JP6502552B2

JP6502552B2 - 直交冗長センサの信頼性を改善する方法およびシステム

Info

Publication number: JP6502552B2
Application number: JP2018089787A
Authority: JP
Inventors: アンドレア・ヴァーサフスキー; シャオロン・リ; マイク・シー・リュウ; ユシアン・ジョン; ニン・ヤン
Original assignee: メドトロニック・ミニメッド・インコーポレーテッド
Priority date: 2013-12-16
Filing date: 2018-05-08
Publication date: 2019-04-17
Anticipated expiration: 2034-11-21
Also published as: CA2931955C; US20180184951A1; US11382538B2; US20150164389A1; US9943256B2; WO2015094576A2; US20150164385A1; US10952651B2; US20190343434A1; CA2931955A1; AU2014367039A2; JP6339204B2; US20210161439A1; US9603561B2; US20150164383A1; JP2018149327A; CN109984755A; EP3082597A2; US10426385B2; CA3111452A1

Description

関連出願データ
本出願は、参照により本明細書に組み込まれる、２０１３年１２月１６日に出願された米国特許仮出願第６１／９１６，６３２号の優先権を主張する。

本発明の実施形態は一般に、様々な生理的パラメータ（たとえばグルコース濃度）を検知するために使用されるセンサを含む、センサ技術に関する。より具体的には、本発明の実施形態は、閉ループインスリン注入システムを含む直交冗長グルコースセンサおよびセンサシステムと、直交冗長グルコースセンサ、デバイスおよびシステムの精度および信頼性を改善するための較正およびセンサグルコース（ＳＧ）注入の方法およびシステムとに関する。

通常の健康な人の膵臓は、血漿グルコースレベルの上昇に応じてインスリンを産生し、血流中に放出する。膵臓に存在するベータ細胞（β細胞）は、インスリンを必要なときに産生し、血流中に分泌する。β細胞が無能力になる、または死ぬ場合（Ｉ型真性糖尿病）、または場合によっては、β細胞が産生するインスリンの量が不十分である場合（ＩＩ型糖尿病）、インスリンは別の供給源から体に供給されなければならない。

従来、インスリンは経口摂取ができないので注射器を用いて注射されてきた。より最近では、特にインスリンを糖尿病患者に送達するために、インスリンポンプ治療法を用いることが多くなっている。たとえば、外部インスリンポンプはベルト上、ポケット内などに着用され、経皮針またはカニューレが皮下組織に入れられている注入管を介して、インスリンを体内に送達する。医師は、連続注入により糖尿病患者の状態が非常によく管理されることを認めており、患者に連続注入をますます処方するようになっている。

注入ポンプデバイスおよびシステムは、インスリンなどの処方医薬品を患者に送達または投薬する用途で医療技術分野において比較的よく知られている。１つの形態では、このようなデバイスは、注入管および付随するカテーテルまたは注入セットを介して患者に投与するための処方医薬品を保持する、シリンジまたは貯蔵器を受け入れるように適合された比較的小型のポンプハウジングを備える。プログラム可能制御装置が注入ポンプを、厳密に管理された正確な医薬品の送達が長期間にわたって得られるように、連続して、または定期的な間隔で動作させることができる。このような注入ポンプは、インスリンおよび他の医薬品を投与するために使用されており、例示的なポンプ構造が、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，５６２，７５１号、米国特許第４，６７８，４０８号、米国特許第４，６８５，９０３号、米国特許第５，０８０，６５３号、米国特許第５，０９７，１２２号に図示され記載されている。

糖尿病の人には、注入ポンプを使用して連続的に、すなわち継続的に患者にインスリンの基礎量を投与することによって概して維持され得る、体ごとのベースラインインスリン必要量がある。しかし、糖尿病の人の体に付加的なグルコースが（すなわち、基礎レベルを超えて）、たとえばその人が食事を摂取したときなどに現われた場合は、投与されるべきインスリンの量およびタイミングは、付加的なグルコースに適切に対応するように、同時に、インスリンを注入しすぎないようにして、決定されなければならない。通常は、ボーラス量のインスリンが、食事を補償するように投与される（食事ボーラス）。糖尿病患者が、予期される食事をカバーする必要があり得るインスリンの量を自分の食事の炭水化物含量に基づいて決定するのが普通である。

長年にわたって様々な電気化学グルコースセンサが、糖尿病患者の血糖レベルの表示を得る用途のために開発されてきた。このような表示値は、患者へのインスリンの定期投与を一般に含む治療投与計画を監視および／または調整するのに有用である。一般に、小型で柔軟性のある電気化学センサが、長期間にわたって定期的な表示値を得るために使用され得る。１つの形態では、柔軟性のある皮下センサが薄膜マスク技法によって構築される。典型的な薄膜センサが、本出願の譲受人に譲渡され参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，３９０，６７１号、米国特許第５，３９１，２５０号、米国特許第５，４８２，４７３号、米国特許第５，５８６，５５３号に記載されている。米国特許第５，２９９，５７１号もまた参照されたい。

これらの電気化学センサは、テレメータ特性監視システムに適用されてきた。たとえば、本出願の譲受人に譲渡され参照によりその全内容が本明細書に組み込まれる、米国特許第６，８０９，６５３号に記載されているように、テレメータシステムは、遠隔設置データ受信デバイスと、使用者の特性を示す信号を生成するセンサと、センサから受信した信号を処理し、その処理信号を遠隔設置データ受信デバイスへ無線で送信する送信機デバイスとを含む。データ受信デバイスは、特性モニタ、データを別のデバイスに供給するデータ受信機、ＲＦプログラマ、医薬品送達デバイス（注入ポンプなど）、または同様のものであり得る。

データ受信デバイス（たとえば、グルコースモニタ）、送信機デバイスおよびセンサ（たとえば、グルコースセンサ）が無線で通信するか、それとも電線接続を介して通信するかにかかわらず、上記のタイプの特性監視システムは、それが個々の使用者の特有の特性に基づいて較正されて初めて実用になる。したがって、使用者はセンサを外部から較正することが求められる。より具体的には、糖尿病患者は、特性モニタシステムが使用される間、平均して１日に２〜４回、フィンガースティック血糖計表示値を利用することが求められる。毎回、血液が使用者の指から抽出され、血糖計によって分析されて、使用者にリアルタイム血糖レベルが提示される。次に使用者は、このデータを、グルコース監視システムを較正するために使用される使用者の現在の血糖レベルとしてグルコースモニタに入力する。

しかし、このような外部からの較正は様々な理由で不利である。たとえば、血糖計は固有の誤差範囲を含み、また使用ごとの一時点における離散的な表示値を提示するだけである。さらに、たとえ完全に正確であっても、血糖計は使用するのに扱いにくく（たとえば、自動車の運転とフィンガースティックメータ表示値の取得とを同時にすべきではない）、また不適切に使用されやすい。さらに、痛みおよび不快は言うまでもなく、フィンガースティックの使用ごとに伴う費用もある。したがって、フィンガースティックの代わりとなるものが、次世代のグルコース監視システムの目標として残っている。

センサ技術が向上しているので、閉ループシステム（たとえば、人工膵臓システム）においてインスリンの注入を制御するのにセンサ値を使用したいという要望がより大きくなっている。具体的には、糖尿病用の閉ループシステムは、グルコースセンサおよび患者に取り付けられるインスリン注入ポンプを含み、インスリンの送達は、センサのグルコース値表示値に基づいて、使用者／患者によってではなく、注入ポンプのコントローラによって自動的に行われる。閉ループシステムの利点には、低血糖発症の大部分が起こる夜間におけるより厳密な血糖管理を含めて、いくつかの面がある。

正確で信頼性の高いセンサが長い間、閉ループ実現のために必要なものとされてきた。グルコースセンサ技術は、フィンガースティックに代わるものに必要な精度と、安定した閉ループ機能に必要な信頼性とを満たすための取り組みの中で発達してきた。いくつかの種類の技術が利用可能であり、最も一般的で発達したものの２つが上記の電気化学検知、および光学検知である。図４６Ａおよび図４６Ｂを参照されたい。

改善された性能を提供するために、冗長電極の可能性が探られ、利点をもたらすことが示された。たとえば、文献にある以前の研究では、ラット組織内のグルコースレベルを信号処理アルゴリズムと組み合わせて同時に監視するために、２つの埋め込みグルコース電極を使用することが報告されている。これらの研究では、総合的なグルコース測定精度が単一のセンサと比べて改善され得ることが示された。しかし、これにより精度の向上を実現できるとはいえ、このような単純な冗長性では、閉ループ適用先に必要な信頼性を得ることができない。

閉ループシステムは、意思決定要素として患者に取って代わるものであるので、信頼性の高いシステムが、信頼性の高いデータを通常に送出しなければならず、また誤データに対する措置を閉ループシステムが講じることを可能にする、エラー検出機能を持たなければならない。このようなデータは、センサに及ぼす埋め込み環境の影響によることが多いセンサのドリフト、雑音、または一時的もしくは恒久的な動作不良によって生じ得る。措置は、単にシステムの較正を患者に促すことから、センサを終了させ新しいセンサの挿入を要求することまで、様々であり得る。全く同じセンサ構成を用いると、各冗長要素は環境条件による影響を同様に受け、したがって、誤データを同時に提示することもあり得る。

米国特許第４，５６２，７５１号米国特許第４，６７８，４０８号米国特許第４，６８５，９０３号米国特許第５，０８０，６５３号米国特許第５，０９７，１２２号米国特許第５，３９０，６７１号米国特許第５，３９１，２５０号米国特許第５，４８２，４７３号米国特許第５，５８６，５５３号米国特許第５，２９９，５７１号米国特許第６，８０９，６５３号

ＨｏｖｏｒｋａＲ．、「Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｇｌｕｃｏｓｅｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇａｎｄｃｌｏｓｅｄ−ｌｏｏｐｓｙｓｔｅｍｓ」、ＤｉａｂｅｔｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅ２００５（２３）ＰＯＣＴ０５−Ｐ、「ＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＭｅｔｒｉｃｓｆｏｒＣｏｎｔｉｎｕｏｕｓＧｌｕｃｏｓｅＭｏｎｉｔｏｒｉｎｇ；ＰｒｏｐｏｓｅｄＧｕｉｄｅｌｉｎｅ」、ＣＬＳＩ

したがって、連続グルコース監視（ＣＧＭ）技術における最近の進歩が、糖尿病管理のより簡単でより効果的な血糖管理に関していくつかの利点を提供しているとはいえ、センサの精度および信頼性の向上、血糖較正の回数の低減、特異性の改善、ならびにセンサ挿入中および着用中の快適さの改善など、さらなる改善が依然として望ましい。

本発明の一実施形態によれば、使用者の体内のグルコースの濃度を決定するための、少なくとも電気化学グルコースセンサおよび光学グルコースセンサを含む直交冗長センサデバイスを較正する方法は、電気化学グルコースセンサからの第１の信号を受信するステップと、光学グルコースセンサからの第２の信号を受信するステップと、第１および第２の信号のそれぞれに対し、それぞれの完全性検査を実行するステップと、第１の信号を較正することができるかどうか、また第２の信号を較正することができるかどうかを判定するステップであり、この判定が、第１の信号および第２の信号がそれぞれの完全性検査に合格するか、または不合格となるかに基づいて行われる、ステップと、第１の信号を較正することができると判定された場合は、第１の信号を較正して電気化学センサグルコース（ＳＧ）値を生成するステップと、第２の信号を較正することができると判定された場合は、第２の信号を較正して光学センサグルコース（ＳＧ）値を生成するステップと、電気化学ＳＧ値と光学ＳＧ値を融合して、直交冗長センサデバイスの単一の融合センサグルコース値を取得するステップとを含む。

関連した態様として、連続グルコース監視システムが開示され、このシステムは、光学グルコースセンサおよび電気化学グルコースセンサを有する直交冗長グルコースセンサデバイスと、電気化学グルコースセンサおよび光学グルコースセンサに動作可能に結合され、かつハウジングを有する送信機とを備え、この送信機は、前記ハウジング内に、少なくとも１つの物理的マイクロプロセッサを含むセンサ電子回路を含み、このマイクロプロセッサは、電気化学グルコースセンサからの第１の信号、および光学グルコースセンサからの第２の信号を受信するように；第１および第２の信号のそれぞれに対し、それぞれの完全性検査を実行するように；第１の信号を較正することができるかどうか、また第２の信号を較正することができるかどうかを判定するように構成され、この判定が、第１の信号および第２の信号がそれぞれの完全性検査に合格するか、または不合格となるかに基づいて行われ、第１の信号を較正することができると判定された場合は、第１の信号を較正して電気化学センサグルコース（ＳＧ）値を生成するように；第２の信号を較正することができると判定された場合は、第２の信号を較正して光学センサグルコース（ＳＧ）値を生成するように；かつ、電気化学ＳＧ値と光学ＳＧ値を融合して、直交冗長グルコースセンサデバイスの単一の融合センサグルコース値を計算するように構成される。

別の関連した態様として、プログラムコード記憶デバイスは、コンピュータ可読媒体と、コンピュータ可読媒体に格納された持続性コンピュータ可読プログラムコードとを備え、このコンピュータ可読プログラムコードは命令を有し、この命令が実行されるとマイクロプロセッサは、使用者の体内のグルコースの濃度を決定するための直交冗長グルコースセンサデバイスの、電気化学グルコースセンサからの第１の信号および光学グルコースセンサからの第２の信号を受信し；第１および第２の信号のそれぞれに対し、それぞれの完全性検査を実行し；第１の信号を較正することができるかどうか、また第２の信号を較正することができるかどうかを判定し；ここで、判定が第１の信号および第２の信号がそれぞれの完全性検査に合格するか、または不合格となるかに基づいて行われ、第１の信号を較正することができると判定された場合は、第１の信号を較正して電気化学センサグルコース（ＳＧ）値を生成し；第２の信号を較正することができると判定された場合は、第２の信号を較正して光学センサグルコース（ＳＧ）値を生成し；かつ、電気化学ＳＧ値と光学ＳＧ値を融合して、直交冗長センサデバイスの単一の融合センサグルコース値を計算することになる。

本発明の上記の実施形態のすべてにおいて、第１の信号がその完全性検査に不合格となったと判定された場合、第２の信号がその完全性検査に合格するかどうかが判定され、第２の信号がその完全性検査に合格した場合、第２の信号が、インライン式センサマッピングによって第１の信号を補正するために使用されて、補正された第１の信号が生成される。次に、補正された第１の信号が較正されて、電気化学ＳＧ値が生成される。同様に、第２の信号がその完全性検査に不合格となったと判定された場合、第１の信号がその完全性検査に合格するかどうかが判定され、第１の信号がその完全性検査に合格した場合、第１の信号が、インライン式センサマッピングによって第２の信号を補正するために使用されて、補正された第２の信号が生成される。次に、補正された第２の信号が較正されて、光学ＳＧ値が生成される。次に、電気化学ＳＧ値と光学ＳＧ値は融合されて、直交冗長グルコースセンサデバイスの単一の融合センサグルコース値が計算される。

本発明の別の実施形態によれば、使用者の体内のグルコースの濃度を決定するための直交冗長センサデバイスの光学グルコースセンサを較正する方法が開示され、センサデバイスは、さらに電気化学グルコースセンサを含み、この方法は、電気化学グルコースセンサからの第１の信号、および光学グルコースセンサからの、第１の時点で得られる第２の信号を受信するステップと、使用者の血糖（ＢＧ）レベルを表示している、かつ第２の時点で得られる計器グルコース値を受信するステップと、第２の時点が第１の時点の前または後の指定された時間内にある場合に、計器グルコース値を第２の信号と対にするステップと、これら対にされた計器グルコース値と第２の信号に対し、妥当性検査を実行するステップと、計器グルコース値が、１つまたは複数の計器グルコース値のうちの第１の計器グルコース値である場合、第１の信号に基づいて、第２の信号のマッピングされた値を計算するステップと、第１の計器グルコース値に基づいて、第２の信号のマッピングされた値を較正するステップとを含む。

関連した態様として、連続グルコース監視システムは、光学グルコースセンサおよび電気化学グルコースセンサを有する直交冗長グルコースセンサデバイスと、電気化学グルコースセンサおよび光学グルコースセンサに動作可能に結合され、かつハウジングを有する送信機とを備え、この送信機はハウジング内に、少なくとも１つの物理的マイクロプロセッサを含むセンサ電子回路を含み、このマイクロプロセッサは、電気化学グルコースセンサからの第１の信号、および光学グルコースセンサからの、第１の時点で得られる第２の信号を受信するように；使用者の血糖（ＢＧ）レベルを表示している、かつ第２の時点で得られる計器グルコース値を受信するように；前記第２の時点が第１の時点の前または後の指定された時間内にある場合に、計器グルコース値を第２の信号と対にするように；これら対にされた計器グルコース値と第２の信号に対し、妥当性検査を実行するように；計器グルコース値が、１つまたは複数の計器グルコース値のうちの第１の計器グルコース値である場合、第１の信号に基づいて、第２の信号のマッピングされた値を計算するように；かつ、第１の計器グルコース値に基づいて、第２の信号のマッピングされた値を較正するように構成される。

別の関連した態様として、プログラムコード記憶デバイスが、コンピュータ可読媒体と、コンピュータ可読媒体に格納された持続性コンピュータ可読プログラムコードとを備え、このコンピュータ可読プログラムコードは命令を有し、この命令が実行されるとマイクロプロセッサが、直交冗長グルコースセンサデバイスの、電気化学グルコースセンサからの第１の信号と、光学グルコースセンサからの、第１の時点で得られる第２の信号とを受信し；使用者の血糖（ＢＧ）レベルを表示している、かつ第２の時点で得られる計器グルコース値を受信し；第２の時点が第１の時点の前または後の指定された時間内にある場合に、計器グルコース値を第２の信号と対にし；これら対にされた計器グルコース値と第２の信号に対し、妥当性検査を実行し；計器グルコース値が、１つまたは複数の計器グルコース値のうちの第１の計器グルコース値である場合、第１の信号に基づいて、第２の信号のマッピングされた値を計算し；かつ、第１の計器グルコース値に基づいて、第２の信号のマッピングされた値を較正することになる。

本発明の別の実施形態によれば、直交冗長グルコースセンサデバイスの電気化学グルコースセンサおよび光学グルコースセンサのそれぞれの出力信号に基づいて、単一の融合センサグルコース（ＳＧ）値を計算する方法は、電気化学グルコースセンサおよび光学グルコースセンサのそれぞれに対し、状態検査を実行するステップと、電気化学センサの出力信号について第１の信頼性指標を計算するステップと、光学センサの出力信号について第２の信頼性指標を計算するステップと、電気化学センサの出力信号を較正して電気化学センサグルコース値（電気化学ＳＧ）を取得するステップと、光学センサの出力信号を較正して光学センサグルコース値（光学ＳＧ）を取得するステップと、第１の信頼性指標に基づいて第１の重みを計算し、第１の重みに基づいて重み付け電気化学ＳＧを計算するステップと、第２の信頼性指標に基づいて第２の重みを計算し、第２の重みに基づいて重み付け光学ＳＧを計算するステップと、重み付け電気化学ＳＧおよび重み付け光学ＳＧに基づいて、単一の融合センサグルコース値を計算するステップとを含む。

関連した態様として、連続グルコース監視システムが開示され、このシステムは、光学グルコースセンサおよび電気化学グルコースセンサを含む直交冗長グルコースセンサデバイスと、電気化学グルコースセンサおよび光学グルコースセンサに動作可能に結合され、かつハウジングを有する送信機とを備え、この送信機はハウジング内に、少なくとも１つの物理的マイクロプロセッサを含むセンサ電子回路を含み、このマイクロプロセッサは、電気化学グルコースセンサおよび光学グルコースセンサのそれぞれに対し、状態検査を実行するように；電気化学センサの出力信号について第１の信頼性指標を計算するように；光学センサの出力信号について第２の信頼性指標を計算するように；電気化学センサの出力信号を較正して電気化学センサグルコース値（電気化学ＳＧ）を取得するように；光学センサの出力信号を較正して光学センサグルコース値（光学ＳＧ）を取得するように；第１の信頼性指標に基づいて第１の重みを計算し、第１の重みに基づいて重み付け電気化学ＳＧを生成するように；第２の信頼性指標に基づいて第２の重みを計算し、第２の重みに基づいて重み付け光学ＳＧを生成するように；かつ、重み付け電気化学ＳＧおよび重み付け光学ＳＧに基づいて、直交冗長グルコースセンサデバイスの単一の融合センサグルコース値を計算するように構成される。

別の関連した態様として、プログラムコード記憶デバイスが、コンピュータ可読媒体と、コンピュータ可読媒体に格納された持続性コンピュータ可読プログラムコードとを備え、このコンピュータ可読プログラムコードは命令を有し、この命令が実行されるとマイクロプロセッサが、直交冗長グルコースセンサデバイスの電気化学グルコースセンサおよび光学グルコースセンサのそれぞれに対し、状態検査を実行し；電気化学センサの出力信号について第１の信頼性指標を計算し；光学センサの出力信号について第２の信頼性指標を計算し；電気化学センサの出力信号を較正して電気化学センサグルコース値（電気化学ＳＧ）を取得し；光学センサの出力信号を較正して光学センサグルコース値（光学ＳＧ）を取得し；第１の信頼性指標に基づいて第１の重みを計算し、第１の重みに基づいて重み付け電気化学ＳＧを生成し；第２の信頼性指標に基づいて第２の重みを計算し、第２の重みに基づいて重み付け光学ＳＧを生成し；かつ、重み付け電気化学ＳＧおよび重み付け光学ＳＧに基づいて、直交冗長グルコースセンサデバイスの単一の融合センサグルコース値を計算することになる。

本発明のさらに別の実施形態によれば、センサの出力信号のドリフト成分を補正する方法は、センサの出力信号をある期間にわたって測定して、時間の関数としての真の出力信号成分および前記ドリフト成分をそれぞれが含む、時間の関数としての複数の出力信号測定値を取得するステップと、時間の関数として、複数の出力信号測定値のドリフト成分の推定値を計算するステップと、ドリフト成分の推定値に基づいて、時間の関数としての真の出力信号成分の推定値を計算するステップとを含む。

関連した態様として、プログラムコード記憶デバイスが、コンピュータ可読媒体と、コンピュータ可読媒体に格納された持続性コンピュータ可読プログラムコードとを備え、このコンピュータ可読プログラムコードは命令を有し、この命令が実行されるとマイクロプロセッサが、センサの出力信号をある期間にわたって測定して、時間の関数としての真の出力信号成分およびドリフト成分をそれぞれが含む、時間の関数としての複数の出力信号測定値を取得し；時間の関数として、複数の出力信号測定値のドリフト成分の推定値を計算し；かつ、ドリフト成分の推定値に基づいて、時間の関数としての真の出力信号成分の推定値を計算することになる。

本発明の態様では、ドリフト成分は、移動平均法または回帰を用いる数学モデリングによって推定し、補正することができる。加えて、センサは、たとえば光学センサなどのグルコースセンサとすることができ、この場合、測定される出力信号は光学センサの光学比である。光学センサは、直交冗長センサデバイスの一部とすることができ、そしてまた、直交冗長センサデバイスは電気化学センサを含むこともできる。

上記の特徴および態様はまた、予測診断、および外部較正に対する最小限の要件があれば、閉ループシステム内でオペレーション可能にすることもできる。

本発明の他の特徴および利点は、本発明の実施形態の様々な特徴を例示的に示す添付の図面と併せ読めば、以下の詳細な説明から明らかになろう。

本発明の実施形態による直交冗長検知のための連続グルコース監視システムを示す図である。本発明の実施形態による直交冗長検知のための連続グルコース監視システムを示す図である。目標とされた電気化学センサ改善に向けたシステムベースの手法を示す図である。本発明の実施形態による、皮膚の下に埋め込まれたカプセルベースの光学センサを示す図である。本発明の実施形態による、皮膚の下に埋め込まれたカプセルベースの光学センサを示す図である。本発明の実施形態による、皮膚の下に埋め込まれたカプセルベースの光学センサを示す図である。本発明の実施形態による、内部参照を含むグルコース結合競合的親和性フルオロフォア標識アッセイを示す図である。本発明の実施形態による、強度測定のために使用される内部参照を用いてフルオロフォア標識アッセイを調べる光学調査システムを示す図である。本発明の実施形態による、光学グルコースセンサの様々な平衡状態および非グルコース消費機能を示す図である。本発明の実施形態による、たとえば、いつ膜の完全性が損なわれたか、または光学接続部が調整不良になったかを表示する、光学センサの診断ツールとしての参照フルオロフォアの使用を示す図である。本発明の実施形態による、たとえば、いつ膜の完全性が損なわれたか、または光学接続部が調整不良になったかを表示する、光学センサの診断ツールとしての参照フルオロフォアの使用を示す図である。本発明の実施形態による、電気化学センサの全長に沿って分布している複数のセンサ電極を示す図である。本発明の実施形態による、励起光がファイバに入り、蛍光がファイバから出ていく、ファイバの遠位端に結合された膜内にアッセイを含む光ファイバセンサの側面図である。本発明の実施形態による、アッセイの詳細が示されている、図８Ａの光ファイバグルコースセンサを示す図である。本発明の実施形態による、電気化学センサと光学センサの両方に接続するための二連コネクタを有する送信機の断面図である。本発明の実施形態による、光接続部、電気接点、および電気化学センサと光学センサの共同設置配備がある送信機の断面図である。本発明の実施形態による集積フレックス回路の断面図である。本発明の実施形態による、電気化学センサと光学センサの両方を収容すると同時に配備する針の側面図である。本発明の実施形態による、一体型計器付き手持ち型モニタから得られた計器値に基づくエラー検査機能の説明図である。本発明の実施形態に関連して光学平衡グルコースセンサおよび電気化学グルコースセンサの理論的応答関数を示す図である。本発明の実施形態による、信号を解析し、診断を実施して個々の信号の信頼性を評価し、較正によって重みを割り当てるアルゴリズムを示す図である。本発明の実施形態による、信号を解析し、診断を実施して個々の信号の信頼性を評価し、較正によって重みを割り当てるアルゴリズムを示す図である。本発明の実施形態による、センサ信号を血糖値に変換するアルゴリズムに利用される２コンパートメントモデルを示す図である。本発明の実施形態による、個々のセンサ電流をその信頼性指数で評価することによってセンサ精度を改善することを示すグラフである。本発明の実施形態による、重み付け平均を生成することによってセンサ精度を改善することを示すグラフである。本発明の実施形態による較正および融合アルゴリズムの全体アーキテクチャを示す図である。本発明の実施形態による、光学センサのアッセイチャネルからの信号を追跡し、その結果としてきれいな比トレースが得られる光学センサの、参照チャネルからの信号の説明的な例を示すグラフである。光学比に及ぼす参照チャネルからの雑音の影響の説明的な例を示すグラフである。本発明の実施形態によるインライン式雑音フィルタリング法のフローチャートである。本発明の実施形態による、多チャネル信号対雑音比（ＳＮＲ）ベースの雑音低減法のフローチャートである。アッセイ信号（ＡＳＹ）、参照信号（ＲＥＦ）、および光学センサの生出力信号に基づく光学比（Ｒａｔｉｏ）を示すグラフである。本発明の実施形態による、図２１Ａの当初の光学比、およびノイズが低減された光学比を示すグラフである。本発明の実施形態による、光学センサアッセイ信号の絶対二次導関数に基づく雑音計量計算の説明的な例を示す図である。光学アッセイ、参照、および比のデータを示す説明的なグラフである。本発明の実施形態による、図２３Ａのデータ点に基づいて得られた雑音レベル評価曲線を示すグラフである。糖尿病のイヌについて測定されたドリフト補正前の生の光学比信号、ならびに本発明の実施形態により計算された、推定ドリフトを示すグラフである。本発明の実施形態による、移動平均を使用して得られたドリフト補正済み光学比信号と、線形回帰を使用して得られたドリフト補正済み光学比信号とを示すグラフである。本発明の実施形態による、光学比に対するドリフト補正の効果を示すグラフである。本発明の実施形態による、光学比に対するドリフト補正の効果を示すグラフである。本発明の実施形態による、光学比に対するドリフト補正の効果を示すグラフである。本発明の実施形態による、センサ信号のドリフトを予測する、低周波数ナイキスト勾配の低下を検出する際の電気化学インピーダンス分光法の使用を示すグラフである。本発明の実施形態によるセンサ信号のドリフトを示すグラフである。本発明の実施形態による、信頼性の向上のためにセンサ異常を事前に識別する予測診断を説明するグラフである。本発明の実施形態による、目視検査によるインライン式感度低下検出の異なる段階を示すグラフである。本発明の実施形態による、感度低下検出フローチャートである。本発明の実施形態による、電気化学センサ出力（Ｉｓｉｇ）とＩｓｉｇの変化率の変動との組合せを用いる一時的感度低下、すなわち下降、検出の一例を示すグラフである。本発明の実施形態による、一時的感度低下に関する障害モード検出結果を示すグラフである。本発明の実施形態による、一時的感度低下に関する障害モード検出結果を示すグラフである。本発明の実施形態による、一時的感度低下に関する障害モード検出結果を示すグラフである。本発明の実施形態による、一時的感度低下に関する障害モード検出結果を示すグラフである。本発明の実施形態による、恒久的感度低下の検出結果を示すグラフである。本発明の実施形態による、恒久的感度低下の検出結果を示すグラフである。既存のシステム（ａ）と本発明の実施形態（ｂ）との間の較正頻度と時間の比較を示す図である。本発明の実施形態による、固定オフセット較正法の詳細を示す図である。本発明の実施形態による、動的回帰較正法の詳細を示す図である。本発明の実施形態による、光学センサ較正の動的回帰アルゴリズムのフローチャートである。本発明の実施形態による、光学センサ較正の動的回帰アルゴリズムのフローチャートである。本発明の実施形態による、ＢＧ−光学比対に対する妥当性検査を実施するために使用され得る血糖（ＢＧ）値に対する光学比を示す説明的なグラフである。本発明の実施形態による、光学グルコースセンサの動的回帰を可能にするための較正グルコース点として電気化学センサグルコース値を使用する一例を示すグラフである。本発明の実施形態による、光学グルコースセンサの動的回帰を可能にするための較正グルコース点として電気化学センサグルコース値を使用する一例を示すグラフである。本発明の実施形態による、２センサグルコース（ＳＧ）融合アルゴリズムのフローチャートである。本発明の実施形態による、較正比信頼性指数（ＲＩ_ｃａｌ）を計算する際に使用される較正比分布の対数正規分布の近似値を示すグラフである。本発明の実施形態による、ＳＧ融合の一例、および結果として生じるＭＡＲＤの減少を説明するグラフである。本発明の実施形態による、ＳＧ融合の一例および結果として生じるＭＡＲＤの減少を説明するグラフである。本発明の実施形態による、ＳＧ融合の一例および結果として生じるＭＡＲＤの減少を説明するグラフである。本発明の実施形態による、個別構成要素（左）および積層プレーナ集積光学システム（右）を有する光学システムを示す図である。本発明の実施形態による、ウェハスケール積層プレーナ集積光学システム（ＳＰＩＯＳ）の層を示す説明的な図である。本発明の実施形態による、電気化学検知用のアナログフロントエンドへの主要な光学センサ電子構成要素の追加を説明する図である。本発明の実施形態による、６４５ｎｍのレーザダイオード光源と共に使用され得る３つのフルオロフォアの波長範囲を示すグラフである。本発明の実施形態による、様々な構成要素および方法論を使用する看護ネットワークを示す図である。既存のグルコースセンサ技術、利点、および欠点を示す表である。既存のグルコースセンサ技術、利点、および欠点を示す表である。電気化学センサおよび光学センサによる、干渉および環境の乱れに対する応答を示す表である。光学センサと電気化学センサの両方のセンサ不正確さの原因、ならびにセンサ性能に関する単純直交冗長性の利点を示す表である。光学センサと電気化学センサの両方のセンサ不正確さの原因、ならびにセンサ性能に関する単純直交冗長性の利点を示す表である。センサシステムの各サブシステムまたは構成要素の、センサ精度に対する役割および寄与を示す表である。平衡ベースのグルコースセンサ用のマンナン結合レクチン（ＭＢＬ）と他のグルコース結合剤との違いを示す表である。平衡ベースのグルコースセンサ用のマンナン結合レクチン（ＭＢＬ）と他のグルコース結合剤との違いを示す表である。直交冗長システムに対する個別の精度効果を２つの検知構成要素間の真の独立性を想定して示す表である。

以下の説明においては、本明細書の一部を形成し、かつ本発明のいくつかの実施形態を示す添付の図面が参照される。本発明の範囲から逸脱することなく、他の実施形態が利用され得ること、並びに構造上および操作上の変更が加えられ得ることを理解されたい。

本明細書の発明は以下で、方法、システム、デバイス、装置、ならびにプログラミングおよびコンピュータプログラム製品のフローチャート図を参照して説明される。フローチャート図の各ブロック、およびフローチャート図内のブロックを組み合わせたものは、コンピュータプログラム命令を含むプログラミング命令によって実施できることを理解されたい。これらのコンピュータプログラム命令は、コンピュータまたは他のプログラム可能データ処理装置上で実行される命令が、フローチャートブロック内に明示された機能を実施するための命令を生成するように、コンピュータまたは他のプログラム可能データ処理装置（コントローラ、マイクロコントローラ、またはセンサ電子デバイス内のプロセッサ）にロードして機械を生成できる。これらのコンピュータプログラム命令はまた、コンピュータ可読メモリに格納された命令が、フローチャートブロック内に明示された機能を実施する命令を含む製造品を生成するように、コンピュータまたは他のプログラム可能データ処理装置を導くことができるコンピュータ可読メモリに格納して、特定の方法で機能することができる。これらのコンピュータプログラム命令はまた、コンピュータまたは他のプログラム可能装置上で実行される命令が、フローチャートブロック内に明示された機能を実施するためのステップを提供するように、コンピュータまたは他のプログラム可能データ処理装置にロードして、コンピュータ実施プロセスを生成するための一連の動作ステップをコンピュータまたは他のプログラム可能装置上で実行させることもできる。プログラミング命令はまた、センサデバイスと一緒に使用される集積回路（ＩＣ）および特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）を含む電子回路を介して、装置およびシステム内に格納し、かつ／または実施することができる。

説明することが目的の図面に示されているように、本発明の実施形態は、経皮的に導入および／または入れることができるセンサ、あるいは皮下、真皮、真皮下、腹腔内、または腹膜の組織の中に、および／または組織を貫通して、埋め込むことができるセンサを対象とする。本明細書における議論では、本発明のデバイス、システムおよび方法の好ましい実施形態は、使用者の血液および／または体液中のそのレベル／濃度が決定されるべき、分析物としてのグルコースに関して説明される。しかし、この説明は例示的なものであり、本発明の原理、デバイス、システム、および方法が、他の様々な生理的パラメータ、作用物、特性、および／または組成のレベルを検知および／または決定するのに使用され得るので、限定ではない。

上記の連続グルコース監視の必要性に照らして、本発明の実施形態は、直交冗長センサ（ＯＲＳ）システムの形でより堅牢な解決策を対象とする。直交冗長性は、同じ目標に到達するために２つの異なる技術を使用する２つのデバイスと定義され、この場合、２つのデバイスの障害モードは完全に固有であり、交差しない。この直交冗長性は、単一の体着用デバイスに結合される特有のグルコース検出方式を使用することによって、連続グルコース検知に適用することができる。センサごとの独特な測定技術、応答、および障害モードは、環境応答またはセンサ異常にかかわらず、信頼性が高く安全なグルコース測定を保証するための真の冗長性を実現する。

本発明の一実施形態では、上述の直交冗長性は、光学検知と電気化学検知の技術を結合して、埋め込み環境の複雑さと闘うための特有の解決策を得ることによって、作り出すことができる。２つの（すなわち、光学および電気化学）センサは、図４７に示されるように、異なるタイプの干渉、障害モード、および体応答を受ける。これを念頭に置いて、各センサの信頼性は、最も堅牢で正確なグルコースセンサ測定値が得られるように計算し、重み付けすることができる。すなわち、図４７に示されるように、干渉および環境の乱れに対するそれぞれのセンサによる特有で独特な応答により、環境応答を診断およびフィルタリングするための強化された能力を提供する。

図４７に関しては、光学センサの干渉プロファイルが、電気化学（「電気化学（ｅｃｈｅｍ）」とも呼ばれる）センサの干渉プロファイルと非常に異なることもまた分かっている。すなわち、主要な電気化学干渉物質（すなわちアセトアミノフェン、尿酸、およびアスコルビン酸）の３つすべてについて、単一のフルオロフォア光学センサには干渉がないか、または電気化学センサとは反対の方向の干渉信号がある。

グルコースセンサには、不正確さの原因がいくつかある。これらの不正確さは、較正によって補正できるセンサ表示値のエラーを生じさせることがあり、あるいは、センサが復旧できないもっと深刻なエラーになることもある。最も一般的なエラーの原因、および個々のセンサに及ぼす影響は、図４８Ａおよび図４８Ｂに列記されている。

複数の電気化学センサから信号を取得することにより、同じプローブ上の複数の電極によって、または空間分離および２つの別個のプローブを利用することによって、達成される単純な冗長性の形で性能の改善を実現できることが知られている。たとえば、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．は、２つのプローブを含みプローブごとに２つの作用電極があることによって４つの独立したグルコース信号が得られる、病院グルコースセンサを販売している。

複数の電気化学センサを利用するシステムもまた、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．によって開発されている。しかし、これらのシステムではまだ、代替検知技術による、分離した別個の障害モードを備えた真の冗長性を実現していない。一例として、諸研究では、電気化学センサが皮下領域から真皮層の中に引っ張られると、センサ信号はゼロになることが示されている。それと比較して、光学センサは真皮でも皮下領域でも適切に動作し、これにより光学センサは、センサが部分的に外植されても機能を維持することが可能になって、患者には、センサを患者が交換できるまで測定値が提供される。電気化学センサを用いた単純な冗長性では、部分的な外植がもしも起きたならば、両方のセンサからのデータが不正確になる。図４８Ａおよび図４８Ｂを参照されたい。

手短に言えば、閉ループを含めて、連続グルコース監視システムに求められる信頼性を実現するには、直交冗長性が必要である。直交冗長検知では、光学センサと電気化学センサの間で感受性および干渉が異なるという付加的な利点と共に、単純な冗長性の利点が維持される。したがって、いくつかの実施形態では、直交冗長センサが、光学センサおよび電気化学センサを含むことができ、後者は、たとえば最大５つまでの独立検知電極を含むことができる。

図１Ａおよび図１Ｂは、本発明の実施形態による直交冗長検知のための連続グルコース監視システムの構成要素を示す。図４９を参照すると、センサシステムを開発するに際して、精度に対するシステム全体の役割が考慮され、設計のシステムベースの手法が使用される。したがって、図４９に詳述されているように、各サブシステムまたは構成要素は、精度に寄与する必須の役割を果たす。

より詳細に以下で説明するように、本発明の実施形態の１つの目標は、性能と操作性の両方を同時に継続して改善することである。したがって、図４９に示されたサブシステムのそれぞれの中で、電気化学センサ性能進歩は、目標とされた改善による変動の低減に焦点が当てられた。これら目標とされた改善は、初日の性能、耐久性、ならびに低血糖および高血糖の性能を改善するように設計され、図２に詳述されている。目標とされた改善では、予測可能な感度まで電気化学センサを、センサ、グルコース範囲にわたって、経時的に駆動する。異常値としてとどまるセンサ異常は、センサによりグルコース測定値が不正確になる前に故障または障害を事前に検出し、センサを再較正または遮断する予測センサ診断によって減らすことができる。

所与のセンサまたは検知システムでは、平均絶対相対差／偏差（ＭＡＲＤ）値が低ければ低いほど、センサまたは検知システムの精度が高くなることを理解されたい。図２に示されているように、（目標とするセンサ改善のための）システムベースの手法では、電気化学センサのＭＡＲＤ値を約１６％から約９％まで、好ましくはそれ未満に低減させる。たとえば、送信機１０に関して、ＭＡＲＤは、応答性を改善し遅れ時間を減らすことによって、０．５％だけ低減される（参照数字１１）。同様に、電気化学センサ２００の設計に関し、ＭＡＲＤは、局所効果を減らすように分散型電極設計を行うことによって、さらに０．５％だけ低減される（参照数字２０１）。

上記を念頭に置いて、本発明の実施形態は、光学ベースセンサおよび非光学センサを含む直交冗長グルコースセンサを対象としている。したがって、本発明の範囲内では、直交冗長グルコースセンサにおいて、上述の電気化学（すなわち、非光学）グルコースセンサは、光学ベースのグルコースセンサで補完することができる。図３Ａ〜図３Ｃに示された１つの実施形態では、光学センサは、皮膚８１の下の真皮層内に挿入されるセンサカプセル８０とすることができ、リーダデバイス８２が皮膚の上に位置している。皮膚の下の検知要素を励起するために、リーダデバイス８２とセンサ８０の間で光が真皮を介して伝達され、その結果として生じた蛍光がリーダデバイスにおいて測定される。図３Ｃは、例示的な光学センサカプセル８０の相対的なサイズを示す。

図４および図５に示される代替実施形態では、光学センサは、経皮的光ファイバを使用することによって実施することができる。ここで、ファイバは光導波路として機能し、検知要素がファイバの遠位先端に取り付けられている。ファイバは、それがリーダデバイスと位置合わせされているところの皮膚を貫通して延びる。光がリーダデバイスと検知要素の間で光ファイバを通して伝達される。

１つの実施形態では、検知要素は、グルコース透過性膜で取り囲まれたグルコース結合競合親和性アッセイを含み、それによってアッセイ内のグルコースが、周囲の組織中に存在するグルコースと平衡化することが可能になる。次いでアッセイは、グルコース類似体（たとえば、デキストラン）と、蛍光を与えるようにフルオロフォア標識されているグルコース受容体（たとえば、マンナン結合レクチン（「ＭＢＬ」））とを含む。グルコースに結合したＭＢＬとデキストランそれぞれの間の平衡が、アッセイの照明に応答した蛍光強度を決定する。非グルコース検知巨大分子が別のフルオロフォアで標識されて内部参照として機能し（たとえば、参照蛍光）、後者は照明に応答してそれ自体の蛍光を発する。アッセイ蛍光強度と参照蛍光強度の比は、グルコース濃度に変換される。

アッセイコンパートメントを有する光学グルコースセンサは、たとえば、アッセイを光ファイバの遠位端に収容するグルコース透過性膜を含むことによって形成することができる。その場合、光ファイバは使用者の体内に経皮的に挿入され、それによって、調査システムからアクセスできるように（すなわち、光結合されている、または位置合わせされている）光ファイバの少なくとも一部分を体外に残しながら、アッセイコンパートメントを使用者の組織内に据えることができる。あるいは、光学センサは、たとえば、光電子調査システムおよび電源を含む埋め込み可能グルコースモニタの一部として埋め込み可能であってもよい。アッセイコンパートメントは、グルコース透過性膜と光電子システムに対する光インターフェースとの間に形成することができる。グルコース透過性膜は、好ましくは生分解性とすることができる。

上記および図４に示されるように、光学グルコースセンサは、アッセイコンパートメント内に収容されたグルコース受容体（たとえば、ＭＢＬ）およびグルコース類似体／リガンド（たとえば、１１０ｋＤａデキストラン）を含む、競合グルコース結合親和性アッセイに基づくことができる。ＭＢＬと、グルコースに似た分子（たとえば、デキストラン）との間の結合は可逆的である。グルコースが存在しないとき、ＭＢＬとデキストランは支配的に一緒に結合される。グルコースがアッセイに加えられると、グルコースは、デキストラン集団の一部を競合除去し、その結果、アッセイは新しい平衡状態に入ることになる。平衡状態はいつでも、グルコース濃度に対応する。この平衡状態を決定するために、ＭＢＬはドナーフルオロフォア（たとえば、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ５９４またはＡＦ５９４）で標識され、デキストランはアクセプタ色素（たとえば、ヘキサメトキシクリスタルバイオレット−１（ＨＭＣＶ１） −Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．で製造されている専売のクリスタルバイオレット誘導体）で標識される。ドナーフルオロフォアとアクセプタ色素は一緒に、フォスター（Ｆｏｅｓｔｅｒ）共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）対を形成する（すなわち、フルオロフォアの発光スペクトルと色素の吸収スペクトルが重なる）。

ＦＲＥＴの発生は、励起状態の寿命および発光蛍光の強度に影響を及ぼし、フルオロフォアおよび対応する色素が至近距離（すなわち、約５０Åの範囲内）にあるときにのみ起こり得る。したがって、ＦＲＥＴ機構は平衡状態の調査を、アッセイを照明し励起状態の寿命を測定すること（「寿命調査」）、および／またはドナーフルオロフォアからの発光蛍光の強度を測定すること（強度調査）によって、光学的に可能にする。いくつかの実施形態では、後の方の手法が、寿命調査の場合の２５分の１未満の光でアッセイを露光するので好まれる。

ＦＲＥＴ機構にはいくつかの利点がある。第１に、これは適切な波長範囲内で経皮的に動作し、その結果、皮膚からの干渉が最小限になる。第２に、ＦＲＥＴ蛍光寿命測定は一般に、センサとリーダユニットの相対的位置の影響を、これらが互いの光到達範囲内にある限り受けず、また環境の変化の影響も受けず、これはシステムを事実上の無較正にすることを助ける。最後に、ＦＲＥＴは、適切なドナーアクセプタ比、および適切なドナーアクセプタ幾何学的配置が得られる場合、非常に感受性が高いと考えられる。

ＦＲＥＴ対を選択する上で、ドナーフルオロフォアおよびアクセプタ色素は、これらが水性環境中で機能することになるので、水溶性であることが好ましい。加えて、センサが体内に埋め込まれる、または存在するので、両方のＦＲＥＴ構成要素が無毒であるだけでなく、組織液（ＩＳＦ）中で３７℃において少なくとも２週間、安定でなければならない。さらに、ＦＲＥＴ対からの蛍光発光は、皮膚中の物質および／または組織自己蛍光による干渉を最小限にするために、赤色／遠赤色スペクトル内にあるべきである。

光退色に対する耐性、すなわち色素とＭＢＬの両方およびデキストランの光安定性もまた重要である。タンパク質の光安定性は、励起色素によって発生したラジカル酸素種（ＲＯＳ）に対するタンパク質の耐性から生まれ、アッセイの安定性に関する重要な特性である。以下でさらに論じるように、この安定性はまた、ＭＢＬが電子ビーム放射（湿式または乾式）に対し、他のタンパク質よりも相対的により安定である理由にもなっている。

最後に、ドナーフルオロフォアおよびアクセプタ色素は、タンパク質（好ましくはアミン）結合に適している結合化学によって機能しなければならない。上で論じたように、ＭＢＬ分子は、リジン残基上のε−アミノ基を介してドナーフルオロフォアで標識することが、フルオロフォアのＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）誘導体を使用して可能である。その理由は、この化学が、タンパク質とフルオロフォアの間に非常に安定なアミド結合を生み出し、タンパク質を損なわないｐＨ値の水性バッファ中で適切に機能するからである。

光学的な視点から、たとえばＡｌｅｘａＦｌｕｏｒフルオロフォア、ＴｅｘａｓＲｅｄ、およびＣｙ５など、いくつかの異なるフルオロフォアをフルオロフォアとして使用することができる。しかし、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒフルオロフォアが、いくつかの実用的な利点、たとえば結合化学、水溶解性、光安定性、および量子収量を示し、かつ／または助長するので、最もよく機能することが見出された。特に、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ５９４（ＡＦ５９４）が、ＭＢＬを用いた結合プロセスにおいてよく機能し、これは、ＮＨＳ誘導体として市販されており、そうしてＭＢＬ分子上のリジン残基に結合しやすい。

単一のＭＢＬポリペプチドは、すべてが潜在的な結合部位である１９個のリジン残基を有する。ポリペプチドは、３つの糖鎖認識ドメイン（ＣＲＤ）をそれぞれが有する三つ組の形の有機的構造をとり、これはまた、通常９個、１２個または１５個のＣＲＤを有するより高度な複合体を形成する。デキストランがリガンドとしてＨＭＣＶ１で標識された場合には、約０．８〜１ＡＦ５９４／ＣＲＤのＡＦ５９４による標識度（ＤＯＬ）が最適な用量応答を与えることが見出された。ＤＯＬ値が高すぎると自己消光を招くことになり、ＤＯＬ値が低すぎると信号振幅が損なわれることになる。結合化学としてＮＨＳを使用すると、ＡＦ５９４は、ポリペプチド鎖ごとに１９個のリジン残基に多かれ少なかれランダムに結合することに留意されたい。これが意味するのは、ＭＢＬのコラーゲン様ドメイン内のリジン残基に位置する、ＣＲＤとは離れているＡＦ５９４は、デキストラン分子（サイズ１１０．０００Ｄａ）がその線形コンホメーションにより、ＨＭＣＶ１色素と共にこのようなＡＦ５９４のＦｏｅｓｔｅｒ空間内に達することができない限り、ＦＲＥＴに関与できないということである。

示したように、センサ中のリガンドは、アクセプタ色素で標識するのにＮＨＳ結合化学を使用できるようにするために、アミノ基が与えられたデキストランであることが好ましい。後者のアクセプタ色素については、ヘキサメトキシクリスタルバイオレット−１（ＨＭＣＶ１）が市販のアクセプタ色素よりも好まれる。その理由は、これが「非蛍光性」であり（すなわち、ＡＦ５９４の吸収スペクトルに重なりすぎることなく、ＡＦ５９４の発光スペクトルに重なる吸収スペクトルを有する）、またＮＨＳと共に機能する、すなわちカルボキシル基を有するからである。上記の非蛍光性は、それがドナー発光への光学干渉だけでなく、必要な光学器具も低減させる助けになるので重要である。加えて、ＨＭＣＶ１は、それを他のフルオロフォア、たとえばＡＦ６４７と共に使用することもできるように、多用途であるが、これについては、以下で、光源として赤色レーザダイオードを使用することに関連してより十分に論じる。

いくつかの実施形態では、デキストラン分子ごとに約５個のＨＭＣＶ１分子が、蛍光標識されたグルコース受容体ＭＢＬ−ＡＦ５９４と共に、最適な用量応答をもたらすことが見出された。ここで、ＤＯＬ値が低すぎると消光が不十分になり、用量応答の大きさが損なわれることになり、ＤＯＬ値が高すぎると、ＨＭＣＶ１もまたＡＦ５９４の励起波長において吸収するので、ＡＦ５９４の励起が損なわれることになる。

図６Ａを参照すると、上述の光学センサの動作に、実際には別々の３つ平衡状態が含まれることが示されている。第１の平衡状態は、組織液中のグルコースとセンサコンパートメント内部のグルコースとの間のものであり、浸透圧によって、すなわちＩＳＦ中とセンサコンパートメント内部とのグルコース濃度の差によって制御される。第２の平衡状態は、ＭＢＬと相互作用するグルコースと自由グルコースとの間のものであり、主としてグルコースとＭＢＬの間の親和性によって制御される。第３の平衡状態は、ＭＢＬとデキストランの間のものであり、デキストランとＭＢＬの間の親和性、およびセンサコンパートメント内部のグルコースの濃度によって制御される。

３つすべての平衡状態が動的および可逆的である。これが意味することは、同一のグルコース分子が、ある瞬間にＭＢＬ分子と相互作用し、次の瞬間にはＭＢＬと相互作用せず、第３の瞬間にはセンサ膜を横切ってセンサコンパートメントを出ていき、ＩＳＦの中に入ることがある、ということである。アッセイ化学構成要素（ＭＢＬ−ＡＦ５９４とデキストラン−ＨＭＣＶ１）の間の相互作用はいつでも、センサコンパートメント内のグルコース濃度を反映する。センサの付着物（潜在的にセンサの透過性を損なうことがある）は、ＩＳＦ中のグルコース濃度の変化に対する応答時間を延長することがあるが、センサにおけるグルコース測定には干渉しない。すなわち、アッセイ化学では常に、センサコンパートメント内部の正しいグルコース濃度を測定する。手短に言えば、センサの付着物がセンサ内部の平衡状態に影響を及ぼさない。さらに、グルコースを含むすべての平衡状態が完全に可逆的であり、そのため、グルコースは測定過程において消費されない。

光学グルコースセンサとは異なり、電気化学グルコースセンサは、グルコース消費酵素反応速度論ベースのシステムである。後の方の反応ではグルコースを消費するので、センサ応答は、センサの外膜を横切るグルコース拡散に依存する。これは以下の物質移動式によって記述することができる。

ここで、ｊはグルコース流束、Ｄは拡散係数、Ｃ＝［Ｇｌｕ］、およびＸは距離である。生物付着がセンサ膜の厚さを変化させ（ｄＸ）、それによって、グルコース流束、および測定センサ応答が低下する。したがって、センサ再較正が必要になる。

しかし、光学グルコースセンサ技術はグルコース消費ではないので、すなわち、上記に詳述したように、グルコース受容体タンパク質に結合する可逆的グルコースに基づいているので、センサ応答は、センサ（アッセイ）コンパートメント内部のグルコースの濃度に依存する。グルコースが消費されていないので、コンパートメント内部のグルコースレベルは常に、外膜および／またはバイオ膜の厚さにかかわらず、膜の外側のグルコースレベルと平衡していることになる。この平衡系は次式で記述することができる。
Ｋ＝（［ＭＢＬ−Ｄｅｘ］［Ｇｌｕ］）／（［ＭＢＬ−Ｇｌｕ］［Ｄｅｘ］）式（２）

ＭＢＬおよびデキストランの濃度はセンサ内部で固定されているので、Ｋはグルコース濃度にだけ依存する。生物付着は膜の外側に生じるので、反応の平衡状態は影響を受けない。実験によるデータが上記の結果を裏付けている。

再び図５を参照すると、上述の検知要素（アッセイ）を調べるために使用される光学システムは本質的に、アッセイを励起する（すなわち照明する）１つの光源と、アッセイおよび内部参照それぞれから発光される蛍光を検出する２つの検出器とを有する、修正エピ蛍光機構である。示したように、発光蛍光の強度はグルコース濃度と相関関係にある。ここで、発光蛍光の測定強度は、光源の強度、およびアッセイと光学系の間の結合によって影響を受ける。したがって、強度測定には、アッセイに組み込まれるべき内部参照フルオロフォアが必要になる。

参照フルオロフォアとアッセイフルオロフォアは、アッセイからの発光蛍光と参照からの発光蛍光とを、たとえば異なる吸収スペクトルまたは発光スペクトルを有することによって、互いに分離できるように相違しなければならない。参照フルオロフォアは、たとえば、ヒト血清アルブミン（ＨＡＳ）または他の巨大分子上に標識された、大部分はグルコース受容体に結合しないＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ７００（ＡＦ７００）でよい。ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ７００はＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ５９４と同時に励起することが、これらの吸収スペクトルがスペクトル的に重なるので、可能である。ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ７００からの発光スペクトルは、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ５９４に対してわずかに赤方偏移しており、これにより、これらそれぞれの別々の波長領域における蛍光発光を検出することが可能になる。

アッセイおよび参照用の発光蛍光の励起ならびに検出は、光学系からアッセイまで同じ光経路をたどる。そのため、参照からの検出信号は、光学調査システムとアッセイ間の光結合の尺度としての機能を果たす。配向などの光結合の変化により生じるいかなる影響も相殺することができる。

図５を参照すると、ドライバ回路１３１０が、アッセイおよび参照のフルオロフォアを同時に励起できる波長範囲を用いて、低周波数でＬＥＤ１３２０を変調する（ただ単に１／ｆ雑音を除去し、周囲光を相殺する目的で）。ＬＥＤ出力は、ある別個の波長領域を選択するために、多層誘電フィルタ１３３０を使用してフィルタリングされる。フィルタリングされたＬＥＤ出力は、第１のダイクロイックビームスプリッタ１３４０で反射され、アッセイおよび参照を含むセンサ１３００上に、レンズ１３５０によって集束される。

アッセイおよび参照は蛍光を発光する。発光蛍光１３０１および反射励起光１３２３は、レンズ１３５０によって捕えられ、平行にされる。第１のダイクロイックビームスプリッタ１３４０は、蛍光１３０１を通過させる。しかし、第１のダイクロイックビームスプリッタは、後面反射励起光１３２３の大部分を反射する。第２のビームスプリッタ１３４４は、参照蛍光１３０７を９０°の角度で反射するが、アッセイ蛍光１３０９は通過させる。次に、別個の波長領域が励起フィルタの通過帯域に対して、それに重ならずに赤方偏移をしている、またアッセイ蛍光スペクトルの所望の部分に対応している、第１の発光フィルタ１３６０が励起光の残りの部分を阻止し、アッセイ蛍光を通過させる。

同様に、別個の波長領域が励起フィルタの通過帯域に対して、それに重ならずに赤方偏移をしている、また参照蛍光の所望の部分に対応している、第２の発光フィルタ１３６４が励起光の残りの部分を阻止し、参照蛍光１３０７を通過させる。したがって、実際上、アッセイからの蛍光および参照からの蛍光だけが、それぞれのレンズ１３７０、１３７４を使用して、それぞれの光検出器１３８０、１３８４の上に集束される。検出アッセイ蛍光と検出参照蛍光の比は、アッセイ中のグルコース濃度と相関関係にある。

上述の光学センサ技術には、他の利用可能な技術と比べていくつかの利点がある。たとえば、前に示したように、アッセイの非消費性および安定した性質により、この測定技法は生物付着の影響を受けない。そのため、これは、センサの寿命全体を通じて単一ポイント較正の可能性を提供する。さらに、アッセイは、グルコース濃度が変化しても安定したままであるが多くの非グルコース誘発変化によっては影響を受ける、参照色素を収容する。したがって、アッセイは、光学センサのセンサ診断ツールとして機能して、膜の完全性が損なわれたとき、または光接続が調整不良であるときの表示をする。たとえば、図６Ｂおよび図６Ｃを参照されたい。加えて、以下でさらに説明するように、アッセイは、グルコースセンサでは通常の殺菌技法である放射線殺菌に適している、保護配合物を備えることができる。

さらに、グルコース受容体、ＭＢＬはヒト由来タンパク質である。そのため、免疫反応がない。さらに、ＭＢＬは血漿から得ること、または組換えで産生することができる。加えて、平衡ベースのグルコース検知に使用され得る他のタンパク質と比較して、ＭＢＬは生体適合性が証明されており、製薬目的のために臨床的に使用されている。図５０Ａおよび図５０Ｂは、ＭＢＬと、平衡ベースのグルコースセンサに使用される他のグルコース結合剤との間の知られている違いを示す。

直交冗長検知のための連続グルコース監視システムに戻り、次に、図１Ａおよび図１Ｂに示されたいくつかの要素／構成要素についてより詳細に説明する。

電気化学センサ２００は、たとえばＥｎｌｉｔｅ３（第３世代Ｅｎｌｉｔｅセンサ、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．）などの最新技術の電気化学センサである。図７に示されるように、Ｅｎｌｉｔｅ３埋め込みセンサは、分散型検知電極設計を特徴としており、検知電極２１０は、センサ性能に対する局所組織効果を減らすためにセンサの全長に沿って、ならびに安定性を改善するための最適化無溶剤化学に沿って、分布している。いくつかの実施形態では、電気化学センサは、柔軟なポリイミド材料から構成することができ、プラスチック管材がない。

前述のように、また図８Ａおよび図８Ｂに示されるように、直交冗長センサは光ファイバセンサ１００を含む。光ファイバセンサ１００は、ファイバ１１０を有し、ファイバの遠位端１１５のところに／近くにグルコース透過性膜１２０が取り付けられている。光ファイバ１１０は、堅牢さを保証する張力特性および疲労特性を持つプラスチックで作ることができる。グルコース透過性膜１２０は、たとえば、ファイバの遠位端１１５に熱融着され得る。本発明の実施形態では、膜１２０は、好ましくは、たとえばＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（登録商標）（ＩｎｔｅｇｒａＯｒｔｈｏｂｉｏｌｏｇｉｃｓ，Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ）などの生体適合性、生分解性ポリマーで作ることができる。

グルコース透過性膜１２０は、アッセイ化学１２５を収容する。光ファイバ１１０のサイズは、水和および応答時間を改善するように、ならびにファイバを患者の体の中に導入するために使用される埋没物および針のサイズを低減させるように、最適化される。やはり図８Ａおよび図８Ｂに示されるように、励起光１３０は、ファイバの近位端１１７からアッセイ化学１２５まで進行し、蛍光応答１４０は、たとえば図１Ａおよび図１Ｂに示される、たとえば送信機１０内に設置することができる光学調査システムまでファイバを逆に進行する。

送信機１０は、光学センサ１００および電気化学センサ２００のセンサ電子回路／器具を含むことができる。光学センサでは、このような器具は、たとえば光源、検出器、光学デバイス電子回路、および光学調査システムの他の要素／構成要素（ディスクリートまたは集積化）を含むことができる。電気化学センサでは、器具は、たとえばポテンシオスタット、および他の関連構成要素（やはりディスクリートまたは集積化）を含むことができる。図９Ａおよび図９Ｂに示されるように、送信機１０はまた、２つのセンサ要素１００、２００を必要な器具に別々に接続できるようにする二連コネクタ２０を含むこともできる。二連コネクタの中で、電気化学接続部は、たとえば最大４つまでの分離接点を許容することができ、また防水にすることができる。同様に、光学接続部は防水にすることができ、かつ／または光学面間の安定した屈折率整合を得ることができる。ここで、直接接触は必要ないこともあるが、光路は透明でなければならない。

加えて、送信機は、診断部、１つまたは複数のマイクロプロセッサおよび／またはデジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、メモリ、ＲＦ通信チップ（たとえば、２．４ＧＨｚＴｅＩＤプロトコルを使用）、ならびに、センサの測定機能と、センサから受信した信号のグルコース値（または平均化、重み付け、もしくは別に修正されたバージョン）への変換と、グルコース値をたとえばモニタ３００、注入ポンプ４００、表示デバイスなどに伝達することを含む、無線通信とを支えるための電池を収容することができる。

送信機１０はまた、予測診断および信号比較を利用して信号信頼性を評価するアルゴリズムを収容することもできる。このアルゴリズムは、知的起動較正方式を特徴とし、そのため、較正がいつ必要かをセンサ性能で決定する。加えて、アルゴリズムは、上記のデバイスのうちの１つまたはそれ以上に伝達される計算グルコース数値への個々の信号の変換をオペレーション可能にする。

送信機１０は耐久性のあるデバイスであり、そのため、付随する電池は充電可能としてよい。これらの実施形態では、送信機は、内蔵電池を断続的に再充電することが必要になり得る。したがって、好ましい実施形態には、送信機（電池）と一緒に使用するための充電器が含まれ得る。加えて、充電器は、機能が適正であるかどうかについて送信機を必要に応じて試験することもできる。いくつかの実施形態では、送信機１０内に収容されているとして本明細書に記述されている要素／構成要素の一部または全部が、デバイスを小型化するために一体化され得ることに留意されたい。この関連で、プリント回路基板アセンブリ（ＰＣＢＡ）が使用され得る。いくつかの実施形態では、上述の要素／構成要素の少なくとも一部がモニタ３００、注入ポンプ４００、表示デバイスなどに含まれ得る。

挿入デバイス５００は、外傷を最小限にする、また患者の快適さおよびセンサ送達の安定性を最大限にするようにセンサ１００、２００を埋め込むために使用される。図１０を参照されたい。挿入デバイスは、使用者の皮膚を通してセンサ１００、２００を送達するようにセンサベースを用いて設計されている、使い捨ての、自動的に後退する針５１０に依拠する。具体的には、光学センサ１００および電気化学センサ２００は、針の内部の同じ場所に位置し、そのため同時に挿入される。

電気化学センサ２００は一般に、薄く幅広のフレックス基板を備える。そのため、電気化学センサは、保持の助けになるように針５１０の開口と光ファイバセンサ１００の間に配置することができる。ファイバセンサの直径は、約５００μｍにも大きくすることができるが、好ましくは２００μｍ未満である。図１０では針５１０は０°に（すなわち水平に）示されていることに留意されたい。しかし、実際には、針５１０は９０°で挿入される。

図９Ａ、図９Ｂおよび図１０から明らかなように、電気化学センサおよび光学センサの基板は別々に製造し、単一のセンサハウジング（たとえば、送信機１０）の単一のベースの中に個々に組み立てることができる。２つのセンサは次に、単一の挿入デバイス５００の中に挿入される。しかし、挿入デバイスが両方の基板を一緒に配置するとはいえ、これらの基板が埋め込み領域内で連結されることはない。

それでも、電気化学センサ（プローブ）および光学センサ（プローブ）は生体内で同じ場所に位置する。これに関し、一方のセンサの動作は、至近距離内に他方のセンサが存在することによって影響を受けないことが分かった。たとえば、光学センサプローブが存在することによって、グルコースが電気化学センサ（プローブ）に達することを遮られる、または妨げられることがない。同様に、グルコースとの電気化学センサ反応の副産物として生成される過酸化物は、光学センサの動作に影響を及ぼさない。１２ｐｐｍ（すなわち、電気化学センサの４００ｍｇ／ｄＬグルコース応答に対応）のような、高い濃度の過酸化物でも、過酸化物は光学センサ応答に影響を及ぼさないことが見出された。

図９Ｃは一代替実施形態を示し、電気化学センサおよび光学センサの各基板は、一体化フレックス回路を形成するように一体化される。

「オンボディコントローラ」または「オンボディコミュニケータ（ＯＢＣ）」と呼ばれることもある手持ち型モニタ３００は、較正に利用される一体型血糖計３２０を含むことができる。手持ち型モニタ３００内のアルゴリズムでは、不正確な血糖表示値が伝達されないことを保証するためにエラー検査を行う。較正に使用される不正確な計器点が計算グルコースレベルを誤って上昇または下降させ得るので、このように誤検査を含むことには、ＭＡＲＤを著しく低減させる（したがって、精度を向上させる）可能性がある。たとえば、図１１を参照されたい。

精度
上述の連続グルコース監視（ＣＧＭ）システムでは、２つの特有な検知技術を使用する直交冗長性により、環境の影響が明らかになることを可能にしながら、精度および信頼性の向上が得られる。具体的には、精度に関して、本明細書に記載の発明の実施形態では約１３％のＭＡＲＤを可能にする。この関連で、既存の血糖計（すなわち、フィンガースティック）家庭用モデルは、一般に高精度、すなわち、およそ９％のＭＡＲＤを有することが期待され、ＩＳＯ１５１９７：２００３から見ると全点の９５％が正確であると予測されることを理解されたい。後の方の規格によれば、ある計器は、それが、試験された試料の少なくとも９５％について以下の基準に適合する場合に正確であると考えられる。すなわち、（１）７５ｍｇ／ｄＬ未満の血糖レベルでは、モニタ表示値は基準の１５ｍｇ／ｄＬ以内でなければならない、（２）７５ｍｇ／ｄＬ以上の表示値では、モニタ表示値は基準表示値の２０％以内でなければならない。

用意ができた閉ループ検知システムでは、計器同等性は必要なものではない。ここで、文献には、ＭＡＲＤが１５％である非常に緩いシステム精度要件が示唆されている（たとえば、ＨｏｖｏｒｋａＲ．、「Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｇｌｕｃｏｓｅｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇａｎｄｃｌｏｓｅｄ−ｌｏｏｐｓｙｓｔｅｍｓ」、ＤｉａｂｅｔｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅ２００５（２３）参照）。実際、現世代ＣＧＭシステムでは、１５％要件に適合する精度を公表しているが、上記のＩＳＯ１５１９７規格によれば正確と考えられる試料の百分率において大幅な低減が伴っている。システム精度のこの偏差は、複数の要因（たとえば、較正計器不正確さ、センサ遅延など）に帰すことができるが、要件では、血液試料を独立した個別の事象として扱うことに留意されたい。ＣＧＭシステムによって得られる前後関係（傾向、履歴）データは、「正確な」表示値と考えられるものについての緩和を可能にするはずである。

信頼性
直交冗長性はまた、どちらの検知構成要素の個々の信頼性もはるかに超える総合信頼性を可能にするはずである。具体的には、以下でさらに論じるように、７５％のＩＳＯ精度を持つ２つの直交センサは、組み合わされたときには理論的に９３．７５％の時間、正確である。冗長性は両方の精度を向上させ、時間の百分率データが表示される。

信頼性の高いシステムは、（１）可能な限り頻繁に表示されるべきデータを（２）正確であるときのデータだけを表示しながら、要求する。センサ技術および障害検出アルゴリズムの改善によって、センサシステムの精度が著しく改善することに留意されたい。しかし、感度が高すぎる障害検出アルゴリズムは、表示されるデータの量を使用者に受け入れられない程度にまで低減させる可能性がある。この関連で、本明細書に記載の検知プラットフォームの信頼性は、次の２つの構成要素、すなわち、（１）データ表示（時間の％）、および（２）精度（時間の％）を含むことができる。

本明細書に記載のシステムの実施形態は、次の信頼性要件をセンサの９４％について満たす。すなわち、（１）センサウェアの「較正された」時間の９０％でセンサデータを表示する、（２）表示されたサンプリング点の９３．７５％についてＩＳＯ１５１９７：２００３要件を満たす。いくつかの既存のセンサ技術は、上記の第１の基準を現在満たすことができるが、第２の要件に関しては、ＩＳＯ１５１９７：２００３の見地から近似計器平衡を実現するために、大幅な改善が必要になることに留意されたい。

既存のセンサ技術では、大まかに７０％のオーダの精度が公表されており、これは、すべての評価ＣＧＭ点の７０％が、ＩＳＯ１５１９７：２００３規格によれば正確と考えられることを意味する。したがって、センサエラー発生がランダムに分布するほぼ同等の精度の２つの検知構成要素を想定すると（すなわち、両方の検知構成要素が必ずしも同時に不正確な表示値にならないと想定する）、システムが一方または他方の検知構成要素の可能性がある故障を迅速に特定できるとすれば、精度の大幅な向上が実現され得る。

確率的には、これは次のように示される。
Ｓ１は、検知構成要素１（たとえば、光学センサ）のすべての評価点のセットとする。
Ｓ２は、検知構成要素２（たとえば、非光学センサ）のすべての評価点のセットとする。
Ｓ１およびＳ２は、独立した、通常は（センサ直交性による）分散可変値であるとする。

次に、どの時間サンプルでもＳ１またはＳ２が正確である確率は、非相互排除的事象についての加法定理から導出される。
Ｐ（ａＯＲｂ）＝Ｐ（ａ）＋Ｐ（ｂ）−Ｐ（ａ）×Ｐ（ｂ）式（３）
ここで、
ａ、ｂは、Ｓ１、Ｓ２中のある点が（ＩＳＯ１５１９７：２００３で定義されているように）正確であるかどうかを表し、
Ｐ（ａ）、Ｐ（ｂ）は、任意のこのような点が正確であると考えられる確率を表す。

Ｐ（ａ）＝Ｐ（ｂ）＝０．７、Ｐ（ａＯＲｂ）＝０．７＋０．７−（０．７×０．７）＝０．９１（すなわち、点の９１％について正確）である２つのセンサを使用する。したがって、どちらかの検知構成要素の、このベースラインを超える精度性能の向上があれば、システム全体の精度も同様に向上する。図５１は、２つの検知構成要素間に真の独立性を想定して、直交冗長システムに対する個々の精度効果を示す。

示したように、予想結合精度は、センサ使用可能寿命を犠牲にすることなく９３．７５％精度を実現するための、一方または両方の検知構成要素に対する精度の予期される改善、ならびに完全な独立性を想定することに基づいている。２つのセンサ構成要素の一方が光学グルコースセンサであり、非光学センサが電気化学グルコースセンサである、本発明の好ましい実施形態では、光学検知技術と電気化学検知技術の完全な独立性に影響を及ぼし得る要因のいくつかには、たとえば次のものが含まれる。すなわち、（１）単一の埋没物内でセンサを同一場所に配置することは、生理学的影響（すなわち、挿入部位にかかる圧力の増大の結果としての組織液グルコース濃度の減少）の原因にならない、ならびに、（２）両方の検知構成要素の同時較正は、参照点（たとえば、計器フィンガースティック）からの精度の期待値に依拠し、そのため、システムによって正確に特定されなかった場合、参照点からのかなり大きい誤差がセンサグルコース計算の中に伝搬して、両方の検知構成要素のセンサ精度が誤り伝えられることになり得る。

低血糖性能
光学センサと電気化学センサを組み合わせることで、個別の用量応答により、低血糖範囲でも高血糖範囲でも高い精度を持つ検知システムが得られる。図１２は、光学平衡グルコースセンサおよび電気化学グルコースセンサの用量応答関数（すなわち、センサ出力とグルコース用量の間の相関関係）を示す。光学センサは、低血糖領域において急峻な勾配１３３を特徴として、精度が高くなり、電気化学センサは、直線勾配２３３を有して、結果として高血糖領域において高い精度が得られることになる。

グルコース監視デバイスのための確立された精度規格は、臨床治療決定が低血糖症の重大さを依然として無視したままであるので、低血糖領域において高い百分率誤差を許容している。閉ループシステムでは、血糖可動領域（低血糖範囲または高血糖範囲）のセンサ性能はますます重要になり、そのためシステムは、可動域精度に依拠するだけでなく、制御アルゴリズムの非常に重要なフィードバック入力として前後関係傾向データにも依拠する。

本明細書に記載の直交冗長センサの実施形態には、低血糖および高血糖の性能の面で利点がある。２つのグルコースセンサは、低血糖および高血糖の性能を改善できる異なる用量応答曲線を有する。平衡センサの用量応答関数は線形関数ではなく、０ｍｇ／ｄＬのグルコース濃度に近づくときに勾配が最も急峻になる湾曲した形の関数である。用量応答の勾配が急峻であればあるほど、センサの精度が高くなる。したがって、親和性ベースのグルコースセンサは一般に、用量応答関数が線形関数であって低血糖と高血糖の感度が同等になる電気化学センサとは対照的に、低血糖感度の方が高血糖感度よりも良好である。したがって、光学センサと電気化学センサとを組み合わせることで、低血糖範囲でも高血糖範囲でも正確な検知システムが得られる。

前述のように、Ｈｏｖｏｒｋａは、閉ループ適用例について、過大評価よりはむしろ過小評価の方が好ましいとして、１０〜１５％のＭＡＲＤが望ましいことを示唆している。さらに、ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＰＯＣＴ０５−Ｐ、「ＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＭｅｔｒｉｃｓｆｏｒＣｏｎｔｉｎｕｏｕｓＧｌｕｃｏｓｅＭｏｎｉｔｏｒｉｎｇ；ＰｒｏｐｏｓｅｄＧｕｉｄｅｌｉｎｅ」、ＣＬＳＩ）は、家庭用の低血圧感度、特異性および誤警告率（連続組織内グルコース監視用）の定義を次のように提案している。すなわち、（１）感度：７０ｍｇ／ｄＬ未満の任意の計器表示値に対し、感度の良いＣＧＭシステムもまた、参照試料の±３０分以内に７０ｍｇ／ｄＬ以下を表示するものとする、（２）特異性：任意の正常血糖計表示（低血糖でも高血糖でもない）に対し、やはりこの範囲内にあるＣＧＭ表示値は真の否定とみなされ、（３）誤警告：８５ｍｇ／ｄＬを超える任意の計器表示値に対し、その時間に７０ｍｇ／ｄＬ以下の表示をする任意のＣＧＭ表示は誤警告とみなされる。感度／特異性計量は、ＣＧＭシステムによって得られる前後関係データを閉ループ制御に最も適したものとみなすことを可能にする。

本明細書に記載の実施形態では、直交冗長検知システムは、少なくとも９５％の感度および特異性、ならびに１０％未満の誤警告発生によって、１３％の低血糖ＭＡＲＤに適合する。特に直交冗長性が、端にある信号の除去を可能にして、感度／特異性および誤警告をさらに改善することを考えると、直交冗長システムの各センサの単独の精度は、大部分の状況においてこの要件に適合する。

ウォームアップの低減
本明細書に記載の直交冗長検知システムの実施形態ではまた、個々のセンサウォームアップ時間の最適化によって、ウォームアップ時間の低減を実現する。センサ信号が第１の較正を行うのに十分なだけ安定するまでの時間と定義される全システム起動時間は、アルゴリズムへの入力として予測可能始動挙動および起動診断を利用して適応ウォームアップを作成することによって、低減させることができる。センサ起動時間を低減させることは、患者がフィンガースティック較正をセンサの挿入直後に完了できるようにするので、システムの精度および信頼性、ならびに使用者の便宜のために重要である。

個々のセンサ起動時間の最小化に関して、電気化学センサの化学層を最適化することができ、また新しい初期化方式を直交冗長センサに使用することができる。光学センサでは、（アッセイ）化学の水和の速度を上げることができ、また表面積と体積の比の最大化のために設計を最適化することができる。吸湿性作用物または化学物質（たとえば、大気から水分子を引きつけ保持する糖、蜂蜜、特定の塩など）をアッセイに加えることもできる。

速い起動時間を得ることに対する主な障害の１つは、光ファイバセンサの内部から空気を除去することである。この関連で、糖、炭酸水素塩および酵素の混合物をセンサ（のアッセイ）に加えると、約３０分以内に約９０％の空気をセンサから引き出すことが見出された。起動時間のさらなる低減が、上記で特定された組合せの釣合った構成を最適化することによって可能になり得る。

同様に、小さい直径の光ファイバセンサが始動時間の低減をもたらすことが見出された。たとえば、直径５００μｍのファイバを直径２５０μｍのファイバに取り替えることで、始動時間が約３〜４時間から約２時間まで低減されることが示された。

個々のセンサの最適化に加えて、１つのシステム内での両センサの組合せ動作もまた、速い起動を助長する。予測可能始動特性は、アルゴリズムに組み込むことができ、これは、知覚される起動時間を減らす助けになり、それによってまた、起動時間中のフィンガースティック較正の回数も低減される。また、以下でさらに論じるように、知的アルゴリズムにより、各センサ要素の起動特性、およびあらゆるセンサ異常を信頼性指標手法によって補償することもできる。

実際、センサの初期プロファイルは、若齢期センサ診断アルゴリズムへの重要な入力である。初期化後挙動はシステムによって、（１）センサが初期較正の用意ができる時間を決定し（適応ウォームアップ）、（２）グルコース変動に適切に感応しないセンサを特定する（非重大故障検出）、ために評価される。

高度なアルゴリズム
本発明の実施形態では、高度なアルゴリズムにより各センサからの信頼性情報を集約し、かつ直交冗長センサの機能を活用して遅れを低減させ、起動時間を改善し、精度を改善する。信号を比較することによって、故障を確認し、自己較正を実行し、それによって、必要な血糖計較正の回数を減らすことができる。

図１３Ａに示されるように、１つの実施形態では、アルゴリズムにより各センサの信号および故障検出を考慮に入れ、次に各信号の信頼性を決定し、信号に適切に重み付けをする。アルゴリズムによりまた、各センサの特定の利点を利用することもできる。たとえば、光学センサは一般に、感度が経時的に徐々に変化して再較正を必要とすることが知られている電気化学センサと比較して、信号がより安定している。電気化学インピーダンス分光（ＥＩＳ）測定によって、または電気化学センサの信号の最近の大きい周期を比較することによって、電気化学センサの感度が変化した場合を特定することができる。次に、光学センサは、起こり得る感度変化についての即時の確認を可能にし、信号が十分に信頼できるとみなされる場合には、電気化学センサは、光学センサに基づいて再較正することができる。この自己較正機能は、高い精度を維持するために通常は必要である外部較正の必要回数を低減させる。最適シナリオでは、信号の信頼度を維持するために較正が必要になる。

光学センサは一般的により安定であるが、電気化学センサには他の利点がある。たとえば、起動の最初の数時間の間、電気化学センサは、より速く半安定点に達すると期待されるが、次の数時間にわたって感度がわずかに増加する。前述のように、予測可能始動特性をアルゴリズムに組み込むことができる。

図１３Ｂは、診断を使用して個々の信号の信頼性を決定し、次にそれに応じてどの信号が重み付けされるかを決定することができる実施形態を示す。重み付けされた個々の信号は次に、結合し、ある較正係数を掛けて、計算グルコース値を求めることができる。本明細書では、「較正係数」、「較正（ｃａｌ）係数」、「較正比」という用語は、血糖（ＢＧ）とセンサ信号の比を指すことがある。本発明の実施形態では、「センサ信号」はさらに、あるオフセット値によって調整され得る。したがって、電気化学センサでは、たとえば較正比は、（ＢＧ）／（Ｉｓｉｇ−オフセット）に等しくなり得る。

別の態様では、アルゴリズムは、センサ信号を血糖濃度に対応するように変換するモデルを含むことができる。図１４を参照されたい。この変換は、センサが較正測定とは異なるコンパートメント内にあると想定する２コンパートメントモデルによって行われる。このモデルは、較正測定が行われる血液と、センサが配置されている組織液空間との間のグルコースの拡散を明らかにする。モデルはまた、細胞によるグルコース取込みも明らかにする。

光学センサは、電気化学センサよりもわずかに長い応答時間を有し得ると予想される。本明細書の高度なアルゴリズムではこの遅れを、各信号の変化率を調べ、２つの信号を比較することによって補償することができる。様々な要因により、電気化学センサは変化をより速く検出することができる。アルゴリズムでは変化を検出する必要があり、その変化を補償することができない場合には、システムは電気化学センサにより多く重み付けすることができる。したがって、特定の現在のセンサは、より安定な期間中に較正が行われた場合に、より適切に動作することができるが、２コンパートメントモデルを組み込むことにより、常に行われる較正の使用が可能になる。

前記のように、また図１３Ａに示したように、本発明の実施形態によるセンサは、冗長性の利点と、信頼性指標を使用するセンサ重み付けとを組み込むことができる。システムの例示的な実施形態では、複数の電気化学センサが個々に評価され、信頼性指標がそれぞれに作成される。図１５では、３つのセンサがデータを送出している。個々に、３つのセンサのそれぞれが、結果として約８％の精度になる。しかし、結合されると、精度は約４．４％に改善する。したがって、センサ精度は、個々のセンサ電流をその信頼性指標を用いてそれぞれ評価し（図１５Ａ）、重み付け平均を作成する（図１５Ａ）ことによって改善される。本発明のセンサ、検知システム、および本明細書の付随アルゴリズムは、家庭および／または病院設置においての使用に適合できることに留意されたい。

図１６は、本発明の実施形態による較正および融合アルゴリズムの全体アーキテクチャを示す。具体的には、アルゴリズムは、平行トラック上の入力としての電気化学センサ信号（「電気化学Ｉｓｉｇ」）２０１０および光学センサ信号２０２０から始まる。ステップ２０１２、２０２２で、完全性検査（以下で詳細に論じられる）がそれぞれの信号に対し実行される。一般的に言って、それぞれの完全性検査２０１２、２０２２は、感度低下（恒久的な下向き信号ドリフトとして検出することができる）、雑音、およびドリフト（光学センサで通常起こる上向きドリフトを含む）がないか検査することを含むことができる。後の方の上ドリフトは、たとえば、光学センサグルコース（ＳＧ）値を電気化学ＳＧと比較することによって（電気化学センサが適切に機能していると想定して）、または較正係数の過去の履歴を調査／監視し、較正係数が履歴値よりも著しく低いときに（光学）センサがドリフトしていると判定することによって、検出することができる。

それぞれの完全性検査によって、それぞれの信号が正常に挙動していると判明した場合、すなわち信号が、ある量の雑音、ドリフト（上向きまたは下向き）、および／または許容限度内にある不安定性を示す場合（２０１５、２０２５）、信号は較正される（２０１６、２０２６）。一方、冗長センサの一方（たとえば、電気化学センサ）からの信号が、かなりの量の雑音、ドリフト、および／または不安定性を示す場合、そのセンサの信号に対する完全性検査は不合格になる（２０１３）。しかし、他方のセンサ（たとえば、光学センサ）からの信号が正常に挙動している場合には、後者は、不安定な（電気化学）信号をインライン式センサマッピングによって補正するのに使用することができる（２０１４）。同様に、光学センサ信号がかなりの量の雑音、ドリフト、および／または不安定性を示す場合、そのセンサの信号に対する完全性検査は不合格になる（２０２３）。しかし、電気化学Ｉｓｉｇ２０２０が正常に挙動している場合には、後者は、光学センサ信号をインライン式センサマッピングによって補正するのに使用することができる（２０２４）。マッピング（すなわち、補正）された信号２０１７、２０２７は次に、２０１６、２０２６で較正される。

マッピングステップ２０１４、２０２４では、マッピングパラメータは、光学センサ信号が電気化学センサ信号と結びつく度合、ならびに電気化学センサ信号が光学センサ信号と結びつく度合を調べることによって、以下のように決定することができる。
ｅｃｈｅｍ＿ｓｉｇｎａｌ＿ｂｕｆｆｅｒ_ｎ＝
ａ×ｏｐｔｉｃａｌ＿ｓｉｇｎａｌ＿ｂｕｆｆｅｒ_ｎ＋ｂ式（４）
ここで、「ａ」および「ｂ」はマッピングパラメータであり、誤差があれば最小にするように最小自乗法を用いることによって決定することができる。データの時間依存性を考えると、より大きい重みを指数関数的減衰に続く最後のデータに割り当てることができ、この場合、データは「０」または「１」の重みで重み付けすることができる。本発明の実施形態では、式（４）の電気化学信号および光学信号のバッファサイズは当初（すなわち、起動期間中）には３時間に設定し、次に、センサが安定化した後に６時間に延長することができる。

図１６に戻ると、電気化学センサ信号２０１５またはマッピングされた（すなわち、補正された）電気化学センサ信号２０１７がステップ２０１６で較正されて、電気化学センサグルコース（ＳＧ）値２０１８が生成される。同様に、光学センサ信号２０２５またはマッピングされた（すなわち、補正された）光学センサ信号２０２７が２０２６で較正されて、光学ＳＧ値２０２８が生成される。したがって、電気化学センサ信号２０１０ごとに、アルゴリズムにより、２０１８で表示された単一の較正されたＳＧ値が生成される。同様に、光学センサ信号２０２０ごとに、アルゴリズムにより、２０２８で表示された単一の較正されたＳＧ値が生成される。最後に、融合アルゴリズム２０３０（以下でさらに詳細に説明される）が、電気化学センサからの較正されたＳＧ値を光学センサからの較正されたＳＧ値と融合して、単一の（最終）ＳＧ値２０３２を生成するように使用される。

前記のように、本発明の直交冗長センサシステムでは、光学センサは、「アッセイチャネル」によってアッセイ蛍光（すなわち、アッセイ信号）を、「参照チャネル」によって参照蛍光（すなわち、参照信号）を、両方生成する。アッセイ信号強度と参照信号強度の比（すなわち、「光学比」）は次に、グルコース濃度を計算する際に使用される。この関連で、光学センサ信号２０２０は、実際にはアッセイ信号と参照信号の比であり、この比は、較正目的のために単一のトレースとして使用される（以下で論じられる）。しかし、参照チャネルはまた、光学構成要素調整不良、ＬＥＤ電力調整、および機械的雑音源によるアッセイチャネル内の他の潜在的乱流によって導入される雑音を軽減する際に、有利に使用することもできる。

図１７は、参照チャネルからの信号がどのようにアッセイチャネルからの信号を追跡し、その結果としてきれいな比トレースが得られるかの一例を示す。このグラフから分かるように、光学センサ出力は、挿入後のおよそ４時間（２０４１）、および挿入後のおよそ７時間（２０４３）において、アッセイチャネルにおける２つの突然の変化を示す。しかし、参照チャネルに同様の、対応する突然の変化があるので（２０４５、２０４７）、どのアーチファクトも相殺され、それによって滑らかな比トレースが得られる。

それでもやはり、より多くの雑音が比に加わることによって（すなわち、アッセイチャネル内に伝達された当初の雑音に加わる雑音）、参照信号が比に悪影響を受ける可能性のある場合がある。一般に、参照チャネルからの雑音の主要な成分は、たとえば、図１８に示される激しい下向きの信号低下である。図１８のグラフでは、アッセイチャネルに強い雑音が存在しない。しかし、参照チャネルの雑音により、比曲線に複数の上向きアーチファクトがあることになる。

上述の雑音に対処するために、本発明の実施形態では、雑音を選択的に低減させる２段雑音フィルタリングモデルを使用して、直交冗長センサシステムの２チャネル構成をうまく活かすという雑音低減方法を利用する（図１９の２１００および２２００参照）。雑音が較正、およびグルコースの追跡に使用するには強すぎる場合は、信号加速度ベースの雑音レベル推定法を導入することもでき、その出力は、システム信頼性および障害モード評価への入力として引き続き使用することができる（図１９の２３００参照）。

図２０のフローチャート図は、本発明の実施形態による図１９の多チャネル信号対雑音比（ＳＮＲ）ベースの雑音低減処理（２１００）の詳細を示す。一般に、この処理の段階中に、計算された比のＳＮＲと当初のアッセイチャネルのＳＮＲとが比較される。このアルゴリズムでは、単純な比（すなわち、アッセイ／参照）が有する雑音がアッセイチャネルよりも少ない場合、単純な比を継続して使用し、それによって、システムに及ぼす参照チャネルの良い影響が表示される。一方、比においてアッセイチャネルのＳＮＲよりも高いＳＮＲが検出されると、参照チャネルからのいかなる信号下降などの影響も軽減するために、８０％重み付け異常値フィルタが参照チャネルに適用される。

具体的には、図２０のフローチャートの論理はステップ２１０５から始まり、アッセイチャネル（２１１０）からの現在の（データ）パケット、および参照チャネル（２１２０）からの現在の（データ）パケットが入力として使用される。ステップ２１３０で、現在のアッセイチャネルパケット２１１０および現在の参照チャネルパケット２１２０が、処理における最初の１２個のパケットの中にあるかどうかについて判定が行われる。現在のアッセイチャネルパケットおよび現在の参照チャネルパケットが実際に、最初の１２個のパケットの中にあると判定された場合（２１３１）、現在の比が、現在のアッセイチャネルパケットと現在の参照チャネルパケットの比として計算され（２１５０）、その結果が処理の出力２１６０として使用される。

一方、現在のアッセイチャネルパケットおよび現在の参照チャネルパケットが、最初の１２個のパケットの中にないと判定された場合（２１３３）、アッセイチャネルの信号対雑音比（ＳＮＲ）は、アッセイチャネルからの、現在のパケットを含む（最も）最近の８個のパケットのＳＮＲに等しく設定される（２１３４）。次に、ステップ２１３８で、比のＳＮＲは、アッセイチャネルからの最近の８個のパケット（現在のパケットを含む）と、参照チャネルからの最近の８個のパケット（現在のパケットを含む）との比のＳＮＲとして計算される。次に、ステップ２１４０で判定が、比のＳＮＲ（２１３８）がアッセイチャネルのＳＮＲ（２１３４）より大きいかどうかについて行われる。

この時点で、比のＳＮＲがアッセイチャネルのＳＮＲよりも大きくないと判定された場合には（２１４１）、論理は２１３１の経路を流れ、そのため現在の比は、現在のアッセイチャネルパケットと現在の参照チャネルパケットの比として計算され（２１５０）、その結果が処理の出力２１６０として使用される。しかし、比のＳＮＲがアッセイチャネルのＳＮＲよりも大きいと判定された場合には（２１４３）、参照チャネルからの信号変動の影響を軽減するために８０％重み付け異常値フィルタが参照チャネルに適用される。したがって、ステップ２１４４で、参照チャネルパケットのフィルタリングされた値（ＲＥＦ＿ｆｉｌｔｅｒｅｄ）が、参照チャネルからの、現在のパケットを含む最近の８個のパケットの第８０百分位として採用される。最後に、現在の比が、アッセイチャネル内の現在のパケットとＲＥＦ＿ｆｉｌｔｅｒｅｄの比として計算され（２１４８）、その結果が処理の出力２１６０として使用される。

本発明の実施形態では、ＳＮＲは、変化の係数の逆数、すなわち信号または測定の、平均と標準偏差の比として計算されることに留意されたい（この場合は、アッセイチャネルおよび比測定）。しかし、異なるセンサ条件に関しては、異なる数値計算もまた使用することができる。

図１９に示されるように、第１の段階（２１００）からの出力２１６０は次に、雑音をさらに低減させるために、７次（すなわち、８ビット）ガウス平滑化ＦＩＲフィルタ（２２００）に供給される。図２１Ａおよび図２１Ｂは、システム雑音が大きい期間中のシステム動作に対するこのフィルタリング処理の結果を示す。図２１Ａに、生アッセイ信号（Ａｓｙ）２１７１、生参照信号（Ｒｅｆ）２１７３、および生比信号２１７５が示されている。図２１Ｂは、０．６から１．１の間の比の範囲にわたってグラフ化された雑音低減光学比を示す。この関連で、図２１Ａのグラフは、データが０．４から１．６の間の比の範囲にわたってグラフ化されているので、いくぶん大きく圧縮されている（図２１Ａの右の縦座標参照）。

図２１Ｂに戻ると、当初の（生）比２１７５、図２０に示された手順によるＳＮＲ検査２１７７、および８ビットガウスフィルタと合わせたＳＮＲ検査２１７９が示されている。図で分かるように、雑音フィルタリングの第１の段階のＳＮＲベースの方法では、センサ寿命の第１半期中に上向き雑音のほとんどが、信号包絡線を完全に保持しながら低減される。第２の段階では、ガウスフィルタ使用の結果として、主にアッセイチャネルから発生する雑音がさらに低減されることになる。

一般に、高レベルの雑音は、雑音の発生源（たとえば、外部環境、内部生物環境、センサ自体など）にかかわらず、グルコースセンサの不満足な動作状態を示唆する。いくつかの極端な状態においては、比トレースは、高レベルの雑音が存在するときに、グルコースのトラッキングをほとんど、または全く示さない。これらの状況では、特定の（現在の）センサ信号に信頼性があるかどうかを判定するのに、信号に基づいた別の計算を実行できるように、インライン式雑音評価計量を使用することができる。

具体的には、信号加速ベースの雑音レベル評価２３００では（図１９参照）、たとえば図２２に示されているように、計量が、アッセイ信号２１８１の絶対二次導関数（２１８３）に基づいて計算される。利用可能な以前の７つのパケットを伴う各アッセイパケットについて、この計量により、その以前の７つのパケットの平均加速度を計算する。次に、計算は、６つのパケット、５つのパケット、４つのパケット、および３つのパケットについて繰り返される。次に、７つ、６つ、５つ、４つ、および３つのパケットそれぞれを用いて実行された後の方の計算結果の中の最大値が決定され、実験的な観察から決定できるある係数によってスケール変更される。好ましい実施形態では、この係数は９０００になる。この場合、結果として得られる値は０〜１０の範囲内に切り詰められる。次に、同じ計算がすべてのアッセイパケットについて繰り返される。

上記の手順により図２３Ａの値を入力データとして用いて導出された雑音レベル評価曲線が、図２３Ｂに示されている。図２３Ｂに示されるように、雑音が特に多い２つの期間を特定することができる。すなわち、（１）３５０番目から３８０番目のパケットの間、および（２）１５５０番目から１６００番目のパケットの間である。この特定例では、雑音が多い期間は、比雑音レベルが４以上であるものと定義された。具体的なセンサおよび用途に応じて、異なる閾値を使用することができる。

雑音評価曲線は、信号補償方策、センサ終了方策、または両方を策定する際のシステム信頼性インジケータとして引き続き使用できることに留意するのは重要である。この関連で、信頼性指標は、たとえば、単純にパケットの百分率に基づいて、または雑音レベルが特定の閾値よりも高い領域の曲線下積分に基づいて計算することができる。前述のように、閾値は実験的な観察に基づくことができ、あるいは使用者またはシステムベースのセンサ挙動特性から導出することができる。

センサドリフト検出および補正
１つの態様では、本発明の直交冗長システムは、システムが使用者による操作を必要とせずに疑わしいドリフトを検証し、かつセンサ偏差を確認できる内部参照を設けることによって、ドリフト検出に対する信頼度を向上させる。

センサドリフトは、すべての検知システムの特性であり、経時的に、または温度、生物付着などの環境条件に応じて発生する。センサ設計における、たとえば熱安定性、膜変更、および電極処理などの改善が、信号ドリフトを１日当たり５〜１０％程度のレベルに低減させることを示すことができる。ドリフトが比較的小さいことが、既存のセンサに対する改善を表すが、較正の頻度および精度に対するシステム要件は、システムがこれらの偏差を明らかにすることを可能にしなければならない。

実施形態では、本明細書の本発明のシステムおよび関連のアルゴリズムは、顕著なセンサドリフト（両センサにおける）の場合を特定し、検出されたドリフトを明らかにするか、または潜在的な故障がたとえば較正によって解決されるまで、使用者への血糖表示を中止する。このようにして、ドリフト検出が信号解析によって実現され、またシステム信頼性指標に入力される１つのパラメータになる（たとえば、図１３Ａおよび図３８を参照）。

電気化学グルコース検知システムおよび光学グルコース検知システムは別個に、ある程度のセンサドリフト自己診断を周期的なセンサ挙動と、それがセンサ寿命の間にどれだけ変化するかとを単純に評価することによって行うことができる。前に論じたように、光学センサ化学の非グルコース消費の性質には、生物付着に影響を受けないという利点がある。グルコース感受性は膜を横切る拡散速度に依存しないので、生物付着によるセンサドリフトは一般に問題にならない。

本発明の実施形態の１つの態様では、信号のドリフト成分は、移動平均法または回帰を使用する数学モデルによって決定または推定し、補正することができる。具体的には、個別の時刻ｔにおける測定信号ｙ（ｔ）は経時的にドリフトすることが知られており、そのためこの信号は、真の信号ｘ（ｔ）にドリフト成分ｚ（ｔ）を加えたものから成る。
ｙ（ｔ）＝ｘ（ｔ）＋ｚ（ｔ）式（５）

以下の定義を用いると、ｚ（ｔ）が比較的平滑であり、低次多項式をゆっくりと変化させるという想定のもとで、目標はｙ（ｔ）からｚ（ｔ）を特定することである。推定ドリフト

および真のドリフトｚ（ｔ）の間の誤差は、ｘ（ｔ）を最も正確に復元できるように、最小限にしなければならない。
ｙ（ｔ） − 時刻ｔにおける測定信号（ドリフトを含む）。
ｚ（ｔ） − 時刻ｔにおける真のドリフト。

− 時刻ｔにおけるドリフトｚ（ｔ）の推定値。
ｘ（ｔ） − 時刻ｔにおける真の信号（ドリフト無し）。

− 時刻ｔにおける当初の信号ｘ（ｔ）の推定値。

ドリフト成分の推定値

を得ることによって、真の信号は次式のように復元することができる。

ｚ（ｔ）の変化は経時的に発生するが、これらの変化は遅いと想定される。

を得る２つの方法については、すぐに以下で論じる：移動平均および回帰。

移動平均
移動平均の計算では、ｚ（ｔ）は、その平均信号レベルによって説明できると想定する。すなわち、高いドリフト速度が、ドリフト速度が低い場合よりも高い平均信号振幅を示す。移動平均は、長さＴ_０の観測窓を経時的に滑り込ませることによって、時刻ｔごとに計算される。すなわち、

式（７）で、復元可能パラメータには、窓の長さＴ_０、ならびに連続する窓の間の重なりが含まれる。Ｔ_０の値は、ｘ（ｔ）の変動を平均するために十分に大きくしなければならないが、ｚ（ｔ）の時間依存性変化に応答するには十分に短くしなければならない。糖尿病を監視するためのグルコース検知の場合では、ドリフトは、糖尿病の血糖レベルにおいて観察される典型的な揺れよりもずっと遅い。この用途では、Ｔ_０の値は、たとえば０．５日以上であり、数日まで長くすることができる。

の連続する推定値間の重なりは、どれだけ頻繁に計算が行われるかを決定する。したがって、一方における計算の費用と、他方におけるドリフトの変化のより頻繁なトラッキングとの間に設計トレードオフがある。グルコースセンサでは、ドリフトが劇的に変化することは一般に予期されない。そのため、連続計算窓の重なりは減らすことができる（たとえば、ドリフトのレベルに応じて２時間以上まで）。計算費用が問題にならない場合には、

を（ｔ）の利用可能なサンプルごとに計算することができる。

本発明の実施形態では、特定の用途に応じて、一部のデータに他よりも大きい重みを適用することによって、

の推定値を修正することが適切であり得る。たとえば、通常より急なドリフトの非線形変化が過去のある時点に発生した場合、より最近のデータは、ドリフトの推定値との関連性が古いデータよりも多いことがあり得る。これを明らかにするために、計算窓内のｙ（ｔ）の値は、

を計算する前に、指数関数的に（または線形の、または他の任意の）減衰する時間の関数を用いて増倍させることができる。

別の例として、たとえば、センサ性能不良があり、また異常に低い電流が発生している場合、一部のデータは、ドリフトを推定する上で他よりも有用であり得る。これは、

を推定する前に、正常範囲内の電流を強調する重み付け関数を適用することによって明らかにすることができる。重みは、正常範囲の値により大きい重要度を与えるために、または特定の範囲外の値を完全に除外するために、使用することができる。

上述の重み付け方式は説明的なものであり、特定のセンサ、環境、用途などに応じて他の形の重み付けが使用され得るので、制限的なものではないことに留意されたい。

回帰
回帰を使用して

を推定するために、ｚ（ｔ）を最適に記述する、基礎を成すモデルについての選択がされなければならない。移動平均が使用される場合、その想定は実際上、単一パラメータモデルであり、すなわち、単一の定数により観察窓中のドリフトの特性を記述できるというものである。より複雑なモデル、たとえば、２つのパラメータを推定する必要がある直線関係、またはいくつかのパラメータを推定しなければならないより複雑な高次多項式、を想定することができる。

回帰は、データに最もよく適合するパラメータを推定するために使用される。線形モデルでは、タイプｚ（ｔ）＝ｍｔ＋ｃの関係が存在すると想定され、回帰が、測定されたｚ（ｔ）と推定された

との間の差を最小にするｍおよびｃの値を推定するために使用される。様々な標準アルゴリズムが、想定されたモデルの最適パラメータを推定するために存在し（たとえば、最小自乗平均すなわちＬＭＳ、最尤推定、ベイズ線形回帰など）、さらには推定値が頑強であることを保証するために存在する（たとえば、ロバストＬＭＳ）。したがって、議論を確かなものにする目的で、十分なデータが利用可能な場合にはロバスト推定値を作ることができるものと想定される。

ここにおけるように、ｚ（ｔ）ではなくｙ（ｔ）の測定値が存在する場合、ｚ（ｔ）およびｘ（ｔ）の指数部が可分である限り、推定値

を取得することが依然として可能である。これは、たとえば、ｘ（ｔ）の頻度コンテンツがｚ（ｔ）よりもずっと高い場合に、言い換えると、ｚ（ｔ）の変化がｘ（ｔ）よりもずっと大きい時間スケールで起こる場合に、起こり得る。頻度コンテンツが互いに十分に離れていない場合、ｘ（ｔ）の変動が推定値

に影響を及ぼし得る。クロストークのレベルは、考察されるデータの性質に依存する。

経時的なｚ（ｔ）の変化を明らかにするために、移動平均法を使用する例について以前に行われたように、回帰が長さＴ_０の観察窓に対して適用される。この窓はやがてシフトされ、新しい回帰が、この更新されたデータを使用して実行される。ここで、構成可能なパラメータには、窓の長さＴ_０、ならびに連続する窓の重なりが含まれる。移動平均と同様に、Ｔ_０の値は、ｘ（ｔ）の変動を平均するために十分に大きくしなければならないが、ｚ（ｔ）の時間依存性変化に応答するには十分に短くしなければならない。可能性のあるＴ_０および重なりの値は、移動平均について論じられたものと同じである。加えて、重み付けもまた同様に適用することができる。

上記を念頭に置いて、説明的な例をここで、経時的なドリフトを示すことが知られている先述の直交冗長センサの光学比を使用して提示する。説明的な例を目的として、ドリフトは線形関数であるものと想定され、回帰は、ロバスト最小二乗平均法を使用して推定される。移動平均および線形回帰の両方について、

の推定はｔ＝０．５日に始まり、ｔ＝０．２日より前のデータは除外された。計算窓長さは、最初はＴ_０＝０．３日であり、Ｔ_０＝１．５日まで増すことが許容された。１．５日を超えるデータが利用可能になったとき（ｔ＝０．２＋１．５＝１．７日において）、窓は最大重なりの時間にシフトされた。すなわち、

が、新しい利用可能なサンプルごとに再計算された（この場合、５分ごと）。重み付け関数は使用されなかった。すなわち、計算窓内のすべての値が同等の重みを与えられた。

図２４Ａは、糖尿病のイヌで測定された、ドリフト補正前の生の光学比信号２３０１を示す。図２４Ａにはまた、移動平均（２３０３）アルゴリズムおよび線形回帰（２３０５）アルゴリズムの両方がこのデータに適用されたときの特定（推定）ドリフトが示されている。図２４Ｂは、これらの方法それぞれのドリフト補正比を示す。移動平均（２３１１）も線形回帰（２３１３）も上向きドリフトを特定するが、移動平均はグルコースの揺れの影響をより大きく受けるように見える。

有効性を実証するために、図２５Ａ〜図２５Ｃは、信号に対するドリフト補正の効果を示す。ドリフトが存在しないとき、光学比は、グルコース変化に対してほぼ線形の相関関係を有することが知られている。しかし、ドリフトが存在すると、この関係がマスクされる。これは、記録全体を通して採用された単独測定グルコース試料を同じ時間に観察された光学比に対してプロットしている、図２５Ａに示されている。図２５Ｂおよび図２５Ｃは、ドリフト補正を適用することによって、ドリフトが存在することにより失われたグルコースと比の間の線形の相関関係が復元されていることを実証している。図２５Ｂではｚ＾（ｔ）を計算するために、移動平均を使用するドリフト補正を用いており、図２５Ｃではｚ＾（ｔ）を計算するために、線形回帰を使用するドリフト補正を用いている。

上記の例では光学比を使用しているが、この方法は、遅い時間変化ドリフトによって汚染され得る他の任意の信号に適用可能であることに留意されたい。

障害検出
障害検出に関する最新技術は、センサ問題がグルコース表示値に影響を及ぼす前にそれを事前に特定するように設計される、予測診断に向かって着実に進展してきた。本発明の直交冗長システムは、障害検出の３段階手法、すなわち、電気化学電極を単独で用い、光学センサを単独で用い、次に複合信号からの情報を用いる障害検出を実施する。

電気化学センサの場合、最も高度な障害検出では電気化学インピーダンス分光法（ＥＩＳ）を使用する。ＥＩＳは、センサおよびセンサ膜の状態を診断するための高速オンライン法を提供する。ＥＩＳの重要な利点は、センサをオフにすることも電極状態を変更することもなく、センサ動作中にＥＩＳを行うことができることである。ＥＩＳは、固定周波数のＡＣ電圧小信号をセンサ動作電圧（Ｖｓｅｔ）と共に通すことによって実施される。その電流が測定され、インピーダンスが計算される。この測定は、ある範囲の周波数にわたって繰り返され、次にインピーダンス出力が、特定の周波数依存性膜特性を探すために調べられる。

ＥＩＳは、不完全に動作しているセンサ、および電極が組織から部分的に引き抜かれている（したがって、もはや適正に検知していない）場合を特定することができる。小型化された構成要素を着用している場合、センサ引抜きがいつ起きたかを知ることは患者にとって困難なことがあるので、このことは特に有用である。より重要なことには、ＥＩＳは、予測診断ツールとして使用して、センサ信号が激しく変化する前に問題についてシステムに警報することができる。

図２６Ａおよび図２６Ｂに示された例では、たとえば、ＥＩＳは低周波数ナイキスト勾配の降下（図２６Ａ）を検出し、これにより、図２６Ｂに示されるセンサ信号のドリフト（センサ異常）を予測する。図２６Ｃでは、電気化学センサは、ＥＩＳを使用して周期的に調査および分析され、その応答は、可能性のある故障または障害を事前に特定するために使用され、そのためセンサは、それが不正確なグルコース測定値をもたらす前に再較正または遮断できるようになる。手短に言えば、このような予測診断は、データの延期または較正要求を通して問題を軽減するための機会をシステムに提供し、それによって、患者に及ぼす影響が最小限になる。

信号異常を検出するための、ＥＩＳ測定を伴わない他の方法には、計算されたグルコースが補正されない短期間、より強いフィルタリングを信号が必要とする期間、またはセンサのグルコース感度が変化した場合（この場合、新規較正が必要）が含まれる。

光学センサでは、グルコース値は、前に詳述したように、アッセイ信号と参照信号の比から計算される。これら２つの信号は別個に調べられ、使用中の障害を検出するために使用される。参照信号とアッセイ信号の両方が特定の間隔（ダイナミックレンジ）内になければならず、これらの間隔の外側の場合、センサの動作は信頼されることにならない。加えて、参照信号またはアッセイ信号が示した変化率が所与の限度の外側にある場合、この挙動が障害警告を引き起こすことになる。一例は、リーダとセンサの間の位置合わせ不良を検出することである。位置合わせ不良により、両方の信号が非常に短い期間に非常に低い値まで降下することになり、したがって、信号勾配制御機能に基づく警報がもたらされる。

直交冗長システムは、信号の比較を可能にする。各センサの信号特性に基づいて、信号ごとに信頼性指標が作成される。各センサの信頼性指標と信号自体とを比較することにより、疑いのある故障の確認が可能になり、あるいは両方の信号が正確であることの保証がアルゴリズムに与えられる。複合信号の信頼度が閾値を下回る場合では、フィンガースティック確認が必要になり得る。他の領域では、システムは、ボーラス目的で使用されるべき予想最小グルコース値など、ある範囲の値を与えることもできる。薬物変化または温度変化などの微小環境態様には、システムに影響を及ぼす潜在性があるが、光学センサは、必ずしも電気化学センサと同様には応答しない。たとえば、電気活性種は、電気化学センサの電流増加を引き起こし得るが、光学センサは、電気活性種により同じようには影響を受けず、影響を受けないこともある。

本発明のシステムの障害検出は、障害を確認できるという付加利点が複数センサシステムにあるので、非常に堅牢である。直交冗長センサは、光学センサと電気化学センサが、異なる障害モードと、干渉化合物に対する異なる応答とを有するので、この利点を増大させる。

電気化学センサに戻ると、このセンサの特定の障害モードを検出することは、参照情報がない故に、ならびに誤肯定（失敗）検出、すなわち真の低血糖事象または高血糖事象を不適正に無視することの深刻な結果の故に、困難なことが多い。電気化学センサに共通であり、またセンサ精度に比較的大きい影響を及ぼすこのような障害のモードの１つは、感度低下である（一時的なものも恒久的なものも）。この関連で、本発明の直交冗長システムの光学センサによって得られる独立した確証により、電気化学センサに関して、様々なアルゴリズムが障害検出論理を含むための機会がもたらされる。感度低下分析および雑音検出は、このような障害検出論理を実施するのに使用することができる。

インライン式感度低下分析
感度低下分析という文脈内では、一時的感度低下事象は、回復される事象と定義でき、恒久的感度低下事象は、回復不能であるものと定義できることに留意されたい。本発明の実施形態では、感度低下分析による（電気化学）センサ障害検出は、それぞれの感度低下事象を３つの段階、すなわち、下り坂、谷、および上り坂に分けることによって実施することができ、第３の段階（上り坂）は任意選択である。

例示的に図２７に示されるように、下り坂段階２４０３は一般に、電気化学センサからの信号（Ｉｓｉｇ）２４０１が低くなる傾向にあり、かつ高い負の変化率を保持する期間と定義することができる。下り坂段階の後には、センサが下り坂段階に所与の時間とどまった後の期間を含む谷段階２４０５が続き、それによって、感度低下が生じたことが確認される。特定のセンサおよび環境に応じて、センサは、谷段階２４０５に数分から数時間までのどこかにわたって滞在し得る。最後の段階の上り坂２４０７は一般に、センサ信号が明らかな上向き傾向を示し、最終的に（既定の）閾値を越える期間にわたる。前記のように本発明の実施形態では、上り坂段階は、障害検出論理の任意選択部分とすることができる。

図２８は、上述の論理に基づく障害検出のフロー図を示す。具体的には、センサ信号は通常段階２７５０で始まり、その後継続して（または、諸実施形態では周期的に）監視されて、センサ信号が通常段階にとどまっているか、それとも坂を下っているか（２７５２）が判定される。信号が坂を下っている場合、既定の期間の後に（データ）パケットは、第１の下り坂点２７５４に達したとして印付けされる。次に信号は、それがもはや下り坂２７５６を下っていない場合にはパケットが（したがってまた、センサが）通常段階２７５０まで戻ったと判定されるように、継続して監視される。一方、信号が依然として坂を下っていると判定された場合（２７５８）には、既定の期間後に（データ）パケットは、第２の下り坂点２７６０に達したとして印付けされる。

図２８に示されるように、同じ論理が継続し、ライン２７６２、２７６８、２７７４、および２７８０が通常段階２７５０に戻ってつながり、ライン２７６４、２７７０、および２７７６のそれぞれが、連続する次の下り坂マーカにつながる。この例では、第５のマーカ２７７８の後で信号が依然として坂を下っている場合に（２７８２）、信号は谷段階２７８４に達したとみなされる、という判定が行われる。この段階の後に、今度は信号が上り坂傾向を始めたかどうかを判定するために継続して（または、諸実施形態では周期的に）検査しながら、監視が継続する。上り坂傾向が検出されない限り（２７６８）、信号は谷２７８４にとどまっているとみなされる。しかし、一旦上り坂傾向が検出されると（２７８８）、信号は既定の期間すなわち間隔にわたって、その間隔の終わりに信号が依然として上り坂傾向にある場合にそれが（したがってまた、センサが）通常段階２７５０まで戻ったと判定されるように、監視される。

本発明の一実施形態では、一旦信号が第１の下り坂マーカ２７５４で印付けされると、その関連するパケットは破棄され、上り坂傾向が検出されるまで使用されないままであり続けることに留意されたい。加えて、谷段階に達するまでの下り坂マーカの数、ならびに信号監視間隔は、たとえば特定のセンサまたは特定の用途の必要に応じてカスタマイズすることができる。さらに、下り坂および上り坂検出は、たとえば、Ｉｓｉｇ閾値、またはＩｓｉｇ閾値とＩｓｉｇ確率閾値の組合せに基づくことができる。すなわち、本発明の実施形態では、また図２７に関して、センサ信号は、Ｉｓｉｇ（電流）が下方閾値を下回る、すなわちそれより小さくなった場合に下り坂傾向にあるとみなすことができる。別の実施形態では、センサ信号は、Ｉｓｉｇが下方閾値プラス約１０ｎＡより小さく、またＩｓｉｇ変化率が約−０．１ｎＡ／分以下である場合に、下り坂傾向にあるとみなすことができる。同様に、本発明の実施形態では、センサ信号は、一旦Ｉｓｉｇが閾値（電流）プラス約５ｎＡを超えると、上り坂傾向にあるとみなすことができる。

上記閾値およびオフセットは、直交冗長センサシステムの電気化学センサについての実験データに基づく。具体的には、ＯＲＳセンサでは、約１０〜１５ｎＡ未満のＩｓｉｇパケットは、ほとんどまたは全く感受性を示さない傾向があり、そのため、グルコーストラッキング目的には有効であり得ないことが観察された。そのため、閾値は、センサタイプ、ならびに表示すべきセンサパケットの割合とセンサ精度の間のトレードオフに応じて、１０ｎＡから１５ｎＡまで変わり得る。

上述の（５ｎＡおよび１０ｎＡ）オフセットはまた、特定のセンサ性能に適合させることもできる。この関連で、例には、（ａ）全Ｉｓｉｇ値の分布および最低２〜５％におけるカットオフ、（ｂ）システム精度インジケータ（平均絶対相対差）ＭＡＲＤが特定の百分率を超えるときの平均Ｉｓｉｇ値、（ｃ）Ｉｓｉｇ範囲、精度、およびセンサ寿命を含むセンサの履歴データの組合せのセット、（ｄ）使用者の履歴データのセット、および（ｅ）システムの履歴データのセット、が含まれる。

センサ下降検出
一時的感度低下、すなわちセンサ「下降」はまた、ＩｓｉｇとＩｓｉｇの変化率（ＲＯＣ）の変化との組合せを使用して検出することもできる。一般に、この方法は、Ｉｓｉｇバッファサイズが２時間以上であるときに有利に使用することができる。したがって、１つの実施形態では、論理は、まず２時間のＩｓｉｇバッファを作成することから進行する。次に、バッファの平均値およびＲＯＣの変化が計算される。そうして、平均値が第１の閾値未満になり、かつ現在のバッファと２時間前のバッファとの間のＲＯＣ変化の率が第２の閾値未満になるたびごとに、下降が始まったとみなされる。下降は、Ｉｓｉｇバッファの平均値が上方閾値まで上昇したときに終わるとみなされる。これは図２９に説明的に示されており、図で「以前のセンサ」２８０３および「次のセンサ」２８０５は同じ対象上の伴センサであり、下降は、下降インジケータ２８０７が５（ｎＡ）に等しくなったときに始まり、下降インジケータ２８０７が１５（ｎＡ）になったときに終わる。

電気化学センサに対する雑音検出
光学センサについて、また図２２に関連して説明したものと同様に、雑音計量計算はまた、異なる入力およびスケール変更係数を用いて、電気化学センサの生Ｉｓｉｇに対して使用することができる。具体的には、電気化学雑音計算のために、Ｉｓｉｇ（すなわち、信号）とＳＧ（すなわち、センサグルコース値）の両方を入力として使用することができる。どちらの場合も、Ｉｓｉｇおよび／またはＳＧはスケール変更されなければならない。本発明の一実施形態では、スケール変更係数は実験的に９と決めることができる。加えて、Ｉｓｉｇが使用されている場合、絶対二次導関数結果にもまた、スケール変更の前に現在の較正係数を掛ける必要がある。次に、パケットに雑音があるとみなすことができるかどうか判定するために、閾値を雑音値の分布に基づいて計算することができる。本発明の実施形態では、雑音検出の典型的な閾値は、たとえば、３から４の間とすることができる。閾値はまた、実験データ、使用者固有データ、およびセンサ固有データに基づいて決定することもできる。

図３０Ａ〜図３０Ｄは、障害モード検出結果を示し、一時的感度低下が第１日の終わりの方に始まり、午後１９：００（２９０１）と午前８：００（２９０３）の間に存在する。感度低下事象は、２つの期間、すなわち（１）図３０Ａに示される連続高ＲＯＣ期間（２９０５）と、（２）図３０Ｃに示される低Ｉｓｉｇ期間（２９０７）とを含む。加えて、図３０Ｂに示されるように、雑音のある期間がセンサの寿命の終わりの方に検出される（２９０９）。

図３０Ａ〜図３０Ｄとは異なり、図３１Ａおよび図３１Ｂは、恒久的な感度低下事象を示し、これは、この例では、第１日の午後１４：００頃に始まり、センサの寿命の終わりの方へ向かう。これは、図３１ＡのＩｓｉｇプロファイル線図の３００１に示されている。図３１Ｂは、本明細書で論じられているアルゴリズムを使用した検出結果を示す。図３１Ｂで、感度低下事象は、午後１６：００頃（３００３）に検出され、約２時間後にその事象が始まり、後に続くすべてのパケットが感度低下の一部として特定されている。

較正
示されたように、直交冗長システムは、較正を２〜４回／週に限定する（たとえば、１日当たり２回の較正から）ための「オンデマンド」プロトコルを使用して較正頻度の低減という結果が得られる、いくつかの特徴を含む。これらの特徴には、（１）電気化学グルコースセンサのセンサ精度／耐久性改善、（２）生理学的モデルベースの較正アルゴリズム、（３）個々の構成要素が安定状態に達した後で内部自己較正を可能にする冗長直交検知技術、および（４）タイミングベースから必要ベースの較正要求への移行を可能にする「スマート」診断、が含まれる。

歴史的に、ＣＧＭシステムは、検知構成要素に特有の不正確さを考慮して調整する方法として、センサ較正の「最少予定サンプル時間」に依拠していた。すなわち、既存の較正アルゴリズムは、センサ動作の１２時間ごとに最低１つの較正点に依拠する（ＥＳ９１９９、ＥＳ９５７３、ＥＳ９９６６）。この規格に基づいて、ＤｅｘＣｏｍ（登録商標）ＳＥＶＥＮ（登録商標）ＰＬＵＳ製品は、たとえば、起動時およびその後の１２時間ごとに２回を要求し、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅＮａｖｉｇａｔｏｒ（登録商標）は、挿入後の１０、１２、２４、および７２時間に較正を要求する。

検知技術が改善しているので、サンプリング要件は減少しているが、システム精度を犠牲にしている。対照的に、本発明の直交冗長検知システムは、センサの寿命全体にわたってセンサ精度の期待値を維持しながら、既存のセンサ技術と比べて大幅な較正頻度の低減を可能にする。

センサ性能を検証する機能を用いて診断アルゴリズムを実施すると、「インタイム」較正プロトコルから「オンデマンド」較正プロトコルへの移行が可能になる。この関連で、図３２（ａ）は、電流発生単一センサ技術に基づくシミュレーションされた較正方式を示し、図３２（ｂ）は、本明細書に開示されたタイプの測定冗長性によって可能になった代替形態を示す。後の方の較正方式に準じて、最初の較正３３１がなお必要であるが、毎日２回（時間スケジュール化）の較正要求はもはや、較正アルゴリズムの一部として必要とされない。代わりに、まばらなスケジュール化要求３３３（すなわち、７２時間ごとに１回）とオンデマンド要求３３５との組合せにより、システムがセンサ健康状態を確認する必要を明らかにしたときにだけセンサ較正が必要とされることを保証する。この方式を使用するシステム動作は、正確で頻繁な診断情報に依拠するので、障害検出および他の先進的アルゴリズムが、一定して要求される較正の回数を低減させるのに不可欠である。

開発中のいくつかの現在の原型電気化学センサは、信号ドリフトが１０％／日未満で１３％ＭＡＲＤの内部目標を持つことに留意されたい。同様に、体内のグルコース移送の２コンパートメント流体流モデルに基づく較正アルゴリズムが、血液と皮下間の濃度傾斜効果（遅延）を低減させるだけでなく、生理学的にありそうにないように見える信号によるアーチファクトを除去することになる。

本発明の実施形態では、直交冗長グルコースセンサが安定であり、かつＩｓｉｇ／対の相関性が高いとき、動的較正法を使用することができる。しかし、センサが不安定なときは、固定オフセット法を使用することができる。図３３は、固定オフセット較正法の詳細を示す。固定オフセット較正法は、光学センサと電気化学センサの両方を較正するのに使用できることに留意されたい。

動的回帰較正法の一部詳細が図３４に示されており、ここでは、残差平方和を最小にする代わりに、重み付け平方和を最小にする。動的回帰較正法は、光学センサと電気化学センサの両方を較正するのに使用できるが、図３４に示されたパラメータは特に電気化学センサ用であることに留意されたい。

光学センサでは、動的回帰は、計器グルコース値（ＢＧ）による線形回帰、およびバッファ内部の対を成す光学信号比に基づく。この対を成す比は、ＢＧのタイムスタンプの、ある特定の時間内に記録される（光学アッセイ信号と光学参照信号の）比である。ＢＧおよび対を成す比の点は、いくつかの条件が満たされた後にバッファ内部に入れられる。具体的には、本発明の一実施形態による光学センサ較正のための動的回帰アルゴリズムについて、図３５Ａおよび図３５Ｂのフローチャートを参照して説明する。

アルゴリズムはブロック３３００で開始し、ここで、光学センサも電気化学センサも初期化期間にないかどうかを判定するために検査し、その後に、何らかの計器グルコース値（ＢＧ）（すなわち、処理中に得られるべき一連の１つまたは複数の値のうちの計器グルコース値）が較正３３１０のために得られるかどうかに関する判定が続く。前の方の判定では、開始時の光学信号比の変化率が検査され、光学信号は、前述の変化率がある特定の閾値未満であるときに、初期化期間を過ぎているとみなされる。本発明の実施形態では、閾値は、生体内および／または生体外のデータに基づいて決定することができる。

較正用の新しい入力計器ＢＧがあるときはいつでも、アルゴリズムは、ＢＧおよびバッファ内部の対を成す比を使用する線形回帰が較正用の信頼できる値を生成することを保証するために、ＢＧおよびその対を成す比について妥当性検査を実行する（３３２０）。本発明の実施形態では、妥当性検査は、ＢＧおよびその対を成す比が、ＢＧと比の妥当性関係チャートの指定領域内に入るかどうかを判定することによって、実行することができる。この関連で、図３６は、ＢＧ値対光学比値の説明的なグラフを示し、領域Ａの内部の点は受け入れられ、領域ＢおよびＣの内部の点は棄却されバッファに入れられないことになる（３３２５）。

１つのＢＧがある場合、またそれが（取得されるべき１つまたは複数のＢＧ点のうちの）第１のＢＧ点である場合（３３３０）、アルゴリズムでは、その光学センサ信号を電気化学センサ信号に「マッピング」しようとする。このマッピングをこの始まり期間に実行すると、較正された複数のセンサグルコース値を単一のＢＧ点を用いて生成し始める動的回帰アルゴリズムが可能になる。初期化期間の後、かつ第１の較正ＢＧ点の前の電気化学センサ信号は、マッピングに使用される（３３４０）。次に、相関値が、光学比の線形近似をＩｓｉｇに対して実行し、光学信号とＩｓｉｇの間の決定係数を計算することによって、求められる。両方が第１のＢＧの前のセンサ信号である（光学）比とＩｓｉｇの相関関係計算に基づいて、アルゴリズムは、光学センサ信号とＩｓｉｇが互いによく一致するかどうか、すなわち、相関係数が下方の閾値よりも大きいかどうかを判定することができる（３３５０）。この閾値は、生体外および／または生体内の研究によるデータを使用して決定することができる。

光学比とＩｓｉｇが良好な相関関係にない場合、ＢＧ値および対を成す比の値は、既定または指定のサイズの先入れ先出し（ＦＩＦＯ）バッファに保存される（３３７０）。しかし、２つの信号が良好な相関関係にある場合には、線形回帰計算がその比および（第１のＢＧ点の前の）Ｉｓｉｇに対して実行されて、勾配およびオフセットの値が得られる（３３５０）。後の方の値を用いて、ステップ３３６０で、マッピングされた光学センサ信号値が次の関係式を使用して得られる。
（マッピングされた）光学比＝（比＋オフセット）＊（勾配）式（８）

次に、マッピングされた光学センサ信号は、固定オフセットを持つ第１のＢＧ点に基づいて較正され（３３６５）、ここで、
光学センサグルコース値
＝（マッピングされた光学比＋固定オフセット’’）＊（勾配’’）式（９）
である。

固定オフセットを用いると、勾配は単一のＢＧおよび比対を用いて得ることができる。固定オフセットは、生体内および／または生体外のデータに基づいて選択することができる。ブロック３３７０で、第１のＢＧおよびその対を成す比値がＦＩＦＯバッファに保存される（固定サイズで）。本発明の実施形態では、バッファサイズは、生体内の研究によるデータを使用することによって決定することができる。次に、アルゴリズムはブロック３３１０までループバックする。

ノード３４００で、新しい較正ＢＧ点がある場合、新しい再較正ＢＧおよびその対を成す比は、図３６に関連して前述した妥当性検査を受ける。バッファサイズが指定の限度未満である場合、新しいＢＧおよびその対を成す比がバッファに追加される。一方、バッファサイズが限度を超える場合、バッファ内のＢＧと比の最古の対がバッファから押し出され、新しい再較正ＢＧおよびその対応する対を成す比がバッファに追加される（３４１０）。次に、３４２０で、新しい計器ＢＧと以前の計器ＢＧ（バッファ内）との間の絶対差が、所定の閾値（すなわち、「較正ＢＧ差」閾値）よりも大きいかどうかに関して判定が行われる。新しい計器ＢＧと以前の計器ＢＧとの間の絶対差が、較正ＢＧ差閾値よりも大きいと判定された場合、ＢＧおよび対を成す比がバッファに保存され、線形回帰が、バッファ内のすべてのＢＧ比対に基づいて実行されて、勾配’およびオフセット’が取得される（３４４０）。次に、計算された勾配’およびオフセット’の値が、本発明の実施形態では生体内および／または生体外のデータによって決定され得る正常値範囲にあるかどうかを判定するために、検査が実行される（３４６０）。

勾配’およびオフセット’の値が両方とも正常値範囲内にある場合、光学センサグルコース値が次式の通りに計算される（３４７０）。
光学センサグルコース値＝（比＋オフセット’）＊勾配’ 式（１０）

ノード３４２０で、新しい再較正ＢＧ点と以前の再較正ＢＧとの間の絶対差が、所定の較正ＢＧ差閾値よりも小さいと判定された場合、アルゴリズムは、電気化学センサグルコース値を見つけることによって進行して較正グルコース点が得られる。この関連で、電気化学センサグルコース値を追加することにより、較正ＢＧ差閾値に適合し動的回帰の堅牢性を改善する較正グルコース点を得ることができることに留意されたい。すなわち、新しいＢＧと以前のＢＧの間の絶対差が所定の閾値（較正ＢＧ差閾値）よりも小さい場合、アルゴリズムは、有効な電気化学センサグルコース値を探し、その値をバッファ内の追加ＢＧ点として使用する（３４３０）。このような電気化学センサグルコース値が存在しない場合には、アルゴリズムはブロック３３１０までループバックすることに留意されたい。

電気化学センサ値は、再較正ＢＧ点のタイムスタンプの特定の時間限度内になければならず、その電気化学センサグルコースと新しい再較正計器ＢＧとの間の絶対差は、較正ＢＧ差閾値よりも大きくなければならない。加えて、電気化学センサグルコース値は、それが図３６に関連して先述したＢＧ対を成す比の妥当性検査に合格するように、有効でなければならない。電気化学グルコース値はまた、電気化学センサの動作可能領域内になければならず、その領域内ではＭＡＲＤが規定限度未満である。このような電気化学センサグルコース値が得られる場合、このグルコース値およびその対を成す比はバッファに保存され（３４５０）、較正が前述のようにして、すなわち、バッファ内のすべてのＢＧ比対に基づいて線形回帰を実行し、勾配’およびオフセット’を計算することによって、行われる（３４６０）。勾配’もオフセット’も正常値範囲内にある場合、センサグルコース値が式１０に基づいて計算される（３４７０）。

本発明の実施形態では、上述の電気化学センサグルコース値の追加は、新しい再較正ＢＧ点があり、かつ、その再較正ＢＧと以前の再較正ＢＧ点との間の絶対差が較正ＢＧ差閾値を超えないときにはいつでも実行することができる。この関連で、図３７Ａは、較正ＢＧの一部が、新しい再較正ＢＧと以前の再較正ＢＧとの間の絶対差が所定の較正ＢＧ差閾値よりも大きいという要件を満たしていないグラフを示す。そのため、センサグルコース値は、動的回帰を使用して更新することができない。しかし、図３７Ｂでは、再較正のための較正ＢＧ差閾値に適合するより多くの点を動的回帰が持つことを可能にした、２つの較正グルコース値３５１０、３５２０が電気化学センサグルコース値から取得された。

センサグルコース（ＳＧ）融合
図１６に関連して前に示したように、本発明の実施形態による全体較正法では、２つのセンサグルコース出力を生成する。すなわち、２つの較正されたセンサ信号：光学センサ用の１つのＳＧ、および電気化学センサ用の第２のＳＧである。本発明の実施形態では、したがって、２センサＳＧ融合方法論が２つのＳＧから単一のＳＧを生成するために使用され、この単一のＳＧ信号が最適精度を有する。この関連で、２ＳＧ融合方法論、すなわちアルゴリズムは、図１６のブロック２０３０において包括的に示されていることに留意されたい。

図３８は、本発明の好ましい実施形態による２ＳＧ融合アルゴリズムの論理を示す。この図に示されるように、ＳＧごとにセンサ状態検査３６１０、３６２０が、それぞれの出力の信頼性の推移を常に把握しておくために必要とされる。電気化学センサの状態検査を実行するために使用できる重要なパラメータには、（１）電気化学Ｉｓｉｇ値と、（２）ＢＧ／（Ｉｓｉｇ−オフセット）と定義される、以前の較正比と、（３）以前のセンサ精度（ＭＡＲＤ）と、（４）インライン式感度低下／下降検出（図２７〜３１に関連して先に論じた）によって決定された感度低下／下降フラグとが含まれる。光学センサについては、重要なパラメータには、（１）光学比信号と、（２）ＢＧ／光学信号と定義される、以前の較正比と、（３）以前のセンサ精度（ＭＡＲＤ）と、（４）インライン式感度低下／下降検出（図２７〜３１に関連して先に論じた）によって決定された感度低下／下降フラグとが含まれる。

３６３０で、信頼性指標（ＲＩ）は、電気化学センサおよび光学センサのそれぞれからの出力について計算される（３６４０、３６５０）。具体的には、好ましい実施形態では、各出力の信頼性指標は次式の通りに定義される。
ＲＩ_{ｅｃｈｅｍ}＝
ＲＩ_ｄｉｐ×ＲＩ_{ｎｏｉｓｅ}×ＲＩ_{ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｌｏｓｓ}×
ＲＩ_ｃａｌ×ＲＩ_{ａｃｃｕｒａｃｙ} 式（１１）
ＲＩ_{ｏｐｔｉｃａｌ}＝
ＲＩ_ｄｉｐ×ＲＩ_{ｎｏｉｓｅ}×ＲＩ_{ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｌｏｓｓ}×
ＲＩ_ｃａｌ×ＲＩ_{ａｃｃｕｒａｃｙ} 式（１２）
ここで、ＲＩ_{ｅｃｈｅｍ}は電気化学センサの出力の信頼性指標であり、ＲＩ_{ｏｐｔｉｃａｌ}は光学センサの出力の信頼性指標であり、ＲＩ_ｄｉｐおよびＲＩ_{ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｌｏｓｓ}は、図２７〜図３１に関連して前述した方法によって決定される。センサ下降または感度低下の事象が起きたとき、ＲＩ_ｄｉｐまたはＲＩ_{ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｌｏｓｓ}は０に設定されることに留意されたい。そうでなければ、ＲＩ_ｄｉｐもＲＩ_{ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｌｏｓｓ}も１に設定される。

上記の式で、ＲＩ_{ｎｏｉｓｅ}は、図２２、図２３、図３０および図３１に関連して先述した雑音計量により雑音をまず定量化することによって計算される。雑音が定量化された後、ＲＩ_{ｎｏｉｓｅ}は次のように定量化される。すなわち、（１）雑音計量が所定の閾値よりも高い場合、ＲＩ_{ｎｏｉｓｅ}は０に等しく設定され、（２）そうでなければ、ＲＩ_{ｎｏｉｓｅ}は雑音計量／閾値に等しく設定される。

ＲＩ_ｃａｌは、較正比によって決定される。一般に、光学センサおよび電気化学センサの較正比は両方とも対数正規分布に従う。較正比分布の対数正規分布を近似したものが図３９に説明的に示されている。図３９に関して、現在の較正比がＣａｌＲａｔｉｏ＊に近ければ近いほど、センサは信頼性が高くなることに留意されたい。すなわち、ＲＩ_ｃａｌは、単純に対数正規分布の形に従うことによって生成することができ、現在の較正比がＣａｌＲａｔｉｏ＊から遠く離れているとき、最大較正比信頼度（ｍａｘＲＩ_ｃａｌ）はＣａｌＲａｔｉｏ＊に近い１であり、最小較正比信頼度（ｍｉｎＲＩ_ｃａｌ）＝０である。光学センサおよび電気化学センサの較正比は対数正規分布に従うが、ＣａｌＲａｔｉｏ＊の値は２つのＳＧに対して異なることに留意することは重要である。

最後に、ＲＩ_{ａｃｃｕｒａｃｙ}は、最後の較正点における各センサの精度によって決定され、ＭＡＲＤがＭＡＲＤ＝ａｂｓ（ＳＧ−ＢＧ）／ＢＧと計算される。次に、ＲＩ_{ａｃｃｕｒａｃｙ}がＭＡＲＤを正規化することによって計算される。すなわち、（１）ＭＡＲＤがＭＡＲＤ＿ｈｉｇｈ＿ｔｈｒｅｓより高いとき、ＲＩ_{ａｃｃｕｒａｃｙ}＝０に設定し、（２）ＭＡＲＤがＭＡＲＤ＿ｌｏｗ＿ｔｈｒｅｓより低いとき、ＲＩ_{ａｃｃｕｒａｃｙ}＝１に設定し、（３）ＭＡＲＤがＭＡＲＤ＿ｌｏｗ＿ｔｈｒｅｓとＭＡＲＤ＿ｈｉｇｈ＿ｔｈｒｅｓの間にあるとき、ＲＩ_{ａｃｃｕｒａｃｙ}＝（ＭＡＲＤ＿ｈｉｇｈ＿ｔｈｒｅｓ − ＭＡＲＤ）／（ＭＡＲＤ＿ｈｉｇｈ＿ｔｈｒｅｓ − ＭＡＲＤ＿ｌｏｗ＿ｔｈｒｅｓ）に設定し、ここで、ＭＡＲＤ＿ｈｉｇｈ＿ｔｈｒｅｓは（既定の）ＭＡＲＤの上方閾値であり、ＭＡＲＤ＿ｌｏｗ＿ｔｈｒｅｓは（既定の）ＭＡＲＤの下方閾値である。

光学センサおよび電気化学センサのそれぞれの信頼性指標が計算された後、最終（すなわち、融合）ＳＧが、電気化学センサの重み付けＳＧ（すなわち、重み付けされ較正された電気化学センサ信号）と、光学センサの重み付けＳＧ（すなわち、重み付けされ較正された光学センサ信号）とを次式の通りに合計することによって計算される。
ＳＧ＿ｆｕｓｉｏｎ＝ｓｕｍ（Ｗｅｉｇｈｔ×ＳＧ）式（１３）
ここで、（ＳＧ）Ｗｅｉｇｈｔは次式の通りに決定される。
Ｗｅｉｇｈｔ＝ｆ（ＲＩ）式（１４）

上記の式で、融合「ｆ」は線形関数、または、たとえば指数関数などの非線形関数とすることができる。すなわち、「ｆ」が線形関数である場合、Ｗｅｉｇｈｔは次式の通りに計算することができる。

一方、「ｆ」が非線形関数である場合、

ここで、

また「ｃｏｎｓｔ」は、ＲＩ＿ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄが常に正であることを保証するための定数である。

図４０Ａ〜図４０Ｃは、ＳＧ融合の例を示す。これらの図で、電気化学センサは終わりの方に向かって感度が低下し（図４０Ａ）、光学センサは正常に機能しているように見える（図４０Ｂ）。電気化学センサのＭＡＲＤは１４．７４％であり、光学センサのＭＡＲＤは２６．０７％である。しかし、全融合ＭＡＲＤは１２．７２％になり（図４０Ｃ）、これは、電気化学センサと比べても光学センサと比べても著しい改善である。

着用の持続期間
直交冗長センサシステムは、少なくとも１つのセンサが信頼できる測定値を供給することを保証する冗長性、障害検出、および先進的アルゴリズムを使用することによって、着用の持続期間、およびデータの信頼性を増大させる。加えて、センサ寿命は指定の着用持続期間に限定されて、データの信頼性が保証される。

着用の持続期間は２通りに、すなわち、（１）センサの総寿命と、（２）着用中にセンサが正確なデータを表示している時間の割合とに分類することができる。センサ寿命は、環境の影響によって生じ得る感度の低下および生体内のドリフトによって限定される。直交冗長センサシステムは、冗長性および二連検知技術の使用によって早期センサ終了の頻度を低減させて、少なくとも１つのセンサが信頼性の高い測定値を、拡張された持続期間の間与えることを保証し、また環境の影響に対する保護を行う。加えて、体着用デバイスは、早期終了をもたらすセンサ引抜きが防止されなければならない。そのため、パッチおよびオーバテープ両方のための特化粘着剤が組合せデバイスに実施され得る。

前述したように（上記の「精度」のセクション参照）、障害検出アルゴリズムは、患者に見える不正確なデータを制限するが、その結果、連続検知の利点が実現されない程度にまでデータを制限することになり得る。冗長検知システムを利用すると、両方のセンサに同時に起こる異常の頻度は単一のセンサにおけるよりも著しく少ないために、センサがデータを表示する時間の割合が改善する。

加えて、センサはまた、７日間を超えて埋め込まれたままになり得る。ラベル表示寿命を超えて埋め込まれたセンサは、誤ったデータを与える可能性がより多くあり得る。したがって、信頼性を確保するには、システムがセンサ寿命をラベル表示期間までに制限することが重要である。これは、診断方法と結合された、センサが以前に使用されたかどうかを検出できる計器の中の、埋め込みファームウェアタイマを利用するシステム設計によって実現される。埋め込みタイマと知的診断を組み合わせることによって、システムは、最適な信頼性および精度の期間を越えてセンサが使用されないことを保証する。

フォームファクタ
２つのセンサシステムを単一のデバイスに結合するとより多くの計器および電池の容積が必要になるが、小型化および一体化の方法を使用して、送信機デバイス１０が他のＣＧＭデバイスとサイズが確実に同様になるようにすることができる。

デバイスサイズ、フォームファクタ、および使用モデルは、療法採用に重要な役割を果たす。デバイスを体の上に配置するときには、大きな単純形状のデバイスが扱いやすい傾向があるのに対して、着用するには小さな有機的形状のデバイスの方が好ましい傾向がある。本発明の好ましい実施形態では、前述の要素に基づいて適切にバランスのとれた設計が採用される。

デバイスが衣服の下に着用されたときの目障りな形のゆがみを避けるために、患者は一般に、高さが加わることよりもデバイス底面積が大きい方を選ぶ。本発明の実施形態によるデバイスは、現在入手可能な他のＣＧＭＳ製品よりも複雑で重要な内部構成要素を収容しているので、アセンブリの底面積は、現在入手可能なものよりもわずかに大きいことを理解されたい。すなわち、デバイスは、容積効率の点では犠牲を最小にして、可能な限り薄く滑らかな形になっている。

光電子（または光学）調査システムのサイズを最小限にするために、ウェハレベル設計製造方法が新規に使用される。積層プレーナ集積光学システム（ＳＰＩＯＳ）を、光学構成要素の２つの射出成形層の間に１つの多機能フィルタ層を固定することによって作り出すことができる。ＳＰＩＯＳは固体ブロックを形成し、これは自己支持である。ＳＰＩＯＳは図４１の右側に示されており、左側にはディスクリート構成要素から構築された光学システムの例が示されている。

より具体的には、図４２に示された本発明の実施形態では、本発明の光学調査システムは、ＳＰＩＯＳ（「ウェハスケール光学システム」または「ウェハレベル光学システム」とも呼ばれる）として製作されるように設計することができる。図４２に示されるように、ＳＰＩＯＳは、積み重ねられ位置合わせされる様々な層を含む。ウェハ層１６１０には、１つまたは複数の光源（たとえば、ＬＥＤおよびフォトダイオード）および検出器をウェハ上に配置することができる。あるいは、これらは、ＳＰＩＯＳユニットの上に個別に位置合わせされ積層化される裸チップ（たとえば、ＡｖａｇｏＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓまたはＨａｍａｍａｔｓｕから販売）とすることもできる。

１つまたは複数の光学層１６２０は、鏡、吸収体、および／または他の、ウェハサイズ射出成形ディスク上に配置された光学構成要素を含むことができる。光学面を画定する成形挿入物は、ダイヤモンド回転／ミリング会社（たとえば、デンマークのＫａｌｅｉｄｏＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）によって作られる。金または被保護銀が鏡表面に、たとえばスパッタリングによって付けられ、吸収体があればこの処理中はマスキングされる。

光学フィルタ層１６３０は、任意選択の（たとえば、誘電体）コーティング付きウェハサイズのガラス基板を含む。具体的には、多層光学コーティングをガラス基板の両側に、耐久性のあるコーティングを形成するためのイオン支援スパッタリングを使用して付けることができる。この技法は、たとえば米国のＳｅｍｒｏｃｋ、およびデンマークのＤｅｌｔａで蛍光フィルタを製作するのに使用されているものと類似している。すなわち、１つの例では、基板の両側に付けられた誘電体コーティングが、励起光、ならびにその結果として生じる蛍光をフィルタリングするように作用する。

図４２に示されるように、１つの実施形態では、ウェハ層１６１０の後に光学層１６２０、光学フィルタ層１６３０、および別の光学層１６２０を続けることができる。次に、全スタックが完全に位置合わせされ、たとえば接着によって積層され、接続部がチップの上に接合される。スタックは次に、たとえばダイヤモンドのこぎりを使用してダイスカットされて（１６４０）、多数のアセンブルＳＰＩＯＳユニット１６７０が形成され、これらは次に、電子回路に取り付けられ接続される。

上述のシステムは小さく作ることができ、また大規模製造に適している。このシステムは、皮膚に埋め込まれたセンサ、ならびにファイバセンサなど、光散乱環境内のセンサを調べるために使用することができる。パッケージングを使用して周囲光を遮断することができる。さらに、図４３に示されるように、ボード空間を節減するために、ＬＥＤドライバ、２つの増幅回路チェーン、および光学センサ専用の温度センサをカスタムチップに組み込み、電気化学センサのアナログフロントエンド（ＡＦＥ）に、たとえば、ＭｉｎｉＬｉｎｋ（登録商標）送信機（ＭｉｎｉＬｉｎｋ（登録商標）はＭｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．から入手可能）と共に使用するように設計されたＡＦＥに、追加することができる。

本発明の実施形態では、図５に示されたＬＥＤ光源１３２０は、アッセイ化学の照明用の赤色レーザダイオードに取り替えることができる。レーザダイオードの性質（ＬＥＤと比較して小さい光源径発光角度）が、ファイバセンサの励起に関連する光学システムのサイズの低減、ならびにレーザダイオードからファイバセンサまでの結合効率の向上をもたらす。後者はひいては、高い信号対雑音比につながり、これによりやはり、測定時間が短くなり電池サイズが小さくなる。電池容量は７５％も低減することができ、このことはまた、送信機１０のサイズを大幅に低減させる。

さらに、レーザダイオードの高い励起効率および狭い波長範囲が迷光問題を、少ない光捕捉が検出側において受容され得るように、低減させる。そのため、蛍光検出に関連する光学システムの部分が縮小される。全体としては、レーザダイオードを使用することにより光学システムのサイズを、ＬＥＤ励起を使用する光学システムのサイズの約７５％に縮小することができる。すなわち、例えば、光学調査システムの照明源としてレーザダイオードを使用する送信機デバイス１０は、約１５ｃｍ^３の体積、および約１０ｇの重量を有し得る。

赤色レーザダイオードを使用するには、（アッセイ）化学は赤方偏移されなければならず、これは、レーザダイオードが化学を励起することができる範囲で作用するように、より高い波長で作用する新しいフルオロフォアを使用しなければならないことを意味する。この関連で、ＡＦ６４７、ＱＳＹ２１、およびＡＦ７５０を含むいくつかのフルオロフォアを６４５ｎｍのレーザダイオード光源と一緒に使用できることが見出された。図４４を参照されたい。

光学システムをさらに小型化し、したがって送信機１０のサイズを低減させるには、上記で論じた積層プレーナ集積光学システム（ＳＰＩＯＳ）様式にレーザダイオードを組み込むことが有益である。このような実施態様により、送信機サイズがさらに約１１ｃｍ^３までに低減することが分かった。

殺菌、保存、および貯蔵寿命
典型的な電気化学センサ、たとえばＥｎｌｉｔｅ（登録商標）センサは、通常には室温で、また周囲大気の比較的高い湿気レベルで保存され得る。これらと同じ条件のもとで直交冗長センサ（そのような電気化学センサを含み得る）の保存を可能にするために、また同時に所望の有用性を維持するために、本発明の実施形態は光学センサ用アッセイの乾燥バージョンを含む。本明細書では「乾燥化学」という用語は、当初の湿った構成物と比較して乾燥したアッセイの形を指す。乾燥化学は、たとえば、凍結乾燥粉末の形にすること、またはポリマー中に懸濁させることができ、乾燥包装および乾燥保存を可能にするだけでなく、貯蔵寿命期間安定性もまた改善することができる。アッセイ化学は、たとえば、アッセイを凍結させること、および急速真空乾燥による液体媒体の昇華を含む、凍結乾燥ステップによって乾燥させることができる。

さらに、前記のように、典型的な電気化学センサは通常、（電子ビーム）放射殺菌処理によって殺菌される。しかし、同じ殺菌処理を光学センサに、または光学センサを含む直交冗長センサに適用することは、電子ビーム放射がアッセイ化学に有害な影響を及ぼし、そのため、（光学）センサ応答性が低下することになり得るので、実用上の問題を引き起こす。この関連で、本発明の実施形態では、たとえばＭＢＬおよび蛍光色素に対する電子ビームの有害な影響を打ち消すために、保護配合物をアッセイ中に含めることができる。この保護配合物は、放射殺菌効果に耐えることに加えてセンサを水和しやすくも起動しやすくもする、保護化学作用物を含む。

上述の乾燥化学および保護配合物に関して、保護配合物がなくても、上述の乾燥化学を使用する光学センサは、電子ビーム放射に曝されたときにセンサ応答性の変化をほとんど示さないこともまた見出された。加えて、ファイバセンサ中の乾燥化学は、その安定性を５℃において３か月間、乾燥状態で保持することが示された。

接続性およびデータ保管
接続性およびデータ保管は、手持ち型モニタ（たとえば、ＭｙＳｅｎｔｒｙ（登録商標）グルコースモニタ）およびＣａｒｅＬｉｎｋ（登録商標）治療管理ソフトウェアを含む、たとえばＭｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．から入手可能なネットワーキング製品との通信を介して、直交冗長センサシステムと一体化される。

１つの実施形態では、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃシステムは、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ患者ネットワーク（ＭＰＮ）とインターネットベースのＭｅｄｔｒｏｎｉｃＣａｒｅＬｉｎｋ（登録商標）治療管理ソフトウェアシステムとの間のデータ転送機能を提供する。このシステムは、データダウンロード、保管、ならびに患者およびその医療提供者（ＨＣＰ（ｈｅａｌｔｈｃａｒｅｐｒｏｖｉｄｅｒ））への報告を効率的に行うように設計されている。患者およびＨＣＰはＣａｒｅＬｉｎｋ（登録商標）報告を、データの見直し、挙動の理解、および治療の最適化を含め、様々に使用する。追加の報告は、ＣａｒｅＬｉｎｋ（登録商標）システムの「専門家」バージョン（ＨＣＰが利用可能）における意思決定支援を実現し、このバージョンでは、臨床設定におけるデータ分析を合理化すると共に、結果の改善を推進できる治療修正の機会を強調表示する。

別の実施形態では、連結介護システムは、現在利用可能なモバイルネットワーク技術を利用するオンボードコミュニケータ（ＯＢＣ）を含む。このシステムは、患者のＭＰＮからの情報へのアクセスを患者、親族、および医師にほぼリアルタイムで提供する。図４５を参照されたい。

ＯＢＣの主要な機能は、モバイル携帯型ＭＰＮ接続性およびデータ処理を提供することである。ＯＢＣはＭｅｄｔｒｏｎｉｃ所有のＲＦプロトコルと通信してＭＰＮとの通信を確立し、その通信内容を「クラウド」にセルラーネットワーク機能を介して伝達する。次にデータをクラウドから取り出し、ＣａｒｅＬｉｎｋ（登録商標）パーソナルインターネットベースのシステムへ送出することができる。セルラー信号が得られない場合、ＯＢＣは、セルラー信号が再確立されるまで、要求された動作を継続して維持して、ＭＰＮからデータを収集し処理する。クラウド内のデータがほぼリアルタイムで得られるようになると、ＣａｒｅＬｉｎｋ（登録商標）システムは、スマートフォンおよびタブレットなどの市販のウェブ使用可能な電子デバイス用に設計された機能を配信することができる。

図１および図１１に関連して前記のように、好ましい実施形態では、ＯＢＣは、較正に使用される組込み血糖計付きの手持ち型コントローラまたはモニタの形とすることができる。手持ち型モニタは、直交冗長センサシステムと一緒に動作するように設計される。データをクラウドに送出することに加えて、手持ち型モニタは、誤り検査を行うためのアルゴリズムを使用することによって精度を改善して、不正確な血糖表示値が伝えられないことを保証する。

上記の説明は、本発明の特定の実施形態を参照しているが、本発明の趣旨から逸脱することなく多くの修正が加えられ得ることを理解されたい。添付の特許請求の範囲は、本発明の真の範囲および趣旨の中に入るこのような修正を包含するものである。

したがって、目下開示されている実施形態は、すべての点で限定的ではなく説明的とみなされるべきであり、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって示され、したがって、特許請求の範囲の同等物の意味および範囲に入るすべての変更は、本明細書に包含されるものである。

本開示の一部を形成するさらなる実施形態、態様、および／または構成は、以下の番号付きパラグラフに示される：

パラグラフ１．使用者の体内のグルコースの濃度を決定するための、少なくとも電気化学グルコースセンサおよび光学グルコースセンサを含む直交冗長センサデバイスを較正する方法であって、電気化学グルコースセンサからの第１の信号を受信するステップと；光学グルコースセンサからの第２の信号を受信するステップと；前記第１および第２の信号のそれぞれに対し、それぞれの完全性検査を実行するステップと；第１の信号を較正することができるかどうか、また第２の信号を較正することができるかどうかを判定するステップであり、前記判定が、第１の信号および第２の信号がそれぞれの完全性検査に合格するか、または不合格となるかに基づいて行われる、ステップと；第１の信号を較正することができると判定された場合は、前記第１の信号を較正して電気化学センサグルコース（ＳＧ）値を生成するステップと；第２の信号を較正することができると判定された場合は、前記第２の信号を較正して光学センサグルコース（ＳＧ）値を生成するステップと；前記電気化学ＳＧ値と前記光学ＳＧ値を融合して、直交冗長センサデバイスの単一の融合センサグルコース値を取得するステップとを含む方法。

パラグラフ２．センサデバイスが使用者の体に埋め込まれるか、または皮下に配置される、パラグラフ１に記載の方法。

パラグラフ３．前記各完全性検査が物理的プロセッサによって実行される、パラグラフ１に記載の方法。

パラグラフ４．前記判定するステップおよび融合するステップが物理的プロセッサによって行われる、パラグラフ１に記載の方法。

パラグラフ５．前記第１の信号が電流（Ｉｓｉｇ）である、パラグラフ１に記載の方法。

パラグラフ６．光学グルコースセンサがアッセイフルオロフォアおよび参照フルオロフォアを含み、アッセイフルオロフォアがアッセイ蛍光信号を生成し、参照フルオロフォアが参照蛍光信号を生成し、光学グルコースセンサからの前記第２の信号がアッセイ蛍光信号と参照蛍光信号の比である、パラグラフ１に記載の方法。

パラグラフ７．前記各完全性検査が感度低下を検査することを含む、パラグラフ１に記載の方法。

パラグラフ８．前記各完全性検査が雑音を検査することを含む、パラグラフ１に記載の方法。

パラグラフ９．前記各完全性検査がセンサドリフトを検査することを含む、パラグラフ１に記載の方法。

パラグラフ１０．電気化学センサの完全性検査が感度低下、雑音、およびセンサドリフトを検査することを含み、感度低下、雑音、およびドリフトがそれぞれの計算された限度内に入る場合には、第１の信号はその完全性検査に合格し、較正することができると判定される、パラグラフ１に記載の方法。

パラグラフ１１．感度低下、雑音、およびドリフトの１つまたはそれ以上がそれぞれの計算された限度から外れる場合には、第１の信号はその完全性検査に不合格となり、較正することができないと判定される、パラグラフ１０に記載の方法。

パラグラフ１２．第１の信号がその完全性検査に不合格と判定された場合、方法はさらに、第２の信号がその完全性検査に合格するかどうか判定することを含み、第２の信号がその完全性検査に合格した場合、第２の信号を使用して前記第１の信号を補正することを含む、パラグラフ１１に記載の方法。

パラグラフ１３．第２の信号が、インライン式センサマッピングによって第１の信号を補正するために使用されて、補正された第１の信号が生成される、パラグラフ１２に記載の方法。

パラグラフ１４．補正された第１の信号が較正されて前記電気化学ＳＧ値が生成される、パラグラフ１３に記載の方法。

パラグラフ１５．前記インライン式センサマッピングが、関係式ｆｉｒｓｔ＿ｓｉｇｎａｌ＿ｂｕｆｆｅｒ_ｎ＝ａ×ｓｅｃｏｎｄ＿ｓｉｇｎａｌ＿ｂｕｆｆｅｒ_ｎ＋ｂを使用して実行され、ここでａおよびｂはマッピングパラメータである、パラグラフ１３に記載の方法。

パラグラフ１６．光学センサの完全性検査が感度低下、雑音、およびセンサドリフトを検査することを含み、感度低下、雑音、およびドリフトがそれぞれの計算された限度内に入る場合には、第２の信号はその完全性検査に合格し、較正することができると判定される、パラグラフ１に記載の方法。

パラグラフ１７．感度低下、雑音、およびセンサドリフトの１つまたはそれ以上がそれぞれの計算された限度から外れる場合には、第２の信号はその完全性検査に不合格となり、較正することができないと判定される、パラグラフ１６に記載の方法。

パラグラフ１８．第２の信号がその完全性検査に不合格と判定された場合、方法はさらに、第１の信号がその完全性検査に合格するかどうか判定することを含み、第１の信号がその完全性検査に合格した場合、前記第２の信号を補正するために第１の信号を使用することを含む、パラグラフ１７に記載の方法。

パラグラフ１９．第１の信号が、インライン式センサマッピングによって第２の信号を補正するために使用されて、補正された第２の信号が生成される、パラグラフ１８に記載の方法。

パラグラフ２０．補正された第２の信号が較正されて前記光学ＳＧ値が生成される、パラグラフ１９に記載の方法。

パラグラフ２１．前記インライン式センサマッピングが、関係式ｆｉｒｓｔ＿ｓｉｇｎａｌ＿ｂｕｆｆｅｒ_ｎ＝ａ×ｓｅｃｏｎｄ＿ｓｉｇｎａｌ＿ｂｕｆｆｅｒ_ｎ＋ｂを使用して実行され、ここでａおよびｂはマッピングパラメータである、パラグラフ１９に記載の方法。

パラグラフ２２．使用者の体内のグルコースの濃度を決定するための、光学グルコースセンサおよび電気化学グルコースセンサを含む直交冗長グルコースセンサデバイスと；前記電気化学グルコースセンサおよび前記光学グルコースセンサに動作可能に結合され、かつハウジングを有する送信機とを備える連続グルコース監視システムであって、送信機が前記ハウジング内にセンサ電子回路を含み、前記センサ電子回路が、少なくとも１つの物理的マイクロプロセッサを含み、このマイクロプロセッサが；電気化学グルコースセンサからの第１の信号、および光学グルコースセンサからの第２の信号を受信するように；前記第１および第２の信号のそれぞれに対し、それぞれの完全性検査を実行するように；第１の信号を較正することができるかどうか、また第２の信号を較正することができるかどうかを判定するように構成され、前記判定が、第１の信号および第２の信号がそれぞれの完全性検査に合格するか、または不合格となるかに基づいて行われ；第１の信号を較正することができると判定された場合は、前記第１の信号を較正して電気化学センサグルコース（ＳＧ）値を生成するように；第２の信号を較正することができると判定された場合は、前記第２の信号を較正して光学センサグルコース（ＳＧ）値を生成するように、かつ前記電気化学ＳＧ値と前記光学ＳＧ値を融合して、直交冗長グルコースセンサデバイスの単一の融合センサグルコース値を計算するように構成される、連続グルコース監視システム。

パラグラフ２３．センサデバイスが使用者の体に埋め込まれるか、または皮下に配置される、パラグラフ２２に記載のシステム。

パラグラフ２４．前記第１の信号が電流（Ｉｓｉｇ）である、パラグラフ２２に記載のシステム。

パラグラフ２５．前記各完全性検査が感度低下を検査することを含む、パラグラフ２２に記載のシステム。

パラグラフ２６．前記各完全性検査が雑音を検査することを含む、パラグラフ２２に記載のシステム。

パラグラフ２７．前記各完全性検査がセンサドリフトを検査することを含む、パラグラフ２２に記載のシステム。

パラグラフ２８．電気化学センサの完全性検査が感度低下、雑音、およびセンサドリフトを検査することを含み、感度低下、雑音、およびドリフトがそれぞれの計算された限度内に入る場合には、マイクロプロセッサが、第１の信号はその完全性検査に合格し、較正することができると判定する、パラグラフ２２に記載のシステム。

パラグラフ２９．感度低下、雑音、およびドリフトの１つまたはそれ以上がそれぞれの計算された限度から外れる場合には、マイクロプロセッサが、第１の信号はその完全性検査に不合格となり、較正することができないと判定する、パラグラフ２８に記載のシステム。

パラグラフ３０．マイクロプロセッサが、第１の信号はその完全性検査に不合格と判定した場合、マイクロプロセッサはさらに、第２の信号がその完全性検査に合格するかどうかを判定し、第２の信号がその完全性検査に合格した場合、第２の信号を使用して前記第１の信号を補正する、パラグラフ２９に記載のシステム。

パラグラフ３１．マイクロプロセッサが第２の信号を、インライン式センサマッピングによって第１の信号を補正するために使用して、補正された第１の信号を生成する、パラグラフ３０に記載のシステム。

パラグラフ３２．マイクロプロセッサが、補正された第１の信号を較正して前記電気化学ＳＧ値が生成される、パラグラフ３１に記載のシステム。

パラグラフ３３．マイクロプロセッサが前記インライン式センサマッピングを、関係式ｆｉｒｓｔ＿ｓｉｇｎａｌ＿ｂｕｆｆｅｒ_ｎ＝ａ×ｓｅｃｏｎｄ＿ｓｉｇｎａｌ＿ｂｕｆｆｅｒ_ｎ＋ｂを使用することによって実行し、ここでａおよびｂはマッピングパラメータである、パラグラフ３１に記載のシステム。

パラグラフ３４．光学センサの完全性検査が感度低下、雑音、およびセンサドリフトを検査することを含み、感度低下、雑音、およびドリフトがそれぞれの計算された限度内に入る場合には、マイクロプロセッサが、第２の信号はその完全性検査に合格し、較正することができると判定する、パラグラフ２２に記載のシステム。

パラグラフ３５．感度低下、雑音、およびドリフトの１つまたはそれ以上がそれぞれの計算された限度から外れる場合には、マイクロプロセッサが、第２の信号はその完全性検査に不合格となり、較正することができないと判定する、パラグラフ３４に記載のシステム。

パラグラフ３６．マイクロプロセッサが、第２の信号はその完全性検査に不合格と判定した場合、マイクロプロセッサはさらに、第１の信号がその完全性検査に合格するかどうかを判定し、第１の信号がその完全性検査に合格した場合、第１の信号を使用して前記第２の信号を補正する、パラグラフ３５に記載のシステム。

パラグラフ３７．マイクロプロセッサが第１の信号を、インライン式センサマッピングによって第２の信号を補正するために使用して、補正された第２の信号を生成する、パラグラフ３６に記載のシステム。

パラグラフ３８．マイクロプロセッサが、補正された第２の信号を較正して前記光学ＳＧ値が生成される、パラグラフ３７に記載のシステム。

パラグラフ３９．マイクロプロセッサが前記インライン式センサマッピングを、関係式ｆｉｒｓｔ＿ｓｉｇｎａｌ＿ｂｕｆｆｅｒ_ｎ＝ａ×ｓｅｃｏｎｄ＿ｓｉｇｎａｌ＿ｂｕｆｆｅｒ_ｎ＋ｂを使用することによって実行し、ここでａおよびｂはマッピングパラメータである、パラグラフ３７に記載のシステム。

パラグラフ４０．送信機が前記信号、融合センサグルコース値を無線で送信する、パラグラフ２２に記載のシステム。

パラグラフ４１．送信機が使用者の体の上に着用される、パラグラフ２２に記載のシステム。

パラグラフ４２．手持ち型モニタをさらに含む、パラグラフ２２に記載のシステム。

パラグラフ４３．手持ち型モニタが一体化血糖計を含む、パラグラフ４２に記載のシステム。

パラグラフ４４．送信機が前記信号、融合センサグルコース値を手持ち型モニタへ無線で送信する、パラグラフ４３に記載のシステム。

パラグラフ４５．インスリンポンプをさらに含む、パラグラフ２２に記載のシステム。

パラグラフ４６．送信機が前記信号、融合センサグルコース値をインスリンポンプへ無線で送信する、パラグラフ４５に記載のシステム。

パラグラフ４７．前記グルコース監視システムが閉ループシステムである、パラグラフ４６に記載のシステム。

パラグラフ４８．光学グルコースセンサが、グルコース受容体と、グルコース類似体と、第１のフルオロフォアと、前記第１のフルオロフォアと異なる参照フルオロフォアとを有するアッセイを含む、パラグラフ２２に記載のシステム。

パラグラフ４９．光学グルコースセンサの出力信号が、第１のフルオロフォアからの蛍光信号と参照フルオロフォアからの蛍光信号の比である、パラグラフ４８に記載のシステム。

パラグラフ５０．電気化学センサおよび光学センサのそれぞれが遠位部分および近位部分を有し、光学センサおよび電気化学センサのそれぞれの遠位部分が、使用者の体内の同じ場所に位置する、パラグラフ２２に記載のシステム。

パラグラフ５１．コンピュータ可読媒体と；コンピュータ可読媒体に格納された持続性コンピュータ可読プログラムコードとを備えるプログラムコード記憶デバイスであって、コンピュータ可読プログラムコードが命令を有し、この命令が実行されるとマイクロプロセッサが；使用者の体内のグルコースの濃度を決定するための直交冗長グルコースセンサデバイスの、電気化学グルコースセンサからの第１の信号および光学グルコースセンサからの第２の信号を受信し；前記第１および第２の信号のそれぞれに対し、それぞれの完全性検査を実行し；第１の信号を較正することができるかどうか、また第２の信号を較正することができるかどうかを判定し、ここで、前記判定が第１の信号および第２の信号がそれぞれの完全性検査に合格するか、または不合格となるかに基づいて行われ；第１の信号を較正することができると判定された場合は、前記第１の信号を較正して電気化学センサグルコース（ＳＧ）値を生成し；第２の信号を較正することができると判定された場合は、前記第２の信号を較正して光学センサグルコース（ＳＧ）値を生成し、かつ前記電気化学ＳＧ値と前記光学ＳＧ値を融合して、直交冗長グルコースセンサデバイスの単一の融合センサグルコース値を計算することになる、プログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ５２．センサデバイスが使用者の体に埋め込まれるか、または皮下に配置される、パラグラフ５１に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ５３．前記第１の信号が電流（Ｉｓｉｇ）である、パラグラフ５１に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ５４．光学グルコースセンサがアッセイフルオロフォアおよび参照フルオロフォアを含み、アッセイフルオロフォアがアッセイ蛍光信号を生成し、参照フルオロフォアが参照蛍光信号を生成し、光学グルコースセンサからの前記第２の信号がアッセイ蛍光信号と参照蛍光信号の比である、パラグラフ５１に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ５５．前記各完全性検査が感度低下を検査することを含む、パラグラフ５１に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ５６．前記各完全性検査が雑音を検査することを含む、パラグラフ５１に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ５７．前記各完全性検査がセンサドリフトを検査することを含む、パラグラフ５１に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ５８．電気化学センサの完全性検査が感度低下、雑音、およびセンサドリフトを検査することを含み、コンピュータ可読プログラムコードが命令を含み、この命令が実行されると、感度低下、雑音、およびドリフトがそれぞれの計算された限度内に入る場合には、マイクロプロセッサが、第１の信号はその完全性検査に合格し、較正することができると判定することになる、パラグラフ５１に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ５９．感度低下、雑音、およびドリフトの１つまたはそれ以上がそれぞれの計算された限度から外れる場合には、第１の信号はその完全性検査に不合格となり、較正することができないと判定される、パラグラフ５８に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ６０．第１の信号がその完全性検査に不合格と判定された場合、命令が実行されるとさらに、マイクロプロセッサが、第２の信号がその完全性検査に合格するかどうか判定し、第２の信号がその完全性検査に合格した場合、第２の信号を使用して前記第１の信号を補正することになる、パラグラフ５９に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ６１．コンピュータ可読プログラムコードが命令を含み、この命令が実行されると、マイクロプロセッサが第２の信号を、インライン式センサマッピングによって第１の信号を補正するために使用して、補正された第１の信号を生成することになる、パラグラフ６０に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ６２．コンピュータ可読プログラムコードが命令を含み、この命令が実行されると、マイクロプロセッサが補正された第１の信号を較正して、前記電気化学ＳＧ値を生成することになる、パラグラフ６１に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ６３．コンピュータ可読プログラムコードが命令を含み、この命令が実行されると、マイクロプロセッサが前記インライン式センサマッピングを、関係式ｆｉｒｓｔ＿ｓｉｇｎａｌ＿ｂｕｆｆｅｒ_ｎ＝ａ×ｓｅｃｏｎｄ＿ｓｉｇｎａｌ＿ｂｕｆｆｅｒ_ｎ＋ｂを使用することによって実行することになり、ここでａおよびｂはマッピングパラメータである、パラグラフ６１に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ６４．光学センサの完全性検査が感度低下、雑音、およびセンサドリフトを検査することを含み、コンピュータ可読プログラムコードが命令を含み、この命令が実行されると、感度低下、雑音、およびドリフトがそれぞれの計算された限度内に入る場合には、マイクロプロセッサが、第２の信号はその完全性検査に合格し、較正することができると判定することになる、パラグラフ５１に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ６５．感度低下、雑音、およびドリフトの１つまたはそれ以上がそれぞれの計算された限度から外れる場合には、第２の信号はその完全性検査に不合格となり、較正することができないと判定される、パラグラフ６４に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ６６．第２の信号がその完全性検査に不合格と判定された場合、命令が実行されるとさらに、マイクロプロセッサが、第１の信号がその完全性検査に合格するかどうか判定し、第１の信号がその完全性検査に合格した場合、第１の信号を使用して前記第２の信号を補正することになる、パラグラフ６５に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ６７．コンピュータ可読プログラムコードが命令を含み、この命令が実行されると、マイクロプロセッサが第１の信号を、インライン式センサマッピングによって第２の信号を補正するために使用して、補正された第２の信号を生成することになる、パラグラフ６６に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ６８．コンピュータ可読プログラムコードが命令を含み、この命令が実行されると、マイクロプロセッサが補正された第２の信号を較正して、前記光学ＳＧ値を生成することになる、パラグラフ６７に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ６９．コンピュータ可読プログラムコードが命令を含み、この命令が実行されると、マイクロプロセッサが前記インライン式センサマッピングを、関係式ｆｉｒｓｔ＿ｓｉｇｎａｌ＿ｂｕｆｆｅｒ_ｎ＝ａ×ｓｅｃｏｎｄ＿ｓｉｇｎａｌ＿ｂｕｆｆｅｒ_ｎ＋ｂを使用して実行することになり、ここでａおよびｂはマッピングパラメータである、パラグラフ６７に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ７０．使用者の体内のグルコースの濃度を決定するための直交冗長センサデバイスの光学グルコースセンサを較正する方法であって、センサデバイスがさらに電気化学グルコースセンサを含み：（ａ）電気化学グルコースセンサからの第１の信号、および光学グルコースセンサからの、第１の時点で得られる第２の信号を受信するステップと；（ｂ）使用者の血糖（ＢＧ）レベルを表示している、かつ第２の時点で得られる計器グルコース値を受信するステップと；（ｃ）前記第２の時点が前記第１の時点の前または後の指定された時間内にある場合に、前記計器グルコース値を前記第２の信号と対にするステップと；（ｄ）対にされた計器グルコース値と第２の信号に対し、妥当性検査を実行するステップと；（ｅ）前記計器グルコース値が、１つまたは複数の計器グルコース値のうちの第１の計器グルコース値である場合、第１の信号に基づいて、第２の信号のマッピングされた値を計算するステップと；（ｆ）前記第１の計器グルコース値に基づいて、第２の信号のマッピングされた値を較正するステップとを含む方法。

パラグラフ７１．前記完全性検査が、第１および第２の信号が初期化期間内にないときにだけ実行される、パラグラフ７０に記載の方法。

パラグラフ７２．第２の信号が、起動時の第２の信号の変化率が計算閾値未満である場合に、初期化期間を過ぎていると判定される、パラグラフ７１に記載の方法。

パラグラフ７３．ステップ（ｅ）で、第２の信号の前記マッピングされた値が、初期化期間の後、かつ前記第１の計器グルコース値の前に生成された第１の信号の１つまたは複数の値に基づいて計算される、パラグラフ７１に記載の方法。

パラグラフ７４．ステップ（ｅ）の前に、前記第１と第２の信号の間の相関値を計算するステップをさらに含む、パラグラフ７０に記載の方法。

パラグラフ７５．前記相関値が、第２の信号の線形近似を第１の信号に対して実行し、次に第２の信号と第１の信号の間の決定係数を計算することによって求められる、パラグラフ７４に記載の方法。

パラグラフ７６．相関値が計算閾値未満である場合、第１と第２の信号が互いに良好な相関関係にないと判定され、前記計器グルコース値および第２の信号がバッファに保存され、ステップ（ｅ）および（ｆ）が実行されない、パラグラフ７５に記載の方法。

パラグラフ７７．バッファが先入れ先出し（ＦＩＦＯ）バッファであり、計算されたサイズを有する、パラグラフ７６に記載の方法。

パラグラフ７８．相関値が計算閾値を超える場合、第１と第２の信号が互いに良好な相関関係にあり、ステップ（ｅ）の前記マッピングを実行できると判定される、パラグラフ７５に記載の方法。

パラグラフ７９．前記マッピングを実行するために、線形回帰計算が前記第１および第２の信号の格納値について実行されて、第１の勾配値および第１のオフセット値が取得され、前記格納値が、前記第１の計器グルコース値の前に生成された前記第１および第２の信号の値である、パラグラフ７８に記載の方法。

パラグラフ８０．第２の信号の前記マッピングされた値を、関係式（マッピングされた信号）＝（第１の信号＋第１のオフセット）＊（第１の勾配）を使用することによって計算するステップをさらに含む、パラグラフ７９に記載の方法。

パラグラフ８１．ステップ（ｆ）において、第２の信号のマッピングされた値が、関係式（光学センサグルコース値）＝（第２の信号のマッピングされた値＋固定オフセット）＊（第２の勾配）を使用することによって光学センサグルコース値を生成するように較正され、前記第２の勾配が、対を成す計器グルコース値と第２のグルコース値に基づいて計算される、パラグラフ８０に記載の方法。

パラグラフ８２．前記固定オフセットが生体内または生体外データから実験的に導出される、パラグラフ８１に記載の方法。

パラグラフ８３．前記計器グルコース値が、第１の計器グルコース値ではないが前記１つまたは複数の計器グルコース値のうちの後続計器グルコース値である場合、前記後続計器グルコース値およびその対を成す第２の信号に対して妥当性検査を実行し、次に、対を成す後続計器グルコース値と第２の信号を先入れ先出し（ＦＩＦＯ）バッファに保存するステップをさらに含む、パラグラフ７０に記載の方法。

パラグラフ８４．後続計器グルコース値と、バッファに保存された直前の計器グルコース値との間の絶対差を計算するステップと；前記絶対差が較正閾値よりも大きい場合、バッファ内のすべての計器グルコース値と第２の信号との対に基づいて線形回帰を実行して、第３の勾配値および第３のオフセット値を取得するステップと；前記第３の勾配およびオフセット値が既定の範囲内にある場合、関係式（光学センサグルコース値）＝（第２の信号＋第３のオフセット）＊（第３の勾配）を使用することによって光学センサグルコース値を計算するステップとをさらに含む、パラグラフ８３に記載の方法。

パラグラフ８５．前記絶対差が前記較正閾値よりも小さい場合：電気化学センサからグルコース値を取得するステップと；その電気化学センサグルコース値と前記後続計器グルコース値との間の絶対差を計算するステップと；その電気化学センサグルコース値と後続計器グルコース値との間の絶対差が前記較正閾値よりも大きい場合、前記電気化学センサグルコース値がバッファ内で追加の計器グルコース値として扱われるように、電気化学センサグルコース値、およびその対を成す第２の信号をバッファに保存するステップとをさらに含む、パラグラフ８４に記載の方法。

パラグラフ８６．バッファ内のすべての計器グルコース値と第２の信号との対に基づいて線形回帰を実行して、第４の勾配値および第４のオフセット値を取得するステップと；前記第４の勾配値およびオフセット値が既定の範囲内である場合、関係式（光学センサグルコース値）＝（第２の信号＋第４のオフセット）＊（第４の勾配）を使用することによって光学センサグルコース値を計算するステップとをさらに含む、パラグラフ８５に記載の方法。

パラグラフ８７．光学グルコースセンサがアッセイフルオロフォアおよび参照フルオロフォアを含み、アッセイフルオロフォアがアッセイ蛍光信号を生成し、参照フルオロフォアが参照蛍光信号を生成し、前記第２の信号が、アッセイ蛍光信号と参照蛍光信号の比である、パラグラフ７０に記載の方法。

パラグラフ８８．使用者の体内のグルコースの濃度を決定するための、光学グルコースセンサおよび電気化学グルコースセンサを含む直交冗長グルコースセンサデバイスと；前記電気化学グルコースセンサおよび前記光学グルコースセンサに動作可能に結合され、かつハウジングを有する送信機とを備える連続グルコース監視システムであって、送信機が前記ハウジング内にセンサ電子回路を含み、前記センサ電子回路が、少なくとも１つの物理的マイクロプロセッサを含み、このマイクロプロセッサが：（ａ）電気化学グルコースセンサからの第１の信号、および光学グルコースセンサからの、第１の時点で得られる第２の信号を受信するように；（ｂ）使用者の血糖（ＢＧ）レベルを表示している、かつ第２の時点で得られる計器グルコース値を受信するように；（ｃ）前記第２の時点が前記第１の時点の前または後の指定された時間内にある場合に、前記計器グルコース値を前記第２の信号と対にするように；（ｄ）対にされた計器グルコース値と第２の信号に対し、妥当性検査を実行するように；（ｅ）前記計器グルコース値が、１つまたは複数の計器グルコース値のうちの第１の計器グルコース値である場合、第１の信号に基づいて、第２の信号のマッピングされた値を計算するように；かつ（ｆ）前記第１の計器グルコース値に基づいて、第２の信号のマッピングされた値を較正するように構成される、連続グルコース監視システム。

パラグラフ８９．センサデバイスが使用者の体に埋め込まれるか、または皮下に配置される、パラグラフ８８に記載のシステム。

パラグラフ９０．送信機が使用者の体の上に着用される、パラグラフ８８に記載のシステム。

パラグラフ９１．手持ち型モニタをさらに含む、パラグラフ８８に記載のシステム。

パラグラフ９２．手持ち型モニタが一体化血糖計を含む、パラグラフ９１に記載のシステム。

パラグラフ９３．インスリンポンプをさらに含む、パラグラフ８８に記載のシステム。

パラグラフ９４．前記グルコース監視システムが閉ループシステムである、パラグラフ９３に記載のシステム。

パラグラフ９５．光学グルコースセンサが、グルコース受容体と、グルコース類似体と、第１のフルオロフォアと、前記第１のフルオロフォアと異なる参照フルオロフォアとを有するアッセイを含む、パラグラフ８８に記載のシステム。

パラグラフ９６．光学グルコースセンサの前記出力信号が、第１のフルオロフォアからの蛍光信号と参照フルオロフォアからの蛍光信号の比である、パラグラフ９５に記載のシステム。

パラグラフ９７．電気化学センサおよび光学センサのそれぞれが遠位部分および近位部分を有し、光学センサおよび電気化学センサのそれぞれの遠位部分が、使用者の体内の同じ場所に位置する、パラグラフ８８に記載のシステム。

パラグラフ９８．マイクロプロセッサが、前記妥当性検査を第１および第２の信号が初期化期間にないときにだけ実行するように構成される、パラグラフ８８に記載のシステム。

パラグラフ９９．マイクロプロセッサは、起動時の第２の信号の変化率が計算閾値未満である場合に、第２の信号が初期化期間を過ぎていると判定する、パラグラフ９８に記載のシステム。

パラグラフ１００．ステップ（ｅ）において、マイクロプロセッサが、第２の信号の前記マッピングされた値を、初期化期間の後、かつ前記第１の計器グルコース値の前に生成された第１の信号の１つまたは複数の値に基づいて計算する、パラグラフ９８に記載の方法。

パラグラフ１０１．ステップ（ｅ）の前に、マイクロプロセッサが前記第１と第２の信号の間の相関値を計算する、パラグラフ８８に記載のシステム。

パラグラフ１０２．マイクロプロセッサが前記相関値を、第２の信号の線形近似を第１の信号に対して実行し、次に第２の信号と第１の信号の間の決定係数を計算することによって求めるように構成される、パラグラフ１０１に記載のシステム。

パラグラフ１０３．相関値が計算閾値未満である場合、マイクロプロセッサは、第１と第２の信号が互いに良好な相関関係にないと判定し、前記計器グルコース値および第２の信号をバッファに保存し、ステップ（ｅ）および（ｆ）を実行しない、パラグラフ１０２に記載のシステム。

パラグラフ１０４．バッファが先入れ先出し（ＦＩＦＯ）バッファであり、計算されたサイズを有する、パラグラフ１０３に記載のシステム。

パラグラフ１０５．相関値が計算閾値を超える場合、マイクロプロセッサは、第１と第２の信号が互いに良好な相関関係にあり、ステップ（ｅ）の前記マッピングを実行できると判定する、パラグラフ１０２に記載のシステム。

パラグラフ１０６．前記マッピングを実行するために、マイクロプロセッサが、線形回帰計算を前記第１および第２の信号の格納値について実行して、第１の勾配値および第１のオフセット値を取得し、前記格納値が、前記第１の計器グルコース値の前に生成された前記第１および第２の信号の値である、パラグラフ１０５に記載のシステム。

パラグラフ１０７．マイクロプロセッサが、第２の信号の前記マッピングされた値を、関係式（マッピングされた信号）＝（第１の信号＋第１のオフセット）＊（第１の勾配）を使用することによって計算する、パラグラフ１０６に記載のシステム。

パラグラフ１０８．ステップ（ｆ）において、マイクロプロセッサが、第２の信号のマッピングされた信号を、関係式（光学センサグルコース値）＝（第２の信号のマッピングされた値＋固定オフセット）＊（第２の勾配）を使用することによって光学センサグルコース値を生成するように較正し、前記第２の勾配が、対を成す計器グルコース値と第２の信号の値に基づいて計算される、パラグラフ１０７に記載のシステム。

パラグラフ１０９．前記固定オフセットが生体内または生体外データから実験的に導出される、パラグラフ１０８に記載のシステム。

パラグラフ１１０．前記計器グルコース値が、第１の計器グルコース値ではないが前記１つまたは複数の計器グルコース値のうちの後続計器グルコース値である場合、マイクロプロセッサが、前記後続計器グルコース値およびその対を成す第２の信号に対して妥当性検査を実行し、次に、対を成す後続計器グルコース値と第２の信号を先入れ先出し（ＦＩＦＯ）バッファに保存するように構成される、パラグラフ８８に記載のシステム。

パラグラフ１１１．マイクロプロセッサがさらに：後続計器グルコース値と、バッファに保存された直前の計器グルコース値との間の絶対差を計算するように；前記絶対差が較正閾値よりも大きい場合、バッファ内のすべての計器グルコース値と第２の信号との対に基づいて線形回帰を実行して、第３の勾配値および第３のオフセット値を取得するように；また、前記第３の勾配およびオフセット値が既定の範囲内にある場合、関係式（光学センサグルコース値）＝（第２の信号＋第３のオフセット）＊（第３の勾配）を使用することによって光学センサグルコース値を計算するように構成される、パラグラフ１１０に記載のシステム。

パラグラフ１１２．前記絶対差が前記較正閾値よりも小さい場合、マイクロプロセッサが：電気化学センサからグルコース値を取得するように；その電気化学センサグルコース値と前記後続計器グルコース値との間の絶対差を計算するように；かつ、その電気化学センサグルコース値と後続計器グルコース値との間の絶対差が前記較正閾値よりも大きい場合、前記電気化学センサグルコース値がバッファ内で追加の計器グルコース値として扱われるように電気化学センサグルコース値、およびその対を成す第２の信号をバッファに保存するように構成される、パラグラフ１１１に記載のシステム。

パラグラフ１１３．マイクロプロセッサがさらに：バッファ内のすべての計器グルコース値と第２の信号との対に基づいて線形回帰を実行して、第４の勾配値および第４のオフセット値を取得するように；かつ、前記第４の勾配値およびオフセット値が既定の範囲内である場合、関係式（光学センサグルコース値）＝（第２の信号＋第４のオフセット）＊（第４の勾配）を使用することによって光学センサグルコース値を計算するように構成される、パラグラフ１１２に記載のシステム。

パラグラフ１１４．手持ち型モニタをさらに含み、送信機が前記光学センサグルコース値を手持ち型モニタへ無線で送信する、パラグラフ１１３に記載のシステム。

パラグラフ１１５．インスリンポンプをさらに含み、送信機が前記光学センサグルコース値をインスリンポンプへ無線で送信する、パラグラフ１１３に記載のシステム。

パラグラフ１１６．光学グルコースセンサがアッセイフルオロフォアおよび参照フルオロフォアを含み、アッセイフルオロフォアがアッセイ蛍光信号を生成し、参照フルオロフォアが参照蛍光信号を生成し、前記第２の信号が、アッセイ蛍光信号と参照蛍光信号の比である、パラグラフ８８に記載のシステム。

パラグラフ１１７．コンピュータ可読媒体と；コンピュータ可読媒体に格納された持続性コンピュータ可読プログラムコードとを備えるプログラムコード記憶デバイスであって、コンピュータ可読プログラムコードが命令を有し、この命令が実行されるとマイクロプロセッサが：（ａ）直交冗長グルコースセンサデバイスの、電気化学グルコースセンサからの第１の信号と、光学グルコースセンサからの、第１の時点で得られる第２の信号とを受信し；（ｂ）使用者の血糖（ＢＧ）レベルを表示している、かつ第２の時点で得られる計器グルコース値を受信し；（ｃ）前記第２の時点が前記第１の時点の前または後の指定された時間内にある場合に、前記計器グルコース値を前記第２の信号と対にし；（ｄ）対にされた計器グルコース値と第２の信号に対し、妥当性検査を実行し；（ｅ）前記計器グルコース値が、１つまたは複数の計器グルコース値のうちの第１の計器グルコース値である場合、第１の信号に基づいて、第２の信号のマッピングされた値を計算し、かつ（ｆ）前記第１の計器グルコース値に基づいて、第２の信号のマッピングされた値を較正することになる、プログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１１８．センサデバイスが使用者の体に埋め込まれるか、または皮下に配置される、パラグラフ１１７に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１１９．光学グルコースセンサがアッセイフルオロフォアおよび参照フルオロフォアを含み、アッセイフルオロフォアがアッセイ蛍光信号を生成し、参照フルオロフォアが参照蛍光信号を生成し、光学グルコースセンサからの前記第２の信号がアッセイ蛍光信号と参照蛍光信号の比である、パラグラフ１１７に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１２０．コンピュータ可読プログラムコードが命令を含み、この命令が実行されると、マイクロプロセッサは、第１および第２の信号が初期化期間内にない場合にのみ、前記妥当性検査を実行することになる、パラグラフ１１７に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１２１．コンピュータ可読プログラムコードが命令を含み、この命令が実行されると、マイクロプロセッサは、起動時の第２の信号の変化率が計算閾値未満である場合に、第２の信号が初期化期間を過ぎていると判定することになる、パラグラフ１２０に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１２２．コンピュータ可読プログラムコードが命令を含み、この命令が実行されると、マイクロプロセッサが、ステップ（ｅ）において第２の信号の前記マッピングされた値を、初期化期間の後、かつ前記第１の計器グルコース値の前に生成された第１の信号の１つまたは複数の値に基づいて計算することになる、パラグラフ１２０に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１２３．コンピュータ可読プログラムコードが命令を含み、この命令が実行されると、マイクロプロセッサが、ステップ（ｅ）の前に前記第１と第２の信号の間の相関値をさらに計算することになる、パラグラフ１１７に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１２４．コンピュータ可読プログラムコードが命令を含み、この命令が実行されると、マイクロプロセッサが前記相関値を、第２の信号の線形近似を第１の信号に対して実行し、次に第２の信号と第１の信号の間の決定係数を計算することによって求めることになる、パラグラフ１２３に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１２５．相関値が計算閾値未満である場合、命令が実行されるとさらに、マイクロプロセッサは、第１と第２の信号が互いに良好な相関関係にないと判定し、ステップ（ｅ）および（ｆ）を実行しないで前記計器グルコース値および第２の信号をバッファに保存することになる、パラグラフ１２４に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１２６．バッファが先入れ先出し（ＦＩＦＯ）バッファであり、計算されたサイズを有する、パラグラフ１２５に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１２７．相関値が計算閾値を超える場合、命令が実行されるとさらに、マイクロプロセッサは、第１と第２の信号が互いに良好な相関関係にあり、ステップ（ｅ）の前記マッピングされた値を計算できると判定することになる、パラグラフ１２４に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１２８．前記マッピングされた値の計算を実行するために、コンピュータ可読プログラムコードがさらに命令を含み、この命令が実行されると、マイクロプロセッサが、線形回帰計算を前記第１および第２の信号の格納値について実行して、第１の勾配値および第１のオフセット値を取得することになり、前記格納値が、前記第１の計器グルコース値の前に生成された前記第１および第２の信号の値である、パラグラフ１２７に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１２９．コンピュータ可読プログラムコードがさらに命令を含み、この命令が実行されると、マイクロプロセッサが、第２の信号の前記マッピングされた値を、関係式（マッピングされた信号）＝（第１の信号＋第１のオフセット）＊（第１の勾配）を使用することによって計算することになる、パラグラフ１２８に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１３０．コンピュータ可読プログラムコードがさらに命令を含み、この命令が実行されると、マイクロプロセッサが、ステップ（ｆ）において第２の信号のマッピングされた信号を、関係式（光学センサグルコース値）＝（第２の信号のマッピングされた値＋固定オフセット）＊（第２の勾配）を使用することによって光学センサグルコース値を生成するように較正することになり、前記第２の勾配が、対を成す計器グルコース値と第２の信号の値に基づいて計算される、パラグラフ１２９に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１３１．前記固定オフセットが生体内または生体外データから実験的に導出される、パラグラフ１３０に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１３２．前記計器グルコース値が、第１の計器グルコース値ではないが前記１つまたは複数の計器グルコース値のうちの後続計器グルコース値である場合、命令が実行されると、マイクロプロセッサが、前記後続計器グルコース値およびその対を成す第２の信号に対して妥当性検査を実行し、次に、対を成す後続計器グルコース値と第２の信号を先入れ先出し（ＦＩＦＯ）バッファに保存することになる、パラグラフ１１７に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１３３．コンピュータ可読プログラムコードがさらに命令を含み、この命令が実行されると、マイクロプロセッサが：後続計器グルコース値と、バッファに保存された直前の計器グルコース値との間の絶対差を計算し；前記絶対差が較正閾値よりも大きい場合、バッファ内のすべての計器グルコース値と第２の信号との対に基づいて線形回帰を実行して、第３の勾配値および第３のオフセット値を取得し；また、前記第３の勾配およびオフセット値が既定の範囲内にある場合、関係式（光学センサグルコース値）＝（第２の信号＋第３のオフセット）＊（第３の勾配）を使用することによって光学センサグルコース値を計算することになる、パラグラフ１３２に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１３４．前記絶対差が前記較正閾値よりも小さい場合、命令が実行されるとさらに、マイクロプロセッサが：電気化学センサからグルコース値を取得し；その電気化学センサグルコース値と前記後続計器グルコース値との間の絶対差を計算し、かつ、その電気化学センサグルコース値と後続計器グルコース値との間の絶対差が前記較正閾値よりも大きい場合、前記電気化学センサグルコース値がバッファ内で追加の計器グルコース値として扱われるように電気化学センサグルコース値、およびその対を成す第２の信号をバッファに保存することになる、パラグラフ１３３に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１３５．コンピュータ可読プログラムコードがさらに命令を含み、この命令が実行されると、マイクロプロセッサが：バッファ内のすべての計器グルコース値と第２の信号との対に基づいて線形回帰を実行して、第４の勾配値および第４のオフセット値を取得し；かつ、前記第４の勾配値およびオフセット値が既定の範囲内である場合、関係式（光学センサグルコース値）＝（第２の信号＋第４のオフセット）＊（第４の勾配）を使用することによって光学センサグルコース値を計算することになる、パラグラフ１３４に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１３６．直交冗長グルコースセンサデバイスの電気化学グルコースセンサおよび光学グルコースセンサのそれぞれの出力信号に基づいて、単一の融合センサグルコース（ＳＧ）値を計算する方法であって：電気化学グルコースセンサおよび光学グルコースセンサのそれぞれに対し、状態検査を実行するステップと；電気化学センサの出力信号について第１の信頼性指標を計算するステップと；光学センサの出力信号について第２の信頼性指標を計算するステップと；電気化学センサの出力信号を較正して電気化学センサグルコース値（電気化学ＳＧ）を取得するステップと；光学センサの出力信号を較正して光学センサグルコース値（光学ＳＧ）を取得するステップと；前記第１の信頼性指標に基づいて第１の重みを計算し、前記第１の重みに基づいて重み付け電気化学ＳＧを計算するステップと；前記第２の信頼性指標に基づいて第２の重みを計算し、前記第２の重みに基づいて重み付け光学ＳＧを計算するステップと；前記重み付け電気化学ＳＧおよび前記重み付け光学ＳＧに基づいて、前記単一の融合センサグルコース値を計算するステップとを含む方法。

パラグラフ１３７．電気化学グルコースセンサに対する前記状態検査が、電気化学グルコースセンサの前記出力信号の値に基づく、パラグラフ１３６に記載の方法。

パラグラフ１３８．電気化学グルコースセンサに対する前記状態検査が、電気化学グルコースセンサの以前の較正比、以前のセンサ精度、感度低下フラグおよび下降フラグのうちの少なくとも１つに基づく、パラグラフ１３６に記載の方法。

パラグラフ１３９．前記較正比が、電気化学グルコースセンサの出力信号とオフセットの間の差で割った計器グルコース値として定義される、パラグラフ１３８に記載の方法。

パラグラフ１４０．光学グルコースセンサに対する前記状態検査が、光学グルコースセンサの前記出力信号の値に基づく、パラグラフ１３６に記載の方法。

パラグラフ１４１．光学グルコースセンサに対する前記状態検査が、電気化学グルコースセンサの以前の較正比、以前のセンサ精度、感度低下フラグおよび下降フラグのうちの少なくとも１つに基づく、パラグラフ１３６に記載の方法。

パラグラフ１４２．前記較正比が、光学グルコースセンサの出力信号で割った計器グルコース値として定義される、パラグラフ１４１に記載の方法。

パラグラフ１４３．第１の信頼性指標が、電気化学グルコースセンサのセンサ下降、センサ雑音、センサ感度低下、センサ較正比、およびセンサ精度のそれぞれの信頼性指標に基づいて計算される、パラグラフ１３６に記載の方法。

パラグラフ１４４．第１の信頼性指標が、センサ下降、センサ雑音、センサ感度低下、センサ較正比、およびセンサ精度の前記信頼性指標を一緒に掛けることによって計算される、パラグラフ１４３に記載の方法。

パラグラフ１４５．第２の信頼性指標が、光学グルコースセンサのセンサ下降、センサ雑音、センサ感度低下、センサ較正比、およびセンサ精度のそれぞれの信頼性指標に基づいて計算される、パラグラフ１３６に記載の方法。

パラグラフ１４６．第２の信頼性指標が、センサ下降、センサ雑音、センサ感度低下、センサ較正比、およびセンサ精度の前記信頼性指標を一緒に掛けることによって計算される、パラグラフ１４５に記載の方法。

パラグラフ１４７．センサ下降およびセンサ感度低下のそれぞれの信頼性指標が０または１．０の値を有する、パラグラフ１４５に記載の方法。

パラグラフ１４８．センサ雑音、センサ較正比、およびセンサ精度のそれぞれの信頼性指標が０から１の間の、０と１を含めた値を有する、パラグラフ１４５に記載の方法。

パラグラフ１４９．前記第１の重みが前記第１の信頼性指標の線形関数であるか、前記第２の重みが前記第２の信頼性指標の線形関数であるか、またはその両方である、パラグラフ１３６に記載の方法。

パラグラフ１５０．前記第１の重みが前記第１の信頼性指標の非線形関数であるか、前記第２の重みが前記第２の信頼性指標の非線形関数であるか、またはその両方である、パラグラフ１３６に記載の方法。

パラグラフ１５１．前記重み付け電気化学ＳＧが、前記第１の重みに前記電気化学ＳＧを掛けることによって計算される、パラグラフ１３６に記載の方法。

パラグラフ１５２．前記重み付け光学ＳＧが、前記第２の重みに前記光学ＳＧを掛けることによって計算される、パラグラフ１３６に記載の方法。

パラグラフ１５３．前記単一の融合センサグルコース値が、前記重み付け電気化学ＳＧを前記重み付け光学ＳＧに足すことによって計算される、パラグラフ１３６に記載の方法。

パラグラフ１５４．光学グルコースセンサがアッセイフルオロフォアおよび参照フルオロフォアを含み、アッセイフルオロフォアがアッセイ蛍光信号を生成し、参照フルオロフォアが参照蛍光信号を生成し、光学グルコースセンサの前記出力信号がアッセイ蛍光信号と参照蛍光信号の比である、パラグラフ１３６に記載の方法。

パラグラフ１５５．光学グルコースセンサおよび電気化学グルコースセンサを含む直交冗長グルコースセンサデバイスと；前記電気化学グルコースセンサおよび前記光学グルコースセンサに動作可能に結合され、かつハウジングを有する送信機とを備える連続グルコース監視システムであって、送信機が前記ハウジング内にセンサ電子回路を含み、前記センサ電子回路が、少なくとも１つの物理的マイクロプロセッサを含み、このマイクロプロセッサが：電気化学グルコースセンサおよび光学グルコースセンサのそれぞれに対し、状態検査を実行するように；電気化学センサの出力信号について第１の信頼性指標を計算するように；光学センサの出力信号について第２の信頼性指標を計算するように；電気化学センサの出力信号を較正して電気化学センサグルコース値（電気化学ＳＧ）を取得するように；光学センサの出力信号を較正して光学センサグルコース値（光学ＳＧ）を取得するように；前記第１の信頼性指標に基づいて第１の重みを計算し、前記第１の重みに基づいて重み付け電気化学ＳＧを生成するように；前記第２の信頼性指標に基づいて第２の重みを計算し、前記第２の重みに基づいて重み付け光学ＳＧを生成するように；かつ、前記重み付け電気化学ＳＧおよび前記重み付け光学ＳＧに基づいて、直交冗長グルコースセンサデバイスの単一の融合センサグルコース値を計算するように構成される、連続グルコース監視システム。

パラグラフ１５６．前記重み付け電気化学ＳＧが、前記第１の重みに前記電気化学ＳＧを掛けることによって計算され、前記重み付け光学ＳＧが、前記第２の重みに前記光学ＳＧを掛けることによって計算される、パラグラフ１５５に記載の方法。

パラグラフ１５７．前記単一の融合センサグルコース値が、前記重み付け光学ＳＧに前記重み付け電気化学ＳＧを足すことによって計算される、パラグラフ１５５に記載のシステム。

パラグラフ１５８．送信機が前記単一の融合センサグルコース値を無線で送信する、パラグラフ１５５に記載のシステム。

パラグラフ１５９．送信機が使用者の体の上に着用される、パラグラフ１５５に記載のシステム。

パラグラフ１６０．手持ち型モニタをさらに含む、パラグラフ１５５に記載のシステム。

パラグラフ１６１．手持ち型モニタが一体化血糖計を含む、パラグラフ１６０に記載のシステム。

パラグラフ１６２．送信機が前記単一の融合センサグルコース値を手持ち型モニタへ無線で送信する、パラグラフ１６１に記載のシステム。

パラグラフ１６３．インスリンポンプをさらに含む、パラグラフ１５５に記載のシステム。

パラグラフ１６４．送信機が前記単一の融合センサグルコース値をインスリンポンプへ無線で送信する、パラグラフ１６３に記載のシステム。

パラグラフ１６５．前記グルコース監視システムが閉ループシステムである、パラグラフ１６４に記載のシステム。

パラグラフ１６６．光学グルコースセンサが、グルコース受容体と、グルコース類似体と、第１のフルオロフォアと、前記第１のフルオロフォアと異なる参照フルオロフォアとを有するアッセイを含む、パラグラフ１５５に記載のシステム。

パラグラフ１６７．光学グルコースセンサの前記出力信号が、第１のフルオロフォアからの蛍光信号と参照フルオロフォアからの蛍光信号の比である、パラグラフ１６６に記載のシステム。

パラグラフ１６８．電気化学センサおよび光学センサのそれぞれが遠位部分および近位部分を有し、光学センサおよび電気化学センサのそれぞれの遠位部分が、使用者の体内の同じ場所に位置する、パラグラフ１５５に記載のシステム。

パラグラフ１６９．電気化学グルコースセンサに対する前記状態検査が、電気化学グルコースセンサの前記出力信号の値に基づく、パラグラフ１５５に記載のシステム。

パラグラフ１７０．電気化学グルコースセンサに対する前記状態検査が、電気化学グルコースセンサの以前の較正比、以前のセンサ精度、感度低下フラグおよび下降フラグのうちの少なくとも１つに基づく、パラグラフ１５５に記載のシステム。

パラグラフ１７１．前記較正比が、電気化学グルコースセンサの出力信号とオフセットの間の差で割った計器グルコース値として定義される、パラグラフ１７０に記載のシステム。

パラグラフ１７２．光学グルコースセンサに対する前記状態検査が、光学グルコースセンサの前記出力信号の値に基づく、パラグラフ１５５に記載のシステム。

パラグラフ１７３．光学グルコースセンサに対する前記状態検査が、電気化学グルコースセンサの以前の較正比、以前のセンサ精度、感度低下フラグおよび下降フラグのうちの少なくとも１つに基づく、パラグラフ１５５に記載のシステム。

パラグラフ１７４．前記較正比が、光学グルコースセンサの出力信号で割った計器グルコース値として定義される、パラグラフ１７３に記載のシステム。

パラグラフ１７５．第１の信頼性指標が、電気化学グルコースセンサのセンサ下降、センサ雑音、センサ感度低下、センサ較正比、およびセンサ精度のそれぞれの信頼性指標に基づいて計算され、第２の信頼性指標が、光学グルコースセンサのセンサ下降、センサ雑音、センサ感度低下、センサ較正比、およびセンサ精度のそれぞれの信頼性指標に基づいて計算される、パラグラフ１５５に記載のシステム。

パラグラフ１７６．電気化学グルコースセンサと光学グルコースセンサの両方に関し、センサ下降およびセンサ感度低下のそれぞれの信頼性指標が０または１．０の値を有する、パラグラフ１７５に記載のシステム。

パラグラフ１７７．電気化学グルコースセンサと光学グルコースセンサの両方に関し、センサ雑音、センサ較正比、およびセンサ精度のそれぞれの信頼性指標が０から１の間の、０と１を含めた値を有する、パラグラフ１７５に記載のシステム。

パラグラフ１７８．前記第１の重みが前記第１の信頼性指標の線形関数であるか、前記第２の重みが前記第２の信頼性指標の線形関数であるか、またはその両方である、パラグラフ１５５に記載のシステム。

パラグラフ１７９．前記第１の重みが前記第１の信頼性指標の非線形関数であるか、前記第２の重みが前記第２の信頼性指標の非線形関数であるか、またはその両方である、パラグラフ１５５に記載のシステム。

パラグラフ１８０．コンピュータ可読媒体と；コンピュータ可読媒体に格納された持続性コンピュータ可読プログラムコードとを備えるプログラムコード記憶デバイスであって、コンピュータ可読プログラムコードが命令を有し、この命令が実行されるとマイクロプロセッサが：直交冗長グルコースセンサデバイスの電気化学グルコースセンサおよび光学グルコースセンサのそれぞれに対し、状態検査を実行し；電気化学センサの出力信号について第１の信頼性指標を計算し；光学センサの出力信号について第２の信頼性指標を計算し；電気化学センサの出力信号を較正して電気化学センサグルコース値（電気化学ＳＧ）を取得し；光学センサの出力信号を較正して光学センサグルコース値（光学ＳＧ）を取得し；前記第１の信頼性指標に基づいて第１の重みを計算し、前記第１の重みに基づいて重み付け電気化学ＳＧを生成し；前記第２の信頼性指標に基づいて第２の重みを計算し、前記第２の重みに基づいて重み付け光学ＳＧを生成し、かつ、前記重み付け電気化学ＳＧおよび前記重み付け光学ＳＧに基づいて、直交冗長グルコースセンサデバイスの単一の融合センサグルコース値を計算することになる、プログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１８１．電気化学グルコースセンサに対する前記状態検査が、電気化学グルコースセンサの前記出力信号の値に基づく、パラグラフ１８０に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１８２．電気化学グルコースセンサに対する前記状態検査が、電気化学グルコースセンサの以前の較正比、以前のセンサ精度、感度低下フラグおよび下降フラグのうちの少なくとも１つに基づく、パラグラフ１８０に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１８３．前記較正比が、電気化学グルコースセンサの出力信号とオフセットの間の差で割った計器グルコース値として定義される、パラグラフ１８２に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１８４．光学グルコースセンサに対する前記状態検査が、光学グルコースセンサの前記出力信号の値に基づく、パラグラフ１８０に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１８５．光学グルコースセンサに対する前記状態検査が、電気化学グルコースセンサの以前の較正比、以前のセンサ精度、感度低下フラグおよび下降フラグのうちの少なくとも１つに基づく、パラグラフ１８０に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１８６．前記較正比が、光学グルコースセンサの出力信号で割った計器グルコース値として定義される、パラグラフ１８５に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１８７．マイクロプロセッサが、第１の信頼性指標を電気化学グルコースセンサのセンサ下降、センサ雑音、センサ感度低下、センサ較正比、およびセンサ精度のそれぞれの信頼性指標に基づいて計算する、パラグラフ１８０に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１８８．マイクロプロセッサが第１の信頼性指標を、センサ下降、センサ雑音、センサ感度低下、センサ較正比、およびセンサ精度の前記信頼性指標を一緒に掛けることによって計算する、パラグラフ１８７に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１８９．マイクロプロセッサが、第２の信頼性指標を光学グルコースセンサのセンサ下降、センサ雑音、センサ感度低下、センサ較正比、およびセンサ精度のそれぞれの信頼性指標に基づいて計算する、パラグラフ１８０に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１９０．マイクロプロセッサが第２の信頼性指標を、センサ下降、センサ雑音、センサ感度低下、センサ較正比、およびセンサ精度の前記信頼性指標を一緒に掛けることによって計算する、パラグラフ１８９に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１９１．センサ下降およびセンサ感度低下のそれぞれの信頼性指標が０または１．０の値を有する、パラグラフ１８９に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１９２．センサ雑音、センサ較正比、およびセンサ精度のそれぞれの信頼性指標が０から１の間の、０と１を含めた値を有する、パラグラフ１８９に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１９３．前記第１の重みが前記第１の信頼性指標の線形関数であるか、前記第２の重みが前記第２の信頼性指標の線形関数であるか、またはその両方である、パラグラフ１８０に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１９４．前記第１の重みが前記第１の信頼性指標の非線形関数であるか、前記第２の重みが前記第２の信頼性指標の非線形関数であるか、またはその両方である、パラグラフ１８０に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１９５．マイクロプロセッサが前記重み付け電気化学ＳＧを、前記第１の重みに前記電気化学ＳＧを掛けることによって計算する、パラグラフ１８０に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１９６．マイクロプロセッサが前記重み付け光学ＳＧを、前記第２の重みに前記光学ＳＧを掛けることによって計算する、パラグラフ１８０に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１９７．マイクロプロセッサが前記単一の融合センサグルコース値を、前記重み付け光学ＳＧに前記重み付け電気化学ＳＧを足すことによって計算する、パラグラフ１８０に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１９８．光学グルコースセンサがアッセイフルオロフォアおよび参照フルオロフォアを含み、アッセイフルオロフォアがアッセイ蛍光信号を生成し、参照フルオロフォアが参照蛍光信号を生成し、光学グルコースセンサの前記出力信号がアッセイ蛍光信号と参照蛍光信号の比である、パラグラフ１８０に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ１９９．センサの出力信号のドリフト成分を補正する方法であって：センサの出力信号をある期間にわたって測定して、時間の関数としての真の出力信号成分および前記ドリフト成分をそれぞれが含む、時間の関数としての複数の出力信号測定値を取得するステップと；時間の関数として、複数の出力信号測定値のドリフト成分の推定値を計算するステップと；ドリフト成分の推定値に基づいて、時間の関数としての真の出力信号成分の推定値を計算するステップとを含む方法。

パラグラフ２００．ドリフト成分の前記推定値が、前記複数の出力信号測定値の関数として計算される、パラグラフ１９９に記載の方法。

パラグラフ２０１．ドリフト成分の前記推定値が、次の関係式

による移動平均として計算され、ここで、

は時刻ｔにおけるドリフト成分の推定値であり、ｙ（Ｔ）は測定された出力信号であり、Ｔは、ある時間にわたる長さＴ_０の観察窓である、パラグラフ２００に記載の方法。

パラグラフ２０２．Ｔ_０の値が約１２時間から数日の間の範囲内に入る、パラグラフ２０１に記載の方法。

パラグラフ２０３．ドリフト成分の推定値が、連続してある時間にわたって計算され、連続する計算がそれぞれの観察窓に応じて行われる、パラグラフ２０１に記載の方法。

パラグラフ２０４．連続する計算の各観察窓が同じ長さである、パラグラフ２０３に記載の方法。

パラグラフ２０５．連続する計算の各観察窓が重なり合う、パラグラフ２０３に記載の方法。

パラグラフ２０６．ドリフト成分の前記推定値を、前記複数の出力信号測定値に重み付け関数を適用することによって修正するステップをさらに含む、パラグラフ２０３に記載の方法。

パラグラフ２０７．より大きい重みがより最近の出力信号測定値に割り当てられる、パラグラフ２０６に記載の方法。

パラグラフ２０８．出力信号測定値が、ドリフト成分の推定値の計算の前に、指数関数的に減衰する時間の関数を用いて増倍される、パラグラフ２０６に記載の方法。

パラグラフ２０９．ドリフト成分の前記推定値が、長さＴ_０の観察窓にわたって回帰によって計算される、パラグラフ１９９に記載の方法。

パラグラフ２１０．Ｔ_０の値は約１２時間から数日の間の範囲内に入る、パラグラフ２０９に記載の方法。

パラグラフ２１１．ドリフト成分の推定値が、連続してある時間にわたって計算され、連続する計算がそれぞれの観察窓に応じて行われる、パラグラフ２０９に記載の方法。

パラグラフ２１２．連続する計算の各観察窓が同じ長さである、パラグラフ２１１に記載の方法。

パラグラフ２１３．連続する計算の各観察窓が重なり合う、パラグラフ２１１に記載の方法。

パラグラフ２１４．前記センサが光学グルコースセンサである、パラグラフ１９９に記載の方法。

パラグラフ２１５．光学グルコースセンサが、第１のフルオロフォアと、前記第１のフルオロフォアと異なる参照フルオロフォアとを有するアッセイを含み、前記出力信号が、第１のフルオロフォアからの蛍光信号と参照フルオロフォアからの蛍光信号の比である、パラグラフ２１４に記載の方法。

パラグラフ２１６．コンピュータ可読媒体と；コンピュータ可読媒体に格納された持続性コンピュータ可読プログラムコードとを備えるプログラムコード記憶デバイスであって、コンピュータ可読プログラムコードが命令を有し、この命令が実行されるとマイクロプロセッサが：センサの出力信号をある期間にわたって測定して、時間の関数としての真の出力信号成分およびドリフト成分をそれぞれが含む、時間の関数としての複数の出力信号測定値を取得し；時間の関数として、複数の出力信号測定値のドリフト成分の推定値を計算し、かつ、ドリフト成分の前記推定値に基づいて、時間の関数としての真の出力信号成分の推定値を計算することになる、プログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ２１７．コンピュータ可読プログラムコードが命令を含み、この命令が実行されると、マイクロプロセッサが、ドリフト成分の前記推定値を前記複数の出力信号測定値の関数として計算することになる、パラグラフ２１６に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ２１８．ドリフト成分の前記推定値が、次の関係式

による移動平均として計算され、ここで、

は時刻ｔにおけるドリフト成分の推定値であり、ｙ（Ｔ）は測定された出力信号であり、Ｔは、ある時間にわたる長さＴ_０の観察窓である、パラグラフ２１７に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ２１９．Ｔ_０の値が約１２時間から数日の間の範囲内に入る、パラグラフ２１８に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ２２０．コンピュータ可読プログラムコードが命令を含み、この命令が実行されると、マイクロプロセッサが、ドリフト成分の推定値を連続してある時間にわたって計算することになり、連続する計算がそれぞれの観察窓に応じて行われる、パラグラフ２１８に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ２２１．連続する計算の各観察窓が同じ長さである、パラグラフ２２０に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ２２２．連続する計算の各観察窓が重なり合う、パラグラフ２２０に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ２２３．コンピュータ可読プログラムコードがさらに命令を含み、この命令が実行されると、マイクロプロセッサがドリフト成分の前記推定値を、前記複数の出力信号測定値に重み付け関数を適用することによって修正することになる、パラグラフ２２０に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ２２４．コンピュータ可読プログラムコードがさらに命令を含み、この命令が実行されると、マイクロプロセッサが、より大きい重みをより最近の出力信号測定値に割り当てることになる、パラグラフ２２３に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ２２５．コンピュータ可読プログラムコードが命令を含み、この命令が実行されると、マイクロプロセッサが出力信号測定値を、ドリフト成分の推定値の計算の前に、指数関数的に減衰する時間の関数を用いて増倍させることになる、パラグラフ２２３に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ２２６．コンピュータ可読プログラムコードがさらに命令を含み、この命令が実行されると、マイクロプロセッサがドリフト成分の前記推定値を、長さＴ_０の観察窓にわたって回帰によって計算することになる、パラグラフ２１６に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ２２７．Ｔ_０の値は約１２時間から数日の間の範囲内に入る、パラグラフ２２６に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ２２８．コンピュータ可読プログラムコードがさらに命令を含み、この命令が実行されると、マイクロプロセッサが、ドリフト成分の推定値を連続してある時間にわたって計算することになり、連続する計算がそれぞれの観察窓に応じて行われる、パラグラフ２２６に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ２２９．連続する計算の各観察窓が同じ長さである、パラグラフ２２８に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ２３０．連続する計算の各観察窓が重なり合う、パラグラフ２２８に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ２３１．前記センサが光学グルコースセンサである、パラグラフ２１６に記載のプログラムコード記憶デバイス。

パラグラフ２３２．光学グルコースセンサが、第１のフルオロフォアと、前記第１のフルオロフォアと異なる参照フルオロフォアとを有するアッセイを含み、前記出力信号が、第１のフルオロフォアからの蛍光信号と参照フルオロフォアからの蛍光信号の比である、パラグラフ２３１に記載のプログラムコード記憶デバイス。

１０送信機
２０二連コネクタ
８０センサカプセル
８１皮膚
８２リーダデバイス
１００光ファイバセンサ
１１０ファイバ、光ファイバ
１１５ファイバの遠位端
１１７ファイバの近位端
１２０グルコース透過性膜
１２５アッセイ化学
１３０励起光
１３３急峻な勾配
１４０蛍光応答
２００電気化学センサ
２１０検知電極
２３３直線勾配
３００手持ち型モニタ
３２０一体型血糖計
３３１最初の較正
３３３スケジュール化要求
３３５オンデマンド要求
５００挿入デバイス
５１０使い捨ての自動的に後退する針、針
１３００センサ
１３０１発光蛍光、蛍光
１３０７参照蛍光
１３０９アッセイ蛍光
１３１０ドライバ回路
１３２０ＬＥＤ光源、ＬＥＤ
１３２３反射励起光
１３３０多層誘電フィルタ
１３４０第１のダイクロイックビームスプリッタ
１３４４第２のビームスプリッタ
１３４７レンズ
１３５０レンズ
１３６０第１の発光フィルタ
１３６４第２の発光フィルタ
１３７０レンズ
１３８０光検出器
１３８４光検出器
１６４０ダイスカット
１６７０ＳＰＩＯＳユニット
２０１７マッピング（すなわち、補正）された信号
２０１８電気化学センサグルコース（ＳＧ）値、単一の較正されたＳＧ値
２０２７マッピング（すなわち、補正）された信号
２０２８光学ＳＧ値、単一の較正されたＳＧ値
２１７１生アッセイ信号（Ａｓｙ）
２１７３生参照信号（Ｒｅｆ）
２１７５生比信号
２１７７図２０に示された手順によるＳＮＲ検査
２１７９８ビットガウスフィルタと合わせたＳＮＲ検査
２１８１アッセイ信号
２１８３アッセイ信号の絶対二次導関数
２３０１生の光学比信号
２３０３移動平均
２３０５線形回帰
２３１１移動平均
２３１３線形回帰
２８０３以前のセンサ
２８０５次のセンサ
２８０７下降インジケータ
２９０１１９：００
２９０３８：００
２９０５連続高ＲＯＣ期間
２９０７低Ｉｓｉｇ期間
２９０９センサの寿命の終わりの方
３００１第１日の１４：００頃
３００３１６：００頃
３５１０較正グルコース値
３５２０較正グルコース値

Claims

プログラム可能データ処理装置が使用者の体内のグルコースの濃度を決定するための、少なくとも電気化学グルコースセンサおよび光学グルコースセンサを含む直交冗長センサデバイスを較正する方法であって、
前記電気化学グルコースセンサからの第１の信号を前記プログラム可能データ処理装置が受信するステップと、
前記光学グルコースセンサからの第２の信号を前記プログラム可能データ処理装置が受信するステップと、
前記第１および第２の信号のそれぞれに対し、前記プログラム可能データ処理装置がそれぞれの完全性検査を実行するステップと、
前記第１の信号を較正することができるかどうか、また前記第２の信号を較正することができるかどうかを前記プログラム可能データ処理装置が判定するステップであり、前記判定が、前記第１の信号および前記第２の信号がそれぞれの完全性検査に合格するか、または不合格となるかに基づいて行われる、ステップと、
前記第１の信号を較正することができると判定された場合は、前記プログラム可能データ処理装置が前記第１の信号を較正して電気化学センサグルコース（ＳＧ）値を生成するステップと、
前記第２の信号を較正することができると判定された場合は、前記プログラム可能データ処理装置が前記第２の信号を較正して光学センサグルコース（ＳＧ）値を生成するステップと、
前記プログラム可能データ処理装置が前記電気化学ＳＧ値と前記光学ＳＧ値を融合して、前記直交冗長センサデバイスの単一の融合センサグルコース値を取得するステップと
を含む方法。
前記センサデバイスが前記使用者の体に埋め込まれるか、または皮下に配置される、請求項１に記載の方法。
前記各完全性検査が物理的プロセッサによって実行される、請求項１に記載の方法。
前記判定するステップおよび融合するステップが物理的プロセッサによって行われる、請求項１に記載の方法。
前記第１の信号が電流（Ｉｓｉｇ）である、請求項１に記載の方法。
前記光学グルコースセンサがアッセイフルオロフォアおよび参照フルオロフォアを含み、前記アッセイフルオロフォアがアッセイ蛍光信号を生成し、前記参照フルオロフォアが参照蛍光信号を生成し、前記光学グルコースセンサからの前記第２の信号が前記アッセイ蛍光信号と前記参照蛍光信号の比である、請求項１に記載の方法。
前記各完全性検査が、前記プログラム可能データ処理装置が感度低下を検査することを含む、請求項１に記載の方法。
前記各完全性検査が、前記プログラム可能データ処理装置が雑音を検査することを含む、請求項１に記載の方法。
前記各完全性検査が、前記プログラム可能データ処理装置がセンサドリフトを検査することを含む、請求項１に記載の方法。
前記電気化学センサの前記完全性検査が、前記プログラム可能データ処理装置が感度低下、雑音、およびセンサドリフトを検査することを含み、前記感度低下、雑音、およびセンサドリフトがそれぞれの計算された限度内に入る場合には、前記第１の信号はその完全性検査に合格しており、較正することができると前記プログラム可能データ処理装置によって判定される、請求項１に記載の方法。
前記感度低下、雑音、およびドリフトの１つまたはそれ以上がそれぞれの計算された限度から外れる場合には、前記第１の信号はその完全性検査に不合格であり、較正することができないと前記プログラム可能データ処理装置によって判定される、請求項１０に記載の方法。
前記第１の信号がその完全性検査に不合格と判定された場合、前記方法はさらに、前記第２の信号がその完全性検査に合格するかどうか、前記プログラム可能データ処理装置が判定することを含み、前記第２の信号がその完全性検査に合格した場合、前記プログラム可能データ処理装置が前記第２の信号を使用して前記第１の信号を補正することを含む、請求項１１に記載の方法。
前記プログラム可能データ処理装置によって、前記第２の信号が、インライン式センサマッピングによって第１の信号を補正するために使用されて、補正された第１の信号が生成される、請求項１２に記載の方法。
前記プログラム可能データ処理装置によって、前記補正された第１の信号が較正されて前記電気化学ＳＧ値が生成される、請求項１３に記載の方法。
前記インライン式センサマッピングが、前記プログラム可能データ処理装置によって、関係式ｆｉｒｓｔ＿ｓｉｇｎａｌ＿ｂｕｆｆｅｒ_ｎ＝ａ×ｓｅｃｏｎｄ＿ｓｉｇｎａｌ＿ｂｕｆｆｅｒ_ｎ＋ｂを使用して実行され、ここでａおよびｂはマッピングパラメータである、請求項１３に記載の方法。
前記光学センサの前記完全性検査が、前記プログラム可能データ処理装置が感度低下、雑音、およびセンサドリフトを検査することを含み、前記感度低下、雑音、およびドリフトがそれぞれの計算された限度内に入る場合には、前記第２の信号はその完全性検査に合格しており、較正することができると前記プログラム可能データ処理装置によって判定される、請求項１に記載の方法。
前記感度低下、雑音、およびドリフトの１つまたはそれ以上がそれぞれの計算された限度から外れる場合には、前記第２の信号はその完全性検査に不合格であり、較正することができないと前記プログラム可能データ処理装置によって判定される、請求項１６に記載の方法。
前記第２の信号がその完全性検査に不合格と判定された場合、前記方法はさらに、前記プログラム可能データ処理装置が、前記第１の信号がその完全性検査に合格するかどうか判定することを含み、前記第１の信号がその完全性検査に合格した場合、前記プログラム可能データ処理装置が、前記第２の信号を補正するために前記第１の信号を使用することを含む、請求項１７に記載の方法。
前記プログラム可能データ処理装置によって、前記第１の信号が、インライン式センサマッピングによって第２の信号を補正するために使用されて、補正された第２の信号が生成される、請求項１８に記載の方法。
前記プログラム可能データ処理装置によって、前記補正された第２の信号が較正されて前記光学ＳＧ値が生成される、請求項１９に記載の方法。
前記プログラム可能データ処理装置によって、前記インライン式センサマッピングが、関係式ｆｉｒｓｔ＿ｓｉｇｎａｌ＿ｂｕｆｆｅｒ_ｎ＝ａ×ｓｅｃｏｎｄ＿ｓｉｇｎａｌ＿ｂｕｆｆｅｒ_ｎ＋ｂを使用して実行され、ここでａおよびｂはマッピングパラメータである、請求項１９に記載の方法。
使用者の体内のグルコースの濃度を決定するための、光学グルコースセンサおよび電気化学グルコースセンサを含む直交冗長グルコースセンサデバイスと、
前記電気化学グルコースセンサおよび前記光学グルコースセンサに動作可能に結合され、かつハウジングを有する送信機とを備える連続グルコース監視システムであって、前記送信機が前記ハウジング内にセンサ電子回路を含み、前記センサ電子回路が、少なくとも１つの物理的マイクロプロセッサを含み、前記マイクロプロセッサが、
前記電気化学グルコースセンサからの第１の信号、および前記光学グルコースセンサからの第２の信号を受信するように、
前記第１および第２の信号のそれぞれに対し、それぞれの完全性検査を実行するように、
前記第１の信号を較正することができるかどうか、また前記第２の信号を較正することができるかどうかを判定するように構成され、前記判定が、前記第１の信号および前記第２の信号がそれぞれの完全性検査に合格するか、または不合格となるかに基づいて行われ、
前記第１の信号を較正することができると判定された場合は、前記第１の信号を較正して電気化学センサグルコース（ＳＧ）値を生成するように、
前記第２の信号を較正することができると判定された場合は、前記第２の信号を較正して光学センサグルコース（ＳＧ）値を生成するように、かつ
前記電気化学ＳＧ値と前記光学ＳＧ値を融合して、前記直交冗長グルコースセンサデバイスの単一の融合センサグルコース値を計算するように
構成される、連続グルコース監視システム。
前記センサデバイスが前記使用者の体に埋め込まれるか、または皮下に配置される、請求項２２に記載のシステム。
前記第１の信号が電流（Ｉｓｉｇ）である、請求項２２に記載のシステム。
前記各完全性検査が感度低下を検査することを含む、請求項２２に記載のシステム。
前記各完全性検査が雑音を検査することを含む、請求項２２に記載のシステム。
前記各完全性検査がセンサドリフトを検査することを含む、請求項２２に記載のシステム。
前記電気化学センサの前記完全性検査が感度低下、雑音、およびセンサドリフトを検査することを含み、前記感度低下、雑音、およびドリフトがそれぞれの計算された限度内に入る場合には、前記マイクロプロセッサが、前記第１の信号はその完全性検査に合格しており、較正することができると判定する、請求項２２に記載のシステム。
前記感度低下、雑音、およびドリフトの１つまたはそれ以上がそれぞれの計算された限度から外れる場合には、前記マイクロプロセッサが、前記第１の信号はその完全性検査に不合格であり、較正することができないと判定する、請求項２８に記載のシステム。
前記マイクロプロセッサが、前記第１の信号はその完全性検査に不合格と判定した場合、前記マイクロプロセッサはさらに、前記第２の信号がその完全性検査に合格するかどうかを判定し、前記第２の信号がその完全性検査に合格した場合、前記第２の信号を使用して前記第１の信号を補正する、請求項２９に記載のシステム。
前記マイクロプロセッサが前記第２の信号を、インライン式センサマッピングによって第１の信号を補正するために使用して、補正された第１の信号を生成する、請求項３０に記載のシステム。
前記マイクロプロセッサが、前記補正された第１の信号を較正して前記電気化学ＳＧ値が生成される、請求項３１に記載のシステム。
前記マイクロプロセッサが前記インライン式センサマッピングを、関係式ｆｉｒｓｔ＿ｓｉｇｎａｌ＿ｂｕｆｆｅｒ_ｎ＝ａ×ｓｅｃｏｎｄ＿ｓｉｇｎａｌ＿ｂｕｆｆｅｒ_ｎ＋ｂを使用することによって実行し、ここでａおよびｂはマッピングパラメータである、請求項３１に記載のシステム。
前記光学センサの前記完全性検査が感度低下、雑音、およびセンサドリフトを検査することを含み、前記感度低下、雑音、およびドリフトがそれぞれの計算された限度内に入る場合には、前記マイクロプロセッサが、前記第２の信号はその完全性検査に合格しており、較正することができると判定する、請求項２２に記載のシステム。
前記感度低下、雑音、およびドリフトの１つまたはそれ以上がそれぞれの計算された限度から外れる場合には、前記マイクロプロセッサが、前記第２の信号はその完全性検査に不合格であり、較正することができないと判定する、請求項３４に記載のシステム。
前記マイクロプロセッサが、前記第２の信号はその完全性検査に不合格と判定した場合、前記マイクロプロセッサはさらに、前記第１の信号がその完全性検査に合格するかどうかを判定し、前記第１の信号がその完全性検査に合格した場合、前記第１の信号を使用して前記第２の信号を補正する、請求項３５に記載のシステム。
前記マイクロプロセッサが前記第１の信号を、インライン式センサマッピングによって第２の信号を補正するために使用して、補正された第２の信号を生成する、請求項３６に記載のシステム。
前記マイクロプロセッサが、前記補正された第２の信号を較正して前記光学ＳＧ値が生成される、請求項３７に記載のシステム。
前記マイクロプロセッサが前記インライン式センサマッピングを、関係式ｆｉｒｓｔ＿ｓｉｇｎａｌ＿ｂｕｆｆｅｒ_ｎ＝ａ×ｓｅｃｏｎｄ＿ｓｉｇｎａｌ＿ｂｕｆｆｅｒ_ｎ＋ｂを使用することによって実行し、ここでａおよびｂはマッピングパラメータである、請求項３７に記載のシステム。
前記送信機が前記信号、融合センサグルコース値を無線で送信する、請求項２２に記載のシステム。
前記送信機が前記使用者の体の上に着用される、請求項２２に記載のシステム。
手持ち型モニタをさらに含む、請求項２２に記載のシステム。
前記手持ち型モニタが一体化血糖計を含む、請求項４２に記載のシステム。
前記送信機が前記信号、融合センサグルコース値を前記手持ち型モニタへ無線で送信する、請求項４３に記載のシステム。
インスリンポンプをさらに含む、請求項２２に記載のシステム。
前記送信機が前記信号、融合センサグルコース値を前記インスリンポンプへ無線で送信する、請求項４５に記載のシステム。
前記グルコース監視システムが閉ループシステムである、請求項４６に記載のシステム。
前記光学グルコースセンサが、グルコース受容体と、グルコース類似体と、第１のフルオロフォアと、前記第１のフルオロフォアと異なる参照フルオロフォアとを有するアッセイを含む、請求項２２に記載のシステム。
前記光学グルコースセンサの出力信号が、前記第１のフルオロフォアからの蛍光信号と前記参照フルオロフォアからの蛍光信号の比である、請求項４８に記載のシステム。
前記電気化学センサおよび前記光学センサのそれぞれが遠位部分および近位部分を有し、前記光学センサおよび前記電気化学センサのそれぞれの遠位部分が、前記使用者の体内の同じ場所に位置する、請求項２２に記載のシステム。
コンピュータ可読媒体と、
前記コンピュータ可読媒体に格納された持続性コンピュータ可読プログラムコードとを備えるプログラムコード記憶デバイスであって、前記コンピュータ可読プログラムコードが命令を有し、前記命令が実行されるとマイクロプロセッサが、
使用者の体内のグルコースの濃度を決定するための直交冗長グルコースセンサデバイスの、電気化学グルコースセンサからの第１の信号および光学グルコースセンサからの第２の信号を受信し、
前記第１および第２の信号のそれぞれに対し、それぞれの完全性検査を実行し、
前記第１の信号を較正することができるかどうか、また前記第２の信号を較正することができるかどうかを判定し、ここで、前記判定が前記第１の信号および前記第２の信号がそれぞれの完全性検査に合格するか、または不合格となるかに基づいて行われ、
前記第１の信号を較正することができると判定された場合は、前記第１の信号を較正して電気化学センサグルコース（ＳＧ）値を生成し、
前記第２の信号を較正することができると判定された場合は、前記第２の信号を較正して光学センサグルコース（ＳＧ）値を生成し、かつ
前記電気化学ＳＧ値と前記光学ＳＧ値を融合して、前記直交冗長グルコースセンサデバイスの単一の融合センサグルコース値を計算する
ことになる、プログラムコード記憶デバイス。
前記センサデバイスが前記使用者の体に埋め込まれるか、または皮下に配置される、請求項５１に記載のプログラムコード記憶デバイス。
前記第１の信号が電流（Ｉｓｉｇ）である、請求項５１に記載のプログラムコード記憶デバイス。
前記光学グルコースセンサがアッセイフルオロフォアおよび参照フルオロフォアを含み、前記アッセイフルオロフォアがアッセイ蛍光信号を生成し、前記参照フルオロフォアが参照蛍光信号を生成し、前記光学グルコースセンサからの前記第２の信号が前記アッセイ蛍光信号と前記参照蛍光信号の比である、請求項５１に記載のプログラムコード記憶デバイス。
前記各完全性検査が感度低下を検査することを含む、請求項５１に記載のプログラムコード記憶デバイス。
前記各完全性検査が雑音を検査することを含む、請求項５１に記載のプログラムコード記憶デバイス。
前記各完全性検査がセンサドリフトを検査することを含む、請求項５１に記載のプログラムコード記憶デバイス。
前記電気化学センサの前記完全性検査が感度低下、雑音、およびセンサドリフトを検査することを含み、前記コンピュータ可読プログラムコードが命令を含み、前記命令が実行されると、前記感度低下、雑音、およびドリフトがそれぞれの計算された限度内に入る場合には、前記マイクロプロセッサが、前記第１の信号はその完全性検査に合格しており、較正することができると判定することになる、請求項５１に記載のプログラムコード記憶デバイス。
前記感度低下、雑音、およびドリフトの１つまたはそれ以上がそれぞれの計算された限度から外れる場合には、前記第１の信号はその完全性検査に不合格であり、較正することができないと判定される、請求項５８に記載のプログラムコード記憶デバイス。
前記第１の信号がその完全性検査に不合格と判定された場合、前記命令が実行されるとさらに、前記マイクロプロセッサが、前記第２の信号がその完全性検査に合格するかどうか判定し、前記第２の信号がその完全性検査に合格した場合、前記第２の信号を使用して前記第１の信号を補正することになる、請求項５９に記載のプログラムコード記憶デバイス。
前記コンピュータ可読プログラムコードが命令を含み、前記命令が実行されると、前記マイクロプロセッサが前記第２の信号を、インライン式センサマッピングによって第１の信号を補正するために使用して、補正された第１の信号を生成することになる、請求項６０に記載のプログラムコード記憶デバイス。
前記コンピュータ可読プログラムコードが命令を含み、前記命令が実行されると、前記マイクロプロセッサが前記補正された第１の信号を較正して、前記電気化学ＳＧ値を生成することになる、請求項６１に記載のプログラムコード記憶デバイス。
前記コンピュータ可読プログラムコードが命令を含み、前記命令が実行されると、前記マイクロプロセッサが前記インライン式センサマッピングを、関係式ｆｉｒｓｔ＿ｓｉｇｎａｌ＿ｂｕｆｆｅｒ_ｎ＝ａ×ｓｅｃｏｎｄ＿ｓｉｇｎａｌ＿ｂｕｆｆｅｒ_ｎ＋ｂを使用することによって実行することになり、ここでａおよびｂはマッピングパラメータである、請求項６１に記載のプログラムコード記憶デバイス。
前記光学センサの前記完全性検査が感度低下、雑音、およびセンサドリフトを検査することを含み、前記コンピュータ可読プログラムコードが命令を含み、前記命令が実行されると、前記感度低下、雑音、およびドリフトがそれぞれの計算された限度内に入る場合には、前記マイクロプロセッサが、前記第２の信号はその完全性検査に合格しており、較正することができると判定することになる、請求項５１に記載のプログラムコード記憶デバイス。
前記感度低下、雑音、およびドリフトの１つまたはそれ以上がそれぞれの計算された限度から外れる場合には、前記第２の信号はその完全性検査に不合格であり、較正することができないと判定される、請求項６４に記載のプログラムコード記憶デバイス。
前記第２の信号がその完全性検査に不合格と判定された場合、前記命令が実行されるとさらに、前記マイクロプロセッサが、前記第１の信号がその完全性検査に合格するかどうか判定し、前記第１の信号がその完全性検査に合格した場合、前記第１の信号を使用して前記第２の信号を補正することになる、請求項６５に記載のプログラムコード記憶デバイス。
前記コンピュータ可読プログラムコードが命令を含み、前記命令が実行されると、前記マイクロプロセッサが前記第１の信号を、インライン式センサマッピングによって第２の信号を補正するために使用して、補正された第２の信号を生成することになる、請求項６６に記載のプログラムコード記憶デバイス。
前記コンピュータ可読プログラムコードが命令を含み、前記命令が実行されると、前記マイクロプロセッサが前記補正された第２の信号を較正して、前記光学ＳＧ値を生成することになる、請求項６７に記載のプログラムコード記憶デバイス。
前記コンピュータ可読プログラムコードが命令を含み、前記命令が実行されると、前記マイクロプロセッサが前記インライン式センサマッピングを、関係式ｆｉｒｓｔ＿ｓｉｇｎａｌ＿ｂｕｆｆｅｒ_ｎ＝ａ×ｓｅｃｏｎｄ＿ｓｉｇｎａｌ＿ｂｕｆｆｅｒ_ｎ＋ｂを使用して実行することになり、ここでａおよびｂはマッピングパラメータである、請求項６７に記載のプログラムコード記憶デバイス。