴포넌트들(MBL-AF594와 덱스트란-HMCV1) 간의 상호작용은 언제든지 센서 구획 내의 글루코스의 농도를 반영한다. 잠재적으로 센서의 침투성을 손상할 수 있는 센서의 파울링은 ISF에서의 글루코스 농도의 변화들에 대해 반응 시간을 연장할 수 있지만, 센서 내의 글루코스 측정을 간섭하지 않는다. 즉, 분석 화학은 항상 센서 구획 내부의 정확한 글루코스 농도를 측정한다. 간단히 말하면, 센서의 파울링은 센서 내부의 평형들에 어떤 영향도 미치지 않는다. 더욱이, 글루코스를 수반하는 모든 평형들은 완전히 가역적이고, 따라서, 글루코스는 측정 프로세스에서 소비되지 않는다.
광학 글루코스 센서들과는 대조적으로, 전기화학 글루코스 센서들은 글루코스를 소비하는 효소 반응 속도론 기반 시스템들이다. 후자의 반응들은 글루코스를 소비하기 때문에, 센서 반응은 센서의 외측 멤브레인에 걸친 글루코스 확산에 의존한다. 이것은 다음의 질량 전달 수학식에 의해 기술될 수 있다:
[수학식 1]
Figure 112016068968479-pct00001
j는 글루코스 플럭스이고, D는 확산 상수이고, C = [Glu]이고, X는 거리이다. 바이오-파울링은 센서 멤브레인(dX)의 두께를 변화시키고, 따라서 글루코스 플럭스 및 측정된 센서 응답을 감소시킨다. 그러므로, 센서 리캘리브레이션이 필요할 것이다.
그러나, 광학 글루코스 센서 기술은 글루코스를 소비하지 않기 때문에, 즉, 전술한 바와 같이, 그것은 글루코스 수용체 단백질에의 가역적 글루코스 결합에 기초하기 때문에, 센서 응답은 센서(분석) 구획 내부의 글루코스의 농도에 의존한다. 글루코스가 소비되지 않고 있기 때문에, 외측 멤브레인 및/또는 생물-막의 두께에 상관없이, 구획 내부의 글루코스 레벨들이 항상 멤브레인 외부의 글루코스 레벨들과 평형일 것이다. 이 평형 시스템은 다음의 수학식에 의해 기술될 수 있다:
[수학식 2]
Figure 112016068968479-pct00002
MBL과 덱스트란 농도가 센서 내부에서 고정되기 때문에, K는 글루코스 농도에만 의존한다. 바이오-파울링이 멤브레인 외부에서 발생하기 때문에, 반응의 평형은 영향을 받지 않는다. 경험적 데이터는 전술한 결과를 확인한다.
질도 5로 돌아가면, 전술한 센싱 요소(분석)를 조회하기 위해 사용되는 광학 시스템은 본질적으로, 분석기를 여기(즉, 조명)하기 위한 하나의 광원과, 분석기로부터 방출된 형광과 내부 레퍼런스를 각각 검출하기 위한 두 개의 검출기들을 갖는 변형된 에피-형광 셋업이다. 전술한 바와 같이, 방출된 형광의 강도는 글루코스 농도와 상관지어진다. 여기서, 방출된 형광의 측정된 강도는 광원의 강도, 및 분석기와 광학 시스템 사이의 커플링에 의해 영향을 받는다. 그러므로, 강도 측정은 내부 레퍼런스 형광단이 분석기 내로 통합될 것을 필요로 한다.
레퍼런스 형광단은 분석물 형광단과는 예를 들어, 상이한 흡수 스펙트럼들 또는 방출 스펙트럼들을 가짐으로써, 분석물로부터 방출된 형광과 레퍼런스로부터의 형광이 서로 분리될 수 있는 방식으로, 상이해야 한다. 레퍼런스 형광단은 대부분 글루코스 수용체에 결합하지 않는, 인간 혈청 알부민(HAS) 또는 다른 매크로 분자 상에 표지된 예를 들어, 알렉사 플루오르 700(AF700)일 수 있다. 알렉사 플루오르 700과 알렉사 플루오르 594는, 그들의 흡수 스펙트럼들이 스펙트럼으로 오버랩하기 때문에, 동시적으로 여기될 수 있다. 알렉사 플루오르 700으로부터의 방출 스펙트럼은 알렉사 플루오르 594에 대해 약간 레드 시프트됨으로써, 별개의 파장 영역들에서 그들 각각의 형광 발광들을 검출하는 것을 가능하게 한다. 여기뿐만 아니라, 분석물 및 레퍼런스의 방출된 형광의 검출은 광학 시스템으로부터 분석물까지 동일 광로를 따른다. 따라서, 레퍼런스로부터 검출된 신호는 광학 조회 시스템과 분석물 간의 광학 커플링에 대한 측정치로서의 역할을 한다. 정렬과 같은, 광학 커플링의 변화들로부터 유래하는 임의의 영향이 상쇄될 수 있다.
도 5를 참조하면, 구동 회로(1310)는 분석물과 레퍼런스 형광단을 동시적으로 여기시킬 수 있는 파장 범위를 가진 --오직 1/f 노이즈를 제거하고 주위 광을 상쇄할 목적으로-- 저주파수에서 LED(1320)를 변조한다. LED 출력은 특이 파장 범위를 선택하기 위해 다층 유전체 필터(1330)를 이용하여 필터링된다. 필터링된 LED 출력은 제1 다이크로익 빔 스플리터(1340)에 의해 반사되고, 렌즈(1350)에 의해, 분석물과 레퍼런스를 포함하는, 센서(1300) 상에 포커싱된다.
분석물과 레퍼런스는 형광을 방출한다. 방출된 형광(1301)과 반사된 여기광(1323)은 렌즈(1350)에 의해 픽업되고 콜리메이트된다. 제1 다이크로익 빔 스플리터(1340)는 형광(1301)을 투과시킨다. 그러나, 그것은 되반사된 여기광(1323)의 대부분을 반사한다. 제2 빔 스플리터(1344)는 90° 각도로 레퍼런스 형광(1307)을 반사하지만, 그것은 분석물 형광(1309)을 투과시킨다. 여기 필터의 통과 대역에 대해 레드 시프트되고 그것을 오버랩하지 않으며 분석 형광 스펙트럼의 원하는 부분과 매칭하는 특이 파장 영역을 갖는 제1 방출 필터(1360)는 여기 광의 나머지 부분을 차단하고 분석 형광을 투과시킨다. 유사하게, 여기 필터의 통과 대역에 대해 레드 시프트되고 그것을 오버랩하지 않으며 레퍼런스 형광의 원하는 부분과 매칭하는 특이 파장 영역을 갖는 제2 방출 필터(1364)는 여기 광의 나머지 부분을 차단하고 레퍼런스 형광(1307)을 투과시킨다. 따라서, 사실상, 분석물로부터의 형광과 레퍼런스로부터의 형광만이 각각의 렌즈들(1370, 1374)을 이용하여 그들 각각의 광 검출기들(1380, 1384) 상에 포커싱된다. 검출된 분석물 형광과 검출된 레퍼런스 형광 간의 비율은 분석물 내의 글루코스 농도와 상관지어진다.
전술한 광학 센서 기술은 다른 이용가능한 기술들에 비해 여러 이점들을 제공한다. 예를 들어, 전술한 바와 같이, 분석물의 비-소비 및 안정한 성질 때문에, 측정 기술은 바이오-파울링에 둔감하다. 따라서, 그것은 센서의 전체 수명에 걸쳐 하나의 단일 포인트 캘리브레이션의 가능성을 제공한다. 게다가, 분석물은 레퍼런스 염료를 포함하고, 이 염료는 변화하는 글루코스 농도들에 대해 안정적인 채로 남아 있지만, 많은 비-글루코스 유발 변화들에 의해 영향을 받는다. 그러므로, 그것은, 멤브레인의 무결성이 손상되었거나 광학 접속이 오정렬된 때를 지시하는, 광학 센서에 대한 센서 진단 툴로서의 역할을 한다. 예를 들어, 도 6b 및 도 6c를 참조한다. 게다가, 아래에 더 기술되는 바와 같이, 분석물은 글루코스 센서들에 대한 복사 살균, 통상의 살균 기술에 적합한, 보호물을 포함할 수 있다.
더욱이, 글루코스 수용체, MBL은 인간 유도 단백질이다. 따라서, 면역 반응이 없다. 더욱이, MBL은 혈장으로부터 유래될 수 있거나 재조합적으로 생산될 수 있다. 게다가, 평형-기반 글루코스 센싱에 사용될 수 있는 다른 단백질들과 비교하여, MBL은 생체 적합성을 입증했고, 약제학적 목적을 위해 임상적으로 이용된다. 도 50a 및 도 50b는 평형-기반 글루코스 센서들에 대해 채택되는 MBL과 다른 글루코스 바인더들 간의 공지된 차이들을 나타낸다.
직교 리던던트 센싱을 위한 연속적 글루코스 모니터링 시스템을 다시 살펴보면, 도 1a 및 도 1b에 도시된 여러 요소들/컴포넌트들이 이제 더 상세히 기술될 것이다.
전기화학 센서(200)는, 예를 들어, Enlite3(제3 세대 Enlite 센서, Medtronic, Inc.)과 같은, 최신 기술의 전기화학 센서이다. 도 7에 도시된 바와 같이, 이식된 센서 Enlite3은 분산된 센싱 전극 설계를 특징으로 하며, 센싱 전극들(210)은 센서 성능에 대한 로컬 조직 영향들을 감소시키기 위해 센서의 길이를 따라 분산될 뿐만 아니라, 일관성을 향상시키기 위해 최적화된 무용매 화학물이다. 어떤 실시예들에서, 전기화학 센서는 플라스틱 튜빙이 없는 가요성 폴리이미드 물질로 구성될 수 있다.
도 8a 및 도 8b에 도시되고, 전술한 바와 같이, 직교 리던던트 센서는 파이버 광학 센서(100)를 포함한다. 파이버 광학 센서(100)는 파이버의 원위 말단부(115)에/가까이에 부착된 글루코스 트과성 멤브레인(120)을 갖는 파이버(110)를 갖는다. 광학 파이버(110)는 강건성을 보장하는 신장력과 피로 속성들을 갖는 플라스틱으로 만들어질 수 있다. 글루코스 침투성-멤브레인(120)은 예를 들어, 파이버(115)의 원위 말단부 상에 가열 밀봉된다. 본 발명의 실시예들에서, 멤브레인(120)은 바람직하게는 예를 들어, PolyActiveTM((Integra Orthobiologics, Irvine, CA)과 같은 생체적합성, 생분해성 폴리머로 만들어질 수 있다.
글루코스 침투성-멤브레인(120)은 분석 화학물(125)을 수용한다. 광학 파이버(110)의 크기는 수화 작용과 반응 시간을 향상시키기 위해서뿐만 아니라, 파이버를 환자의 신체에 도입하는 데 사용되는 임플란트와 니들의 크기를 감소시키도록 최적화된다. 또한 도 8a 및 도 8b에 도시된 바와 같이, 여기 광(130)이 파이버의 근위 단부(117)로부터 분석 화학물(125)까지 진행하고, 형광 응답(140)은 광학 조회 시스템까지 파이버를 역행하며, 이 광학 조회 시스템은 예를 들어, 도 1a 및 도 1b에 도시된, 송신기(10) 내에 위치될 수 있다.
송신기(10)는 광학 센서(100)와 전기화학 센서(200)에 대한 센서 전자회로/기기를 포함할 수 있다. 광학 센서에 대해, 그러한 기기는 예를 들어, 광원, 검출기(들), 광학 구동 전자회로, 및 광학 조회 시스템(별개의 또는 통합된)의 다른 요소들/컴포넌트들을 포함할 수 있다. 전기화학 센서에 대해, 기기는 예를 들어, 전위차계 및 다른 관련 컴포넌트들(또한 별개의 또는 통합된)을 포함할 수 있다. 도 9a 및 도 9b에 도시된 바와 같이, 송신기(10)는 또한 두 개의 센서 요소들(100, 200)이 필요한 기기에 개별적으로 접속하도록 허용하는 듀얼 커넥터(20)를 포함할 수 있다. 듀얼 접속 내에서, 전기화학 접속은 예를 들어, 네 개까지의 아이솔레이트된 콘택트들을 허용할 수 있고, 방수될 수 있다. 유사하게, 광학 접속은 방수될 수 있고/있거나 광학 표면들 사이의 지속적 인덱스 매칭을 제공할 수 있다. 여기서, 직접 접촉이 필요하지 않을 수 있지만, 광로는 장애가 없어야 한다.
게다가, 센서들의 측정 기능성, 센서들로부터 수신된 신호의 글루코스 값들로의 변환, 및 예를 들어, 모니터(300), 주입 펌프(400), 디스플레이 디바이스, 기타 등등으로의 글루코스 값들(또는 그것 평균화된, 가중처리된, 또는 달리 변형된 버전)의 전송을 포함한, 무선 통신을 지원하기 위해, 송신기는 진단기, 하나 이상의 마이크로프로세서들 및/또는 디지털 신호 프로세서들(DSP들), 메모리, RF 통신 칩(예를 들어, 2.4 GHz TelD 프로토콜), 및 배터리를 수용할 수 있다.
송신기(10)는 또한 신호 신뢰성을 평가하기 위해 예상 진단 및 신호 비교를 활용하는 알고리즘들을 수용할 수 있다. 알고리즘들은 캘리브레이션이 필요할 때 센서 성능이 명령하도록, 지능형 기동 및 캘리브레이션 스킴들을 특징으로 한다. 또한, 알고리즘들은 개별 신호들의 계산된 글루코스 숫자로의 변환을 작동 가능하게 하고, 이 글루코스 숫자는 전술한 하나 이상의 디바이스들로 통신된다.
송신기(10)는 항구적 디바이스이고, 따라서, 연관된 배터리는 재충전 가능할 수 있다. 이러한 실시예들에서, 송신기는 포함된 배터리의 간헐적 재충전을 필요로 할 수 있다. 그러므로, 바람직한 실시예들에서, 충전기는 송신기(배터리)와 관련하여 사용하기 위해 포함될 수 있다. 또한, 충전기는 필요할 때 적절한 기능을 위해 송신기를 테스트할 수 있다. 어떤 실시예들에서, 송신기(10)에 수용되는 것으로 본 명세서에 기술되는 요소들/컴포넌트들 중 일부 또는 전부는 디바이스들을 소형화하기 위해 집적될 수 있다는 것을 유의한다. 이와 관련하여, 인쇄 회로 보드 어셈블리(PCBA)가 이용될 수 있다. 어떤 실시예들에서, 전술한 요소들/컴포넌트들 중 적어도 일부는 모니터(300), 주입 펌프(400), 디스플레이 디바이스, 기타 등등 내에 포함될 수 있다
삽입 디바이스(500)는 트라우마를 최소화하고 환자의 편함과 센서 운반의 일관성을 최대화하는 방식으로 센서들(100, 200)을 이식하기 위해 사용된다. 도 10을 참조한다. 삽입 디바이스는 사용자의 피부를 통해 센서들(100, 200)을 운반하기 위한 센서 베이스와 함께 설계된 일회용 자동 리트랙팅 니들(510)에 의존한다. 구체적으로, 광학 센서(100)와 전기화학 센서(200)는 니들 내부에 공동 위치되고, 따라서, 동시적으로 삽입된다.
전기화학 센서(200)는 일반적으로 얇고 넓은 가요성 기판을 포함한다. 따라서, 그것은 보존에 도움을 주기 위해 니들(510)의 개구부와 광학 파이버 센서(100) 사이에 위치할 수 있다. 광학 파이버 센서의 직경은 약 500 μm 정도로 클 수 있지만, 바람직하게는 200 μm 이하이다. 도 10에서, 니들(510)이 0°로(즉, 수평적으로) 도시되는 것을 유의한다. 그러나, 실제로, 니들(510)은 90°로 삽입된다.
도 9a, 도 9b, 및 도 10으로부터 명백한 바와 같이, 전기화학 센서와 광학 센서에 대한 기판들은 개별적으로 제조될 수 있고, 단일 센서 하우징(예를 들어, 송신기(10))의 단일 베이스 내에 개별적으로 조립될 수 있다. 그 후 두 개의 센서들은 단일의 삽입 장치(500) 내에 삽입된다. 그러나, 삽입 장치가 양쪽 센서 기판들을 함께 전개하더라도, 기판들은 이식 영역에서 접속되지 않는다.
전기화학 센서(프로브)와 광학 센서(프로브)는 그럼에도 불구하고, 생체 내에 공동 위치될 수 있다. 이러한 점에서, 센서들 중 하나의 성능이 가까운 근접부 내의 다른 센서의 존재에 의해 영향을 받지 않는다는 것이 발견되었다. 예를 들어, 광학 센서 프로브의 존재는 글루코스가 전기화학 센서(프로브)에 도달하는 것을 가리거나 방해하지 않는다. 유사하게, 글루코스와의 전기화학 센서 반응의 부산물로서 생성되는 퍼옥사이드는 광학 센서의 성능에 영향을 미치지 않는다. 12ppm(즉, 전기화학 센서에 대해 400 mg/dL 글루코스 응답과 등가임)과 같이 퍼옥사이드의 높은 농도에서도, 퍼옥사이드는 광학 센서 반응에 어떤 영향도 미치지 않는 것이 발견되었다.
도 9c는 대안적 실시예를 도시하고, 여기서 전기화학 센서와 광학 센서에 대한 기판들은 통합된 가요성 회로를 형성하도록 통합된다.
"신체 상의 제어기" 또는 "신체 상의 통신기"(OBC)라고도 지칭될 수 있는 핸드헬드 모니터(300)는 캘리브레이션에 활용되는 통합된 혈중 글루코스 계량기(320)를 포함할 수 있다. 핸드헬드 모니터(300) 내의 알고리즘들은 부정확한 혈중 글루코스 판독들이 통신되지 않는 것을 보장하기 위해 에러 검사를 제공한다. 캘리브레이션에 사용되는 부정확한 계량 포인트가, 계산되는 글루코스 레벨들을 잘못 올릴 수 있거나 내릴 수 있기 때문에, 이러한 에러 검사의 포함은, MARD를 감소시키고 - 따라서 정확성을 증가시킬 - 잠재성을 상당히 갖는다. 예를 들어, 도 11을 참조한다.
정확도
전술한 연속적 글루코스 모니터링(CGM) 시스템에서, 두 개의 유일한 센싱 기술들을 이용하는 직교 리던던시는 환경 영향들을 책임질 수 있게 하면서 상승된 정확도와 신뢰성을 제공한다. 구체적으로, 정확도에 대하여, 본 명세서에서 기술되는 본 발명의 실시예들은 약 13%의 MARD를 가능하게 한다. 이러한 점에서, 기존의 혈중 글루코스 계량기들(즉, 핑거-스틱)의 가정-내 사용 모델들은 일반적으로 높은 정확도를 가질 것으로 예상되는 것이 이해된다; 즉, MARD가 대략 9%이고, 모든 포인트들 중 95%가 ISO 15197:2003의 관점에서 정확할 것으로 예상된다. 후자의 표준 하에서, 계량기는 테스트된 샘플들 중 적어도 95%에 대해 다음의 기준들을 충족시킨다면, 정확하다고 간주된다: (1) 75mg/dL 미만의 혈중 글루코스 레벨들에 대해, 모니터 판독이 레퍼런스의 15mg/dL 내에 있어야 하고; (2) 75mg/dL 이상의 판독들에 대해, 모니터 판독이 레퍼런스 판독의 20% 내에 있어야 한다.
폐쇄-루프 준비 센싱 시스템들에 대해, 계량 등가성이 필수적이지는 않다. 여기서, 문헌은 15%의 MARD를 가진 훨씬 더 느슨한 시스템 정확도 요건을 제안했다(예를 들어, Hovorka R., "Continuous glucose monitoring and closed-loop systems", Diabetic Medicine 2005(23)을 참조한다). 실제로, 현재-세대 CGM 시스템들은 15% 요건을 충족시키는 정확도를 발표했지만, 전술한 ISO 15197 표준에 따라 정확한 것으로 간주되는 샘플들의 퍼센티지의 큰 감소가 동반된다. 시스템 정확도의 이 편차는 다중 인자들(예를 들어, 계량기 캘리브레이팅 부정확성, 센서 지연, 기타 등등)에 기인할 수 있다; 그러나, 요건은 혈액 샘플들을 독립적, 개별적 이벤트들로서 취급하는 것을 유의한다. CGM 시스템들에 의해 제공되는 정황 (경향, 이력) 데이터는 "정확한" 판독이라고 여겨지는 것의 완화를 허용해야 한다.
신뢰성
직교 리던던시는 또한 어느 한쪽의 센싱 컴포넌트의 개별 신뢰성을 훨씬 초과하는 결합된 신뢰성을 허용한다. 구체적으로, 아래에 더 논의되는 바와 같이, 75%의 ISO 정확도를 가진 두 개의 직교 센서들은 이론상으로 결합되는 시간의 93.75% 정확할 것이다. 리던던시는 정확도 및 시간 데이터의 퍼센트 양쪽을 증가시키는 것이 디스플레이된다.
신뢰할 수 있는 시스템은 (1) 데이터가 가능한 한 자주 디스플레이되면서 (2) 그것이 정확할 때에만 데이터를 디스플레이할 것을 필요로 한다. 센서 기술 및 실패 검출 알고리즘들에 대한 향상들로, 센서 시스템들의 정확도가 현저하게 향상할 것임을 유의한다. 그러나, 너무 민감한 실패 검출 알고리즘들은 사용자에게 받아들일 수 없을 정도로, 디스플레이되는 데이터의 양을 감소시킬 수 있다. 이러한 점에서, 본 명세서에 기술되는 센싱 플랫폼의 신뢰성은 다음의 두 개의 성분들을: (1) 데이터 디스플레이(시간의 %); 및 (2) 정확도(시간의 %).
본 명세서에서 기술되는 시스템의 실시예는 센서들의 94%에 대해 다음의 신뢰성 요건들을 충족시킨다: (1) 그것은 센서의 센서 데이터 90%가 "캘리브레이트된" 시간을 나타냄을 디스플레이한다; 그리고 (2) 그것은 디스플레이된 샘플링되는 포인트들의 93.75%에 대해 ISO 15197:2003 요건을 충족시킨다. 어떤 기존의 센서 기술들은 현재 상기의 첫번째 기준을 충족시킬 수 있지만, 두번째 기준에 관해서는, ISO 15197:2003의 관점에서 근접-계량기 등가를 달성하기 위해 상당한 개선이 필요할 것임을 유의한다.
기존의 센서 기술은 대략 70% 정도의 정확도를 발표했고, 이것은 ISO 15197:2003 표준에 따라 모든 평가되는 CGM 포인트들의 70%가 정확하다고 여겨짐을 의미한다. 그러므로, 센서 에러 발생의 랜덤한 분포를 갖는 대략 등가의 정확도의 두 개의 센싱 컴포넌트들을 가정하면(즉, 양쪽 센싱 컴포넌트들이 항상 동시에 부정확하게 판독하지는 않는다고 가정하면), 시스템이 하나의 또는 다른 하나의 센싱 컴포넌트의 가능한 실패들을 빨리 식별할 수 있다면, 정확도의 상당한 이득들이 실현될 수 있다.
가망성에 근거하여, 이것은 다음과 같이 나타내어질 수 있다:
다음과 같다고 한다:
S1이 센싱 컴포넌트 1(예를 들어, 광학 센서)에 대한 모든 평가 포인트들의 세트이다.
S2가 센싱 컴포넌트 2 (예를 들어, 비-광학 센서)에 대한 모든 평가 포인트들의 세트이다.
S1과 S2는 독립적이고, 정규적으로 분포된 변수들이다(센서 직교성 때문에).
그러면, 임의의 샘플에 대해 시간상 S1 또는 S2 중 어느 것이 정확할 확률은 비-상호 배타적 이벤트들에 대한 가산 규칙으로부터 유도된다:
[수학식 3]
Figure 112016068968479-pct00003
여기서,
a, b는 S1, S2의 포인트가 정확한지를 나타낸다(ISO 15197:2003에 의해 정의됨); 그리고
P(a), P(b)는 임의의 그러한 포인트가 정확한 것으로 간주되는 확률을 나타낸다.
P(a) = P(b) = 0.7, P(a OR b) = 0.7 + 0.7 -(0.7 x 0.7) = 0.91(즉, 포인트들의 91%에 대해 정확한)을 가진 두 개의 센서들을 이용한다. 그러므로, 이 기준선을 초과하는 어느 한쪽의 센싱 컴포넌트의 정확도 성능의 임의의 증가는 또한 전반적인 시스템의 정확도를 증가시킨다. 도 51은 두 개의 센싱 컴포넌트들 간의 진정한 독립성을 가정할 때, 직교 리던던트 시스템에 대한 개별 정확도 영향을 도시한다.
예상되는 결합된 정확도는, 완전한 독립성을 가정하고, 유용한 센서 수명을 희생시키지 않으면서, 93.75% 정확도를 달성하기 위해 하나 또는 둘 다의 센싱 컴포넌트들에 대한 정확도의 예측되는 향상들에 기초한다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, 두 개의 센서 컴포넌트들 중 하나가 광학 글루코스 센서이고 비-광학 센서가 전기화학 글루코스 센서인 경우에, 광학과 전기화학 센싱 기술들의 완전한 독립성에 영향을 줄 수 있는 인자들 중 일부는 예를 들어, 다음을 포함할 수 있다: (1) 단일 임플란트 내의 센서 공동-위치는 생리학적 효과들(즉, 삽입 사이트에서의 증가된 압력의 결과로서 감소된 간질액 글루코스 농도)에 대해 원인이 되지 않는다; 및 (2) 양쪽 센싱 컴포넌트들의 동시적 캘리브레이션이 레퍼런스 포인트(예를 들어, 계량기 핑거-스틱)로부터 정확도의 예상에 의존함으로써, 정확히 시스템에 의해 식별되지 않으면, 레퍼런스 포인트로부터의 Rho 큰 에러가 센서 글루코스 계산 내로 전파될 수 있고, 양쪽 센싱 컴포넌트들에 대한 센서 정확도의 왜곡을 초래한다.
저혈당 성능
광학 센서와 전기화학 센서를 결합함으로써 개별 용량 반응들에 기인한 저혈당과 고혈당 두 다의 범위에서 높은 정밀도를 갖는 센싱 시스템을 얻는다. 도 12는 광학적 평형 글루코스 센서와 전기화학 글루코스 센서에 대한 용량 반응 함수들(즉, 센서 출력과 글루코스 용량 간의 상관)을 도시한다. 광학 센서는 저혈당 영역에서 더 가파른 기울기(133)를 특징으로 하며, 더 높은 정밀도로 이어지는 반면, 전기화학 센서는 선형 기울기(233)를 가지며, 결과적으로 고혈당 영역에서 더 높은 정밀도를 제공한다.
글루코스 모니터링 디바이스들에 대한 확립된 정확도 표준들은 저혈당 영역들에서 더 높은 백분율 에러를 허용하는데, 왜냐하면, 임상적 처리 결정이 저혈당 심각도에 상관없이 동일하게 유지되기 때문이다. 폐쇄-루프 시스템들에서, 혈당 변동의 범위들(저혈당 또는 고혈당 범위들) 내의 센서 성능은 점점 더 중요해지고 있는데, 왜냐하면 그러한 시스템들은 변동 정확성에 의존할뿐만 아니라, 제어 알고리즘들에 대한 중대한 피드백 입력으로서의 정황적 경향 데이터에도 의존하기 때문이다.
본 명세서에서 설명된 직교 리던던트 센서의 실시예들은 저혈당 및 고혈당 성능의 관점에서 장점들을 제공한다. 두 개의 글루코스 센서들은 저혈당 및 고혈당 성능을 향상시킬 수 있는 상이한 용량 반응 곡선들을 갖는다. 평형 센서들의 용량 반응 함수는 선형 함수가 아니라, 글루코스 농도 0mg/dL에 접근할 때, 가장 가파른 기울기를 갖는 곡선 형태의 함수이다. 용량 반응에서 기울기가 더 가파를수록, 센서의 정밀도가 더 높아진다. 그러므로, 친화력-기반 글루코스 센서들은 일반적으로, 용량 반응 함수가 선형 함수이고 결과적으로 동등한 하이포와 하이퍼 감도를 제공하는 전기화학 센서들과는 반대로, 하이퍼 감도보다 더 양호한 하이포 감도를 갖는다. 그러므로, 광학 센서와 전기화학 센서를 결합함으로써 하이포 범위에서 및 하이퍼 범위에서 모두 정밀도를 갖는 센싱 시스템을 얻는다.
전술한 바와 같이, Hovorka는 폐쇄-루프 애플리케이션들에 대해, 10-15% 사이의 MARD가 과대추정 보다 오히려 과소추정 쪽으로 우선시하는 것이 바람직할 것이라고 제안했다. 더욱이, 임상 및 실험실 표준 연구소(POCT05-P, "Performance Metrics for Continuous Glucose Monitoring; Proposed Guideline," CLSI)는 다음과 같이 (연속적 간질성 글루코스 모니터링에 대해) 가정용 저혈당 감도, 특이성, 및 잘못된 경보 레이트들에 대한 정의를 제안했다: (1) 감도: 70mg/dL 미만의 임의의 계량기 판독에 대해, 민감한 CGM 시스템은 또한 레퍼런스 샘플의 +/- 30분 내에 70mg/dL 이하를 판독할 것이다; (2) 특이성: 임의의 정상혈당 계량기 판독(저혈당 또는 고혈당이 아님)에 대해, 이 범위 내의 CGM 판독은 또한 진정한 네거티브라고 간주된다; (3) 잘못된 경보: 85mg/dL 초과의 임의의 계량기 판독에 대해, 그 때 70mg/dL 이하로 판독된 임의의 CGM 판독은 잘못된 경보라고 간주될 것이다. 감도/특이성 메트릭은 폐쇄-루프 제어와 가장 관련되는 CGM 시스템에 의해 제공되는 정황 데이터의 고찰을 허용한다.
본 명세서에서 기술되는 실시예들에서, 직교 리던던트 센싱 시스템은 적어도 95%의 감도 및 특이성과 10% 미만의 잘못된 경보 발생 레이트에 의해 저혈당 MARD 13%를 충족시킨다. 특히 직교 리던던시가 에지에 있는 신호들의 제거를 허용한다면, 직교 리던던트 시스템의 각각의 센서의 독립적 정확도는 대부분의 상황들에서 이 요건을 충족시키며, 감도/특이성과 잘못된 경보를 더 향상시킨다.
감소된 웜 업
또한 본 명세서에서 기술되는 직교 리던던트 센싱 시스템의 실시예들은 개별 센서 웜-업 시간의 최적화를 통해 웜-업 시간의 감소를 제공한다. 센서 신호가 제1 캘리브레이션을 수행하기에 충분히 안정적일 때까지의 시간으로서 정의되는 전반적인 시스템 기동 시간은, 적응적 워 업을 만들기 위한 알고리즘에 대한 입력들로서 예측가능한 런-인(run-in) 거동과 기동 진단을 활용함으로써 감소될 수 있다. 센서 기동 시간을 감소시키는 것은, 환자가 센서를 삽입한 후 곧 핑거-스틱 캘리브레이션을 완성하게 해주기 때문에, 사용자의 편의성뿐만 아니라, 시스템의 정확도와 신뢰성에 중요하다.
개별적 센서 기동 시간들의 최소화에 대하여, 전기화학 센서에 대한 화학물 층들이 최적화될 수 있고, 새로운 초기화 스킴들이 직교 리던던트 센서에 채택될 수 있다. 광학 센서를 위해, (분석) 화학물의 수화 작용은 가속화될 수 있고, 부피에 대한 최대 표면 면적을 위해 설계가 최적화될 수 있다. 흡습제(들) 또는 화학물(들) --예를 들어, 분위기로부터 물 분자를 끌어당기고 유지하는 당질, 꿀, 및 특정 소금과 같은-- 이 분석물에 또한 추가될 수 있다.
빠른 기동 시간을 획득하는 것에 대한 주요 장애물들 중 하나는 광학 파이버 센서 내부로부터의 공기를 제거하는 것이다. 이러한 점에서, 센서(의 분석물)에 당질, 중탄산염, 및 효소의 조합을 추가하는 것이 약 30분 내에 센서로부터 공기의 약 90%를 내보낸다는 것이 발견되었다. 위에서 식별된 조합의 비례적 조제를 최적화함으로써 기동 시간의 추가적 감소가 가능할 수 있다.
유사하게, 더 작은 직경의 광학 파이버 센서들일수록 런-인 시간의 감소를 제공한다는 것이 발견되었다. 예를 들어, 500μm 직경의 파이버를 250μm 직경의 파이버로 대체함으로써 약 3-4시간으로부터 약 2시간까지의 런-인 시간들을 감소시키는 것을 나타냈다.
개별 센서들의 최적화 외에도, 하나의 시스템 내의 양쪽 센서들의 결합된 동작은 또한 기동을 더 빨리 용이하게 할 수 있다. 예측가능한 런-인 특성들이 알고리즘에 통합될 수 있고, 이것은 인지되는 기동 시간을 낮추는 것을 도움으로써, 또한 이 시간 동안 핑거-스틱 캘리브레이션들의 개수를 감소시킨다. 또한, 아래에 더 논의되는 바와 같이, 지능형 알고리즘들은 신뢰성 인덱스 접근법을 통해 각각의 센서 요소의 기동 특성과 임의의 센서 이상들을 보충할 수 있을 것이다.
실제로, 센서들의 초기 프로파일은 얼리-라이프 센서 진단 알고리즘들에 대한 중요한 입력이다. 초기화된-후의 거동은, (1) 센서들이 초기 캘리브레이션(적응적 웜 업)을 위해 준비될 시간들을 결정하고, (2) 글루코스 변동들(중대하지 않은 오류 검출)에 대해 적절히 민감하지 않은 센서들을 식별하기 위해, 시스템에 의해 평가된다.
진보된 알고리즘들
본 발명의 실시예들에서, 진보된 알고리즘들은 지연을 감소시키고, 기동 시간을 향상시키고, 정확도를 향상시키기 위해, 각각의 센서로부터의 신뢰성 정보를 결합하고 직교 리던던트 센서들의 특징들을 이용한다. 신호들을 비교함으로써, 오류들이 확인될 수 있고, 셀프-캘리브레이션들이 수행될 수 있고, 그에 의해 필요한 글루코스 계량 캘리브레이션들의 수를 감소시킨다.
도 13a에 도시된 바와 같이, 일 실시예에서, 알고리즘은 각각의 센서의 신호들과 오류 검출을 고려할 수 있고, 그 후 각각의 신호의 신뢰성을 결정하고, 적절하게 그들을 가중처리한다. 알고리즘은 또한 각각의 센서의 특정 이점들을 이용할 수 있다. 예를 들어, 광학 센서는 시간에 대해 감도의 점진적 변화?? 가지며, 리캘리브레이션을 필요로 하는 것으로 알려져 있는 전기화학 센서와 비교하여 더 안정적인 신호를 일반적으로 갖는다. 전기화학적 임피던스 분광학(EIS) 측정들에 의해, 또는 전기화학 센서의 신호의 큰 최근 기간들을 비교함으로써, 전기화학 센서의 감도가 변화한 인스턴스들이 식별될 수 있다. 그러면 광학 센서는 가능한 감도 변화의 즉각적 확인을 허용할 것이고, 신호가 충분히 신뢰할만하다고 여겨지면, 전기화학 센서는 광학 센서에 기초하여 리캘리브레이트될 수 있다. 이 셀프-캘리브레이션 특징은 필요한 외부 캘리브레이션의 횟수를 감소시키고, 이것은 높은 정확도를 유지하기 위해 전형적으로 필요하다. 최적의 시나리오에서, 캘리브레이션들은 신호의 신뢰를 유지할 필요가 있을 것이다.
광학 센서가 일반적으로 더 안정적이지만, 전기화학 센서는 다른 이점들을 갖는다. 예를 들어, 처음 몇 시간의 기동 동안, 전기화학 센서는 준-안정 포인트에 더 빨리 도달할 것으로 예상되지만, 다음 몇시간에 걸쳐 감도의 소폭 상승을 갖는다. 전술된 것처럼, 예측가능한 런-인 특성들이 알고리즘에 통합될 수 있다.
도 13b는 개별 신호들의 신뢰성을 결정하기 위해 진단들이 사용될 수 있고, 그 후 그 신호들은 그에 따라 가중 처리되는 실시예를 도시한다. 개별적 가중처리된 신호들은 그 후 결합될 수 있고 캘리브레이션 인자로 승산될 수 있음으로써, 계산된 글루코스 값을 결정한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "캘리브레이션 인자", "cal 인자", 또는 "cal 비율"은 센서 신호에 대한 혈중 글루코스(BG)의 비율을 지칭할 수 있다. 본 발명의 실시예들에서, "센서 신호"는 더 오프셋 값에 의해 더 조절될 수 있다. 그러므로, 전기화학 센서에 대해, 예를 들어, cal 비율은 (BG)/(Isig - 오프셋)과 같을 수 있다.
다른 양태에 있어서, 알고리즘은 혈중 글루코스 농도와 매칭하기 위해 센서 신호의 변환을 위한 모델을 포함할 수 있다. 도 14를 참조한다. 이것은 2-구획 모델에 의해 행해지며, 이것은 센서가 캘리브레이션 측정들과는 상이한 구획에 있다고 추정한다. 모델은 캘리브레이션 측정들이 발생하는 곳에서의 혈액과, 센서가 위치한 곳에서의 간질액 공간 사이의 글루코스의 확산을 밝힌다. 또한 모델은 세포들에 의한 글루코스 흡수를 밝힌다.
광학 센서가 전기화학 센서보다 다소 더 긴 응답 시간을 가질 수 있다고 예상된다. 본 명세서의 진보된 알고리즘들은 각각의 신호의 변화 레이트를 검사하고, 두 신호들을 비교함으로써, 이 지연을 상쇄할 수 있다. 다양한 인자들에 의존하여, 전기화학 센서는 더 빨리 변화들을 검출할 수 있다. 알고리즘은 변화를 검출할 필요가 있고, 변화를 상쇄할 수 없다면, 시스템은 전기화학 센서에 더 가중치를 부여할 수 있다. 그러므로, 특정 현재의 센서들은 캘리브레이션이 더 안정적인 기간들 동안 수행될 때 더 양호하게 수행할 수 있지만, 2 구획 모델의 통합는 아무 때라도 수행된 캘리브레이션을 사용할 수 있게 한다.
도 13a에 도시되고 전술한 바와 같이, 본 발명의 실시예들에 따른 센서는 신뢰성 인덱스를 이용하여 센서 가중치와 리던던시의 이점들을 통합할 수 있다. 시스템의 예시적 실시예에서, 다중 전기화학 센서들이 개별적으로 평가되고, 그 각각에 대해 신뢰성 인덱스가 생성된다. 도 15에서, 세 개의 센서들이 데이터를 전송하고 있다. 개별적으로, 이러한 센서들 각각은 약 8%의 정확도를 초래할 것이다. 그러나, 결합될 때, 정확도는 약 4.4%까지 향상된다. 그러므로, 센서 정확도는 그것의 신뢰성 인덱스에 의해 각각의 개별 센서 전류를 평가하고(도 15a), 가중처리된 평균을 생성함(도 15b)으로써 향상된다. 본 명세서의 발명의 센서, 센싱 시스템, 및 연관된 알고리즘들은 가정에서의 그리고/또는 병원 세팅에서의 사용에 적응될 수 있다는 것을 유의한다.
도 16은 본 발명의 실시예들에 따른 캘리브레이션과 융합 알고리즘의 전체적 아키텍처를 도시한다. 구체적으로, 알고리즘은 병렬 트랙들 상의 입력들로서 전기화학 센서 신호("echem Isig")(2010)와 광학 센서 신호(2020)에 의해 시작한다. 단계(2012, 2022)에서, (아래에 더 상세히 논의될) 무결성 검사가 각각의 신호들에 대하여 수행된다. 일반적으로 말해서, 각각의 무결성 검사(2012, 2022)는 (영구적인 하향 신호 드리프트로서 검출될 수 있는) 감도 손실, 노이즈, 및 (광학 센서들에서 일반적으로 발생하는, 상향 드리프트를 포함한) 드리프트를 검사하는 것을 포함할 수 있다. 후자의 상향 드리프트는 예를 들어, 광학 센서 글루코스(SG) 값과 echem SG(echem 센서가 적절히 기능한다고 가정함)를 비교함으로써, 또는 cal 인자들의 과거 이력을 체크/모니터링하고 cal 인자가 이력 값들보다 현저하게 낮아질 때 (광학) 센서가 드리프트하고 있다고 결정함으로써 검출될 수 있다.
각각의 무결성 검사에 의해, 각각의 신호가 정상적으로 거동하고 있는 것을 발견하면, 즉, 그것이 수용가능한 한계(2015, 2025) 내에 있는 노이즈, 드리프트(상향 또는 하향), 및/또는 불안정성의 양을 나타내면, 그 신호는 캘리브레이트된다(2016, 2026). 반면에, 리던던트 센서들 중 하나(예를 들어, echem 센서)로부터의 신호가 상당한 양의 노이즈, 드리프트, 및/또는 불안정성을 나타내면, 그 센서 신호에 대한 무결성 검사는 실패할 것이다(2013). 그러나, 다른 센서(예를 들어, 광학 센서)로부터의 신호가 정상적으로 거동하고 있다면, 후자가 인라인 센서 맵핑을 통해 불안정한(echem) 신호를 정정하는 데 사용될 수 있다(2014). 유사하게, 광학 센서 신호가 상당한 양의 노이즈, 드리프트, 및/또는 불안정성을 나타내면, 그 센서의 신호에 대한 무결성 검사는 실패할 것이다(2023). 그러나, echem Isig(2010)이 정상적으로 거동하고 있다면, 후자는 인라인 센서 맵핑을 이용하여 광학 센서 신호를 정정하는 데 사용될 수 있다(2024). 맵핑된(즉, 정정된) 신호들(2017, 2027)은 그 후 캘리브레이트된다(2016, 2026).
맵핑 단계들(2014, 2024) 동안, 광학 센서 신호를 echem 센서 신호에 의해, 그리고 echem 센서 신호를 광학 센서 신호에 의해 회귀 추정을 함으로써, 맵핑 파라미터들이 다음과 같이 결정된다:
[수학식 4]
Figure 112016068968479-pct00004
"a"와 "b"는 맵핑 파라미터들이고, 임의의 에러를 최소화하기 위해 최소 자승법을 이용하여 결정될 수 있다. 데이터의 시간 의존성이 주어지면, 더 큰 가중치가 지수적 감쇄를 따르는 최근 데이터에 할당될 수 있으며, 여기서 데이터는 "0" 또는 "1"의 가중치로 가중처리될 수 있다. 본 발명의 실시예에서, echem의 버퍼 크기들과 수학식 (4)의 광학 신호들은 초기(즉, 기동 기간 동안) 3 hours(시)에 세팅될 수 있고, 그 후 일단 센서들이 안정화되면, 6 hours로 연장될 수 있다.
도 16을 다시 참조하면, echem 센서 신호(2015) 또는 맵핑된(즉, 정정된) echem 센서 신호(2017) 중 어느 하나가 echem 센서 글루코스(SG) 값(2018)을 생성하기 위해 단계 2016에서 캘리브레이트된다. 유사하게, 광학 센서 신호(2025) 또는 맵핑된(즉, 정정된) 광학 센서 신호(2027) 중 어느 하나는 광학 SG 값(2028)을 생성하기 위해 2026에서 캘리브레이트된다. 그러므로, 각각의 echem 센서 신호(2010)에 대해, 알고리즘은 2018에 의해 지시된 단일의 캘리브레이트된 SG 값을 생성할 것이다. 유사하게, 각각의 광학 센서 신호(2020)에 대해, 알고리즘은 2028에 의해 지시된 단일의 캘리브레이트된 SG 값을 생성할 것이다. 마지막으로, (아래에 더 상세히 기술될) 융합 알고리즘(2030)이 echem 센서로부터의 캘리브레이트된 SG 값과 광학 센서로부터의 캘리브레이트된 SG 값을 융합하여 단일의 (최종) SG 값(2032)을 생성하기 위해 사용된다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 직교 리던던트 센서 시스템에서, 광학 센서는 "분석 채널"을 통한 분석-형광(즉, 분석 신호)와 "레퍼런스 채널"을 통한 레퍼런스-형광(즉, 레퍼런스 신호) 둘 다를 생성한다. 분석 신호와 레퍼런스 신호 강도들의 비율(즉, "광학 비율")은 그 후 글루코스 농도를 계산하는 데 이용된다. 이러한 점에서, 광학 센서 신호(2020)는 실제로 레퍼런스 신호에 대한 분석 신호의 비율이고, 이 비율은 (아래에 논의될) 캘리브레이션 목적을 위한 단일 추적으로서 이용된다. 그러나, 레퍼런스 채널은 또한 광학적 컴포넌트 오정렬, LED 전력 조절, 기계적 노이즈 소스들로부터의 분석 채널 내의 다른 잠재적 교란에 의해 도입된 노이즈를 완화시키는 데 유리하게는 이용될 수 있다.
도 17은 레퍼런스 채널 트랙들로부터의 신호가 분석 채널로부터의 신호를 추적함으로써, 결과적으로 깨끗한 비율 추적을 제공하는 방법의 예를 도시한다. 이 도면으로부터 알 수 있는 바와 같이, 광학 센서 출력은 분석 채널에서 삽입 후 약 4 hours에(2041) 그리고 삽입 후 약 7 hours에(2043) 두 번 급격한 변화를 보인다. 그러나, 레퍼런스 채널에 유사하고 대응하는 급격한 변화들(2045, 2047)이 있기 때문에, 임의의 아티팩트들이 상쇄됨으로써, 스무스한 비율 추적을 제공한다.
그럼에도 불구하고, 레퍼런스 신호가 더 많은 노이즈를 비율에 부가함으로써 비율에 대해 부정적인 영향을 줄 수 있는 경우들이 있다(즉, 분석 채널에서 운반된 원래 노이즈의 최상의 노이즈). 일반적으로, 레퍼런스 채널로부터의 노이즈의 주요 성분은 예를 들어, 도 18에 도시된 바와 같이, 하향 신호 강하에서 심각하다. 도 18의 도면에서, 분석 채널에는 강한 노이즈가 존재하지 않는다. 그러나, 레퍼런스 채널의 노이즈는 여러 개의 상향 아티팩트들을 갖는 비율 곡선을 초래한다.
전술한 노이즈를 해결하기 위해, 본 발명의 실시예들은 노이즈 선택적으로 감소시키기 위해 2-스테이지 노이즈 필터링 모델을 이용하여, 직교-리던던트 센서 시스템에 대한 2-채널 셋업을 이용하는 노이즈 감소 방법들을 이용한다(도 19의 2100 및 2200을 참조). 노이즈가 너무 강해서 캘리브레이션 및 글루코스 추적에 사용될 수 없는 경우들에 있어서, 신호 가속도 레이트-기반 노이즈 레벨 추정 방법이 또한 도입될 수 있으며, 그것의 출력이 후속적으로 시스템 신뢰성 및 실패 모드 평가에 대한 입력으로서 이용될 수 있다(도 19의 2300을 참조).
도 20의 흐름도는 본 발명의 실시예에 따른 도 19의 다중-채널 신호-대-노이즈 비율(SNR)-기반 노이즈 감소 프로세스(2100)를 상세히 도시한다. 일반적으로, 프로세스의 이 스테이지 동안, 원래 분석 채널과 계산된 비율의 SNR이 비교된다. 알고리즘은, 그것이 분석 채널보다 더 적은 노이즈를 가지고 있음으로써, 시스템에 대한 레퍼런스 채널의 긍정적인 영향을 나타내면, 간단한 비율(즉, 분석/레퍼런스)을 계속해서 이용한다. 반면에, 일단 분석 채널의 SNR보다 높은 비율의 SNR이 검출된다면, 레퍼런스 채널로부터의 임의의 신호 딥들, 기타 등등의 효과를 완화하기 위해 80% 가중 처리된 아웃라이어 필터가 레퍼런스 채널에 적용된다.
구체적으로, 도 20의 흐름도의 로직은 단계 2105에서 시작하며, 거기서 분석 채널(2110)으로부터의 현재(데이터) 패킷들과 레퍼런스 채널(2120)으로부터의 현재(데이터) 패킷들이 입력들로서 이용된다. 단계 2130에서, 현재 분석 채널 패킷들과 현재 레퍼런스 채널 패킷들(2110, 2120)이 프로세스에서 처음 12개 패킷들 중에 있는지 결정된다. 현재 분석 채널 패킷들과 현재 레퍼런스 채널 패킷들이, 사실상, 처음 12개 패킷들 내에 있다고 결정되면(2131), 현재 비율이 현재 레퍼런스 채널 패킷들에 대한 현재 분석 채널 패킷들의 비율로서 계산되고(2150), 그 결과가 프로세스의 출력(2160)으로서 이용된다.
반면에, 현재 분석 채널 패킷들과 현재 레퍼런스 채널 패킷들이 처음 12개 패킷들 중에 있지 않다고 결정되면(2133), 분석 채널의 신호-대-노이즈 비율(SNR)은 분석 채널로부터의, 현재 패킷을 포함한, (가장) 최근의 8개 패킷들의 SNR과 동일하게 설정된다(2134). 다음에, 단계 2138에서, 비율의 SNR은 레퍼런스 채널로부터의 최근 8개 패킷들(현재 패킷을 포함함)에 대한 분석 채널로부터의 최근 8개 패킷들(현재 패킷을 포함함)의 비율의 SNR로서 계산된다. 그 후 단계 2140에서 비율의 SNR(2138)이 분석 채널의 SNR(2134)보다 큰지에 대해 결정된다.
이 시점에서, 비율의 SNR이 분석 채널의 SNR보다 크지 않다고 결정되면(2141), 로직은 2131의 경로를 따르게 되어, 현재 비율이 현재 레퍼런스 채널 패킷(2150)에 대한 현재 분석 채널 패킷들의 비율로서 계산되고, 그 결과가 프로세스의 출력(2160)으로서 이용된다. 그러나, 비율의 SNR이 분석 채널의 SNR보다 크다고 결정되면(2143), 80% 가중 처리된 아웃라이어 필터가 레퍼런스 채널로부터 임의의 신호 변동들의 영향을 완화하기 위해 레퍼런스 채널에 적용된다. 그러므로, 단계 2144에서, 레퍼런스 채널 패킷들(REF_filtered)의 필터링된 값은 레퍼런스 채널로부터, 현재 패킷을 포함한, 최근 8개 패킷들의 제80 백분위수로서 받아들여진다. 최종적으로, 현재 비율은 REF_filtered에 대한 분석 채널의 현재 패킷들의 비율로서 계산되고(2148), 그 결과는 프로세스의 출력(2160)으로서 이용된다.
본 발명의 실시예들에서, SNR이 변동의 계수의 역수, 즉, 신호 또는 측정의 표준 편차에 대한 평균의 비율로서 계산된다는 것을 유의한다 -- 이 경우, 분석 채널과 비율 측정. 그러나, 상이한 수학적 계산들이 또한 상이한 센서 컨디션들에 관해 이용될 수 있다.
도 19에 도시된 바와 같이, 다음에 제1 스테이지(2100)로부터의 출력(2160)은 노이즈를 감소시키기 위해 제7차(즉, 8비트) 가우시안 평활화 FIR 필터(2200)에 공급된다. 도 21a 및 도 21b는 무거운 시스템 노이즈의 기간들 동안 시스템 성능에 대한 이 필터링 프로세스의 결과를 도시한다. 도 21a에서, 원시 분석 신호(Asy)(2171), 원시 레퍼런스 신호(Ref)(2173), 및 원시 비율 신호(2175)가 도시된다. 도 21b는 0.6과 1.1 사이의 비율들의 범위에 걸쳐 플롯팅된 노이즈-감소된 광학 비율을 도시한다. 이러한 점에서, 도 21a의 플롯은 데이터가 0.4와 1.6 사이의 비율들의 범위에 걸쳐 플롯되기 때문에(도 21a의 우측 세로 좌표를 참조한다), 다소 더 압축된다.
도 21b로 돌아가면, 원래(원시) 비율(2175), 도 20에 도시된 절차에 따른 SNR 검사(2177), 및 8비트 가우시안 필터(2179)와 결합의 SNR 검사가 도시된다. 알 수 있는 바와 같이, 노이즈 필터링의 제1 스테이지의 SNR 기반 방법은 신호 포락선 완전히 유지하면서 센서 수명의 전반기 동안 상향 노이즈의 대부분을 감소시킨다. 제2 스테이지에서, 가우시안 필터의 사용은 결과적으로 주로 분석 채널로부터 유래하는 노이즈의 추가적 감소를 제공한다.
일반적으로, 노이즈의 소스에 상관없이(예를 들어, 외부 환경, 내부 생물 학 환경, 센서 자체, 기타 등등), 노이즈의 높은 레벨은 글루코스 센서에 대한 불만족스러운 작동 조건을 제안한다. 특정한 극단적인 조건들에서, 노이즈의 높은 레벨들이 존재할 때 비율 추적은, 글루코스의 추적을 거의 또는 전혀 나타내지 않는다. 이러한 상황들에서, 특정(현재) 센서 신호가 신뢰할만한지 결정하기 위해 인-라인 노이즈 평가 메트릭이 이용될 수 있어서, 신호에 기초한 추가적 계산들이 수행될 수 있다.
구체적으로, 신호 가속 기반 노이즈 레벨 평가(2300)(도 19를 참조)에서, 메트릭은 예를 들어, 도 22에 도시된 바와 같이, 분석 신호(2181) 이차 미분 절대값(2183)에 기초하여 계산된다. 이용가능한 이전의 7개 패킷들을 가진 각각의 분석 패킷에 대해, 메트릭은 이전 7개 패킷들의 평균 가속 레이트를 계산한다. 그 후 계산은 6개 패킷들, 5개 패킷들, 4개 패킷들, 및 3개 패킷들에 대해 반복된다. 다음에, 7개, 6개, 5개, 4개, 및 3개 패킷들 각각으로 수행된 후자의 계산들의 결과들 중 최대값이 결정되고, 인자에 의해 스케일링되고, 이것은 경험적 관찰로부터 결정될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 인자는 9000이다. 그 후 결과적인 스케일링된 값은 0 내지 10 내에서 클립핑된다. 그 후 동일한 계산이 모든 분석 패킷들에 대해 반복된다.
상기 절차에 따라 유도된 노이즈 레벨 평가 곡선는 도 23a의 값들을 입력 데이터로서 이용하여 도 23b에 도시된다. 도 23b에 도시된 바와 같이, 두 개의 특히 노이즈가 많은 기간들이: (1) 350번째와 380번째 패킷들 사이에서; 그리고 (2) 1550번째와 1600번째 패킷들 사이에서 식별될 수 있다. 이 특별한 예에서, 노이즈가 많은 기간은 비율 노이즈 레벨이 4 이상인 것으로서 정의되었다. 특정 센서와 애플리케이션에 의존하여, 상이한 임계값이 사용될 수 있다.
노이즈 평가 곡선은 후속적으로 신호 보상 전략, 센서 종료 전략, 또는 그 둘 다를 공식화함에 있어서 시스템 신뢰성 지시자로서 이용될 수 있다는 것을 유의하는 것이 중요하다. 이러한 점에서, 신뢰성 인덱스는, 예를 들어, 노이즈 레벨이 특정 임계값보다 높은, 곡선 적분 아래에 있는 영역 또는 패킷들의 퍼센티지에 단순히 기초하여 계산될 수 있다. 전술한 바와 같이, 임계값은 경험적 관찰에 기초할 수 있거나, 또는 사용자 또는 시스템 기반 센서 거동 특성들로부터 유도될 수 있다.
센서 드리프트 검출과 정정
일 양태에서, 본 발명의 직교 리던던트 시스템은, 시스템이 사용자로부터의 액션이 필요없이 의심스러운 드리프트들을 검증할 수 있고 센서 편차들을 확인할 수 있도록 하는 내부 레퍼런스를 제공함으로써 드리프트 검출의 신뢰도를 증가시킨다.
센서 드리프트는 모든 센싱 시스템들의 특성이고, 시간의 경과에 따라 발생하거나 또는 온도, 바이오-파울링, 기타 등등과 같은 다른 환경 조건들에 응답하여 발생한다. 예를 들어, 열 안정기들, 멤브레인 변화들, 및 전극 처리들과 같은 센서 설계의 그러한 향상들은 데이당 신호 드리프트를 5-10% 정도의 레벨들로 감소시키는 것을 보일 수 있다. 상대적으로 작은 드리프트가 기존의 센서들에 비해 향상을 나타내지만, 캘리브레이션 주파수와 정확도에 대한 시스템 요건들은 시스템이 이러한 편차들을 책임지게 해주어야 한다.
실시예들에서, 본 명세서의 발명 시스템과 관련 알고리즘들은 (양쪽 센서들의) 상당한 센서 드리프트의 경우들을 식별하고, 잠재적인 오류가 예를 들어, 캘리브레이션에 의해 해결될 때까지 검출된 드리프트를 떠맡거나 사용자에게의 글루코스 디스플레이를 정지한다. 이러한 방식으로, 드리프트 검출은 신호 분석을 통해 실현되고, 시스템 신뢰성 인덱스로 공급되는 하나의 파라미터이다(예를 들어, 도 13a와 도 38을 참조한다).
독립적으로, 전기화학적 및 광학 글루코스 센싱 시스템들은 단순히 주기적 센서 거동 및 센서 수면 동안 센서가 어떻게 변화하는가를 평가함으로써, 센서 드리프트의 어떤 양의 셀프-진단을 할 수 있다. 이전에 논의한 바와 같이, 광학 센서 화학물의 비-글루코스 소비 성질은 바이오-파울링에 둔감하다는 이점을 제공한다. 글루코스 감도는 멤브레인에 걸친 확산 레이트에 의존하지 않기 때문에, 일반적으로, 바이오-파울링을 통한 센서 드리프트는 염려가 없다.
본 발명의 실시예들의 일 양태에서, 신호의 드리프트 성분은 이동-평균 접근법 또는 회귀를 이용하여 수학적 모델링을 통해 결정 또는 추정, 및 정정될 수 있다. 구체적으로, 개별 시간 t에서 측정된 신호 y(t)는 시간의 경과에 따라 드리프트하는 것으로 알려져 있어서, 그것은 진정한 신호 x(t) 플러스 드리프트 성분 z(t)로 구성된다.
[수학식 5]
Figure 112016068968479-pct00005
다음의 정의들을 이용하며, 목적은 z(t)가 상대적으로 스무스하며 느리게 변화하는 저차 다항식이라는 가정 아래, y(t)로부터 z(t)를 식별하는 것이다. 추정된 드리프트
Figure 112016068968479-pct00006
와 실제적 드리프트 z(t) 사이의 에러는 x(t)가 가장 정확하게 재구성될 수 있도록 최소화되어야 한다:
y(t) - 시간 t에서의 측정된 신호(드리프트를 포함함).
z(t) - 시간 t에서의 실제 드리프트.
Figure 112016068968479-pct00007
- 시간 t에서의 드리프트 z(t)의 추정치.
x(t) - 시간 t에서의 진정한 신호(드리프트 없음).
Figure 112016068968479-pct00008
- 시간 t에서의 원래 신호 x(t)의 추정치.
드리프트 성분의 추정치
Figure 112016068968479-pct00009
를 획득함으로써, 실제 신호가 다음과 같이 재구성될 수 있다:
[수학식 6]
Figure 112016068968479-pct00010
시간이 경과함에 따라 z(t)의 변화들이 발생하지만, 이러한 변화들이 느리다고 가정된다.
Figure 112016068968479-pct00011
를 획득하는 두 개의 방법들: 이동 평균과 회귀가 바로 아래에 논의된다.
이동 평균
이동 평균의 계산은 z(t)가 그것의 평균 신호의 레벨에 의해 설명될 수 있다고 --즉, 드리프트의 높은 레이트들이 드리프트의 낮은 레이트들을 갖는 것들보다 더 높은 평균 신호 크기를 나타낼 것이라고 가정한다. 이동 평균은 시간에 걸쳐 관찰 길이 T0의 윈도우를 스라이딩함으로써 각각의 시간 t에서 계산된다. 즉,
[수학식 7]
Figure 112016068968479-pct00012
수학식 7에서, 구성가능한 파라미터들은 윈도의 길이 T0뿐만 아니라, 연속적 윈도우들 사이의 오버랩을 포함한다. T0의 값은 x(t)의 변동들을 평균화하도록 충분히 크지만, z(t)의 시간-의존성 변화들에 반응할 정도로 충분히 짧게 되어야 한다. 당뇨병을 모니터링하기 위한 글루코스 센싱의 경우에, 드리프트는 당뇨병 환자의 혈중 글루코스 레벨들에서 관찰되는 전형적인 스윙들보다 훨씬 더 느린 것으로 가정될 수 있다. 이 응용에 대해, T0의 값들은 예를 들어, 약 0.5 데이 및 그 초과, 최대 여러 데이까지 길 수 있다.
Figure 112016068968479-pct00013
의 연속 추정치들 사이의 오버랩은 얼마나 자주 계산이 행해지는지를 결정한다. 따라서, 한편의 계산 비용과, 다른 한편의, 드리프트의 변화들을 얼마나 자주 추적하는지 간의 설계 트레이드-오프가 존재한다. 글루코스 센서에서, 일반적으로 드리프트가 급격히 변할 것이라고 예상되지 않는다. 이에 따라 연속적 계산 윈도우들에서의 오버랩이 감소될 수 있다(드리프트의 레벨에 의존하여, 예를 들어, 2시간 이상까지). 계산 비용이 문제가 아니라면,
Figure 112016068968479-pct00014
는 (t)의 모든 가용의 샘플에서 계산될 수 있다.
본 발명의 실시예들에서, 특정 애플리케이션에 의존하여, 어떤 데이터에 다른 데이터에보다 더 큰 추정치를 적용함으로써
Figure 112016068968479-pct00015
의 추정치를 수정하는 것이 적절할 수 있다. 예를 들어, 과거의 어떤 시점에서 드리프트에 정상보다-가파른 또는 비선형적인 변화가 발생했다면, 더 오래된 데이터보다 더 최근의 데이터가 드리프트의 추정에 더 관련될 수 있다. 이것을 설명하기 위해,
Figure 112016068968479-pct00016
를 계산하기 전에, 계산 윈도우 내의 y(t)의 값들은 시간에 대해 지수적으로(또는 선형적으로, 또는 임의적으로 달리) 감쇄하는 함수와 승산될 수 있다.
다른 예로서, 예를 들어, 센서 오동작이 있고 비정상적으로 낮은 전류가 생성되고 있다면, 드리프트의 추정에 있어서 어떤 데이터가 다른 데이터보다 더 유용할 수 있다. 이것은
Figure 112016068968479-pct00017
를 계산하기 전에, 노멀 범위 내의 전류를 강조하는 가중처리 함수를 적용함으로써 맡겨질 수 있다. 가중치들은 노멀 범위들 내의 값들에 더 큰 중요성을 부여하기 위해, 또는 특정 범위 밖의 값들을 모두 배제하기 위해 이용될 수 있다.
전술한 가중처리 스킴들은 예시적이며, 제한적이지 않고, 특정 센서, 환경, 응용, 기타 등등에 의존하여, 다른 형태들의 가중처리가 이용될 수 있다는 것을 유의한다.
회귀
회귀를 이용하여
Figure 112016068968479-pct00018
를 추정하기 위해, z(t)를 가장 잘 기술하는 기본적 모델에 관해 선택해야 한다. 이동 평균이 이용될 때, 가정은 유효하게, 단일 파라미터 모델이며―즉, 단일 상수가 관찰의 윈도우 동안 드리프트의 특성들을 설명할 수 있다는 것이다. 더 복잡한 모델이 가정될 수 있다 --예를 들어, 두 개의 파라미터들이 추정될 필요가 있는 선형 관계, 또는 여러 파라미터들이 추정되어야 하는 더 복잡한 고차 다항식.
회귀는 데이터를 가장 잘 피팅하는 파라미터들을 추정하기 위해 이용된다. 선형 모델에 대해,
Figure 112016068968479-pct00019
타입의 관계가 존재한다고 가정되고, 측정된 z(t)와 추정된
Figure 112016068968479-pct00020
사이의 차이를 최소화하는 m과 c의 값들을 추정하기 위해 이용된다. 가정된 모델(예를 들어, 최소 제곱 평균 또는 LMS, 최대 가능도 추정, 및 Bayesian 선형 회귀와 같은)의 최적 파라미터들을 추정하기 위해뿐만 아니라, 추정치들이 강건한 것(예를 들어, 강건한 LMS)을 보장하기 위해 다양한 표준 알고리즘들이 존재한다. 그러므로, 이어지는 논의의 목적상, 강건한 추정치들은 충분한 데이터가 가용일 때 생성될 수 있다고 가정된다.
여기서와 같이, z(t)가 아니라 y(t)의 추정이 존재하는 경우에, z(t)와 x(t)의 특성들이 분리가능한 한, 추정치
Figure 112016068968479-pct00021
를 획득하는 것이 여전히 가능하다. 이것은, 예를 들어, x(t)의 주파수 성분이 z(t)의 주파수 성분보다 훨씬 높을 때; 다시 말해서, z(t)의 변화가 x(t)보다 훨씬 더 큰 시간스케일로 발생할 때, 발생할 수 있다. 주파수 성분이 서로 충분히 다르지 않으며, x(t)의 요동들은 추정
Figure 112016068968479-pct00022
에 영향을 줄 수 있다. 크로스토크의 레벨은 고려중인 데이터의 성질에 의존할 것이다.
시간의 경과에 따른 z(t)의 변화를 설명하기 위해, 이동 평균 방법론을 이용하는 예에 대해 이전에 행해진 바와 같이, 길이 T0의 관찰 윈도우에 걸쳐 회귀가 적용된다. 시간상 윈도우가 시프트되고, 이 갱신된 데이터를 이용하여 새로운 회귀가 수행된다. 여기서, 구성가능한 파라미터들은 윈도우의 길이 T0뿐만 아니라, 연속적 윈도우들 사이의 오버랩을 포함한다. 이동 평균과 마찬가지로, T0의 값은 x(t)의 변동들을 평균화하도록 충분히 크지만, z(t)의 시간-의존성 변화들에 반응할 정도로 충분히 짧게 되어야 한다. T0 및 오버랩의 가능한 값들은 이동 평균에 대해 논의된 것들과 동일하다. 또한, 가중처리도 동일한 방식(들)로 적용될 수 있다.
위의 내용을 기억하면서, 전술한 직교 리던던트 센서의 광학 비율을 이용하여 본 명세서에 설명적 예가 제시되며, 센서는 시간의 경과에 따라 드리프트를 나타낸다고 알려져 있다. 설명적 예의 목적상, 드리프트는 선형 함수라고 추정되고, 회귀는 강건강 최소 제곱 평균 방법들(Robust Least Mean Squares methods)을 이용하여 추정된다. 이동 평균 및 선형 회귀 양쪽을 위해, t = 0.5 days에서
Figure 112016068968479-pct00023
의 추정이 시작되고, t = 0.2 days 전의 데이터는 배제되었다. 계산 윈도우 길이는 초기에 T0 = 0.3 days이었고, T0 = 1.5 days까지 증가하도록 허용되었다. 1.5 days의 데이터보다 더 많은 데이터가 가용으로 될 때(t = 0.2 + 1.5 = 1.7 days), 윈도우가 최대 오버랩을 가지며 시프트되었다 - 즉,
Figure 112016068968479-pct00024
가 모든 새로운 가용의 샘플마다(이 경우에는, 5분마다) 재계산되었다. 가중처리 함수가 사용되지 않았다; 즉, 계산 윈도우 내의 모든 값들은 동일 가중치가 부여되었다.
도 24a는 드리프트 정정 전의 당뇨병 개에서 측정된 원시 광학 비율 신호(2301)를 도시한다. 이동 평균(2303)과 선형 회귀(2305) 알고리즘들 양쪽이 이 데이터에 적용될 때 식별된(추정된) 드리프트가 또한 도 24a에 도시된다. 도 24b는 각각의 이러한 방법들 각각에 대한 드리프트 정정된 비율을 도시한다. 이동 평균이 글루코스의 스윙에 의해 영향을 더 많이 받는 것으로 보이지만, 이동 평균(2311)과 선형 회귀(2313)는 둘 다 상향 드리프트를 식별한다.
효력을 설명하기 위해, 도 25a-c는 신호에 대한 드리프트 정정의 효과를 도시한다. 드리프트가 존재하지 않을 때, 광학 비율은 글루코스 변화들에 대해 거의 선형적인 상관을 갖는 것으로 알려져 있다. 그러나, 드리프트의 존재는 이 관계를 마스크한다. 이것은 도 25a에 도시되고, 이 도면은 기록 전체에 걸쳐 취한 독립적으로-측정된 글루코스 샘플들 대 동시에 관찰된 광학 비율을 플롯한다. 도 25b 및 도 25c는 드리프트 정정을 적용함으로써, 드리프트의 존재 때문에 상실되었던 글루코스와 비율 간의 선형 상관이 복원되는 것을 나타낸다. 도 25b는
Figure 112016068968479-pct00025
를 계산하기 위해 이동 평균을 이용하는 드리프트 정정을 채택하고, 도 25c는
Figure 112016068968479-pct00026
를 계산하기 위해 선형 회귀를 이용하는 드리프트 정정을 채택한다.
상기의 예가 광학 비율을 이용하지만, 이 방법은 느린 시변 드리프트에 의해 오염될 수 있는 임의의 다른 신호에 적용가능하다.
실패 검출
실패 검출의 최신 기술은 센서 문제들이 글루코스 판독에 영향을 주기 전에 센서 문제들을 사전에 식별하도록 설계되는 예상 진단을 향하여 꾸준히 진행되어 왔다. 본 발명의 직교 리던던트 시스템은 실패 검출에 대한 3-계층 접근법, 즉, 오직 전기화학 전극에 의한, 오직 광학 센서에 의한, 그리고 그 후 결합된 신호로부터의 정보에 의한 실패 검출을 구현한다.
전기화학 센서에 의해, 그 가장 고성능의 실패 검출은 전기화학적 임피던스 분광학(EIS)을 이용한다. EIS는 센서와 센서 멤브레인 상태를 진단하기 위해 빠른 온-라인 방법을 제공한다. EIS의 중요한 이점은 그것이 센서를 끄거나 전극 상태를 변경하지 않고서, 센서 동작 동안 수행될 수 있다는 것이다. EIS는 센서 동작 전압(Vset)을 따라 고정된 주파수에서 작은 AC 전압 신호를 통과시킴으로써 수행된다. 전류가 측정되고 임피던스가 계산된다. 이 측정은 주파수들의 범위에 걸쳐 반복되고, 임피던스 출력은 그 후 특정 주파수 의존적 멤브레인 특성들을 찾기 위해 검사된다.
EIS는 전극이 부분적으로 조직 밖으로 당겨진(그리고 따라서, 더 이상 정확하게 센싱하지 않는) 인스턴스들, 및 불량하게 수행하는 센서들을 식별할 수 있다. 이것은, 환자가 소형화된 컴포넌트들을 착용할 때 센서 빼내짐이 발생할 때를 알기 어려울 수 있기 때문에, 특히 유용하다. 더 중요하게, EIS는 센서 신호가 강렬하게 변화하기 전에 시스템이 발행하도록 경고하는 예측적 진단 툴로서 이용될 수 있다.
도 26a 및 도 26b에 도시된 예에서, 예를 들어, EIS는 도 26b에 도시된 센서 신호의 드리프트(센서 이상)를 예측하는 저주파수 Nyquist 기울기(도 26a)의 강하를 검출한다. 도 26c에서, 전기화학 센서들은 EIS를 이용하여 주기적으로 조회 및 분석되고, 그 응답은 잠재적 오류 또는 실패들을 사전에 식별하기 위해 이용됨으로써, 센서는 부정확한 글루코스 측정들을 초래하기 전에 리캘리브레이트 또는 폐쇄될 수 있도록 한다. 간단히 말하면, 그러한 예측 진단은 시스템에게 중단된 데이터 또는 캘리브레이션 요청을 통한 발행을 완화할 기회를 제공함으로써, 환자에 대한 영향(들)을 최소화한다.
신호 이상들을 검출하기 위한 --EIS 측정을 수반하지 않는-- 다른 방법들은 계산된 글루코스가 정확하지 않을 짧은 기간들, 신호가 더 강한 필터링을 필요로 하는 기간, 또는 센서의 글루코스 감도가 변화한 인스턴스들(이 경우에, 새로운 캘리브레이션을 필요로 함)을 포함한다.
광학 센서들에 대해, 앞서 상세히 설명한 바와 같이, 글루코스 값은 분석 신호와 레퍼런스 신호 간의 비율로부터 계산된다. 이러한 두 개의 신호들은 독립적으로 조회되고, 사용 동안 실패를 검출하기 위해 이용된다. 레퍼런스와 분석 신호 둘 다는 특정 구간(동적 범위) 내에 있어야 하고, 이러한 구간들 밖이라면, 센서의 성능은 신뢰되지 않을 것이다. 또한, 레퍼런스 또는 분석 신호 중 어느 하나에 의해 나타내어진 변화의 레이트가 소정의 한계들 밖이면, 이 거동은 실패 경보를 유발할 것이다. 예는 판독기와 센서 사이의 오정렬을 검출하는 것이다. 이것은 양쪽 신호들이 매우 짧은 기간 내에 매우 낮은 값으로 강하하도록 유발할 것이고, 그러므로 신호 경사도 제어 기능에 기초하여 경보를 유발할 것이다.
직교 리던던트 시스템은 신호들의 비교를 허용한다. 각각의 센서의 신호 특성들에 기초하여, 신뢰성 인덱스가 각각의 신호에 대해 생성된다. 각각의 센서의 신뢰성 인덱스와 신호들 자체들을 비교함으로써, 의심스러운 오류들의 확인을 허용하거나, 양쪽 신호들이 정확하다는 알고리즘에 대한 보장을 제공한다. 결합된 신호의 신뢰성이 임계값 미만일 때의 상황들에 대해, 핑거-스틱 확인이 필수적일 수 있다. 다른 영역들에서, 시스템은 알 약 목적으로 이용될 예상된 최소 글루코스 값과 같은, 값들의 범위를 줄 수 있을 것이다. 약제 또는 온도 변화와 같은, 마이크로-환경 양태들은 시스템에 영향을 줄 잠재성을 갖지만, 광학 센서는 반드시 전기화학 센서와 같은 방식으로 반응하지는 않는다. 예를 들어, 전기 활성 종들은 전기화학 센서에 증가된 전류를 유발할 수 있지만, 광학 센서는 이와 동일한 방식으로 영향을 받지 않거나 아마도 이로 인해 영향을 받지 않는다.
본 발명의 시스템에서 실패 검출은, 다중-센서 시스템이실패들을 확인할 수 있다는 부가된 장점을 갖기 때문에, 꽤 강전하다. 광학 센서와 전기화학 센서는 상이한 실패 모드들을 갖고 간섭 화합물들에 대해 상이한 반응들을 갖기 때문에, 직교 리던던트 센서들은 이 장점을 증가시킨다.
전기화학 센서로 돌아가면, 레퍼런스 정보의 부족뿐만 아니라, 거짓 긍정적 (실패) 검출의 심각한 결과, 즉, 실제 저혈당 또는 고혈당 이벤트들을 올바르지 않게 무시하는 것으로 인해, 이 센서의 특정 실패 모드들을 검출하는 것이 종종 어렵다. 전기화학 센서들에 공통적이고 센서 정확도에 상대적으로 큰 영향을 갖는 하나의 그러한 실패 모드는 감도 손실 --일시적 및 영구적 둘 다--이다. 이러한 점에서, 본 발명의 직교 리던던트 시스템의 광학 센서를 통해 가용인 독립적 확인은 다양한 알고리즘들이 전기화학 센서에 대하여 실패 검출 로직을 포함할 기회를 제공한다. 감도-손실 분석과 노이즈 검출은 그러한 실패 검출 로직을 구현하는 데 이용될 수 있다.
인-라인 감도 손실 분석
감도 손실 분석의 맥락 내에서, 일시적 감도 손실 이벤트들은 복구되는 그 이벤트들로서 정의될 수 있는 반면에, 영구적 감도 손실 이벤트들은 복구될 수 없는 이벤트들로서 정의될 수 있다는 것을 유의한다. 본 발명의 실시예들에서, 감도 손실 분석을 통한 (전기화학) 센서 실패 검출은 각각의 감도 손실 이벤트를 3개의 스테이즈들로 분리함으로써 구현일 수 있다: 하강, 골, 및 상승, 세번째 스테이지(상승)은 옵션적임.
도 27에 예로서 도시된 바와 같이, 하강 스테이지(2403)는 일반적으로, 전기화학 센서로부터의 신호(Isig)(2401)가 낮아지는 경향이 있고, 높은 네커티브 변화 레이트를 지니는 동안의 기간으로서 정의될 수 있다. 하강 스테이지 다음에 골 스테이지(2405)가 이어지고, 골 스테이지는 소정의 시간량 동안 센서가 하강 스테이지에 머문 후의 기간을 포함하며, 이에 의해 감도 손실이 발생했다는 것을 확인한다. 특정 센서 및 환경에 의존하여, 센서는 몇 minutes(분)으로부터 몇 시간(hours)까지 중 임의로 골 스테이지(2405)에 머무를 수 있다. 마지막 스테이지, 상승(2407)은 일반적으로, 센서 신호가 명백한 상향 경향을 나타내고 궁극적으로 (소정의) 임계값을 초과하는 기간을 커버한다. 전술한 바와 같이, 본 발명의 실시예들에서, 상승 스테이지는 실패-검출 로직의 옵션적 부분일 수 있다.
도 28은 전술한 로직에 기초하는 실패 검출을 위한 흐름도를 도시한다. 구체적으로, 센서 신호는 노멀 스테이지(2750)에서 시작하고, 그 후 그것이 노멀 스테이지에 머무는지 아니면 하강하는지(2752) 결정하기 위해, 연속적으로(또는 실시예들에서는, 주기적으로) 모니터링된다. 신호가 하강하고 있으면, 소정의 기간 후에, (데이터) 패킷은 제1 하강 포인트(2754)에 도달한 것으로서 마크된다. 그 후 신호는 계속해서 모니터링되어, 그것이 더 이상 하강하지 않으면(2756), 패킷(및, 따라서, 센서)은 노멀 스테이지(2750)로 복귀했다고 결정된다. 다른 한편으로, 신호가 여전히 하강하고 있다고 결정되면(2758), 소정의 기간 후에, (데이터) 패킷은 제2 하강 포인트(2760)에 도달한 것으로서 마크된다.
도 28에 도시된 바와 같이, 동일 로직이 계속되어, 라인들 2762, 2768, 2774, 및 2780은 노멀 스테이지(2750)로 다시 이끌고, 라인들 2764, 2770, 및 2776 각각은 다음의 연속적 하강 마커로 이끈다. 이 예에서, 5번째 마커(2778) 후에, 신호가 여전히 하강한다면(2782), 신호는 골 스테이지(2784)에 도달한 것으로 간주될 것이다. 일단 이 스테이지에서, 모니터링이 계속된다면, 이번에는 신호가 상승 경향을 시작했는지 결정하기 위해 연속적으로 (또는, 실시예들에서, 주기적으로) 검사한다. 상승 경향이 검출되지 않는 한(2786), 신호는 골에 남아 있는 것으로 가정된다(2784). 그러나, 일단 상승 경향이 검출되면(2788), 신호가 소정의 기간 또는 구간 동안 모니터링되어, 그 구간의 종료시에, 신호가 여전히 상승 경향이면, 그것(및 따라서, 센서)은 노멀 스테이지(2750)로 복귀한 것으로 결정된다.
본 발명의 실시예에서, 일단 신호가 제1 하강 마커(2754)로 마크되면, 연관된 패킷은 폐기되고, 상승 경향이 검출될 때까지 계속 미사용된 채로 남아 있다는 것을 유의한다. 또한, 골 스테이지에 도달하기 위한 하강 마커들의 개수뿐만 아니라, 신호 모니터링 구간들은 예를 들어, 특정 센서 또는 특별한 응용에 의해 필요한대로 맞춤화될 수 있다. 더욱이, 하강 및 상승 검출은 예를 들어, Isig 임계값, 또는 Isig 임계값과 Isig 레이트-오브-챈스 임계값의 조합에 기초할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 실시예들에서, 도 27을 참조하면, Isig(전류)이 하강하거나 또는 하위 임계값보다 낮아지면, 센서 신호는 하강 경향이 있는 것으로 간주될 수 있다. 다른 실시예들에서, Isig(전류)이 하위 임계값, 플러스 약 10nA보다 낮고, Isig 변화 레이트가 약 -0.1nA/min 이하이면, 센서 신호는 하강 경향이 있는 것으로 간주될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 실시예들에서, 일단 Isig이 임계값(전류), 플러스 약 5nA를 초과하면, 센서 신호는 상승 경향이 있는 것으로 간주될 수 있다.
상기 임계값들과 오프셋들은 직교 리던던트 센서 시스템의 전기화학 센서에 대한 경험적 데이터에 기초한다. 구체적으로, ORS 센서에 대해, 약 10-15nA 미만의 Isig 패킷들이 거의 내지 전혀 감도를 나타내지 않는 경향이 있고, 따라서 글루코스 추적 목적들을 위해 유용하지 않을 수 있다고 관찰되었다. 그 결과, 임계값은 센서 타입뿐만 아니라, 나타낼 센서 패킷의 퍼센티지와 센서 정확도 간의 트레이드 오프에 의존하여, 10nA로부터 15nA까지 변화할 수 있다.
전술한 (5nA와 10nA) 오프셋들은 또한 특정 센서 성능에 맞게 조절될 수 있다. 이러한 점에서, 예들은 다음을 포함한다: (a) 모든 Isig 값들의 분포 및 최저 2~5% Isig 값들에서의 컷 오프; (b) 시스템 정확도 지시자(평균 절대값 상대적 차이) MARD가 특정 퍼센티지를 초과할 때 평균 Isig 값들; (c) Isig 범위, 정확도, 및 센서 수명을 포함한 센서의 이력 데이터의 조합으로부터의 세트; (d) 사용자의 이력 데이터로부터의 세트; 및 (e) 시스템의 이력 데이터로부터의 세트.
센서 딥 검출
일시적 감도 손실 --즉, 센서 "딥"--은 또한 Isig과, Isig의 변화 레이트(ROC)의 분산과의 조합을 이용하여 검출될 수 있다. 일반적으로, 이 방법은 Isig 버퍼 크기가 2 hours 이상일 때 유리하게 이용될 수 있다. 따라서, 일 실시예에서, 로직은 2 hours의 Isig 버퍼를 우선 생성함으로써 진행된다. 그 다음, 버퍼의 ROC의 평균값과 분산이 계산된다. 그 후, 평균값이 제1 임계값 미만이고, 현재 버퍼와 2 hours 전 버퍼 간의 ROC 분산의 비율이 제2 임계값 미만일 때마다, 딥이 시작했다고 간주된다. 딥은 Isig 버퍼의 평균값이 상위 임계값까지 상승할 때 종료하는 것으로 간주된다. 이것은, 도 29에 예시적으로 도시되며, 여기서 "이전 센서"(2803)와 "다음 센서"(2805)는 동일 대상에 대한 동반 센서들이고, 딥은 딥 지시자(2807)가 5(nA)일 때 시작하고 딥 지시자(2807)가 15(nA)일 때 종료한다.
전기화학 센서에 대한 노이즈 검출
광학 센서에 대해 도 22를 참조하여 설명한 것과 유사한 노이즈 메트릭 계산이 또한 상이한 입력과 스케일링 인자를 이용하여, 전기화학 센서의 원시 Isig에 이용될 수 있다. 구체적으로, echem 노이즈 계산을 위해, Isig(즉, 신호)과 SG(즉, 센서 글루코스 값)이 둘 다 입력들로서 이용될 수 있다. 어느 경우에든, Isig 및/또는 SG는 스케일링되어야 한다. 본 발명의 실시예에서, 스케일링 인자는 경험적으로 9라고 결정될 수 있다. 게다가, Isig이 이용되고 있을 때, 절대값 이차 미분값 결과들이 또한 스케일링 전의 현재 Cal 인자에 의해 승산될 필요가 있다. 그 후 임계값은 패킷이 노이즈가 많은 것으로 간주될 수 있는지 결정하기 위해 노이즈 값의 분포에 기초하여 계산될 수 있다. 본 발명의 실시예들에서, 노이즈 검출을 위한 전형적 임계값은, 예를 들어, 3과 4 사이일 수 있다. 임계값은 또한 경험적 데이터, 사용자 특정적 데이터, 및 센서 특정적 데이터에 기초하여 결정될 수 있다.
도 30a-30d는 실패 모드 검출 결과들을 도시하고, 제1 데이의 종료를 향해 시작하여 19:00 pm(2901)과 8:00 am(2903) 사이에 일시적 감도 손실이 존재한다. 감도 손실 이벤트는 두 개의 기간들을 포함한다: (1) 도 30a(2905)에 도시된 바와 같은, 연속적 높은 ROC 기간; 및 (2) 도 30c(2907)에 도시된 바와 같은 낮은-Isig 기간. 게다가, 노이즈가 많은 기간이 도 30b(2909)에 도시된 바와 같이, 센서의 수명의 종료를 향하여 검출된다.
도 30a-30d와 대조적으로, 도 31a 및 도 31b는 이 예에서, 센서의 수명의 종료를 향하여, 제1 데이의 약 14:00 pm에서 시작한 영구적 감도 손실 이벤트를 도시한다. 이것은 도 31a의 Isig 프로파일 다이어그램 상의 3001에 도시된다. 도 31b는 본 명세서에서 논의되는 알고리즘을 이용한 검출 결과를 도시한다. 도 31b에서, 감도 손실 이벤트는 약 16:00 pm(3003)에서 검출되고, 이벤트가 시작한지 약 2 hours 후에, 모든 계속되는 패킷들은 감도 손실의 일부로서 식별된다.
캘리브레이션
전술한 바와 같이, 직교 리던던트 시스템은 캘리브레이션을 2 내지 4회/주(week)(예컨대, 데이(day)당 2회 캘리브레이션 이하)로 한정하는 "온-디맨드" 프로토콜을 이용하여 캘리브레이션 빈도수의 감소를 결과적으로 제공하는 여러 개의 특징을 포함한다. 이들 특징은 다음을 포함한다: (1) 전기화학 글루코스 센서의 센서 정확도/내구성 개선; (2) 생리학 모델 기반 캘리브레이션 알고리즘; (3) 개별적 컴포넌트가 안정 상태에 도달한 후에 내부 셀프 캘리브레이션을 허용하는 리던던트 및 직교 센싱 기술; 및 (4) 타이밍 기반 캘리브레이션 요청으로부터 필요 기반 캘리브레이션 요청으로의 전이를 허용하는 "스마트" 진단.
역사적으로, CGM 시스템은 센싱 컴포넌트에 대한 부정확성 특성을 조절하는 방법으로서 센서 캘리브레이션을 위한 "최소 스케줄링된 샘플 시간"에 의지했다. 그러므로, 기존 캘리브레이션 알고리즘은 센서 동작의 매 12 hours(시간)마다 최소한의 1 캘리브레이션 포인트에 의지한다(ES9199, ES9573, ES9966). 이 표준에 기초하여, DexCom® SEVEN® PLUS 제품은, 예를 들어 기동 시에 2 hours 및 그 이후에 매 12 hours를 요구하며, FreeStyle Navigator®은 삽입하고 10, 12, 24, 및 72 hours 후에 캘리브레이션을 요구한다.
센싱 기술이 개선됨에 따라, 샘플링 요건은 감소했지만, 시스템 정확도를 잃었다. 대조적으로, 본 발명의 직교 리던던트 센싱 시스템은, 그의 수명 전체에 걸쳐서 센서 정확도의 기대를 유지하면서, 기존 센서 기술과 비교하여 캘리브레이션 빈도수의 상당한 감소를 허용한다.
센서 성능을 검증하기 위한 능력을 가진 진단 알고리즘의 구현은 "인-타임(in-time)" 캘리브레이션 프로토콜로부터 "온-디맨드" 캘리브레이션 프로토콜로의 변화를 허용한다. 이와 관련하여, 도 32a는 전류 발생 싱글-센서 기술에 기초한 모의 캘리브레이션 방식을 도시하고, 도 32b는 본 명세서에 개시된 타입의 측정 리던던시에 의해 가능하게 되는 대안을 나타낸다. 후자의 캘리브레이션 방식에 따르면, 초기 캘리브레이션(들)(331)이 여전히 필요하지만; 데이당 2회(시간 스케줄링된) 캘리브레이션 요구는 캘리브레이션 알고리즘의 일부로서 더 이상 요구되지 않는다. 그 대신에, 드문 스케줄링된 요청들의 조합(333)(즉, 매 72 시간마다 1회) 및 온-디맨드 요청들(335)은, 시스템이 센서 건강을 확인할 필요성을 식별하는 경우, 센서 캘리브레이션만이 요구될 것이라는 것을 보장한다. 이 방식을 이용하는 시스템 성능이 정확하고 빈번한 진단 정보에 의지함에 따라, 실패 검출 및 다른 고급 알고리즘은 꾸준히 요청되는 캘리브레이션의 수를 감소시키는 데 중요할 것이다.
개발 중인 일부 현재 프로토타입 전기화학 센서는 10%/day 미만의 신호 드리프트를 가진 13% MARD의 내부 목표들을 갖는 것을 유의한다. 마찬가지로, 신체 내의 글루코스 전달의 2-구획 유체-흐름 모델에 기초한 캘리브레이션 알고리즘은 혈액-대-피하 농도 경사도 효과(지연)를 감소시킬 뿐만 아니라 생리적으로 가능성이 없는 것으로 생각되는 신호로부터 아티팩트를 제거할 것이다.
본 발명의 실시예에서, 직교 리던던트 글루코스 센서가 안정적이고 Isig/페어 상관이 높을 때, 동적 캘리브레이션 방법이 이용될 수 있다. 그러나, 센서가 불안정한 경우에는 고정-오프셋 방법이 이용될 수 있다. 도 33은 고정-오프셋 캘리브레이션 방법을 상세히 나타낸다. 고정-오프셋 캘리브레이션 방법이 광학 센서와 echem 센서 양쪽을 캘리브레이트하기 위해 이용될 수 있다는 것을 유의한다.
동적 회귀 캘리브레이션 방법의 일부 상세사항이 도 34에 도시되는데, 잔차 제곱합을 최소화하는 것 대신에, 가중치 제곱합을 최소화한다. 동적 회귀 캘리브레이션 방법이 광학 센서와 echem 센서 양쪽을 캘리브레이트하기 위해 이용될 수 있지만, 도 34에 도시되는 파라미터는 구체적으로 echem 센서들에 대한 것이라는 것을 유의한다.
광학 센서의 경우, 동적 회귀는 계량 글루코스 값(BG)을 가진 선형 회귀 및 버퍼 내부의 페어링된 광학 신호 비율에 기초한다. 페어링된 비율은 BG의 타임 스탬프의 일정한 지정된 시간 내에 기록된 (광학 레퍼런스 신호에 대한 광학 분석 신호의) 비율이다. BG 및 페어링된 비율 포인트는 일정한 존건들이 충족된 후에 버퍼 내에 유입된다. 구체적으로, 본 발명의 실시예에 따른 광학 센서 캘리브레이션을 위한 동적 회귀 알고리즘은 도 35a 및 도 35b의 흐름도를 참조하여 기술될 수 있다.
알고리즘은 블록(3300)에서 시작하며, 여기서 그것은 광학 센서와 전기화학 센서 양쪽이 초기화 기간에 있지 않은지 결정하기 위해 검사하고, 그 뒤에 임의의 계량 글루코스 값(BG) --즉, 프로세스 동안 획득될 일련의 하나 이상의 계량 글루코스 값-- 이 캘리브레이션에 이용 가능한지 여부에 관한 결정이 이어진다(3310). 전자의 결정을 위해, 기동 시의 광학 신호 비율의 변화 레이트가 검사되고 광학 신호는 전술한 변화 레이트가 일정한 임계값 미만인 초기화 기간을 지나서 고려된다. 본 발명의 실시예에서, 임계값은 생체 내 데이터 및/또는 시험관 내 데이터에 기초하여 결정될 수 있다.
캘리브레이션을 위한 새로운 입력 계량 BG가 있을 때마다, 알고리즘은 버퍼 내부의 BG 및 페어링된 비율을 이용하여 선형 회귀가 캘리브레이션에 대한 신뢰 값을 발생시킬 것이라는 것을 보장하기 위해 BG 및 그것의 페어링된 비율의 유효성 검사를 수행한다(3320). 본 발명의 실시예에서, 유효성 검사는 BG 및 그것의 페어링된 비율이 BG 및 비율 유효성의 관계성 차트의 지정된 영역 내에 있는지 여부를 결정함으로써 수행될 수 있다. 이와 관련하여, 도 36은 BG 대 광학 비율 값의 예시된 그래프를 도시하는데, 여기서 영역 A 내의 포인트는 허용될 것이지만, 영역 B 및 영역 C 내부의 포인트는 거절되어 버퍼 내에 유입되지 않을 것이다(3325).
BG가 있고 이것이 --획득될 하나 이상의 BG 포인트의-- 제1 BG 포인트인 경우(3330), 알고리즘은 광학 센서 신호를 전기화학 센서 신호에 "맵핑"하고자 시도할 것이다. 이 초기 기간 동안의 이러한 맵핑을 수행하는 것은 동적 회귀 알고리즘이 단일 BG 포인트를 가진 캘리브레이트된 센서 글루코스 값을 발생시키기 시작할 수 있게 한다. 초기화 기간 후 및 제1 캘리브레이션 BG 포인트 전의 전기화학 센서 신호는 맵핑을 위해 이용될 것이다(3340). 다음에, 상관 값은 Isig에 광학 비율의 선형 피팅을 수행함으로써, 그리고 광학 신호와 Isig 사이의 결정 계수를 계산함으로써 계산된다. 양쪽이 제1 BG 전의 센서 신호인 (광학적) 비율과 Isig의 상관 계산에 기초하여, 알고리즘은 광학 센서 신호 및 Isig이 서로 잘 매칭하는지 여부, 즉 상관 계수가 하위 임계값보다 더 큰지 여부를 결정할 수 있다(3350). 임계값은 시험관 내 연구 및/또는 생체 내 연구로부터의 데이터를 이용하여 결정될 수 있다.
광학 비율과 Isig이 잘 상관되지 않는 경우, BG 값 및 페어링된 비율 값은 미리 정해지거나 지정된 크기의 선입선출(FIFO) 버퍼에 저장된다(3370). 그러나, 2개의 신호가 잘 상관되는 경우, 선형 회귀 계산이 (제1 BG 포인트 전의) 비율과 Isig에 대해 수행되어, 기울기 및 오프셋에 대한 값을 획득하게 한다(3355). 후자의 값으로, 단계(3360)에서, 맵핑된 광학 센서 신호 값은 하기의 관계를 이용하여 획득된다:
[수학식 8]
(맵핑된) 광학 비율 = (비율 + 오프셋) * (기울기)
다음에, 맵핑된 광학 센서 신호는 고정된 오프셋으로 제1 BG 포인트에 기초하여 캘리브레이트되며(3365), 여기서:
[수학식 9]
광학 센서 글루코스 값 =(맵핑된 광학 비율 + 고정된 오프셋") * (기울기")
고정된 오프셋으로, 기울기는 단일 BG와 비율 페어에 의해서 획득될 수 있다. 고정된 오프셋은 생체 내 데이터 및/또는 시험관 내 데이터에 기초하여 선택될 수 있다. 블록(3370)에서, 제1 BG 및 그것의 페어링된 비율 값은 (고정 크기를 가진) FIFO 버퍼에 저장된다. 본 발명의 실시예에서, 버퍼 크기는 생체 내 연구로부터의 데이터를 이용하여 결정될 수 있다. 이어서, 알고리즘은 블록(3310)으로 되돌아간다.
노드(3400)에서, 새로운 리캘리브레이션 BG 포인트가 있는 경우, 새로운 리캘리브레이션 BG 및 그것의 페어링된 비율은 도 36과 관련하여 전술된 유효성 검사를 겪는다. 버퍼 크기가 지정 한계 이하이면, 새로운 BG 및 그것의 페어링된 비율이 버퍼에 추가된다. 반면, 버퍼 크기가 한계를 초과하면, BG와 버퍼 내의 비율의 가장 오래된 페어가 버퍼로부터 밀어내어지고 새로운 리캘리브레이션 BG 및 그것의 대응하는 페어링된 비율이 버퍼에 추가된다(3410). 다음에, 3420에서, (버퍼에서) 새로운 계량 BG와 이전 계량 BG 간의 차이의 절대값이 사전 정의된 임계값(즉, "캘리브레이션 BG 차이" 임계값)보다 더 큰지 여부에 관해 결정이 행해진다. 새로운 계량 BG와 이전 계량 BG 간의 차이의 절대값이 캘리브레이션 BG 차이 임계값보다 더 크다고 결정되면, BG 및 페어링된 비율은 버퍼에 저장되고, 선형 회귀가 기울기' 및 오프셋'을 획득하기 위해 버퍼 내부의 모든 BG-비율 페어에 기초하여 수행된다(3440). 이어서, 계산된 기울기' 및 오프셋' 값이, 본 발명의 실시예에서 시험관 내 데이터 및/또는 생체 내 데이터에 의해 결정될 수 있는 노멀 값 범위 내에 있는지 여부를 결정하기 위해 수행된다(3460).
기울기' 및 오프셋' 값 양쪽이 노멀 값 범위 내에 있다면, 광학 센서 글루코스 값이 하기와 같이 계산된다(3470):
[수학식 10]
광학 센서 글루코스 값 =(비율 + 오프셋') * 기울기'
노드(3420)에서, 새로운 리캘리브레이션 BG 포인트와 이전 리캘리브레이션 BG 간의 차이의 절대값이 미리 정의된 캘리브레이션 BG 차이 임계값 미만인 것으로 결정되면, 알고리즘은 캘리브레이션 글루코스 포인트를 제공하기 위해 echem 센서 글루코스 값을 발견함으로써 진행된다. 이와 관련하여, echem 센서 글루코스 값의 추가가 캘리브레이션 BG 차이 임계값을 충족시키고 동적 회귀의 강건성을 향상시키는 캘리브레이션 글루코스 포인트를 제공할 수 있다는 것을 유의한다. 그러므로, 새로운 BG와 이전 BG 간의 차이의 절대값이 미리 정의된 임계값(캘리브레이션 BG 차이 임계값) 미만이면, 알고리즘은 유효한 echem 센서 글루코스 값을 찾고, 그 값을 버퍼 내의 추가적인 BG 포인트로서 이용한다(3430). 어떤 그러한 echem 센서 글루코스 값도 존재하지 않는다면, 알고리즘은 블록(3310)으로 되돌아간다는 것을 유의한다.
echem 센서 값은 리캘리브레이션 BG 포인트의 타임 스탬프의 특정 시간 한계 내에 포함되어야 하고, 그 echem 센서 글루코스와 새로운 리캘리브레이션 계량 BG 간의 차이의 절대값은 캘리브레이션 BG 차이 임계값보다 더 커야 한다. 게다가, echem 센서 글루코스 값은, 도 36를 참조하여 전술된 BG-페어링된 비율 유효성 검사를 통과하도록 유효하여야 한다. echem 글루코스 값은 또한 echem 센서의 기능 영역에 있어야 하며, 이때 그 영역의 MARD는 지정 한계 미만이다. 그러한 echem 센서 글루코스 값이 이용 가능하면, 글루코스 값 및 그것의 페어링된 비율은 버퍼에 저장되고(3450), 캘리브레이션은, 전술된 바와 같이, 버퍼에서 모든 BG-비율 페어들에 기초하여 선형 회귀를 수행함으로써 그리고 기울기' 및 오프셋'을 계산함으로써 실행된다(3460). 기울기' 및 오프셋' 양쪽이 노멀 값 범위 내에 있다면, 센서 글루코스 값이 수학식 10에 기초하여 계산될 것이다(3470).
본 발명의 실시예에서, echem 센서 글루코스 값의 전술한 추가는 새로운 리캘리브레이션 BG 포인트가 있을 때마다 수행될 수 있고, 그 리캘리브레이션 BG와 이전 리캘리브레이션 BG 포인트 간의 차이의 절대값은 캘리브레이션 BG 차이 임계값을 초과하지 않는다. 이와 관련하여, 도 37a는 캘리브레이션 BG들 중 일부가 새로운 리캘리브레이션 BG와 이전 리캘리브레이션 BG 간의 차이의 절대값이 사전 정의된 캘리브레이션 BG 차이 임계값보다 더 크다는 요건을 충족시키지 않는 플롯을 도시한다. 이와 같이, 센서 글루코스 값은 동적 회귀를 이용하여 갱신될 수 없다. 그러나, 도 37b에서, 2개의 캘리브레이션 글루코스 값(3510, 3520)은 echem 센서 글루코스 값으로부터 획득되었고, 이것은 동적 회귀가 리캘리브레이션을 위해 캘리브레이션 BG 차이 임계값을 충족시키는 더 많은 포인트를 가질 수 있게 했다.
센서 글루코스(SG) 융합
도 16과 관련하여 전술된 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 전체적인 캘리브레이션 방법론이 하기와 같은 두 개의 센서 글루코스 출력들, 즉 2개의 캘리브레이트된 센서 신호들을 생성한다: 하나의 SG는 광학 센서용이고, 제2 SG는 전기화학 센서용이다. 따라서, 본 발명의 실시예에서, 2-센서 SG 융합 방법론은 2개의 SG들로부터 단일 SG를 생성하기 위해 이용되며, 단일 SG는 최적 정확도를 갖는다. 이와 관련하여, 2-SG 융합 방법론 또는 알고리즘은 도 16의 블록(2030)에서 일반적으로 나타내어진다는 것을 유의한다.
도 38은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 2-SG 융합 알고리즘의 로직을 도시한다. 이 도면에 묘사된 바와 같이, 각각의 SG에 대해, 센서 상태 검사(3610, 3620)는 각각의 출력의 신뢰성을 기록하도록 요구된다. 전기화학 센서에 대한 상태 검사를 수행하기 위해 이용될 수 있는 중요 파라미터는 하기를 포함한다: (1) echem Isig 값; (2) 이전 cal 비율 - cal 비율은 BG/(Isig-오프셋으로) 규정됨 -; (3) 이전 센서 정확도(MARD); 및 (4) 인-라인 감도 손실/딥 검출(도 27 내지 도 31과 관련하여 전술됨)에 의해 결정되는 바와 같은 감도 손실/딥 플래그. 광학 센서의 경우, 중요 파라미터는 다음을 포함한다: (1) 광학 비율 신호; (2) 이전 cal 비율 - cal 비율은 BG/광학 신호로 정의됨 -; (3) 이전 센서 정확도(MARD); 및 (4) 인라인 감도 손실/딥 검출(도 27 내지 도 31과 관련하여 전술됨)에 의해 결정되는 감도 손실/플래그.
3630에서, 신뢰성 인덱스(RI)는 각각의 전기화학 및 광학 센서(3640, 3650)로부터의 출력에 대해 계산된다. 구체적으로, 바람직한 실시예에서, 각각의 출력에 대한 신뢰성 인덱스는 하기와 같이 정의된다:
[수학식 11]
Figure 112016068968479-pct00027
[수학식 12]
Figure 112016068968479-pct00028
여기서, RIechem은 전기화학 센서의 출력에 대한 신뢰성 인덱스이고, RIoptical은 광학 센서의 출력에 대한 신뢰성 인덱스이고, RIdip 및 RIsensitivity loss는 도 27 내지 도 31과 관련하여 전술된 방법(들)에 의해 결정된다. 센서 딥 또는 감도 손실 이벤트가 발생할 때, RIdip, 또는 RIsensitivity loss가 0으로 설정되는 것을 유의한다. 반면에, RIdip 및 RIsensitivity loss 양쪽은 1과 동일하게 설정된다.
상기 수학식에서, RInoise는 도 22, 도 23, 도 30, 및 도 31과 관련하여 전술된 바와 같이 노이즈 메트릭을 통해 먼저 노이즈를 수량화함으로써 계산된다. 일단 노이즈가 수량화되면, RInoise는 하기와 같이 수량화된다: (1) 노이즈 메트릭이 미리 정의된 임계값보다 높으면, RInoise는 0과 동일하게 설정되고; (2) 그렇지 않으면, RInoise는 노이즈 메트릭/임계값과 동일하게 설정된다.
RIcal은 cal 비율에 의해 결정된다. 일반적으로, 광학 센서와 전기화학 센서 양쪽의 cal 비율은 로그 정규 분포를 따른다. cal 비율 분포에 대한 로그 정규 분포의 근사가 도 39에 예시적으로 도시된다. 도 39를 참조하면, 전류 cal 비율이 Cal Ratio*에 더 가까울수록, 센서는 더 신뢰성이 있다. 그러므로, RIcal은, 단순히, Cal Ratio* 근처에서 최대 cal 비율 신뢰성(최대 RIcal) = 1이고, 현재 cal 비율이 Cal Ratio*로부터 멀리 떨어져 있을 때 최소 cal 비율 신뢰성(최소 RIcal) = 0인 로그 정규 분포의 형상을 따름으로써 발생될 수 있다. 광학 및 전기화학 센서들의 cal 비율이 로그 정규 분포를 따를지라도, Cal Ratio*의 값은 2개의 SG에 대해 상이하다는 것에 주의하는 것이 중요하다.
마지막으로, RIaccuracy는 마지막 캘리브레이션 포인트에서의 각각의 센서의 정확도에 의해 결정되며, MARD는 하기와 같이 계산된다: MARD = abs(SG-BG)/BG. 이어서, 정확도는: (1) MARD가 MARD_high_thres보다 높을 때, RIaccuracy = 0을 설정함으로써; (2) MARD가 MARD_low_thres보다 낮을 때, RIaccuracy = 1을 설정함으로써; 그리고 (3) MARD가 MARD_low_thres와 MARD_high_thres 사이일 때, RIaccuracy = (MARD_high_thres - MARD)/(MARD_high_thres - MARD_low_thres)를 설정함으로써 계산되며, 여기서 MARD_high_thres는 MARD에 대한 (미리 정해진) 상위 임계값이고 MARD_low_thres는 MARD에 대한 (미리 정해진) 하위 임계값이다.
광학 센서 및 전기화학 센서 각각에 대한 신뢰성 인덱스가 계산되었다면, 최종(즉, 융합) SG는 전기화학 센서의 가중 처리된 SG(즉, 가중 처리된 캘리브레이트된 echem 신호)와 광학 센서의 가중 처리된 SG(즉, 가중 처리된 캘리브레이트된 광학 센서 신호)를 합산함으로써 하기와 같이 계산된다:
[수학식 13]
SG_fusion = sum(가중치 × SG)
여기서 (SG) 가중치는 하기와 같이 결정된다:
[수학식 14]
가중치 = f(RI)
상기 수학식에서, 함수 "f"는 또한 선형 함수, 또는 예컨대 지수 함수와 같은 비선형 함수 중 어느 하나일 수 있다. 그러므로, "f"가 선형 함수인 경우, 가중치는 하기와 같이 계산될 수 있다:
[수학식 15]
Figure 112016068968479-pct00029
반면, "f"가 비선형 함수인 경우,
[수학식 16]
Figure 112016068968479-pct00030
여기서
[수학식 17]
Figure 112016068968479-pct00031
이며, 여기서 "const"은 RI_transformed가 항상 포지티브이라는 것을 보장하기 위한 상수이다.
도 40a 내지 도 40c는 SG 융합의 예를 설명한다. 이러한 도면에서, 전기화학 센서는 끝 무렵에는 감도를 잃지만(도 40a), 광학 센서는 정상적으로 기능을 하고 있는 것처럼 보인다(도 40b). 전기화학 센서에 대한 MARD는 14.74%이고 광학 센서에 대한 것은 26.07%이다. 그러나, 전체적 융합 MARD는 12.72%(도 40c)인데, 이것은 전기화학 센서와 광학 센서의 양쪽보다 뚜렷한 개선이다.
마모의 내구성
직교 리던던트 센서 시스템은 적어도 하나의 센서가 신뢰성 있는 측정을 제공하고 있다는 것을 보장하기 위해 리던던시, 실패 검출, 및 진보된 알고리즘의 이용을 통해 데이터의 신뢰성 및 마모의 내구성을 증가시킨다. 게다가, 센서 수명은 데이터의 신뢰성을 보장하기 위해 마모의 지정된 지속기간으로 제한된다.
마모의 지속시간은 두 가지 방식으로 분류될 수 있다: (1) 센서의 전체적 수수명; 및 (2) 센서가 정확한 데이터를 디스플레이하고 있는 마모 동안의 시간의 퍼센트. 센서 수명은 환경 영향에 의해 야기될 수 있는 생체 내 감도 및 드리프트의 손실을 통해 제한된다. 직교 리던던트 센서 시스템은 리던던시 및 듀얼 센싱 기술의 이용을 통해 조기 센서 종료의 빈도를 감소시켜서, 적어도 하나의 센서가 증가된 지속시간에 대해 신뢰성 있는 측정을 제공하고 있고 환경 영향에 대해 보호하고 있다는 것을 보장한다. 또한, 신체 착용 장치는 조기 종료를 초래하는 센서 풀아웃에 대해 보호되어야 한다. 이와 같이, 패치와 오버테이프의 양쪽에 대한 주문형 접착제가 조합 장치를 위해 구현될 수 있다.
이전에 언급된 바("정확도"에 대한 상기 부분을 참조)와 같이, 실패 검출 알고리즘은 환자가 볼 수 있는 부정확한 데이터를 제한하지만, 그 결과, 데이터를 연속 센싱 이득이 실현되지 않는 그러한 범위까지 제한할 수 있다. 리던던트 센싱 시스템을 이용하는 것은 센서가 데이터를 디스플레이하는 시간의 퍼센트를 향상시키는데, 그 이유는 양쪽 센서들에서의 동시 이상(anomalies)의 빈도가 단일 센서에서보다 현저하게 적기 때문이다.
또한, 센서들은 또한 7 days(일) 넘게 주입된 상태로 머무를 수 있다. 표지된 수명을 넘게 주입된 센서들은 잘못된 데이터를 제공할 가능성이 더 클 수 있다. 그러므로, 신뢰성을 보장하기 위해, 시스템이 센서 수명을 표지된 기간으로 제한하는 것이 중요하다. 이것은 센서가 이전에 사용되었는지 여부를 검출할 수 있는 진단 방법과 결합된 기기 내에 내장된 펌웨어 타이머를 이용하는 시스템 설계를 통해 달성된다. 내장된 타이머와 지능형 진단을 결합함으로써, 시스템은 센서들이 최적의 신뢰성 및 정확도의 기간을 넘어서 사용되지 않는 것을 보장한다.
폼 팩터들
두가지 센서 시스템을 단일 디바이스로 결합하는 것은 더 많은 기기들과 배터리 용량을 필요로 하지만, 송신기 디바이스(10)가 다른 CGM 디바이스들과 비슷한 크기인 것을 보장하기 위해 소형화와 집적 방법들이 사용될 수 있다.
디바이스 크기, 폼 팩터, 및 사용 모델은 치료법 채택에 있어서 중요한 역할을 한다. 신체 상에 디바이스를 배치할 때, 더 큰 단순한 형태의 디바이스일수록 취급하기가 더 쉬워지는 경향이 있는 데 반해, 더 작은 조직적-형태의 디바이스일수록 착용하기에 더 바람직한 경향이 있다. 본 발명의 양호한 실시예들에서, 전술한 인자들에 기초하여 잘-균형잡힌 설계가 채택된다.
디바이스가 의류 아래에 착용될 때 보기 흉한 왜곡들을 회피하기 위해, 환자들은 추가된 높이보다 더 큰 디바이스 풋 프린트를 일반적으로 선호한다. 본 발명의 실시예에 따른 디바이스가 현재 가용의 다른 CGMS 제품들보다 더 복잡한 실질적 내부 컴포넌트들을 포함하기 때문에, 조립체의 풋 프린트가 현재 가용인 것보다 약간 더 클 것으로 이해된다. 따라서, 디바이스는 가능한 한 가늘고 매끄러우며, 용적측정 효율에 있어서 최소의 희생을 가진다.
웨이퍼-레벨 설계 및 생산 방법들은 광전자(또는 광학) 조회 시스템의 크기를 최소화하기 위한 신규 방식으로 사용된다. 스택된 평면 집적 광학 시스템(SPIOS)은 광학 컴포넌트들의 두 개의 주입 몰딩된 층들 사이에 하나의 다중-기능 필터 층을 고정함으로써 생성될 수 있다. SPIOS는 고체 블록을 형성하고, 이것은 셀프-지지형이다. SPIOS는 도 41의 우측에 도시되고, 좌측은 개별 컴포넌트들로 구축된 광학 시스템의 예를 도시한다.
보다 상세하게는, 도 42에 도시된 본 발명의 실시예에서, 본 발명의 광학 조회 시스템은 SPIOS(또한 "웨이퍼 규모 광학 시스템(Wafer Scale Optical System)" 또는 "웨이퍼 레벨 광학 시스템(Wafer Level Optical System)"이라고 지칭됨)로서 제조되도록 설계될 수 있다. 도 42에 도시된 바와 같이, SPIOS는 스택되고 정렬된 다양한 층들을 포함한다. 웨이퍼 층(1610)에서, 하나 이상의 광원들(예를 들어, LED들 및 포토다이오드들)과 검출기들은 웨이퍼 상에 설계될 수 있다. 대안적으로, 그들은 노출된 칩들(예를 들어, Avago Technologies 또는 Hamamatsu에 의해 판매됨)일 수 있으며, SPIOS 유닛들 상에 개별적으로 정렬되고 라미네이트된다.
하나 이상의 광학 층들(1620)이 미러들, 흡수체들, 및/또는 웨이퍼-크기의 주입 몰딩된 디스크 상에 설계된 다른 광학 컴포넌트들을 포함할 수 있다. 광학 표면들을 정의하는 몰드 삽입물들은 다이아몬드 세공/제분 회사(예를 들어, 덴마크의 Kaleido Technology)에 의해 제조된다. 금 또는 보호된 은이 예를 들어, 스퍼터링에 의해 미러 표면들에 도포되지만, 임의의 흡수체들은 프로세스 동안 마스크 오프된다.
광학 필터 층(1630)은 옵션적(예를 들어, 유전체) 코팅들을 갖는 웨이퍼-크기의 유리 기판을 포함한다. 구체적으로, 내구성 코팅들을 형성하기 위해 이온-보조 스퍼터링을 이용하여 다중층 광학 코팅들이 유리 기판의 양측 상에 도포될 수 있다. 기술은 예를 들어, 미국의 Semrock 및 덴마크의 Delta에 의해 형광 필터들을 제조하는 데 사용되는 것과 유사하다. 따라서, 일 예에서, 기판의 양측들 상에 도포된 유전체 코팅들은 여기 광을 필터링할 뿐만 아니라, 결과적인 형광을 필터링하도록 작용한다.
도 42에 도시된 바와 같이, 일 실시예에서, 웨이퍼 층(1610) 다음에 광학 층(1620), 광학 필터 층(1630), 및 다른 광학 층(1620)이 이어질 수 있다. 그 후 전체 스택이 완전히 정렬되고, 예를 들어, 접착에 의해 라미네이트되고, 접속부들이 칩들 상에 접합시킨다. 그 후 스택은 예를 들어, 다이아몬드 톱을 이용하여 다이스되어(1640), 예를 들어, 여러 조립된 SPIOS 유닛들(1670)을 형성하며, 이들은 그 후 전자 회로들에 탑재 또는 접속될 수 있다.
전술한 시스템은 작게 만들어질 수 있고, 대규모 생산에 적합하다. 시스템은 피부 내로 이식된 센서뿐만 아니라 광학 파이버 센서와 같이, 광 산란 환경에서 센서를 조회하기 위해 이용될 수 있다. 패키징은 주변광을 차단하기 위해 사용될 수 있다. 더욱이, 도 43에 도시된 바와 같이, 보드 공간을 절약하기 위해, 광학 센서에 특정적인 LED 구동기, 두 개의 증폭기 체인들, 및 온도 센서가 커스텀 칩 내로 통합될 수 있고, 전기화학 센서의 아날로그 전단(AFE), 예를 들어, MiniLink® 송신기(Medtronic, Inc.로부터 입수가능한 MiniLink®)에 대한 용도로 설계된 AFE에 부가될 수 있다.
본 발명의 실시예들에서, 도 5에 도시되는 LED 광원(1320)은 분석 화학물의 조명을 위한 레드 레이저 다이오드로 대체할 수 있다. 레이저 다이오드의 성질(LED와 비교하여 더 작은 소스 직경 방출 각도)은 광학 파이버 센서의 여기와 관련된 광학 시스템의 크기의 감소뿐만 아니라, 레이저 다이오드로부터 파이버 센서로의 증강된 커플링 효율을 제공한다. 결국, 후자는 더 높은 신호 대 노이즈 비율을 이끌고, 이것은 다시 더 짧은 측정 시간과 더 작은 배터리 크기를 이끈다. 배터리 용량은 75% 정도만큼 감소될 수 있고, 이것은 또한 송신기(10)의 크기를 상당히 줄인다.
더욱이, 더 높은 여기 효율과 레이저 다이오드의 더 좁은 파장 범위는 미광 문제들을 감소시킴으로써, 더 낮은 광 픽업이 검출기 측에 수용될 수 있도록 한다. 그 결과, 형광 검출과 관련된 광학 시스템의 부분이 감소된다. 대체로, 레이저 다이오드의 사용은 LED 여기를 이용하는 광학 시스템의 크기의 약 75%로 광학 시스템의 크기를 감소시킬 수 있다. 그러므로, 예를 들어, 레이저 다이오드를 그것의 광학 조회 시스템의 조명 소스로서 채택하는 송신기 디바이스(10)는 약 15cm3의 부피와 약 10g의 중량을 가질 수 있다.
레드 레이저 다이오드를 이용하기 위해, (분석) 화학물은 레드-시프트되어야 하며, 이것은, 레이저 다이오드가 화학물을 여기할 수 있는 범위에서 작동하기 위해, 더 높은 파장들에서 작용하는 새로운 형광단들이 이용되어야 함을 의미한다. 이러한 점에서, AF647, QSY 21, 및 AF750을 포함한, 여러 형광단들이 645 nm에서 레이저 다이오드 소스와 함께 사용될 수 있다는 것이 발견되었다. 도 44를 참조한다.
광학 시스템을 더 소형화하고, 따라서 송신기(10)의 크기를 줄이기 위해, 레이저 다이오드를 전술한 스택된 평탄형 통합된 광학 시스템(SPIOS) 포맷으로 통합하는 것이 유익하다. 그러한 구현은 송신기 크기를 약 11 cm3로 더 감소시킨다는 것이 발견되었다.
살균, 저장, 및 셀프 -수명 안정성
전형적 전기화학 센서--예를 들어, Enlite® 센서--는 실온 및 주위 분위기 상대 습도 레벨들에서 정상적으로 저장될 수 있다. 이러한 동일 조건들 하에서 직교 리던던트 센서(이것은 그러한 전기화학 센서를 포함할 수 있음)의 저장을 가능하게 하고, 동시에, 원하는 유용성을 유지하기 위해, 본 발명의 실시예들은 광학 센서에 대한 분석물의 건조 버전을 포함한다. 이러한 맥락에서 사용되는 용어 "건식 화학물"은 원래 습식 조성과 비교하여 분석물의 건조 형태를 지칭한다. 건식 화학물은 예를 들어, 냉동 건조된 분말의 형태일 수 있거나, 또는 폴리머에 달려있을 수 있고, 건식 패키징과 건식 저장을 가능하게 할 뿐만 아니라, 또한 셀프 수명 안정성을 향상시킨다. 분석 화학물은 예를 들어, 분석물을 동결하는 것과 액체 매체의 급속 진공 건조를 통한 승화를 포함하는 냉동건조 단계를 통해 동결 건조 단계를 통해 건조될 수 있다.
더욱이, 전술한 바와 같이, 전형적 전기화학 센서는 보통 (e-빔) 복사 살균 프로세스를 통하여 살균된다. 그러나, 광학 센서에의, 또는 광학 센서를 포함하는 직교 리던던트 센서에의 동일 살균 프로세스의 적용은, e-빔 복사가 분석 화학물에 해롭게 영향을 줄 수 있고, 따라서 (광학) 센서 반응의 손실을 초래하기 때문에, 실용상의 과제를 제시한다. 이러한 점에서, 본 발명의 실시예들에서는, 예를 들어, MBL 및 형광 염료들 상의 e-빔의 해로운 영향을 중화하기 위해 보호 조직이 분석물 내에 포함될 수 있다. 보호 조직은 복사 살균 영향을 견디는 것 외에도, 센서 수화 작용 및 기동도 용이하게 하는 보호 화학 작용제들을 포함한다.
전술한 건식 화학물 및 보호 조직에 관해서, 보호 조직이 없어도, 전술한 건식 화학물을 이용하는 광학 센서들은 e-빔 복사에 대한 노출될 때 센서 반응에서 변화를 거의 보이지 않는 것이 발견되었다. 게다가, 파이버 센서들 내의 건식 화학물은 5℃에서 3개월(months) 동안 건조 상태에서 그 안정성을 유지하는 것으로 보여졌다.
접속성과 데이터 저장소
접속성과 데이터 저장소는 예를 들어, 핸드헬드 모니터(예를 들어, MySentry™ 글루코스 모니터) 및 CareLink®치료 관리 소프트웨어를 포함하는, Medtronic Inc.로부터 입수가능한 네트워킹 제품들과의 통신을 통해 직교 리던던트 센서 시스템과 통합된다.
일 실시예에서, Medtronic 시스템은 Medtronic 환자 네트워크(MPN)와 인터넷 기반의 Medtronic CareLink® 치료 관리 소프트웨어 시스템 사이에 데이터 전송 능력을 제공한다. 이 시스템은 환자들과 그들의 헬스케어 공급자들(HCP들)에 대한 데이터 다운로딩, 저장소, 보고들을 효율적으로 제공하기 위해 설계된다. 환자들과 HCP들은 데이터를 검토, 거동 이해, 및 치료 최적화를 포함한, 많은 방식들로 CareLink® 보고들을 이용한다. 임상적 설정에서 데이터 분석을 능률화하고, 향상된 결과들을 도출할 수 있는 치료법 수정들의 기회들을 강조하는 CareLink® 시스템의 "전문가" 버전(HCP들에게 가용임)에서 추가적 보고들이 결정 지원을 제공한다.
추가적 실시예에서, 접속된 케어 시스템은 현재 이용가능한 모바일 네트워크 기술을 활용하는 신체 상의 통신기(OBC)를 포함한다. 시스템은 거의 실시간으로 환자, 사랑하는 사람, 및 의사에게 환자의 MPN으로부터의 정보에의 액세스를 제공한다. 도 45를 참조한다.
OBC의 주 기능은 모바일 휴대용 MPN 접속성 및 데이터 프로세싱을 제공하는 것이다. OBC는 Medtronic 독점적 RF 프로토콜과 통신하여 MPN과의 통신을 확립하고 셀룰러 네트워크 능력을 통해 그것들을 "클라우드"로 전달한다. 데이터는 그 후 클라우드로부터 검색될 수 있고, CareLink® 퍼스널 인터넷-기반 시스템에 전송된다. 셀룰러 신호가 가용적이지 않을 때, 셀룰러 신호가 재확립될 때까지, OBC는 MPN으로부터의 데이터를 수집 및 처리하기 위해 필요한 동작들을 계속해서 유지한다. 일단 클라우드에서 데이터가 거의 실시간으로 가용이라면, CareLink® 시스템은 스마트폰들 및 태블릿들과 같은 상업적으로 가용의 웹 활성화 전자회로 디바이스들에 대해 설계된 피처들을 전달할 수 있다.
도 1 및 도 11과 관련하여 전술한 바와 같이, 바람직한 실시예에서, OBC는 캘리브레이션에 사용되는 통합된 혈중 글루코스 계량기를 갖는 핸드헬드 제어기 또는 모니터의 형태일 수 있다. 핸드헬드 모니터는 직교 리던던트 센서 시스템과 함께 작용하도록 설계된다. 클라우드에 데이터를 전송하는 것 외에도, 핸드헬드 모니터는 에러 검사를 제공하기 위한 알고리즘들을 이용하여 정확도를 향상시킴으로써, 부정확한 혈중 글루코스 판독치들이 통신되지 않도록 보장한다.
이상의 설명이 본 발명의 특정 실시예들을 참조하지만, 본 발명의 사상을 벗어나지 않은 채 많은 수정이 이루어질 수 있다는 것을 이해할 것이다. 동반된 특허청구범위는 본 발명의 진정한 범위 및 사상 내에 속하는 이러한 수정을 커버하는 것이다.
따라서, 여기 개시된 실시예들은 모든 점에서 제한적이 아니라 예시적 것으로 간주되어야 하며, 본 발명의 범위는 첨부된 특허청구범위에 의해 나타내어지며, 따라서 특허청구범위의 등가성의 의미 및 범위 내에 속하는 모든 변형들이 본 명세서에 포함되는 것으로 보아야 한다.
본 개시의 일부를 형성하는 추가의 실시예들, 양태들, 및/또는 배열들은 아래의 넘버링된 패러그래프들에 제시된다.
패러그래프 1. 사용자의 신체 내의 글루코스의 농도를 결정하기 위한 직교 리던던트 센서 디바이스를 캘리브레이트하는 방법으로서, 상기 센서 디바이스는 전기화학 글루코스 센서와 광학 글루코스 센서를 적어도 포함하고, 상기 방법은: 상기 전기화학 글루코스 센서로부터 제1 신호를 수신하는 단계; 상기 광학 글루코스 센서로부터 제2 신호를 수신하는 단계; 상기 제1 및 제2 신호 각각에 대해 각각의 무결성 검사를 수행하는 단계; 상기 제1 신호가 캘리브레이트될 수 있는지, 그리고 상기 제2 신호가 캘리브레이트될 수 있는지 결정하는 단계 - 상기 결정은 상기 제1 신호와 상기 제2 신호가 그들 각각의 무결성 검사들을 통과하는지 또는 실패하는지에 기초하여 이루어짐 -; 상기 제1 신호가 캘리브레이트될 수 있다고 결정되면, 전기화학 센서 글루코스(SG) 값을 생성하기 위해 상기 제1 신호를 캘리브레이트하는 단계; 상기 제2 신호가 캘리브레이트될 수 있다고 결정되면, 광학 센서 글루코스(SG) 값을 생성하기 위해 상기 제2 신호를 캘리브레이트하는 단계; 및 상기 직교 리던던트 센서 디바이스에 대한 단일의, 융합된 센서 글루코스 값을 획득하기 위해 상기 전기화학 SG 값과 상기 광학 SG 값을 융합하는 단계를 포함하는, 방법.
패러그래프 2. 패러그래프 1에 있어서, 상기 센서 디바이스는 사용자의 신체 내에 주입되거나 또는 피하적으로 배치되는, 방법.
패러그래프 3. 패러그래프 1에 있어서, 각각의 상기 무결성 검사는 물리적 프로세서에 의해 수행되는, 방법.
패러그래프 4. 패러그래프 1에 있어서, 상기 결정하는 단계와 상기 융합하는 단계는 물리적 프로세서에 의해 실행되는, 방법.
패러그래프 5. 패러그래프 1에 있어서, 상기 제1 신호는 전류(Isig)인, 방법.
패러그래프 6. 패러그래프 1에 있어서, 상기 광학 글루코스 센서는 분석 형광단과 레퍼런스 형광단을 포함하며, 상기 분석 형광단은 분석 형광 신호를 생성하고, 상기 레퍼런스 형광단은 레퍼런스 형광 신호를 생성하고, 상기 광학 글루코스 센서로부터의 상기 제2 신호는 상기 레퍼런스 형광 신호에 대한 상기 분석 형광 신호의 비율인, 방법.
패러그래프 7. 패러그래프 1에 있어서, 각각의 상기 무결성 검사는 감도 손실에 대한 검사를 포함하는, 방법.
패러그래프 8. 패러그래프 1에 있어서, 각각의 상기 무결성 검사는 노이즈에 대한 검사를 포함하는, 방법.
패러그래프 9. 패러그래프 1에 있어서, 각각의 상기 무결성 검사는 센서 드리프트에 대한 검사를 포함하는, 방법.
패러그래프 10. 패러그래프 1에 있어서, 상기 전기화학 센서에 대한 상기 무결성 검사는 감도 손실, 노이즈, 및 센서 드리프트에 대한 검사를 포함하고, 상기 감도 손실, 노이즈, 및 드리프트가 각각의 계산된 한계들 내에 속하면, 상기 제1 신호가 그 무결성 검사를 통과하고, 캘리브레이트될 수 있다고 결정되는, 방법.
패러그래프 11. 패러그래프 10에 있어서, 상기 감도 손실, 노이즈, 및 드리프트 중 하나 이상이 각각의 계산된 한계들 밖에 속하면, 상기 제1 신호가 그 무결성 검사를 실패하고 캘리브레이트될 수 없다고 결정되는, 방법.
패러그래프 12. 패러그래프 11에 있어서, 상기 제1 신호가 그 무결성 검사를 실패했다고 결정되면, 상기 방법은 상기 제2 신호가 그 무결성 검사를 통과하는지를 결정하는 단계를 포함하고, 상기 제2 신호가 그 무결성 검사를 통과하면, 상기 제1 신호를 정정하기 위해 상기 제2 신호를 이용하는, 방법.
패러그래프 13. 패러그래프 12에 있어서, 상기 제2 신호는 정정된 제1 신호를 생성하기 위해 인라인 센서 맵핑을 통해 상기 제1 신호를 정정하는 데 사용되는, 방법.
패러그래프 14. 패러그래프 13에 있어서, 상기 정정된 제1 신호는 상기 전기화학 SG 값을 생성하기 위해 캘리브레이트되는, 방법.
패러그래프 15. 패러그래프 13에 있어서, 상기 인라인 센서 맵핑은 관계
Figure 112016068968479-pct00032
를 이용하여 수행되고, a와 b는 맵핑 파라미터들인, 방법.
패러그래프 16. 패러그래프 1에 있어서, 상기 광학 센서에 대한 무결성 검사는 감도 손실, 노이즈, 및 센서 드리프트에 대한 검사를 포함하고, 상기 감도 손실, 노이즈, 및 드리프트가 각각의 계산된 한계들 내에 속하면, 상기 제2 신호가 그 무결성 검사를 통과하고, 캘리브레이트될 수 있다고 결정되는, 방법.
패러그래프 17. 패러그래프 16에 있어서, 상기 감도 손실, 노이즈, 및 드리프트 중 하나 이상이 각각의 계산된 한계들 밖에 속하면, 상기 제2 신호가 그 무결성 검사를 실패하고, 캘리브레이트될 수 없다고 결정되는, 방법.
패러그래프 18. 패러그래프 17에 있어서, 상기 제2 신호가 그 무결성 검사를 실패했다고 결정되면, 상기 방법은 상기 제1 신호가 그 무결성 검사를 통과하는지 결정하는 단계, 및 상기 제1 신호가 그 무결성 검사를 통과하면, 상기 제2 신호를 정정하기 위해 상기 제1 신호를 이용하는 단계를 더 포함하는, 방법.
패러그래프 19. 패러그래프 18에 있어서, 상기 제1 신호는 정정된 제2 신호를 생성하기 위해 인-라인 센서 맵핑을 통해 상기 제2 신호를 정정하기 위해 사용되는, 방법.
패러그래프 20. 패러그래프 19에 있어서, 정정된 상기 제2 신호는 상기 광학 SG 값을 생성하기 위해 캘리브레이트되는, 방법.
패러그래프 21. 패러그래프 19에 있어서, 상기 인라인 센서 맵핑은 관계
Figure 112016068968479-pct00033
를 이용하여 수행되고, a와 b는 맵핑 파라미터들인, 방법.
패러그래프 22. 연속적 글루코스 모니터링 시스템으로서: 사용자의 신체 내의 글루코스의 농도를 결정하기 위한 직교 리던던트 글루코스 센서 디바이스 - 상기 센서 디바이스는 광학 글루코스 센서와 전기화학 글루코스 센서를 포함함 -; 및 상기 전기화학 글루코스 센서와 상기 광학 글루코스 센서에 동작적으로 결합되고 하우징을 갖는 송신기를 포함하고, 상기 송신기는 상기 하우징 내에 센서 전자 기기를 포함하고, 상기 센서 전자 기기는 적어도 하나의 물리적 마이크로프로세서를 포함하고, 상기 마이크로프로세서는: 상기 전기화학 글루코스 센서로부터 제1 신호와 상기 광학 글루코스 센서로부터 제2 신호를 수신하고; 상기 제1 및 제2 신호 각각에 대해 각각의 무결성 검사를 수행하고; 상기 제1 신호가 캘리브레이트될 수 있는지, 그리고 상기 제2 신호가 캘리브레이트될 수 있는지 결정하고 - 상기 결정은 상기 제1 신호와 상기 제2 신호가 그들 각각의 무결성 검사들을 통과하는지 또는 실패하는지에 기초하여 이루어짐 -; 상기 제1 신호가 캘리브레이트될 수 있다고 결정되면, 전기화학 센서 글루코스(SG) 값을 생성하기 위해 상기 제1 신호를 캘리브레이트하고; 상기 제2 신호가 캘리브레이트될 수 있다고 결정되면, 광학 센서 글루코스(SG) 값을 생성하기 위해 상기 제2 신호를 캘리브레이트하고; 상기 직교 리던던트 센서 디바이스에 대한 단일의, 융합된 센서 글루코스 값을 계산하기 위해 상기 전기화학 SG 값과 상기 광학 SG 값을 융합하도록 구성되는, 시스템.
패러그래프 23. 패러그래프 22에 있어서, 상기 센서 디바이스는 사용자의 신체 내에 이식되거나 또는 피하적으로 배치되는, 시스템.
패러그래프 24. 패러그래프 22에 있어서, 상기 제1 신호는 전류(Isig)인, 시스템.
패러그래프 25. 패러그래프 22에 있어서, 각각의 상기 무결성 검사는 감도 손실에 대한 검사를 포함하는, 시스템.
패러그래프 26. 패러그래프 22에 있어서, 각각의 상기 무결성 검사는 노이즈에 대한 검사를 포함하는, 시스템.
패러그래프 27. 패러그래프 22에 있어서, 각각의 상기 무결성 검사는 센서 드리프트에 대한 검사를 포함하는, 시스템.
패러그래프 28. 패러그래프 22에 있어서, 상기 전기화학 센서에 대한 상기 무결성 검사는 감도 손실, 노이즈, 및 센서 드리프트에 대한 검사를 포함하고, 상기 마이크로프로세서는 상기 감도 손실, 노이즈, 및 드리프트가 각각의 계산된 한계들 내에 속하면, 상기 제1 신호가 그 무결성 검사를 통과하고, 캘리브레이트될 수 있다고 결정하는, 시스템.
패러그래프 29. 패러그래프 28에 있어서, 상기 감도 손실, 노이즈, 및 드리프트 중 하나 이상이 각각의 계산된 한계들 밖에 속하면, 상기 마이크로프로세서는 상기 제1 신호가 그 무결성 검사를 실패하고 캘리브레이트될 수 없다고 결정하는, 시스템.
패러그래프 30. 패러그래프 29에 있어서, 상기 제1 신호가 그 무결성 검사를 실패했다고 상기 마이크로프로세서가 결정되면, 상기 마이크로프로세서는 상기 제2 신호가 그 무결성 검사를 통과하는지를 더 결정하고, 상기 제2 신호가 그 무결성 검사를 통과하면, 상기 제1 신호를 정정하기 위해 상기 제2 신호를 이용하는, 시스템.
패러그래프 31. 패러그래프 30에 있어서, 상기 마이크로프로세서는 정정된 제1 신호를 생성하기 위해 인라인 센서 맵핑을 통해 상기 제1 신호를 정정하기 위해 상기 제2 신호를 사용하는, 시스템.
패러그래프 32. 패러그래프 31에 있어서, 상기 마이크로프로세서는 상기 전기화학 SG 값을 생성하기 위해 상기 정정된 제1 신호를 캘리브레이트하는, 시스템.
패러그래프 33. 패러그래프 31에 있어서, 상기 마이크로프로세서는 관계
Figure 112016068968479-pct00034
를 이용하여 상기 인라인 센서 맵핑을 수행하고, a와 b는 맵핑 파라미터들인, 시스템.
패러그래프 34. 패러그래프 22에 있어서, 상기 광학 센서에 대한 무결성 검사는 감도 손실, 노이즈, 및 센서 드리프트에 대한 검사를 포함하고, 상기 마이크로프로세서는 상기 감도 손실, 노이즈, 및 드리프트가 각각의 계산된 한계들 내에 속하면, 상기 제2 신호가 그 무결성 검사를 통과하고, 캘리브레이트될 수 있다고 결정하는, 시스템.
패러그래프 35. 패러그래프 34에 있어서, 상기 감도 손실, 노이즈, 및 드리프트 중 하나 이상이 각각의 계산된 한계들 밖에 속하면, 상기 마이크로프로세서는 상기 제2 신호가 그 무결성 검사를 실패하고, 캘리브레이트될 수 없다고 결정하는, 시스템.
패러그래프 36. 패러그래프 35에 있어서, 상기 제2 신호가 그 무결성 검사를 실패했다고 상기 마이크로프로세서가 결정되면, 상기 마이크로프로세서는 상기 제1 신호가 그 무결성 검사를 통과하는지 더 결정하고, 상기 제1 신호가 그 무결성 검사를 통과하면, 상기 제2 신호를 정정하기 위해 상기 제1 신호를 이용하는, 시스템.
패러그래프 37. 패러그래프 36에 있어서, 상기 마이크로프로세서는 정정된 제2 신호를 생성하기 위해 인-라인 센서 맵핑을 통해 상기 제2 신호를 정정하기 위해 상기 제1 신호를 사용하는, 시스템.
패러그래프 38. 패러그래프 37에 있어서, 상기 마이크로프로세서는 상기 광학 SG 값을 생성하기 위해 정정된 상기 제2 신호를 캘리브레이트하는, 시스템.
패러그래프 39. 패러그래프 37에 있어서, 상기 마이크로프로세서는 관계
Figure 112016068968479-pct00035
를 이용하여 상기 인라인 센서 맵핑을 수행하고, a와 b는 맵핑 파라미터들인, 시스템.
패러그래프 40. 패러그래프 22에 있어서, 상기 송신기는 상기 단일의, 융합된 센서 글루코스 값을 무선으로 송신하는, 시스템.
패러그래프 41. 패러그래프 22에 있어서, 상기 송신기는 사용자의 신체에 착용되는, 시스템.
패러그래프 42. 패러그래프 22에 있어서, 핸드헬드 모니터를 더 포함하는, 시스템.
패러그래프 43. 패러그래프 42에 있어서, 상기 핸드헬드 모니터는 통합된 혈중 글루코스 계량기를 포함하는, 시스템.
패러그래프 44. 패러그래프 43에 있어서, 상기 송신기는 상기 단일의, 융합된 센서 글루코스 값을 핸드헬드 모니터로 무선으로 송신하는, 시스템.
패러그래프 45. 패러그래프 22에 있어서, 인슐린 펌프를 더 포함하는, 시스템.
패러그래프 46. 패러그래프 45에 있어서, 상기 송신기는 상기 단일의, 융합된 센서 글루코스 값을 상기 인슐린 펌프에 무선으로 송신하는, 시스템.
패러그래프 47. 패러그래프 46에 있어서, 상기 글루코스 모니터링 시스템은 폐쇄-루프 시스템인, 시스템.
패러그래프 48. 패러그래프 22에 있어서, 상기 광학 글루코스 센서는 글루코스 리셉터, 글루코스 아날로그, 제1 형광단, 및 상기 제1 형광단과는 상이한 레퍼런스 형광단을 갖는 분석기를 포함하는, 시스템.
패러그래프 49. 패러그래프 48에 있어서, 상기 광학 글루코스 센서의 상기 출력 신호는 상기 레퍼런스 형광단으로부터의 형광 신호에 대한 상기 제1 형광단으로부터의 형광 신호의 비율인, 시스템.
패러그래프 50. 패러그래프 22에 있어서, 상기 전기화학 센서와 상기 광학 센서 각각은 원위 말단부와 근위부를 갖고, 상기 광학 센서와 상기 전기화학 센서의 각각의 원위 말단부들은 상기 사용자의 신체 내에 공동 위치되는, 시스템.
패러그래프 51. 프로그램 코드 저장 디바이스로서: 컴퓨터 판독가능 매체; 및 상기 컴퓨터-판독가능 매체 상에 저장된 비일시적 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드를 포함하고, 상기 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드는 명령어들을 갖고, 상기 명령어들은 실행될 때 마이크로프로세서로 하여금: 사용자의 신체 내의 글루코스의 농도를 결정하기 위한 직교 리던던트 글루코스 센서 디바이스의 전기화학 글루코스 센서로부터 제1 신호와 광학 글루코스 센서로부터 제2 신호를 수신하고; 상기 제1 및 제2 신호 각각에 대해 각각의 무결성 검사를 수행하고; 상기 제1 신호가 캘리브레이트될 수 있는지, 그리고 상기 제2 신호가 캘리브레이트될 수 있는지 결정하고 - 상기 결정은 상기 제1 신호와 상기 제2 신호가 그들 각각의 무결성 검사들을 통과하는지 또는 실패하는지에 기초하여 이루어짐 -; 상기 제1 신호가 캘리브레이트될 수 있다고 결정되면, 전기화학 센서 글루코스(SG) 값을 생성하기 위해 상기 제1 신호를 캘리브레이트하고; 상기 제2 신호가 캘리브레이트될 수 있다고 결정되면, 광학 센서 글루코스(SG) 값을 생성하기 위해 상기 제2 신호를 캘리브레이트하고; 상기 직교 리던던트 글루코스 센서 디바이스에 대한 단일의, 융합된 센서 글루코스 값을 계산하기 위해 상기 전기화학 SG 값과 상기 광학 SG 값을 융합하도록 하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 52. 패러그래프 51에 있어서, 상기 센서 디바이스는 사용자의 신체 내에 주입되거나 또는 피하적으로 배치되는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 53. 패러그래프 51에 있어서, 상기 제1 신호는 전류(Isig)인, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 54. 패러그래프 51에 있어서, 상기 광학 글루코스 센서는 분석 형광단과 레퍼런스 형광단을 포함하며, 상기 분석 형광단은 분석 형광 신호를 생성하고, 상기 레퍼런스 형광단은 레퍼런스 형광 신호를 생성하고, 상기 광학 글루코스 센서로부터의 상기 제2 신호는 상기 레퍼런스 형광 신호에 대한 상기 분석 형광 신호의 비율인, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 55. 패러그래프 51에 있어서, 각각의 상기 무결성 검사는 감도 손실에 대한 검사를 포함하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 56. 패러그래프 51에 있어서, 각각의 상기 무결성 검사는 노이즈에 대한 검사를 포함하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 57. 패러그래프 51에 있어서, 각각의 상기 무결성 검사는 센서 드리프트에 대한 검사를 포함하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 58. 패러그래프 51에 있어서, 상기 전기화학 센서에 대한 상기 무결성 검사는 감도 손실, 노이즈, 및 센서 드리프트에 대한 검사를 포함하고, 상기 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드는, 실행될 때 상기 마이크로프로세서로 하여금, 상기 감도 손실, 노이즈, 및 드리프트가 각각의 계산된 한계들 내에 속하면, 상기 제1 신호가 그 무결성 검사를 통과하고, 캘리브레이트될 수 있다고 결정하도록 하는, 명령어들을 포함하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 59. 패러그래프 58에 있어서, 상기 감도 손실, 노이즈, 및 드리프트 중 하나 이상이 각각의 계산된 한계들 밖에 속하면, 상기 제1 신호가 그 무결성 검사를 실패하고 캘리브레이트될 수 없다고 결정되는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 60. 패러그래프 59에 있어서, 상기 제1 신호가 그 무결성 검사를 실패했다고 결정되면, 상기 명령어들은 실행될 때 상기 마이크로프로세서로 하여금, 상기 제2 신호가 그 무결성 검사를 통과하는지를 결정하고, 상기 제2 신호가 그 무결성 검사를 통과하면, 상기 제1 신호를 정정하기 위해 상기 제2 신호를 이용하도록 더 유발하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 61. 패러그래프 60에 있어서, 상기 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드는 명령어들을 포함하고, 이 명령어들은 실행될 때 상기 마이크로프로세서로 하여금, 정정된 제1 신호를 생성하기 위해 인라인 센서 맵핑을 통해 상기 제1 신호를 정정하기 위해 상기 제2 신호를 사용하게 하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 62. 패러그래프 61에 있어서, 상기 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드는 명령어들을 포함하고, 이 명령어들은 실행될 때 상기 마이크로프로세서로 하여금, 상기 전기화학 SG 값을 생성하기 위해 정정된 상기 제1 신호를 캘리브레이트하게 하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 63. 패러그래프 61에 있어서, 상기 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드는 명령어들을 포함하고, 이 명령어들은 실행될 때 상기 마이크로프로세서로 하여금, 관계
Figure 112016068968479-pct00036
를 이용하여 상기 인라인 센서 맵핑을 수행하게 하고, a와 b는 맵핑 파라미터들인, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 64. 패러그래프 51에 있어서, 상기 광학 센서에 대한 무결성 검사는 감도 손실, 노이즈, 및 센서 드리프트에 대한 검사를 포함하고, 상기 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드는 명령어들을 포함하고, 이 명령어들은 실행될 때 상기 마이크로프로세서로 하여금, 상기 감도 손실, 노이즈, 및 드리프트가 각각의 계산된 한계들 내에 속하면, 상기 제2 신호가 그 무결성 검사를 통과하고, 캘리브레이트될 수 있다고 결정하게 하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 65. 패러그래프 64에 있어서, 상기 감도 손실, 노이즈, 및 드리프트 중 하나 이상이 각각의 계산된 한계들 밖에 속하면, 상기 제2 신호가 그 무결성 검사를 실패하고, 캘리브레이트될 수 없다고 결정되는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 66. 패러그래프 65에 있어서, 상기 제2 신호가 그 무결성 검사를 실패했다고 결정되면, 상기 명령어들은 실행될 때 상기 마이크로프로세서로 하여금, 상기 제1 신호가 그 무결성 검사를 통과하는지 결정하고, 상기 제1 신호가 그 무결성 검사를 통과하면, 상기 제2 신호를 정정하기 위해 상기 제1 신호를 이용하게 하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 67. 패러그래프 66에 있어서, 상기 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드는 명령어들을 포함하고, 이 명령어들은 실행될 때 상기 마이크로프로세서로 하여금, 정정된 제2 신호를 생성하기 위해 인-라인 센서 맵핑을 통해 상기 제2 신호를 정정하기 위해 상기 제1 신호를 사용하게 하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 68. 패러그래프 67에 있어서, 상기 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드는 명령어들을 포함하고, 이 명령어들은 실행될 때 상기 마이크로프로세서로 하여금, 상기 광학 SG 값을 생성하기 위해 정정된 상기 제2 신호를 캘리브레이트하게 하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 69. 패러그래프 67에 있어서, 상기 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드는 명령어들을 포함하고, 이 명령어들은 실행될 때 상기 마이크로프로세서로 하여금, 관계
Figure 112016068968479-pct00037
를 이용하여 상기 인라인 센서 맵핑을 수행하게 하고, a와 b는 맵핑 파라미터들인, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 70. 사용자의 신체 내의 글루코스의 농도를 결정하기 위한 직교 리던던트 글루코스 센서 디바이스의 광학 글루코스 센서를 캘리브레이트하는 방법으로서, 상기 센서 디바이스는 전기화학 글루코스 센서를 더 포함하고, 상기 방법은: (a) 상기 전기화학 글루코스 센서로부터 제1 신호와 상기 광학 글루코스 센서로부터 제2 신호를 수신하는 단계 - 상기 제2 신호는 제1 시점에서 구해짐 -; (b) 계량 글루코스 값을 수신하는 단계 - 상기 계량 글루코스 값은 상기 사용자의 혈중 글루코스(BG) 레벨을 지시하고 제2 시점에서 구해짐 -; (c) 상기 제2 시점이 상기 제1 시점 특정 시간 양 전 또는 후 내에 있으면, 상기 계량 글루코스 값을 상기 제2 신호와 페어링하는 단계; (d) 상기 페어링된 계량 글루코스 값과 제2 신호에 대해 유효성 검사를 수행하는 단계; (e) 상기 계량 글루코스 값이 하나 이상의 계량 글루코스 값들 중 제1 계량 글루코스 값이면, 상기 제1 신호에 기초하여 상기 제2 신호에 대한 맴핑된 값을 계산하는 단계; (f) 상기 제1 계량 글루코스 값에 기초하여 상기 제2 신호의 맴핑된 값을 캘리브레이트하는 단계를 포함하는, 방법.
패러그래프 71. 패러그래프 70에 있어서, 상기 유효성 검사는 제1 및 제2 신호가 초기화 기간 내에 없는 경우에만 수행되는, 방법.
패러그래프 72. 패러그래프 71에 있어서, 상기 제2 신호는, 기동 시의 상기 제2 신호의 변화 레이트가 계산된 임계값 미만이면, 상기 초기화 기간을 지난 것으로 결정되는, 방법.
패러그래프 73. 패러그래프 71에 있어서, 단계 (e)에서, 상기 제2 신호의 상기 맵핑된 값은 초기화 기간 후에 및 상기 제1 계량 글루코스 값 전에 생성되었던 상기 제1 신호에 대한 하나 이상의 값들에 기초하여 계산되는, 방법.
패러그래프 74. 패러그래프 70에 있어서, 단계 (e) 전에, 상기 제1 신호와 상기 제2 신호 간의 상관 값을 계산하는 단계를 더 포함하는, 방법.
패러그래프 75. 패러그래프 74에 있어서, 상기 제1 신호에 대한 상기 제2 신호의 선형 핏팅을 수행하고, 그 후 상기 제2 신호와 상기 제1 신호 사이의 결정의 계수를 계산함으로써 상기 상관 값이 계산되는, 방법.
패러그래프 76. 패러그래프 75에 있어서, 상기 상관 값이 계산된 임계값 미만이면, 상기 제1 신호와 상기 제2 신호가 서로 잘 상관되지 않는다고 결정되고, 상기 계량 글루코스 값과 상기 제2 신호는 버퍼에 저장되고, 단계들 (e)와 (f)는 수행되지 않는, 방법.
패러그래프 77. 패러그래프 76에 있어서, 상기 버퍼는 선입-선출(FIFO) 버퍼이고, 계산된 크기를 갖는, 방법.
패러그래프 78. 패러그래프 75에 있어서, 상기 상관 값이 계산된 임계값보다 더 크면, 상기 제1 신호와 상기 제2 신호가 서로 잘 상관된다고 결정되고, 단계 e에서의 상기 맵핑이 수행될 수 있는, 방법.
패러그래프 79. 패러그래프 78에 있어서, 상기 맵핑을 수행하기 위해, 제1 기울기 값과 제1 오프셋 값을 획득하도록 상기 제1 신호와 상기 제2 신호의 저장된 값들에 대해 선형 회귀 계산이 수행되고, 상기 저장된 값들은 상기 제1 계량 글루코스 값 전에 생성되었던 상기 제1 및 제2 신호의 값들인, 방법.
패러그래프 80. 패러그래프 79에 있어서, 관계 (맵핑된 신호) = (제1 신호 + 제1 오프셋) * (제1 기울기)를 이용하여 상기 제2 신호에 대한 상기 맵핑된 값을 계산하는 단계를 더 포함하는, 방법.
패러그래프 81. 패러그래프 80에 있어서, 단계 (f)에서, 상기 제2 신호에 대한 맵핑된 값은 관계 (광학 센서 글루코스 값) = (제2 신호의 맵핑된 값 + 고정된 오프셋) * (제2 기울기)를 이용하여 광학 센서 글루코스 값을 생성하기 위해 캘리브레이트되고, 상기 제2 기울기는 페어링된 계량 글루코스 값과 제2 신호 값에 기초하여 계산되는, 방법.
패러그래프 82. 패러그래프 81에 있어서, 상기 고정된 오프셋은 경험적으로 생체 내의 또는 시험관 내의 데이터로부터 유도되는, 방법.
패러그래프 83. 패러그래프 70에 있어서, 상기 계량 글루코스 값이 상기 제1 계량 글루코스 값이 아니라 상기 하나 이상의 계량 글루코스 값들 중 후속의 계량 글루코스 값이면, 상기 후속의 계량 글루코스 값과 그것의 페어링된 제2 신호에 대한 유효성 검사를 수행하고, 그 후 페어링된 후속적 계량 글루코스 값과 제2 신호를 선입-선출(FIFO) 버퍼에 저장하는 단계를 더 포함하는, 방법.
패러그래프 84. 패러그래프 83에 있어서, 상기 버퍼에 저장되었던 바로 전의 계량 글루코스 값과 후속의 계량 글루코스 값 간의 차이의 절대값을 계산하는 단계; 상기 차이의 절대값이 캘리브레이션 임계값 초과이면, 제3 기울기 값과 제3 오프셋 값을 획득하기 위해 상기 버퍼 내부의 모든 계량 글루코스 값 - 제2 신호 페어들에 기초하여 선형 회귀를 수행하는 단계; 및 상기 제3 기울기와 오프셋 값들이 미리 정해진 범위 내에 있으면, 관계 (광학 센서 글루코스 값) = (제2 신호 + 제3 오프셋) * (제3 기울기)를 이용하여 광학 센서 글루코스 값을 계산하는 단계를 더 포함하는, 방법.
패러그래프 85. 패러그래프 84에 있어서, 상기 차이의 절대값이 상기 캘리브레이션 임계값 미만이면: 상기 전기화학 센서로부터 글루코스 값을 획득하는 단계; 그 전기화학 센서 글루코스 값과 상기 후속적 계량 글루코스 값 간의 차이의 절대값을 계산하는 단계; 및 그 전기화학 센서 글루코스 값과 후속적 계량 글루코스 값 간의 차이의 절대값이 상기 캘리브레이션 임계값 초과이면, 상기 전기화학 센서 글루코스 값과 그것의 페어링된 제2 신호를 상기 버퍼에 저장하여, 상기 전기화학 센서 글루코스 값이 상기 버퍼 내의 부가적 계량 글루코스 값으로서 취급되도록 하는, 방법.
패러그래프 86. 패러그래프 85에 있어서, 제4 기울기 값과 제4 오프셋 값을 획득하기 위해 상기 버퍼 내부의 모든 계량 글루코스 값 - 제2 신호 페어들에 기초하여 선형 회귀를 수행하는 단계; 및 상기 제4 기울기와 오프셋 값들이 미리 정해진 범위 내에 있으면, 관계 (광학 센서 글루코스 값) = (제2 신호 + 제4 오프셋) * (제4 기울기)를 이용하여 광학 센서 글루코스 값을 계산하는 단계를 더 포함하는, 방법.
패러그래프 87. 패러그래프 70에 있어서, 상기 광학 글루코스 센서는 분석 형광단과 레퍼런스 형광단을 포함하며, 상기 분석 형광단은 분석 형광 신호를 생성하고, 상기 레퍼런스 형광단은 레퍼런스 형광 신호를 생성하고, 상기 제2 신호는 상기 레퍼런스 형광 신호에 대한 상기 분석 형광 신호의 비율인, 방법.
패러그래프 88. 연속적 글루코스 모니터링 시스템으로서: 사용자의 신체 내의 글루코스의 농도를 결정하기 위한 직교 리던던트 글루코스 센서 디바이스 - 상기 센서 디바이스는 광학 글루코스 센서와 전기화학 글루코스 센서를 포함함 -; 및 상기 전기화학 글루코스 센서 및 광학 글루코스 센서에 동작적으로 결합되고 하우징을 갖는 송신기를 포함하고, 상기 송신기는 상기 하우징 내에 센서 전자 기기를 포함하고, 상기 센서 전자 기기는 적어도 하나의 물리적 마이크로프로세서를 포함하고, 상기 마이크로프로세서는: (a) 상기 전기화학 글루코스 센서로부터 제1 신호와 상기 광학 글루코스 센서로부터 제2 신호를 수신하고 - 상기 제2 신호는 제1 시점에서 구해짐 -; (b) 계량 글루코스 값을 수신하고 - 상기 계량 글루코스 값은 상기 사용자의 혈중 글루코스(BG) 레벨을 지시하고 제2 시점에서 구해짐 -; (c) 상기 제2 시점이 상기 제1 시점 특정 시간 양 전 또는 후 내에 있으면, 상기 계량 글루코스 값을 상기 제2 신호와 페어링하고; (d) 상기 페어링된 계량 글루코스 값과 제2 신호에 대해 유효성 검사를 수행하고; (e) 상기 계량 글루코스 값이 하나 이상의 계량 글루코스 값들 중 제1 계량 글루코스 값이면, 상기 제1 신호에 기초하여 상기 제2 신호에 대한 맴핑된 값을 계산하고; (f) 상기 제1 계량 글루코스 값에 기초하여 상기 제2 신호의 맴핑된 값을 캘리브레이트하도록 구성되는, 연속적 글루코스 모니터링 시스템.
패러그래프 89. 패러그래프 88에 있어서, 상기 센서 디바이스는 사용자의 신체 내에 이식되거나 또는 피하적으로 배치되는, 시스템.
패러그래프 90. 패러그래프 88에 있어서, 상기 송신기는 사용자의 신체에 착용되는, 시스템.
패러그래프 91. 패러그래프 88에 있어서, 핸드헬드 모니터를 더 포함하는, 시스템.
패러그래프 92. 패러그래프 91에 있어서, 상기 핸드헬드 모니터는 통합된 혈중 글루코스 계량기를 포함하는, 시스템.
패러그래프 93. 패러그래프 88에 있어서, 인슐린 펌프를 더 포함하는, 시스템.
패러그래프 94. 패러그래프 93에 있어서, 상기 글루코스 모니터링 시스템은 폐쇄-루프 시스템인, 시스템.
패러그래프 95. 패러그래프 88에 있어서, 상기 광학 글루코스 센서는 글루코스 리셉터, 글루코스 아날로그, 제1 형광단, 및 상기 제1 형광단과는 상이한 레퍼런스 형광단을 갖는 분석기를 포함하는, 시스템.
패러그래프 96. 패러그래프 95에 있어서, 상기 광학 글루코스 센서의 상기 출력 신호는 상기 레퍼런스 형광단으로부터의 형광 신호에 대한 상기 제1 형광단으로부터의 형광 신호의 비율인, 시스템.
패러그래프 97. 패러그래프 88에 있어서, 상기 전기화학 센서와 상기 광학 센서 각각은 원위 말단부와 근위부를 갖고, 상기 광학 센서와 상기 전기화학 센서의 각각의 원위 말단부들은 상기 사용자의 신체 내에 공동 위치되는, 시스템.
패러그래프 98. 패러그래프 88에 있어서, 상기 마이크로프로세서는 제1 및 제2 신호가 초기화 기간 내에 없는 경우에만 상기 유효성 검사를 수행하도록 구성되는, 시스템.
패러그래프 99. 패러그래프 98에 있어서, 상기 마이크로프로세서는 기동 시의 상기 제2 신호의 변화 레이트가 계산된 임계값 미만이면, 상기 제2 신호가 상기 초기화 기간을 지난 것으로 결정하는, 시스템.
패러그래프 100. 패러그래프 98에 있어서, 단계 (e)에서, 상기 마이크로프로세서는 상기 초기화 기간 후 상기 제1 계량 글루코스 값 전에 생성되었던 상기 제1 신호에 대한 하나 이상의 값들에 기초하여 상기 제2 신호의 상기 맵핑된 값을 계산하는, 시스템.
패러그래프 101. 패러그래프 88에 있어서, 단계 (e) 전에, 상기 마이크로프로세서는 상기 제1 신호와 상기 제2 신호 간의 상관 값을 계산하는, 시스템.
패러그래프 102. 패러그래프 101에 있어서, 상기 마이크로프로세서는 상기 제1 신호에 대한 상기 제2 신호의 선형 핏팅을 수행하고, 그 후 상기 제2 신호와 상기 제1 신호 사이의 결정의 계수를 계산함으로써 상기 상관 값을 계산하도록 구성되는, 시스템.
패러그래프 103. 패러그래프 102에 있어서, 상기 상관 값이 계산된 임계값 미만이면, 상기 마이크로프로세서는 상기 제1 신호와 상기 제2 신호가 서로 잘 상관되지 않는다고 결정하고, 상기 계량 글루코스 값과 제2 신호를 버퍼에 저장하고, 단계들 (e)와 (f)는 수행하지 않는, 시스템.
패러그래프 104. 패러그래프 103에 있어서, 상기 버퍼는 선입-선출(FIFO) 버퍼이고, 계산된 크기를 갖는, 시스템.
패러그래프 105. 패러그래프 102에 있어서, 상기 상관 값이 계산된 임계값보다 더 크면, 상기 마이크로프로세서는 상기 제1 신호와 상기 제2 신호가 서로 잘 상관된다고 결정하고, 단계 e에서의 상기 맵핑이 수행될 수 있는, 시스템.
패러그래프 106. 패러그래프 105에 있어서, 상기 맵핑을 수행하기 위해, 상기 마이크로프로세서는 제1 기울기 값과 제1 오프셋 값을 획득하도록 상기 제1 신호와 상기 제2 신호의 저장된 값들에 대해 선형 회귀 계산을 수행하고, 상기 저장된 값들은 상기 제1 계량 글루코스 값 전에 생성되었던 상기 제1 및 제2 신호의 값들인, 시스템.
패러그래프 107. 패러그래프 106에 있어서, 상기 마이크로프로세서는 관계 (맵핑된 신호) = (제1 신호 + 제1 오프셋) * (제1 기울기)를 이용하여 상기 제2 신호에 대한 상기 맵핑된 값을 계산하는, 시스템.
패러그래프 108. 패러그래프 107에 있어서, 단계 (f)에서, 상기 마이크로프로세서는 관계 (광학 센서 글루코스 값) = (제2 신호의 맵핑된 값 + 고정된 오프셋) * (제2 기울기)를 이용하여 광학 센서 글루코스 값을 생성하기 위해 상기 제2 신호에 대한 맵핑된 값을 캘리브레이트하고, 상기 제2 기울기는 페어링된 계량 글루코스 값과 제2 신호 값에 기초하여 계산되는, 시스템.
패러그래프 109. 패러그래프 108에 있어서, 상기 고정된 오프셋은 경험적으로 생체 내의 또는 시험관 내의 데이터로부터 유도되는, 시스템.
패러그래프 110. 패러그래프 88에 있어서, 상기 계량 글루코스 값이 상기 제1 계량 글루코스 값이 아니라 상기 하나 이상의 계량 글루코스 값들 중 후속의 계량 글루코스 값이면, 상기 마이크로프로세서는 상기 후속의 계량 글루코스 값과 그것의 페어링된 제2 신호에 대한 유효성 검사를 수행하고, 그 후 페어링된 후속적 계량 글루코스 값과 제2 신호를 선입-선출(FIFO) 버퍼에 저장하도록 구성되는, 시스템.
패러그래프 111. 패러그래프 110에 있어서, 상기 마이크로프로세서는: 상기 버퍼에 저장되었던 바로 전의 계량 글루코스 값과 후속의 계량 글루코스 값 간의 차이의 절대값을 계산하고; 상기 차이의 절대값이 캘리브레이션 임계값 초과이면, 제3 기울기 값과 제3 오프셋 값을 획득하기 위해 상기 버퍼 내부의 모든 계량 글루코스 값 - 제2 신호 페어들에 기초하여 선형 회귀를 수행하고; 상기 제3 기울기와 오프셋 값들이 미리 정해진 범위 내에 있으면, 관계 (광학 센서 글루코스 값) = (제2 신호 + 제3 오프셋) * (제3 기울기)를 이용하여 광학 센서 글루코스 값을 계산하도록 더 구성되는, 시스템.
패러그래프 112. 패러그래프 111에 있어서, 상기 차이의 절대값이 상기 캘리브레이션 임계값 미만이면, 상기 마이크로프로세서는: 상기 전기화학 센서로부터 글루코스 값을 획득하고; 그 전기화학 센서 글루코스 값과 상기 후속적 계량 글루코스 값 간의 차이의 절대값을 계산하고; 그 전기화학 센서 글루코스 값과 후속적 계량 글루코스 값 간의 차이의 절대값이 상기 캘리브레이션 임계값 초과이면, 상기 전기화학 센서 글루코스 값과 그것의 페어링된 제2 신호를 상기 버퍼에 저장하여, 상기 전기화학 센서 글루코스 값이 상기 버퍼 내의 부가적 계량 글루코스 값으로서 취급되게 하도록 구성되는, 시스템.
패러그래프 113. 패러그래프 112에 있어서, 상기 마이크로프로세서는: 제4 기울기 값과 제4 오프셋 값을 획득하기 위해 상기 버퍼 내부의 모든 계량 글루코스 값 - 제2 신호 페어들에 기초하여 선형 회귀를 수행하고; 상기 제4 기울기와 오프셋 값들이 미리 정해진 범위 내에 있으면, 관계 (광학 센서 글루코스 값) = (제2 신호 + 제4 오프셋) * (제4 기울기)를 이용하여 광학 센서 글루코스 값을 계산하도록 더 구성되는, 시스템.
패러그래프 114. 패러그래프 113에 있어서, 상기 핸드헬드 모니터를 더 포함하고, 상기 송신기는 상기 광학 센서 글루코스 값을 상기 핸드헬드 모니터로 무선으로 송신하는, 시스템.
패러그래프 115. 패러그래프 113에 있어서, 인슐린 펌프를 더 포함하고, 상기 송신기는 상기 광학 센서 글루코스 값을 상기 인슐린 펌프에 무선으로 송신하는, 시스템.
패러그래프 116. 패러그래프 88에 있어서, 상기 광학 글루코스 센서는 분석 형광단과 레퍼런스 형광단을 포함하며, 상기 분석 형광단은 분석 형광 신호를 생성하고, 상기 레퍼런스 형광단은 레퍼런스 형광 신호를 생성하고, 상기 제2 신호는 상기 레퍼런스 형광 신호에 대한 상기 분석 형광 신호의 비율인, 시스템.
패러그래프 117. 프로그램 코드 저장 디바이스로서: 컴퓨터 판독가능 매체; 및 상기 컴퓨터-판독가능 매체 상에 저장된 비일시적 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드를 포함하고, 상기 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드는 명령어들을 갖고, 상기 명령어들은 실행될 때 마이크로프로세서로 하여금: (a) 직교 리던던트 글루코스 센서 디바이스의 상기 전기화학 글루코스 센서로부터 제1 신호와 상기 광학 글루코스 센서로부터 제2 신호를 수신하고 - 상기 제2 신호는 제1 시점에서 구해짐 -; (b) 계량 글루코스 값을 수신하고 - 상기 계량 글루코스 값은 상기 사용자의 혈중 글루코스(BG) 레벨을 지시하고 제2 시점에서 구해짐 -; (c) 상기 제2 시점이 상기 제1 시점 특정 시간 양 전 또는 후 내에 있으면, 상기 계량 글루코스 값을 상기 제2 신호와 페어링하고; (d) 상기 페어링된 계량 글루코스 값과 제2 신호에 대해 유효성 검사를 수행하고; (e) 상기 계량 글루코스 값이 하나 이상의 계량 글루코스 값들 중 제1 계량 글루코스 값이면, 상기 제1 신호에 기초하여 상기 제2 신호에 대한 맴핑된 값을 계산하고; (f) 상기 제1 계량 글루코스 값에 기초하여 상기 제2 신호의 맴핑된 값을 캘리브레이트하도록 하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 118. 패러그래프 117에 있어서, 상기 센서 디바이스는 사용자의 신체 내에 이식되거나 또는 피하적으로 배치되는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 119. 패러그래프 117에 있어서, 상기 광학 글루코스 센서는 분석 형광단과 레퍼런스 형광단을 포함하며, 상기 분석 형광단은 분석 형광 신호를 생성하고, 상기 레퍼런스 형광단은 레퍼런스 형광 신호를 생성하고, 상기 광학 글루코스 센서로부터의 상기 제2 신호는 상기 레퍼런스 형광 신호에 대한 상기 분석 형광 신호의 비율인, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 120. 패러그래프 117에 있어서, 상기 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드는 명령어들을 포함하고, 이 명령어들은 실행될 때 상기 마이크로프로세서로 하여금, 제1 및 제2 신호가 초기화 기간 내에 없는 경우에만 상기 유효성 검사를 수행하도록 하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 121. 패러그래프 120에 있어서, 상기 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드는 명령어들을 포함하고, 이 명령어들은 실행될 때 상기 마이크로프로세서로 하여금, 기동 시의 상기 제2 신호의 변화 레이트가 계산된 임계값 미만이면, 상기 제2 신호가 상기 초기화 기간을 지난 것으로 결정하도록 하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 122. 패러그래프 120에 있어서, 상기 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드는 명령어들을 포함하고, 이 명령어들은 실행될 때 상기 마이크로프로세서로 하여금, 단계 (e)에서, 상기 초기화 기간 후 상기 제1 계량 글루코스 값 전에 생성되었던 상기 제1 신호에 대한 하나 이상의 값들에 기초하여 상기 제2 신호의 상기 맵핑된 값을 계산하도록 하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 123. 패러그래프 117에 있어서, 상기 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드는 명령어들을 포함하고, 이 명령어들은 실행될 때 상기 마이크로프로세서로 하여금, 단계 (e) 전에, 상기 제1 신호와 상기 제2 신호 간의 상관 값을 더 계산하도록 하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 124. 패러그래프 123에 있어서, 상기 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드는 명령어들을 포함하고, 이 명령어들은 실행될 때 상기 마이크로프로세서로 하여금, 상기 제1 신호에 대한 상기 제2 신호의 선형 핏팅을 수행하고, 그 후 상기 제2 신호와 상기 제1 신호 사이의 결정의 계수를 계산함으로써 상기 상관 값을 계산하도록 하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 125. 패러그래프 124에 있어서, 상기 상관 값이 계산된 임계값 미만이면, 상기 명령어들은 실행될 때 상기 마이크로프로세서로 하여금 또한, 상기 제1 신호와 상기 제2 신호가 서로 잘 상관되지 않는다고 결정하고, 상기 계량 글루코스 값과 제2 신호를 버퍼에 저장하고, 단계들 (e)와 (f)는 수행하지 않도록 하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 126. 패러그래프 125에 있어서, 상기 버퍼는 선입-선출(FIFO) 버퍼이고, 계산된 크기를 갖는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 127. 패러그래프 124에 있어서, 상기 상관 값이 계산된 임계값보다 더 크면, 상기 상기 명령어들은 실행될 때 상기 마이크로프로세서로 하여금 또한, 상기 제1 신호와 상기 제2 신호가 서로 잘 상관된다고 결정하게 하고, 단계 (e)에서의 상기 맵핑된 값이 계산될 수 있는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 128. 패러그래프 127에 있어서, 상기 맵핑된 값의 계산을 수행하기 위해, 상기 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드는 명령어들을 더 포함하고, 이 명령어들은 실행될 때 상기 마이크로프로세서로 하여금, 제1 기울기 값과 제1 오프셋 값을 획득하도록 상기 제1 신호와 상기 제2 신호의 저장된 값들에 대해 선형 회귀 계산을 수행하도록 하고, 상기 저장된 값들은 상기 제1 계량 글루코스 값 전에 생성되었던 상기 제1 및 제2 신호의 값들인, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 129. 패러그래프 128에 있어서, 상기 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드는 명령어들을 더 포함하고, 이 명령어들은 실행될 때 상기 마이크로프로세서로 하여금, 관계 (맵핑된 신호) = (제1 신호 + 제1 오프셋) * (제1 기울기)를 이용하여 상기 제2 신호에 대한 상기 맵핑된 값을 계산하도록 하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 130. 패러그래프 129에 있어서, 상기 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드는 명령어들을 더 포함하고, 이 명령어들은 실행될 때 상기 마이크로프로세서로 하여금, 단계 (f)에서, 관계 (광학 센서 글루코스 값) = (제2 신호의 맵핑된 값 + 고정된 오프셋) * (제2 기울기)를 이용하여 광학 센서 글루코스 값을 생성하도록 상기 제2 신호에 대한 맵핑된 값을 캘리브레이트하도록 하고, 상기 제2 기울기는 페어링된 계량 글루코스 값과 제2 신호 값에 기초하여 계산되는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 131. 패러그래프 130에 있어서, 상기 고정된 오프셋은 경험적으로 생체 내의 또는 시험관 내의 데이터로부터 유도되는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 132. 패러그래프 117에 있어서, 상기 계량 글루코스 값이 상기 제1 계량 글루코스 값이 아니라 상기 하나 이상의 계량 글루코스 값들 중 후속의 계량 글루코스 값이면, 상기 명령어들은 실행될 때 상기 마이크로프로세서로 하여금, 상기 후속의 계량 글루코스 값과 그것의 페어링된 제2 신호에 대한 유효성 검사를 수행하고, 그 후 페어링된 후속적 계량 글루코스 값과 제2 신호를 선입-선출(FIFO) 버퍼에 저장하도록 하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 133. 패러그래프 132에 있어서, 상기 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드는 명령어들을 더 포함하고, 이 명령어들은 실행될 때 상기 마이크로프로세서로 하여금: 상기 버퍼에 저장되었던 바로 전의 계량 글루코스 값과 후속의 계량 글루코스 값 간의 차이의 절대값을 계산하고; 상기 차이의 절대값이 캘리브레이션 임계값 초과이면, 제3 기울기 값과 제3 오프셋 값을 획득하기 위해 상기 버퍼 내부의 모든 계량 글루코스 값 - 제2 신호 페어들에 기초하여 선형 회귀를 수행하고; 상기 제3 기울기와 오프셋 값들이 미리 정해진 범위 내에 있으면, 관계 (광학 센서 글루코스 값) = (제2 신호 + 제3 오프셋) * (제3 기울기)를 이용하여 광학 센서 글루코스 값을 계산하도록 하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 134. 패러그래프 133에 있어서, 상기 차이의 절대값이 상기 캘리브레이션 임계값 미만이면, 상기 명령어들은 실행될 때 상기 마이크로프로세서로 하여금 또한: 상기 전기화학 센서로부터 글루코스 값을 획득하고; 그 전기화학 센서 글루코스 값과 상기 후속적 계량 글루코스 값 간의 차이의 절대값을 계산하고; 그 전기화학 센서 글루코스 값과 후속적 계량 글루코스 값 간의 차이의 절대값이 상기 캘리브레이션 임계값 초과이면, 상기 전기화학 센서 글루코스 값과 그것의 페어링된 제2 신호를 상기 버퍼에 저장하여, 상기 전기화학 센서 글루코스 값이 상기 버퍼 내의 부가적 계량 글루코스 값으로서 취급되게 하도록 하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 135. 패러그래프 134에 있어서, 상기 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드는 명령어들을 더 포함하고, 이 명령어들은 실행될 때 상기 마이크로프로세서로 하여금: 제4 기울기 값과 제4 오프셋 값을 획득하기 위해 상기 버퍼 내부의 모든 계량 글루코스 값 - 제2 신호 페어들에 기초하여 선형 회귀를 수행하고; 상기 제4 기울기와 오프셋 값들이 미리 정해진 범위 내에 있으면, 관계 (광학 센서 글루코스 값) = (제2 신호 + 제4 오프셋) * (제4 기울기)를 이용하여 광학 센서 글루코스 값을 계산하도록 하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 136. 직교 리던던트 글루코스 센서 디바이스의 전기화학 글루코스 센서와 광학 글루코스 센서의 각각의 출력 신호들에 기초하여 단일의, 융합된 센서 글루코스(SG) 값을 계산하는 방법으로서: 상기 전기화학 글루코스 센서와 상기 광학 글루코스 센서 각각에 대해 상태 검사를 수행하는 단계; 상기 전기화학 센서의 출력 신호에 대한 제1 신뢰성 인덱스를 계산하는 단계; 상기 광학 센서의 출력 신호에 대한 제2 신뢰성 인덱스를 계산하는 단계; 전기화학 센서 글루코스 값(echem SG)을 획득하기 위해 상기 전기화학 센서의 상기 출력 신호를 캘리브레이트하는 단계; 광학 센서 글루코스 값(광학 SG)을 획득하기 위해 상기 광학 센서의 상기 출력 신호를 캘리브레이트하는 단계; 상기 제1 신뢰성 인덱스에 기초하여 제1 가중치를 계산하고 상기 제1 가중치에 기초하여 가중 처리된 echem SG를 계산하는 단계; 상기 제2 신뢰성 인덱스에 기초하여 제2 가중치를 계산하고 상기 제2 가중치에 기초하여 가중 처리된 광학 SG를 계산하는 단계; 및 상기 가중 처리된 echem SG와 상기 가중 처리된 광학 SG에 기초하여 상기 단일의, 융합된 센서 글루코스 값을 계산하는 단계를 포함하는, 방법.
패러그래프 137. 패러그래프 136에 있어서, 상기 전기화학 글루코스 센서에 대한 상기 상태 검사는 상기 전기화학 글루코스 센서의 상기 출력 신호의 값에 기초하는, 방법.
패러그래프 138. 패러그래프 136에 있어서, 상기 전기화학 글루코스 센서에 대한 상기 상태 검사는 상기 전기화학 글루코스 센서에 대한 이전 cal 비율, 이전 센서 정확도, 감도 손실 플래그, 및 딥 플래그 중 적어도 하나에 기초하는, 방법.
패러그래프 139. 패러그래프 138에 있어서, 상기 cal 비율은 상기 전기화학 글루코스 센서의 출력 신호와 오프셋 간의 차이에 의해 나눠진 계량 글루코스 값으로서 정의되는, 방법.
패러그래프 140. 패러그래프 136에 있어서, 상기 광학 글루코스 센서에 대한 상기 상태 검사는 상기 광학 글루코스 센서의 상기 출력 신호의 값에 기초하는, 방법.
패러그래프 141. 패러그래프 136에 있어서, 상기 광학 글루코스 센서에 대한 상기 상태 검사는 상기 전기화학 글루코스 센서에 대한 이전 cal 비율, 이전 센서 정확도, 감도 손실 플래그, 및 딥 플래그 중 적어도 하나에 기초하는, 방법.
패러그래프 142. 패러그래프 141에 있어서, 상기 cal 비율은 상기 광학 글루코스 센서의 출력 신호에 의해 나눠진 계량 글루코스 값으로서 정의되는, 방법.
패러그래프 143. 패러그래프 136에 있어서, 상기 제1 신뢰성 인덱스는 상기 전기화학 글루코스 센서에 대한 센서 딥, 센서 노이즈, 센서 감도 손실, 센서 cal 비율, 및 센서 정확성 각각에 대한 신뢰성 인덱스에 기초하여 계산되는, 방법.
패러그래프 144. 패러그래프 143에 있어서, 상기 제1 신뢰성 인덱스는 센서 딥, 센서 노이즈, 센서 감도 손실, 센서 cal 비율, 및 센서 정확성에 대한 상기 신뢰성 인덱스들을 함께 승산함으로써 계산되는, 방법.
패러그래프 145. 패러그래프 136에 있어서, 상기 제2 신뢰성 인덱스는 상기 광학 글루코스 센서에 대한 센서 딥, 센서 노이즈, 센서 감도 손실, 센서 cal 비율, 및 센서 정확성 각각에 대한 신뢰성 인덱스에 기초하여 계산되는, 방법.
패러그래프 146. 패러그래프 145에 있어서, 상기 제2 신뢰성 인덱스는 센서 딥, 센서 노이즈, 센서 감도 손실, 센서 cal 비율, 및 센서 정확성에 대한 상기 신뢰성 인덱스들을 함께 승산함으로써 계산되는, 방법.
패러그래프 147. 패러그래프 145에 있어서, 센서 딥과 센서 감도 손실 각각에 대한 신뢰성 인덱스는 0 또는 1.0의 값을 갖는, 방법.
패러그래프 148. 패러그래프 145에 있어서, 센서 노이즈, 센서 cal 비율, 및 센서 정확성에 대한 신뢰성 인덱스는 0부터 1까지 중의 값을 갖는, 방법.
패러그래프 149. 패러그래프 136에 있어서, 상기 제1 가중치는 상기 제1 신뢰성 인덱스의 선형 함수이거나, 상기 제2 가중치는 상기 제2 신뢰성 인덱스의 선형 함수이거나, 또는 그 둘 다인, 방법.
패러그래프 150. 패러그래프 136에 있어서, 상기 제1 가중치는 상기 제1 신뢰성 인덱스의 비선형 함수이거나, 상기 제2 가중치는 상기 제2 신뢰성 인덱스의 비선형 함수이거나, 또는 그 둘 다인, 방법.
패러그래프 151. 패러그래프 136에 있어서, 상기 가중 처리된 echem SG는 상기 제1 가중치를 상기 echem SG와 승산함으로써 계산되는, 방법.
패러그래프 152. 패러그래프 136에 있어서, 상기 가중 처리된 광학 SG는 상기 제2 가중치를 상기 광학 SG와 승산함으로써 계산되는, 방법.
패러그래프 153. 패러그래프 136에 있어서, 상기 단일의, 융합된 센서 글루코스 값은 상기 가중 처리된 광학 SG와 상기 가중 처리된 echem SG를 가산함으로써 계산되는, 방법.
패러그래프 154. 패러그래프 136에 있어서, 상기 광학 글루코스 센서는 분석 형광단과 레퍼런스 형광단을 포함하며, 상기 분석 형광단은 분석 형광 신호를 생성하고, 상기 레퍼런스 형광단은 레퍼런스 형광 신호를 생성하고, 상기 광학 글루코스 센서의 상기 출력 신호는 상기 레퍼런스 형광 신호에 대한 상기 분석 형광 신호의 비율인, 방법.
패러그래프 155. 연속적 글루코스 모니터링 시스템으로서: 광학 글루코스 센서와 전기화학 글루코스 센서를 포함하는 직교 리던던트 글루코스 센서 디바이스; 및 상기 전기화학 글루코스 센서와 상기 광학 글루코스 센서에 동작적으로 결합되고 하우징을 갖는 송신기를 포함하고, 상기 송신기는 상기 하우징 내에 센서 전자 기기를 포함하고, 상기 센서 전자 기기는 적어도 하나의 물리적 마이크로프로세서를 포함하고, 상기 마이크로프로세서는: 상기 전기화학 글루코스 센서와 상기 광학 글루코스 센서 각각에 대해 상태 검사를 수행하고; 상기 전기화학 센서의 출력 신호에 대한 제1 신뢰성 인덱스를 계산하고; 상기 광학 센서의 출력 신호에 대한 제2 신뢰성 인덱스를 계산하고; 전기화학 센서 글루코스 값(echem SG)을 획득하기 위해 상기 전기화학 센서의 상기 출력 신호를 캘리브레이트하고; 광학 센서 글루코스 값(광학 SG)을 획득하기 위해 상기 광학 센서의 상기 출력 신호를 캘리브레이트하고; 상기 제1 신뢰성 인덱스에 기초하여 제1 가중치를 계산하고 상기 제1 가중치에 기초하여 가중 처리된 echem SG를 생성하고; 상기 제2 신뢰성 인덱스에 기초하여 제2 가중치를 계산하고 상기 제2 가중치에 기초하여 가중 처리된 광학 SG를 생성하고; 상기 가중 처리된 echem SG와 상기 가중 처리된 광학 SG에 기초하여 상기 직교 리던던트 글루코스 센서 디바이스에 대한 단일의, 융합된 센서 글루코스 값을 계산하도록 구성되는, 시스템.
패러그래프 156. 패러그래프 155에 있어서, 상기 가중 처리된 echem SG는 상기 제1 가중치를 상기 echem SG와 승산함으로써 계산되고, 상기 가중 처리된 광학 SG는 상기 제2 가중치를 상기 광학 SG와 승산함으로써 계산되는, 시스템.
패러그래프 157. 패러그래프 155에 있어서, 상기 단일의, 융합된 센서 글루코스 값은 상기 가중 처리된 광학 SG에 상기 가중 처리된 echem SG를 더함으로써 계산되는, 시스템.
패러그래프 158. 패러그래프 155에 있어서, 상기 송신기는 상기 단일의, 융합된 센서 글루코스 값을 무선으로 송신하는, 시스템.
패러그래프 159. 패러그래프 155에 있어서, 상기 송신기는 사용자의 신체에 착용되는, 시스템.
패러그래프 160. 패러그래프 155에 있어서, 핸드헬드 모니터를 더 포함하는, 시스템.
패러그래프 161. 패러그래프 160에 있어서, 상기 핸드헬드 모니터는 통합된 혈중 글루코스 계량기를 포함하는, 시스템.
패러그래프 162. 패러그래프 161에 있어서, 상기 송신기는 상기 단일의, 융합된 센서 글루코스 값을 상기 핸드헬드 모니터에 무선으로 송신하는, 시스템.
패러그래프 163. 패러그래프 155에 있어서, 인슐린 펌프를 더 포함하는, 시스템.
패러그래프 164. 패러그래프 163에 있어서, 상기 송신기는 상기 단일의, 융합된 센서 글루코스 값을 상기 인슐린 펌프에 무선으로 송신하는, 시스템.
패러그래프 165. 패러그래프 164에 있어서, 상기 글루코스 모니터링 시스템은 폐쇄-루프 시스템인, 시스템.
패러그래프 166. 패러그래프 155에 있어서, 상기 광학 글루코스 센서는 글루코스 리셉터, 글루코스 아날로그, 제1 형광단, 및 상기 제1 형광단과는 상이한 레퍼런스 형광단을 갖는 분석기를 포함하는, 시스템.
패러그래프 167. 패러그래프 166에 있어서, 상기 광학 글루코스 센서의 상기 출력 신호는 상기 레퍼런스 형광단으로부터의 형광 신호에 대한 상기 제1 형광단으로부터의 형광 신호의 비율인, 시스템.
패러그래프 168. 패러그래프 155에 있어서, 상기 전기화학 센서와 상기 광학 센서 각각은 원위 말단부와 근위부를 갖고, 상기 광학 센서와 상기 전기화학 센서의 각각의 원위 말단부들은 상기 사용자의 신체 내에 공동 위치되는, 시스템.
패러그래프 169. 패러그래프 155에 있어서, 상기 전기화학 글루코스 센서의 상기 상태 검사는 상기 전기화학 글루코스 센서의 상기 출력 신호의 값에 기초하는, 시스템.
패러그래프 170. 패러그래프 155에 있어서, 상기 전기화학 글루코스 센서에 대한 상기 상태 검사는 상기 전기화학 글루코스 센서에 대한 이전 cal 비율, 이전 센서 정확도, 감도 손실 플래그, 및 딥 플래그 중 적어도 하나에 기초하는, 시스템.
패러그래프 171. 패러그래프 170에 있어서, 상기 cal 비율은 상기 전기화학 글루코스 센서의 출력 신호와 오프셋 간의 차이에 의해 나눠진 계량 글루코스 값으로서 정의되는, 시스템.
패러그래프 172. 패러그래프 155에 있어서, 상기 광학 글루코스 센서에 대한 상기 상태 검사는 상기 광학 글루코스 센서의 상기 출력 신호의 값에 기초하는, 시스템.
패러그래프 173. 패러그래프 155에 있어서, 상기 광학 글루코스 센서에 대한 상기 상태 검사는 상기 전기화학 글루코스 센서에 대한 이전 cal 비율, 이전 센서 정확도, 감도 손실 플래그, 및 딥 플래그 중 적어도 하나에 기초하는, 시스템.
패러그래프 174. 패러그래프 173에 있어서, 상기 cal 비율은 상기 광학 글루코스 센서의 출력 신호에 의해 나눠진 계량 글루코스 값으로서 정의되는, 시스템.
패러그래프 175. 패러그래프 155에 있어서, 상기 제1 신뢰성 인덱스는 상기 전기화학 글루코스 센서에 대한 센서 딥, 센서 노이즈, 센서 감도 손실, 센서 cal 비율, 및 센서 정확성 각각에 대한 신뢰성 인덱스에 기초하여 계산되고, 상기 제2 신뢰성 인덱스는 상기 광학 글루코스 센서에 대한 센서 딥, 센서 노이즈, 센서 감도 손실, 센서 cal 비율, 및 센서 정확성 각각에 대한 신뢰성 인덱스에 기초하여 계산되는, 시스템.
패러그래프 176. 패러그래프 175에 있어서, 상기 전기화학 글루코스 센서와 상기 광학 글루코스 센서 둘 다에 대해, 센서 딥과 센서 감도 손실 각각에 대한 신뢰성 인덱스는 0 또는 1.0의 값을 갖는, 시스템.
패러그래프 177. 패러그래프 175에 있어서, 상기 전기화학 글루코스 센서와 상기 광학 글루코스 센서 둘 다에 대해, 센서 노이즈, 센서 cal 비율, 및 센서 정확성에 대한 신뢰성 인덱스는 0부터 1까지 중의 값을 갖는, 시스템.
패러그래프 178. 패러그래프 155에 있어서, 상기 제1 가중치는 상기 제1 신뢰성 인덱스의 선형 함수이거나, 상기 제2 가중치는 상기 제2 신뢰성 인덱스의 선형 함수이거나, 또는 그 둘 다인, 시스템.
패러그래프 179. 패러그래프 155에 있어서, 상기 제1 가중치는 상기 제1 신뢰성 인덱스의 비선형 함수이거나, 상기 제2 가중치는 상기 제2 신뢰성 인덱스의 비선형 함수이거나, 또는 그 둘 다인, 시스템.
패러그래프 180. 프로그램 코드 저장 디바이스로서: 컴퓨터 판독가능 매체; 및 상기 컴퓨터-판독가능 매체 상에 저장된 비일시적 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드를 포함하고, 상기 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드는 명령어들을 갖고, 상기 명령어들은 실행될 때 마이크로프로세서로 하여금: 직교 리던던트 글루코스 센서 디바이스의 전기화학 글루코스 센서와 광학 글루코스 센서 각각에 대해 상태 검사를 수행하고; 상기 전기화학 센서의 출력 신호에 대한 제1 신뢰성 인덱스를 계산하고; 상기 광학 센서의 출력 신호에 대한 제2 신뢰성 인덱스를 계산하고; 전기화학 센서 글루코스 값(echem SG)을 획득하기 위해 상기 전기화학 센서의 상기 출력 신호를 캘리브레이트하고; 광학 센서 글루코스 값(광학 SG)을 획득하기 위해 상기 광학 센서의 상기 출력 신호를 캘리브레이트하고; 상기 제1 신뢰성 인덱스에 기초하여 제1 가중치를 계산하고 상기 제1 가중치에 기초하여 가중 처리된 echem SG를 생성하고; 상기 제2 신뢰성 인덱스에 기초하여 제2 가중치를 계산하고 상기 제2 가중치에 기초하여 가중 처리된 광학 SG를 생성하고; 상기 가중 처리된 echem SG와 상기 가중 처리된 광학 SG에 기초하여 상기 직교 리던던트 글루코스 센서 디바이스에 대한 단일의, 융합된 센서 글루코스 값을 계산하도록 하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 181. 패러그래프 180에 있어서, 상기 전기화학 글루코스 센서의 상기 상태 검사는 상기 전기화학 글루코스 센서의 상기 출력 신호의 값에 기초하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 182. 패러그래프 180에 있어서, 상기 전기화학 글루코스 센서에 대한 상기 상태 검사는 상기 전기화학 글루코스 센서에 대한 이전 cal 비율, 이전 센서 정확도, 감도 손실 플래그, 및 딥 플래그 중 적어도 하나에 기초하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 183. 패러그래프 182에 있어서, 상기 cal 비율은 상기 전기화학 글루코스 센서의 출력 신호와 오프셋 간의 차이에 의해 나눠진 계량 글루코스 값으로서 정의되는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 184. 패러그래프 180에 있어서, 상기 광학 글루코스 센서에 대한 상기 상태 검사는 상기 광학 글루코스 센서의 상기 출력 신호의 값에 기초하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 185. 패러그래프 180에 있어서, 상기 광학 글루코스 센서에 대한 상기 상태 검사는 상기 전기화학 글루코스 센서에 대한 이전 cal 비율, 이전 센서 정확도, 감도 손실 플래그, 및 딥 플래그 중 적어도 하나에 기초하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 186. 패러그래프 185에 있어서, 상기 cal 비율은 상기 광학 글루코스 센서의 출력 신호에 의해 나눠진 계량 글루코스 값으로서 정의되는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 187. 패러그래프 180에 있어서, 상기 마이크로프로세서는 상기 전기화학 글루코스 센서에 대한 센서 딥, 센서 노이즈, 센서 감도 손실, 센서 cal 비율, 및 센서 정확성 각각에 대한 신뢰성 인덱스에 기초하여 상기 제1 신뢰성 인덱스를 계산하는, 계산하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 188. 패러그래프 187에 있어서, 상기 마이크로프로세서는 센서 딥, 센서 노이즈, 센서 감도 손실, 센서 cal 비율, 및 센서 정확성에 대한 상기 신뢰성 인덱스들을 함께 승산함으로써 상기 제1 신뢰성 인덱스를 계산하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 189. 패러그래프 180에 있어서, 상기 마이크로프로세서는 상기 광학 글루코스 센서에 대한 센서 딥, 센서 노이즈, 센서 감도 손실, 센서 cal 비율, 및 센서 정확성 각각에 대한 신뢰성 인덱스에 기초하여 상기 제2 신뢰성 인덱스를 계산하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 190. 패러그래프 189에 있어서, 상기 마이크로프로세서는 센서 딥, 센서 노이즈, 센서 감도 손실, 센서 cal 비율, 및 센서 정확성에 대한 상기 신뢰성 인덱스들을 함께 승산함으로써 상기 제2 신뢰성 인덱스를 계산하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 191. 패러그래프 189에 있어서, 센서 딥과 센서 감도 손실 각각에 대한 신뢰성 인덱스는 0 또는 1.0의 값을 갖는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 192. 패러그래프 189에 있어서, 센서 노이즈, 센서 cal 비율, 및 센서 정확성에 대한 신뢰성 인덱스는 0부터 1까지 중의 값을 갖는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 193. 패러그래프 180에 있어서, 상기 제1 가중치는 상기 제1 신뢰성 인덱스의 선형 함수이거나, 상기 제2 가중치는 상기 제2 신뢰성 인덱스의 선형 함수이거나, 또는 그 둘 다인, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 194. 패러그래프 180에 있어서, 상기 제1 가중치는 상기 제1 신뢰성 인덱스의 비선형 함수이거나, 상기 제2 가중치는 상기 제2 신뢰성 인덱스의 비선형 함수이거나, 또는 그 둘 다인, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 195. 패러그래프 180에 있어서, 상기 마이크로프로세서는 상기 제1 가중치를 상기 echem SG와 승산함으로써 상기 가중 처리된 echem SG를 계산하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 196. 패러그래프 180에 있어서, 상기 마이크로프로세서는 상기 제2 가중치를 상기 광학 SG와 승산함으로써 상기 가중 처리된 광학 SG를 계산하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 197. 패러그래프 180에 있어서, 상기 마이크로프로세서는 상기 가중 처리된 광학 SG와 상기 가중 처리된 echem SG를 가산함으로써 상기 단일의, 융합된 센서 글루코스 값을 계산되는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 198. 패러그래프 180에 있어서, 상기 광학 글루코스 센서는 분석 형광단과 레퍼런스 형광단을 포함하며, 상기 분석 형광단은 분석 형광 신호를 생성하고, 상기 레퍼런스 형광단은 레퍼런스 형광 신호를 생성하고, 상기 광학 글루코스 센서의 상기 출력 신호는 상기 레퍼런스 형광 신호에 대한 상기 분석 형광 신호의 비율인, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 199. 센서의 출력 신호의 드리프트 성분을 정정하는 방법으로서: 복수의 출력 신호 측정치들을 시간의 함수로서 획득하기 위해 시간에 걸쳐 상기 센서의 출력 신호를 측정하는 단계 - 상기 출력 신호 측정치들 각각은 시간의 함수로서 상기 드리프트 성분과 진정 출력 신호 성분을 포함함 -; 상기 복수의 출력 신호 측정치들의 드리프트 성분의 추정치를 시간의 함수로서 계산하는 단계; 및 상기 드리프트 성분의 상기 추정치에 기초하여 상기 진정 출력 신호 성분의 추정치를 시간의 함수로서 계산하는 단계를 포함하는, 방법.
패러그래프 200. 패러그래프 199에 있어서, 상기 드리프트 성분의 상기 추정치는 상기 복수의 출력 신호 측정치들의 함수로서 계산되는, 방법.
패러그래프 201. 패러그래프 200에 있어서, 상기 드리프트 성분의 상기 추정치는 관계:
Figure 112016068968479-pct00038
에 따라 이동 평균으로서 계산되고,
Figure 112016068968479-pct00039
는 시간 t에서 상기 드리프트 성분의 추정치이고, y(T)는 측정된 출력 신호이고, T는 시간에 걸쳐 길이 T0의 관찰의 윈도우인, 방법.
패러그래프 202. 패러그래프 201에 있어서, T0 값들은 약 12 시간(hours)과 몇 일(days) 사이의 범위 내에 속하는, 방법.
패러그래프 203. 패러그래프 201에 있어서, 상기 드리프트 성분의 추정치는 시간에 걸쳐 연속적으로 계산되고, 연속적 계산들이 각각의 관찰의 윈도우들에 따라 행해지는, 방법.
패러그래프 204. 패러그래프 203에 있어서, 상기 연속적 계산들에 대한 관찰의 윈도우들은 동일한 길이를 갖는, 방법.
패러그래프 205. 패러그래프 203에 있어서, 상기 연속적 계산들에 대한 상기 관찰의 윈도우들은 오버랩하는, 방법.
패러그래프 206. 패러그래프 203에 있어서, 상기 복수의 출력 신호 측정치들에 가중처리 함수를 적용함으로써 드리프트 성분의 상기 추정치를 수정하는 단계를 더 포함하는, 방법.
패러그래프 207. 패러그래프 206에 있어서, 더 높은 가중치들이 더 최근의 출력 신호 측정치들에 할당되는, 방법.
패러그래프 208. 패러그래프 206에 있어서, 상기 출력 신호 측정치들은 상기 드리프트 성분의 추정치의 계산 전에 시간에 대해 지수적으로 감쇠하는 함수와 승산되는, 방법.
패러그래프 209. 패러그래프 199에 있어서, 상기 드리프트 성분의 상기 추정치는 길이 T0의 관찰의 윈도우에 걸쳐 회귀를 통해 계산되는, 방법.
패러그래프 210. 패러그래프 209에 있어서, T0 값들은 약 12 시간(hours)과 몇 일(days) 사이의 범위 내에 속하는, 방법.
패러그래프 211. 패러그래프 209에 있어서, 상기 드리프트 성분의 추정치는 시간에 걸쳐 연속적으로 계산되고, 연속적 계산들이 각각의 관찰의 윈도우들에 따라 행해지는, 방법.
패러그래프 212. 패러그래프 211에 있어서, 상기 연속적 계산들에 대한 관찰의 윈도우들은 동일한 길이를 갖는, 방법.
패러그래프 213. 패러그래프 211에 있어서, 상기 연속적 계산들에 대한 상기 관찰의 윈도우들은 오버랩하는, 방법.
패러그래프 214. 패러그래프 199에 있어서, 상기 센서는 광학 글루코스 센서인, 방법.
패러그래프 215. 패러그래프 214에 있어서, 상기 광학 글루코스 센서는 분석 형광단과 레퍼런스 형광단을 포함하며, 상기 분석 형광단은 분석 형광 신호를 생성하고, 상기 레퍼런스 형광단은 레퍼런스 형광 신호를 생성하고, 상기 광학 글루코스 센서의 상기 출력 신호는 상기 레퍼런스 형광 신호에 대한 상기 분석 형광 신호의 비율인, 방법.
패러그래프 216. 프로그램 코드 저장 디바이스로서: 컴퓨터 판독가능 매체; 및 상기 컴퓨터-판독가능 매체 상에 저장된 비일시적 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드를 포함하고, 상기 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드는 명령어들을 갖고, 상기 명령어들은 실행될 때 마이크로프로세서로 하여금: 복수의 출력 신호 측정치들을 시간의 함수로서 획득하기 위해 시간에 걸쳐 상기 센서의 출력 신호를 측정하고 - 상기 출력 신호 측정치들 각각은 시간의 함수로서 상기 드리프트 성분과 진정 출력 신호 성분을 포함함 -; 상기 복수의 출력 신호 측정치들의 드리프트 성분의 추정치를 시간의 함수로서 계산하고; 및 상기 드리프트 성분의 상기 추정치에 기초하여 상기 진정 출력 신호 성분의 추정치를 시간의 함수로서 계산하도록 하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 217. 패러그래프 216에 있어서, 상기 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드는 명령어들을 포함하고, 이 명령어들은 실행될 때 상기 마이크로프로세서로 하여금, 상기 드리프트 성분의 상기 추정치를 상기 복수의 출력 신호 측정치들의 함수로서 계산하게 하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 218. 패러그래프 217에 있어서, 상기 드리프트 성분의 상기 추정치는 관계:
Figure 112016068968479-pct00040
에 따라 이동 평균으로서 계산되고,
Figure 112016068968479-pct00041
는 시간 t에서 상기 드리프트 성분의 추정치이고, y(T)는 측정된 출력 신호이고, T는 시간에 걸쳐 길이 T0의 관찰의 윈도우인, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 219. 패러그래프 218에 있어서, T0의 값들은 T0 값들은 약 12 시간(hours)과 몇 일(days) 사이의 범위 내에 속하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 220. 패러그래프 218에 있어서, 상기 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드는 명령어들을 포함하고, 이 명령어들은 실행될 때 상기 마이크로프로세서로 하여금, 상기 드리프트 성분의 추정치는 시간에 걸쳐 연속적으로 계산되고, 연속적 계산들이 각각의 관찰의 윈도우들에 따라 행해지는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 221. 패러그래프 220에 있어서, 상기 연속적 계산들에 대한 관찰의 윈도우들은 동일한 길이를 갖는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 222. 패러그래프 220에 있어서, 상기 연속적 계산들에 대한 상기 관찰의 윈도우들은 오버랩하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 223. 패러그래프 220에 있어서, 상기 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드는 명령어들을 포함하고, 이 명령어들은 실행될 때 상기 마이크로프로세서로 하여금, 상기 복수의 출력 신호 측정치들에 가중처리 함수를 적용함으로써 드리프트 성분의 상기 추정치를 수정하게 하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 224. 패러그래프 223에 있어서, 상기 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드는 명령어들을 포함하고, 이 명령어들은 실행될 때 상기 마이크로프로세서로 하여금, 더 높은 가중치들이 더 최근의 출력 신호 측정치들에 할당되는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 225. 패러그래프 223에 있어서, 상기 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드는 명령어들을 포함하고, 이 명령어들은 실행될 때 상기 마이크로프로세서로 하여금, 상기 출력 신호 측정치들을 상기 드리프트 성분의 추정치의 계산 전에 시간에 대해 지수적으로 감쇠하는 함수와 승산하게 하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 226. 패러그래프 216에 있어서, 상기 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드는 명령어들을 포함하고, 이 명령어들은 실행될 때 상기 마이크로프로세서로 하여금, 길이 T0의 관찰의 윈도우에 걸쳐 회귀를 통해 상기 드리프트 성분의 상기 추정치를 계산하게 하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 227. 패러그래프 226에 있어서, T0 값들은 약 12 시간(hours)과 몇 일(days) 사이의 범위 내에 속하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 228. 패러그래프 226에 있어서, 상기 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드는 명령어들을 포함하고, 이 명령어들은 실행될 때 상기 마이크로프로세서로 하여금, 상기 드리프트 성분의 추정치를 시간에 걸쳐 연속적으로 계산하게 하고, 연속적 계산들이 각각의 관찰의 윈도우들에 따라 행해지는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 229. 패러그래프 228에 있어서, 상기 연속적 계산들에 대한 관찰의 윈도우들은 동일한 길이를 갖는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 230. 패러그래프 228에 있어서, 상기 연속적 계산들에 대한 상기 관찰의 윈도우들은 오버랩하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 231. 패러그래프 216에 있어서, 상기 센서는 광학 글루코스 센서인, 프로그램 코드 저장 디바이스.
패러그래프 232. 패러그래프 231에 있어서, 상기 광학 글루코스 센서는 분석 형광단과 레퍼런스 형광단을 포함하며, 상기 분석 형광단은 분석 형광 신호를 생성하고, 상기 레퍼런스 형광단은 레퍼런스 형광 신호를 생성하고, 상기 광학 글루코스 센서의 상기 출력 신호는 상기 레퍼런스 형광 신호에 대한 상기 분석 형광 신호의 비율인, 프로그램 코드 저장 디바이스.

Claims (232)

  1. 사용자의 신체 내의 글루코스의 농도를 결정하기 위한 직교 리던던트 센서 디바이스의 광학 글루코스 센서를 캘리브레이트하는 방법으로서, 상기 센서 디바이스는 전기화학 글루코스 센서를 더 포함하고, 상기 방법은:
    (a) 상기 전기화학 글루코스 센서로부터 제1 신호와 상기 광학 글루코스 센서로부터 제2 신호를 수신하는 단계 - 상기 제2 신호는 제1 시점에서 구해짐 -;
    (b) 계량 글루코스 값을 수신하는 단계 - 상기 계량 글루코스 값은 상기 사용자의 혈액 글루코스(BG) 레벨을 지시하고 제2 시점에서 구해짐 -;
    (c) 상기 제2 시점이 상기 제1 시점 특정 시간 양 전 또는 후 내에 있으면, 상기 계량 글루코스 값을 상기 제2 신호와 페어링하는 단계;
    (d) 상기 페어링된 계량 글루코스 값과 제2 신호에 대해 유효성 검사를 수행하는 단계;
    (d1) 제1 신호에 대한 상기 제2 신호의 선형 핏팅을 수행하고, 그 후 상기 제2 신호와 상기 제1 신호 사이의 결정의 계수를 계산함으로써 상기 제1 신호와 상기 제2 신호 사이의 상관 값을 계산하는 단계;
    (d2) 상기 상관 값이 계산된 임계값 미만이면, 상기 제1 신호와 상기 제2 신호가 서로 잘 상관되지 않는다고 결정되고, 상기 계량 글루코스 값과 상기 제2 신호는 버퍼에 저장되고,
    (d3) 상기 상관 값이 계산된 임계값보다 더 크면, 상기 제1 신호와 상기 제2 신호가 서로 잘 상관된다고 결정되고,
    (e) 상기 계량 글루코스 값이 하나 이상의 계량 글루코스 값들 중 제1 계량 글루코스 값이면, 상기 제1 신호에 기초하여 상기 제2 신호에 대한 맵핑된 값을 계산하는 단계; 및
    (f) 상기 제1 계량 글루코스 값에 기초하여 상기 제2 신호의 맵핑된 값을 캘리브레이트하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 맵핑을 수행하기 위해, 제1 기울기 값과 제1 오프셋 값을 획득하도록 상기 제1 신호와 상기 제2 신호의 저장된 값들에 대해 선형 회귀 계산이 수행되고, 상기 저장된 값들은 상기 제1 계량 글루코스 값 전에 생성되었던 상기 제1 및 제2 신호의 값들인, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 관계 (맵핑된 신호) = (제1 신호 + 제1 오프셋) * (제1 기울기)를 이용하여 상기 제2 신호에 대한 상기 맵핑된 값을 계산하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 단계 (f)에서, 상기 제2 신호에 대한 맵핑된 값은 관계 (광학 센서 글루코스 값) = (제2 신호의 맵핑된 값 + 고정된 오프셋) * (제2 기울기)를 이용하여 광학 센서 글루코스 값을 생성하기 위해 캘리브레이트되고, 상기 제2 기울기는 페어링된 계량 글루코스 값과 제2 신호 값에 기초하여 계산되는, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 고정된 오프셋은 경험적으로 생체 내의 또는 시험관 내의 데이터로부터 유도되는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 계량 글루코스 값이 상기 제1 계량 글루코스 값이 아니라 상기 하나 이상의 계량 글루코스 값들의 후속의 계량 글루코스 값이면, 상기 후속의 계량 글루코스 값과 그것의 페어링된 제2 신호에 대한 유효성 검사를 수행하고, 그 후 페어링된 후속적 계량 글루코스 값과 제2 신호를 선입-선출(FIFO) 버퍼에 저장하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 버퍼에 저장되었던 바로 전의 계량 글루코스 값과 후속의 계량 글루코스 값 간의 차이의 절대값을 계산하는 단계;
    상기 차이의 절대값이 캘리브레이션 임계값 초과이면, 제3 기울기 값과 제3 오프셋 값을 획득하기 위해 상기 버퍼 내부의 모든 계량 글루코스 값 - 제2 신호 페어들에 기초하여 선형 회귀를 수행하는 단계; 및
    상기 제3 기울기와 오프셋 값들이 미리 정해진 범위 내에 있으면, 관계 (광학 센서 글루코스 값) = (제2 신호 + 제3 오프셋) * (제3 기울기)를 이용하여 광학 센서 글루코스 값을 계산하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 차이의 절대값이 상기 캘리브레이션 임계값 미만이면:
    상기 전기화학 센서로부터 글루코스 값을 획득하는 단계;
    그 전기화학 센서 글루코스 값과 상기 후속적 계량 글루코스 값 간의 차이의 절대값을 계산하는 단계; 및
    그 전기화학 센서 글루코스 값과 후속적 계량 글루코스 값 간의 차이의 절대값이 상기 캘리브레이션 임계값 초과이면, 상기 전기화학 센서 글루코스 값과 그것의 페어링된 제2 신호를 상기 버퍼에 저장하여, 상기 전기화학 센서 글루코스 값이 상기 버퍼 내의 부가적 계량 글루코스 값으로서 취급되도록 하는, 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    제4 기울기 값과 제4 오프셋 값을 획득하기 위해 상기 버퍼 내부의 모든 계량 글루코스 값 - 제2 신호 페어들에 기초하여 선형 회귀를 수행하는 단계; 및
    상기 제4 기울기와 오프셋 값들이 미리 정해진 범위 내에 있으면, 관계 (광학 센서 글루코스 값) = (제2 신호 + 제4 오프셋) * (제4 기울기)를 이용하여 광학 센서 글루코스 값을 계산하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 광학 글루코스 센서는 분석 형광단과 레퍼런스 형광단을 포함하며, 상기 분석 형광단은 분석 형광 신호를 생성하고, 상기 레퍼런스 형광단은 레퍼런스 형광 신호를 생성하고, 상기 제2 신호는 상기 레퍼런스 형광 신호에 대한 상기 분석 형광 신호의 비율인, 방법.
  11. 연속적 글루코스 모니터링 시스템으로서:
    사용자의 신체 내의 글루코스의 농도를 결정하기 위한 직교 리던던트 글루코스 센서 디바이스 - 상기 센서 디바이스는 광학 글루코스 센서와 전기화학 글루코스 센서를 포함함 -; 및
    상기 전기화학 글루코스 센서 및 상기 광학 글루코스 센서에 동작적으로 결합되고 하우징을 갖는 송신기를 포함하고, 상기 송신기는 상기 하우징 내에 센서 전자 기기를 포함하고, 상기 센서 전자 기기는 적어도 하나의 물리적 마이크로프로세서를 포함하고, 상기 마이크로프로세서는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 방법을 구현하도록 구성되는, 시스템.
  12. 제11항에 있어서, 인슐린 펌프를 더 포함하고, 상기 글루코스 모니터링 시스템은 폐쇄-루프 시스템인, 시스템.
  13. 제12항에 있어서, 상기 광학 글루코스 센서는 글루코스 리셉터, 글루코스 아날로그, 제1 형광단, 및 상기 제1 형광단과는 상이한 레퍼런스 형광단을 갖는 분석기를 포함하고, 상기 광학 글루코스 센서의 출력 신호는 상기 레퍼런스 형광단으로부터의 형광 신호에 대한 상기 제1 형광단으로부터의 형광 신호의 비율인, 시스템.
  14. 제12항에 있어서, 상기 전기화학 센서와 상기 광학 센서 각각은 말단부와 근위부를 갖고, 상기 광학 센서와 상기 전기화학 센서의 각각의 말단부들은 상기 사용자의 신체 내에 공동 위치되는, 시스템.
  15. 프로그램 코드 저장 디바이스로서:
    컴퓨터 판독가능 매체; 및
    상기 컴퓨터-판독가능 매체 상에 저장된 비일시적 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드를 포함하고, 상기 컴퓨터-판독가능 프로그램 코드는 명령어들을 갖고, 상기 명령어들은 실행될 때 마이크로프로세서로 하여금 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 방법을 구현하도록 하는, 프로그램 코드 저장 디바이스.
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