JP2014529481A - 直交冗長センサシステム及び方法 - Google Patents

Abstract

連続的グルコース監視システムは、携帯型モニタと、トランスミッタと、インスリンポンプと、直交冗長グルコースセンサを含み得て、そのセンサは、光学センサ及び非光学センサを含み得る。光学センサはファイバ光学センサであり得て、グルコース類似体及び蛍光体標識されたグルコース受容体を備えた競合グルコース結合親和性アッセイを含み、光学調査システム（例えば積層平坦集積光学システム）によって調査される。非光学センサは電気化学的センサであり得て、その長さ方向に沿って分散した複数の電極を有する。光学センサ及び電気化学的センサの近位部は、トランスミッタ内部に収容され、例えばセンサからの信号を受信し、それぞれグルコース値に変換して、グルコース値を通信するための機器に動作可能に結合される。それらセンサの遠位部は、単一のデリバリニードルによって使用者の体内に挿入され得て、使用者の体内に共に配置され得る。

Description

［関連出願データ］
本願は、２０１１年９月６日出願の米国仮出願第６１／５３１４４９号、２０１１年９月６日出願の米国仮出願第６１／５３１４５１号、２０１１年９月６日出願の米国仮出願第６１／５３１４５６号、２０１１年１１月１日出願の米国仮出願第６１／５５４０５７号、２０１１年１１月１７日出願の米国仮出願第６１／５６１１４６号、２０１２年１月１８日出願の米国仮出願第６１／５８７８１９号、及び２０１２年４月５日出願の米国仮出願第６１／６２０５６３号の優先権を主張し、また、本願と同時出願の“Ｏｐｔｉｃａｌ Ｓｅｎｓｏｒ Ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ”との名称の米国特許出願（整理番号第０４００８８−０４０５７０２号）に関し、これら全てはそれら全体が参照として本願に組み込まれる。

本発明の実施形態は、一般的に、多様な生理学的パラメータ（例えば、グルコース濃度）をセンシングするのに用いられるセンサ等のセンサ技術に関係する。特に、本発明の実施形態は、冗長センサ及びセンサシステム、並びにそのようなセンサ及びセンサシステムの作製方法及び使用方法に関する。また、特に、本発明の実施形態は、直交冗長グルコースセンサ及びセンサシステム、そのようなセンサ及びセンサシステムの作製方法及び使用方法、直交冗長グルコースセンサ及びセンサシステムを採用した閉ループインスリン注入システム、並びに、そのような閉ループシステムの作製方法及び使用方法に関する。

健常な人間の膵臓は、血漿グルコースレベルの上昇に応答して、インスリンを生成して、血流中に放出する。膵臓中に存在するベータ細胞（β細胞）が、必要に応じて、インスリンを生成して、血流中に分泌する。β細胞が正常に機能しなくなるか死んだ場合（Ｉ型糖尿病）、又は、β細胞が不十分な量のインスリンを生成する場合（ＩＩ型糖尿病）、他の源から、体内にインスリンを提供しなければならない。

インスリンを経口摂取することができないので、従来においては、インスリンを注射器で注入していた。最近では、特に糖尿病患者にインスリンを送達するために、注入ポンプ治療の使用も増えてきている。例えば、外部注入ポンプを、ベルトやポケット等に装着して、経皮的ニードル、又は皮下組織内に配置されたカニューレを備えた注入チューブを介して、体内にインシュリンを送達する。医師は、連続的注入が糖尿病患者の状態に対するより大きな制御を提供することを認識しており、これを患者に対してますます処方するようになっている。

注入ポンプデバイス及びシステムは、インスリン等の処方薬を患者に送達又は分配するのに使用されるものとして医療分野では比較的周知である。一方式では、こうしたデバイスは、注入チューブ及び付随するカテーテルや注入セットを介して患者に投与するための処方薬を有する注射器又は容器を収容するように構成された比較的小型のポンプ筐体を備える。プログラム可能な制御によって、注入ポンプを連続的に又は周期的に作動させて、長期間にわたる十分に制御された正確な薬の送達を達成することができる。このような注入ポンプは、インシュリンや他の薬を投与するために用いられ、例示的なポンプ構成は、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５（これらは参照として本願に組み込まれる）に示されて説明されている。

糖尿病患者個人個人にはその体ごとに基準インスリン必要値が存在し、これは、一般的に、注入ポンプを用いた継続的又は連続的な基準に対して患者に対する基礎インスリン量の投与によって維持され得る。しかしながら、追加のグルコース（つまり、基礎レベルを超えたもの）が糖尿病患者の体に発生すると（例えば、患者が食事をとる場合等）、追加のグルコースを適切に考慮するのと同時に過剰なインスリンの注入を防止するように、投与されるインスリンの量及びタイミングを決定しなければならない。典型的には、ボーラス量のインスリンを投与して、食事（つまり、食事ボーラス）を補償する。食事の炭水化物量に基づいて、予想される食事をカバーするのに必要なインスリン量を決定することは、糖尿病患者にとって一般的なことである。

長年にわたって、糖尿病患者の血中グルコースレベル（血糖値）の指標を得るのに用いるため、多様な電気化学的グルコースセンサが開発されてきた。このような測定値は、患者に対するインスリンの規則的な投与を典型的には含む治療計画を監視及び／または調整するのに有用である。一般的に、小型でフレキシブルな電気化学的センサを用いて、長期間にわたって周期的な測定値を得ることができる。一方式では、フレキシブルな皮下センサが、薄膜マスク法によって構成される。典型的な薄膜センサが、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９（これらは参照として本願に組み込まれる）に記載されている。また、特許文献１０も参照されたい。

こうした電気化学的センサは、遠隔計測特性監視システムにおいて適用されてきた。例えば、特許文献１１（その全内容は参照として本願に組み込まれる）に記載されているように、遠隔計測システムは、遠隔設置されたデータ受信デバイスと、使用者の特性を示す信号を生成するためのセンサと、センサから受信した信号を処理して、処理された信号を遠隔設置されたデータ受信デバイスに無線送信するためのトランスミッタデバイスとを含む。データ受信デバイスは、特性モニタ、他のデバイスにデータを提供するデータ受信機、ＲＦプログラマ、薬物送達デバイス（注入ポンプ等）等であり得る。

データ受信デバイス（例えば、グルコースモニタ）、トランスミッタデバイス、及びセンサ（例えば、グルコースセンサ）が無線通信するか有線通信するかにかかわらず、上述のタイプの特性監視システムは、個々の使用者の固有の特性に基づいて較正された後においてのみ実用的に使用できるものである。従って、使用者は、センサを外部から較正しなければならない。特に、糖尿病患者は、特性監視システムが用いられる継続時間にわたって一日平均２〜４回の指先穿刺（フィンガースティック）血中グルコース測定器（血糖測定器）の測定値を利用しなければならない。使用者に対する実時間血糖値を提供するため、毎回、血液を使用者の指から採取して、血中グルコース測定器によって分析する。そして、使用者は、このデータを、グルコース監視システムを較正するのに用いられる使用者の現在の血糖値として、グルコースモニタに入力する。

しかしながら、このような外部較正には色々な理由から欠点がある。例えば、血中グルコース測定器は、固有の誤差範囲を含み、使用ごとの一時点のみにおける離散的な測定値のみを提供する。更に、完璧に正確であったとしても、血中グルコース測定器は、扱いにくく（例えば、自動車を運転するのと同時に指先穿刺測定器の測定値をとるべきではない）、不適切な使用に対して影響を受けやすい。更に、指先穿刺の各適用には、痛み及び不快感が伴うだけではなく、コストもかかる。従って、指先穿刺を置換することが、次世代のグルコース監視システムの目標である。

センサ技術が改善しているので、センサ値を用いて、閉ループシステム（つまり、人工膵臓システム）においてインスリンの注入を制御することが大いに望まれている。特に、糖尿病用の閉ループシステムは、患者に取り付けられたグルコースセンサ及びインスリン注入ポンプを含み、インスリンの送達は、センサのグルコース測定値に基づいて、使用者／患者によってではなくて、注入ポンプのコントローラによって自動的に投与されるものである。閉ループシステムの利点は、大半の低血糖現象が発生する夜間における血糖コントロールの強化等、複数ある。

正確で信頼できるセンサは、長い間、閉ループの実現に不可欠なものとして認識されてきた。指先穿刺を置き換えるのに必要とされる精度及び閉ループ機能に適合するのに必要とされる信頼性に合致することを目指して、グルコースセンサ技術は発展してきた。複数のタイプの技術が利用可能であり、そのうち最も一般的な二つは、上述のように電気化学的センシング及び光センシングである。表１を参照。

改善された性能を提供するため、冗長電極の可能性が探られてきており、利点を提供することが分かっている。例えば、文献における以前の研究では、信号処理アルゴリズムと組み合わせて、二つの埋め込みグルコースセンサを用いて、ラット組織のグルコースレベルを同時に監視することが報告されている。こうした研究では、全体的なグルコース測定精度を単一のセンサに対して改善することができたことが実証されている。しかしながら、改善された精度を提供し得る一方で、このような単純な冗長性では、閉ループ応用に必要な信頼性を提供することはできない。

閉ループシステムは意思決定要素として患者に取って代わるので、信頼できるシステムが、信頼できるデータを一般的に送達して、誤差検出機能を有し、閉ループシステムが誤ったデータに対処することができるようにしなければならない。このようなデータは、センサのドリフト、ノイズ、又は一時的な若しくは永続的な故障によって生じ得て、これは、センサが埋め込まれた環境の影響に因ることが多い。対処は、システムを較正するように患者に促す単純なものから、センサを終了させて新たなセンサの挿入を要求するものまでと多様である。同一のセンサ構成では、冗長素子は環境条件によって同じ様に影響を受けるので、誤ったデータを同時に示し得る。

米国特許第４５６２７５１号明細書 米国特許第４６７８４０８号明細書 米国特許第４６８５９０３号明細書 米国特許第５０８０６５３号明細書 米国特許第５０９７１２２号明細書 米国特許第５３９０６７１号明細書 米国特許第５３９１２５０号明細書 米国特許第５４８２４７３号明細書 米国特許第５５８６５５３号明細書 米国特許第５２９９５７１号明細書 米国特許第６８０９６５３号明細書

Ｒ．Ｈｏｖｏｒｋａ、"Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｇｌｕｃｏｓｅ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ａｎｄ ｃｌｏｓｅｄ−ｌｏｏｐ ｓｙｓｔｅｍｓ"、Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００５年、第２３巻

従って、連続的グルコース監視（ＣＧＭ，ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｇｌｕｃｏｓｅ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ）技術における最近の進展が、糖尿病管理におけるより効果的な血糖コントロールに対する複数の利点を提供してきているが、センサ精度及び信頼性の改善、血中グルコース較正の数の削減、特異度の改善、センサの挿入及び装着中における快適性の改善等の更なる改善が依然として望まれている。

本発明の一実施形態によると、連続的グルコース監視システムは、ディスプレイを有する携帯型モニタと、外部トランスミッタと、インスリンポンプと、直交冗長グルコースセンサとを含む。直交冗長グルコースセンサは、光学グルコースセンサと、非光学グルコースセンサ（電気化学的グルコースセンサであり得る）とを含む。更に、電気化学的センサは、分散型電極設計を有し得る。光学センサ及び非光学センサの各々は、使用者の体内に配置されるように構成された遠位部と、使用者の体外に留まる近位部とを有する。光学センサ及び非光学センサの遠位部は、挿入ニードルを介して同時に展開されて、使用者の体内に共に配置され得る。

本発明の一実施形態では、光学グルコースセンサは、その遠位端に結合されたグルコース浸透性膜を備えた光ファイバを含む。膜は、例えばチューブ状であり得て、その中空の内部が、アッセイを保持するためのコンパートメントを画定する。本発明の一側面では、アッセイは、競合グルコース結合親和性アッセイであり、グルコース受容体、グルコース類似体、グルコース受容体上に標識された第一蛍光体、及び、グルコース類似体上に標識されたアクセプタ色素を含む。本発明のこの側面の一変形例では、第一蛍光体に加えて、アッセイが、特にセンサ診断ツールとして機能する参照蛍光体も含み得る。

本発明の実施形態では、外部トランスミッタは、光学グルコースセンサの近位部と、非光学グルコースセンサの近位部とを収容する筐体を有する。各センサの近位部は、光学センサ及び非光学センサのそれぞれからの信号を受信及び処理するための機器に動作可能に結合されて、光学信号及び非光学信号の各々を各グルコース値に変換する。また、トランスミッタは、各グルコース値を携帯型モニタやインスリンポンプ等と無線通信するための追加機器も含む。

本発明の実施形態では、機器の一部として、トランスミッタは、光学センサに含まれるアッセイの寿命及び／又は強度の調査（インテロゲーション）用の光学システムを収容する。例えば、蛍光体標識されたアッセイを、光学調査システム（光源と、例えば励起フィルタ及び／又は発光フィルタとして機能する一つ以上のコーティングを有するフィルタ基体とを含む）によって調査し得る。本発明の一側面では、調査システムを、ウェーハスケールの積層平坦集積光学システム（ＳＰＩＯＳ）として製造して、小型ユニットにダイシングし得る。他の側面では、光源は、ＬＥＤ又は赤色レーザダイオードのいずれかであり得て、後者の場合、トランスミッタのサイズ及び堆積を実質的に減少させることができる。

上述の特徴及び側面は、予測診断と、外部較正に対する最小要求とを備えた
閉ループシステムにおいて実施され得る。

本発明の他の特徴及び利点は、本発明の実施形態の多様な特徴を例示する添付図面と共に以下の詳細な説明から明らかになるものである。

本発明の実施形態に係る直交冗長センシング用の連続的グルコース監視システムを示す。 本発明の実施形態に係る直交冗長センシング用の連続的グルコース監視システムを示す。 目標とする電気化学的センサの改善に向けたシステムベースの方法を示す。 本発明の一実施形態に係る皮膚下に埋め込まれたカプセルベースの光学センサを示す。 本発明の一実施形態に係る皮膚下に埋め込まれたカプセルベースの光学センサを示す。 本発明の一実施形態に係る皮膚下に埋め込まれたカプセルベースの光学センサを示す。 本発明の実施形態に係る内部参照を含むグルコース結合競合親和性蛍光体標識されたアッセイを示す。 本発明の一実施形態に係る強度測定に用いられる内部参照を備えた蛍光体標識されたアッセイを調査するための光学調査システムを示す。 本発明の実施形態に係る光学グルコースセンサの多様な平衡及び非グルコース消費特性を示す。 本発明の一実施形態に係る例えば、膜の完全性が損なわれている可能性があるか、又は光学接続が整列していない可能性があることを示す光学センサ用の診断ツールとしての参照蛍光体の使用を示す。 本発明の一実施形態に係る電気化学的センサの長さ方向に沿って分散した複数のセンサ電極を示す。 本発明の一実施形態に係るファイバの遠位端に結合された膜内部のアッセイを含む光ファイバセンサの側面図を、ファイバに入射する励起光と、ファイバから出射する蛍光と共に示す。 本発明の一実施形態に係る図８Ａの光ファイバグルコースセンサをアッセイの詳細と共に示す。 本発明の実施形態に係る電気化学的センサ及び光学センサの両方に接続するための二重コネクタを有するトランスミッタの断面図である。 本発明の実施形態に係るトランスミッタの側面図を、光学接続、電気接触、電気化学的センサ及び光学センサの共同配置展開と共に示す。 本発明の実施形態に係る集積フレックス回路の断面図を示す。 本発明の実施形態に係る電気化学的センサ及び光学センサの両方を収容及び同時展開するためのニードルの側面図である。 本発明の実施形態に係る測定器と集積された携帯型モニタから得られた測定器の値に基づいたエラーチェック特徴をグラフで示す。 本発明の実施形態に係る光学平衡グルコースセンサ及び電気化学的グルコースセンサに対する理論的応答関数を示す。 本発明の実施形態に係る個々の信号を評価して較正を介して重み付けするための信号の分析及び診断の実施のためのアルゴリズムを示す。 本発明の実施形態に係る個々の信号を評価して較正を介して重み付けするための信号の分析及び診断の実施のためのアルゴリズムを示す。 本発明の実施形態に係るセンサ信号を血糖値に変換するためのアルゴリズムにおいて用いられる二つのコンパートメントモデルを示す。 本発明の実施形態に係る各センサ電流の評価によるセンサ精度の改善を、信頼性指数（ａ）及び重み付け平均値の生成（ｂ）と共に示す。 本発明の実施形態に係る各センサ電流の評価によるセンサ精度の改善を、信頼性指数（ａ）及び重み付け平均値の生成（ｂ）と共に示す。 既存のシステム（ａ）及び本発明の実施形態（ｂ）の間の較正頻度対時間の比較を示す。 本発明の実施形態に係る低周波数ナイキスト勾配における低下を検出し（ａ）、センサ信号のドリフトを予測する（ｂ）電気化学的インピーダンス分光法の使用を示す。 本発明の実施形態に係る低周波数ナイキスト勾配における低下を検出し（ａ）、センサ信号のドリフトを予測する（ｂ）電気化学的インピーダンス分光法の使用を示す。 本発明の実施形態に係る信頼性の改善のためにセンサ異常を事前に識別する予測診断を示す。 本発明の実施形態に係る個別部品（左側）及び積層平坦集積光学システム（右側）を有する光学システムを示す。 本発明の実施形態に係るウェーハスケールの積層平坦集積光学システム（ＳＰＩＯＳ）の例示的な層を示す。 本発明の実施形態に係る電気化学的センシング用のアナログフロントエンドに対する重要な光学センサ電子部品の追加を示す。 本発明の実施形態に係る６４５ｎｍのレーザダイオード光源と共に使用可能な三つの蛍光体の波長範囲を示す。 本発明の実施形態に係る多様な構成要素及び方法を用いたケアネットワークを示す。

以下の説明では、説明の一部を成すものであって本発明の複数の実施形態を例示するものである添付図面を参照する。本発明の範囲から逸脱せずに、他の実施形態を利用し、構造及び動作の変更を行うことができることは理解されたい。

例示目的の図面に示されるように、本発明の実施形態は、経皮的に導入及び／又は提供可能であるか、又は、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）組織、真皮組織、皮下（ｓｕｂｄｅｒｍａｌ）組織、腹腔内組織、又は膜組織の中に及び／又は介して埋め込み可能であるセンサを対象としている。本願の説明においては、本発明のデバイス、システム、及び方法の好ましい実施形態が、グルコースを検体として説明され、使用者の血液及び／又は体液中におけるグルコースのレベル／濃度が決定される。しかしながら、これは例示的なものであって、限定的なものではなく、本発明の原理、デバイス、システム及び方法は、他の多様な生理学的パラメータ、化学物質、特性及び／又は組成のレベルをセンシング及び／又は決定することに使用可能である。

連続的グルコース監視における上述の必要性に鑑みて、本発明の実施形態は、直交冗長センサシステムの方式におけるよりロバストな解決策を対象としている。直交冗長性は、同じ目標に到達するために二つの異なる技術を採用した二つのデバイスとして定義され、これら二つのデバイスの故障モードが完全に一意的であり、交差しない。これを、単一の装着デバイス内に組み合わせた固有のグルコース検出方式の使用を介して、連続的グルコースセンシングに応用することができる。各センサに対する独自の測定技術、応答、及び故障モードが、真の冗長性を提供して、環境応答又はセンサの異常にかかわらず、信頼できて安全なグルコース測定を確実なものにする。

本発明の一実施形態では、上述の直交冗長性を、光学センシング技術及び電気化学的センシング技術を組み合わせることによって、生成し得て、埋め込まれた環境の複雑性に対抗する独特の解決策を提供する。二つの（つまり、光学的及び電気化学的）センサは、以下の表２に記載されているように、多様なタイプの干渉、故障モード、身体反応を受ける。この点を念頭に置いて、各センサの信頼性を、計算及び重み付けして、最もロバストで正確なグルコースセンサ測定を提供することができる。従って、表２に示されているように、各センサによる干渉及び環境摂動に対する独特で互いに異なる応答が、環境応答を診断及びフィルタリングする性能の増強を提供する。

上記表２を参照すると、光学センサの干渉プロファイルが、電気化学的センサの干渉プロファイルと大きく異なることが分かっている。従って、主要な三つの電気化学的干渉物質（つまり、アセトアミノフェン、尿酸、及びアスコルビン酸）の全てに対して、単一の蛍光体光学センサは、干渉を有さないか、電気化学的センサのものとは逆方向の干渉信号のいずれかを有する。

グルコースセンサの不正確性には複数の原因が存在する。こうした不正確性は、較正によって修正可能なセンサ測定値の誤差、又はセンサが回復することのできないより重大な誤差を生じさせ得る。最も一般的な誤差原因及び個々のセンサに対する影響を以下の表３に挙げる。

複数の電気化学的センサからの信号の獲得が、同一のプローブ上の複数の電極を介して、又は空間的分離及び二つの別々のプローブの使用によって単純冗長性方式での性能を改善することができることは知られている。例えば、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ社は、二つのプローブを含む病院用グルコースセンサを販売しており、そのセンサでは、各プローブに二つの作用電極を備えて、四つの独立したグルコース信号がもたらされる。

複数の電気化学的センサを利用したシステムも、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ社によって開発されている。しかしながら、こうしたシステムは、別々の互いに異なる故障モードを有する交互のセンシング技術による真の冗長性を未だ提供していない。一例として、研究によると、電気化学的センサが皮下領域から真皮層内に引き抜かれると、センサ信号がゼロになることが分かっている。対照的に、光学センサは、真皮領域及び皮下領域の両方において十分に機能して、センサが部分的に外植された場合であってもその光学センサが機能を維持することを可能にして、患者がセンサを取り換えることができるようになるまで、患者に測定値を提供する。複数の電気化学線センサでの単純冗長性は、部分的外植の場合において両方のセンサから不正確なデータを発生させる。上記表３を参照。

要するに、閉ループを含む連続的グルコース監視システムで必要とされる信頼性を得るためには、直交冗長性が必要である。直交冗長センシングによって、単純冗長性の利点を維持しながら、光学センサと電気化学的センサとの間の異なる感受性及び干渉を有するという追加の利点が得られる。従って、本発明の実施形態では、直交冗長センサは、光学センサ及び電気化学的センサを含み得て、その電気化学的センサは、例えば最大５個の独立したセンシング電極を含み得る。

図１Ａ及び図１Ｂは、本発明の一実施形態に係る直交冗長センシング用の連続的グルコース監視システムの構成要素を示す。以下の表４を参照すると、センサシステムを開発するにあたって、精度に対するシステム全体の役割を検討して、設計においてはシステムベースの方法を採用している。従って、表４に詳述されるように、各サブシステム又は構成要素が、精度への寄与において一体的な役割を果たしている。

以下で詳述するように、本発明の実施形態の一目標は、性能及び利用性の両方を同時に改善し続けることである。従って、上記表４の各サブシステムにおいて、電気化学的センサの性能の進展は、目的としている改善を介した変動の減少に焦点を向けている。目的としている改善は、初日の性能、耐久性、低血糖及び高血糖性能を改善するように設計され、図２に詳述されている。目的としている改善は、電気化学的センサに、センサ、グルコース範囲及び時間に対して予測可能な感度を与える。異常値として表れるセンサの異常が、予測センサ診断によって減って、これは故障又は欠陥を積極的に検出して、不正確なグルコース測定となる前にセンサを再較正又はシャットダウンする。

所定のセンサ又はセンシングシステムに対して、平均絶対相対偏差（ＭＡＲＤ， Ｍｅａｎ Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ／Ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）値が低くなるほど、センサ又はセンシングシステムの精度が高くなることは理解されたい。図２に示されるように、本発明のシステムベースの方法（センサ改善を目的とする）は、電気化学的センサに対するＭＡＲＤ値を略１６％から略９％に好ましくはそれ以下に低下させる。例えば、トランスミッタ１０に関して、応答性を改善して、ラグタイムを減らすことによって、ＭＡＲＤは０．５％低下する（参照符号１１）。同様に、電気化学的センサ２００の設計に関して、局所的影響を減らすために分散型電極設計にすることによって、ＭＡＲＤが更に０．５％低下する（参照符号２０１）。

上記の点を念頭に置いて、本発明の実施形態は、光学ベースセンサ及び非光学センサを含む直交冗長グルコースセンサを対象としている。従って、本発明の文脈では、直交冗長グルコースセンサについて、上述の電気化学的（つまり、非光学）グルコースセンサが、光学ベースのグルコースセンサで補完され得る。図３Ａ〜図３Ｃに示される本発明の一実施形態では、光学センサは、センサカプセル８０であり、皮膚８１の下の真皮層内に埋め込まれて、皮膚の上に配置された読み取りデバイス８２を備える。光が、真皮層を介して読み取りデバイス８２とセンサ８０との間で伝達されて、皮膚の下のセンシング素子を励起して、その結果としての蛍光発光が、読み取りデバイスで測定される。図３Ｃは、例示的な光学センサカプセル８０の相対的なサイズを示す。

図４及び図５に示される代替実施形態では、経皮的光ファイバによって、光学センサを実現することができる。この場合、ファイバは、光ガイドとして機能して、センシング素子がファイバの遠位端に取り付けられる。ファイバは、皮膚を貫通して、読み取り装置と整列する。光を、光ファイバを介して読み取りデバイスと感知素子との間で伝達する。

好ましい実施形態では、センシング素子は、グルコース浸透性膜で取り囲まれたグルコース結合競合親和性アッセイを含み、アッセイ内のグルコースが、周囲組織内に存在するグルコースと平衡になるようにする。そして、アッセイは、グルコース類似体（例えば、デキストラン）と、蛍光発光するように蛍光体標識されたグルコース受容体（例えば、マンナン結合レクチン（ＭＢＬ，ｍａｎｎａｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ｌｅｃｔｉｎ））とを含む。グルコース及びデキストランにそれぞれ結合したＭＢＬの平衡が、アッセイの照明に応答して蛍光強度を決定する。他の蛍光体で標識された非グルコースセンシング巨大分子が、内部基準（つまり、参照蛍光体）として機能して、照明に応答して固有の蛍光発光を行う。アッセイの蛍光強度と参照蛍光強度との比を、グルコース濃度に変換する。

アッセイコンパートメントを有する光学グルコースセンサを、例えば、光ファイバの遠位端にアッセイを含有するグルコース浸透性膜を有するようにすることによって、形成し得る。そして、光ファイバを使用者の体内に経皮的に挿入することによって、アッセイコンパートメントを使用者の組織内に配置する一方で、光ファイバの少なくとも一部を体の外に残して、調査（インテロゲーション）システムによってアクセスできるようにする（例えば、ファイバをシステムに光学的に結合するか、整列させる）。代わりに、光学センサが移植可能であり、例えば、調査オプトエレクトロニクスシステム及び電源を含む移植可能グルコースモニタの一部として移植可能である。アッセイコンパートメントは、グルコース浸透性膜と、オプトエレクトロニクスシステムに対する光学界面との間に形成され得る。グルコース浸透性膜は好ましくは生分解性である。

図４に示され上述したように、光学グルコースセンサは、アッセイコンパートメント内に含有されたグルコース類似体／配位子（例えば、１１０ｋＤａのデキストラン）及びグルコース受容体（例えば、ＭＢＬ）を有する競合グルコース結合親和性アッセイに基づいたものであり得る。ＭＢＬとグルコース状分子（例えば、デキストラン）との間の結合は可逆性である。グルコースが存在しなくなると、ＭＢＬ及びデキストランが主に互いに結合する。グルコースがアッセイに加えられると、デキストラン集団の一部と競合して、アッセイが新たな平衡状態となる。全ての時点において平衡状態はグルコース濃度に対応している。この平衡状態を決定するため、ＭＢＬをドナー蛍光体（例えば、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５９４ （ＡＦ５９４））で標識して、デキストランをアクセプタ色素（例えば、ヘキサメトキシクリスタルバイオレット‐１（ＨＭＣＶ１，ｈｅｘａｍｅｔｈｏｘｙ ｃｒｙｓｔａｌｖｉｏｌｅｔ‐１）；Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ社製のクリスタルバイオレット誘導体の特許品）で標識する。ドナー蛍光体及びアクセプタ色素が共にフェルスター共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ，Ｆｏｒｓｔｅｒ Ｒｅｓｏｎａｃｅ Ｅｎｅｒｇｙ Ｔｒａｎｓｆｅｒ）ペアを形成し、つまり、蛍光体の発光スペクトル及び色素の吸収スペクトルが重なる。

ＦＲＥＴの発生は、励起状態の寿命及び蛍光強度に影響を与え、蛍光体及び対応する色素が近接（つまり、略５０Åの範囲）している場合にのみ発生することができる。従って、アッセイを照明して励起状態の寿命を測定（“寿命調査”）及び／又はドナー蛍光体から放出される蛍光強度を測定（強度調査）することによって、ＦＲＥＴ機構が、平衡状態の調査を可能にする。本発明の実施形態では、強度調査の方が好ましい。何故ならば、寿命調査の１／２５の光をアッセイが受けるからである。

ＦＲＥＴ機構は複数の利点を提供する。第一に、これは、適切な波長範囲内において経皮的に機能して、皮膚からの干渉が最少化される。第二に、ＦＲＥＴ蛍光寿命測定は一般的に、センサ及び読み取りユニットが互いの光学的到達範囲内に存在している限り、これらの相対的位置の影響を受けず、また、環境変化にも影響を受けず、これがシステムを事実上較正のいらないものにしている。最後に、適切なドナー・アクセプタ比及び適切なドナー・アクセプタ配置が得られると、ＦＲＥＴは、高感度なものになると考えられる。

ＦＲＥＴ対を選択する際には、ドナー蛍光体及びアクセプタ色素は、水性環境において機能するものであるので、水溶性であることが好ましい。また、センサが体内に埋め込まれるか常在するので、両方のＦＲＥＴ成分が無毒であり、間質液（ＩＳＦ，ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｆｌｕｉｄ）において少なくとも２週間にわたって３７℃で安定であることが望ましい。更に、ＦＲＥＴ対からの蛍光発光は、皮膚内の物質及び／又は組織の自己蛍光発光からの干渉を最少化するように赤色／遠赤色スペクトル内であることが望ましい。

光退色耐性、つまり、色素、ＭＢＬ、デキストランの光安定性も重要である。タンパク質の光安定性は、励起色素が発生させる活性酸素種（ＲＯＳ，ｒａｄｉｃａｌ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ）に対する耐性に起因するものであり、アッセイの安定性における重要な特徴である。以下で詳述するように、これは、ＭＢＬが他のタンパク質よりも電子ビーム放射（湿式又は乾式）に対して比較的耐性を有する理由でもある。

最後に、ドナー蛍光体及びアクセプタ色素は、タンパク質（好ましくはアミン）抱合に対して適切な結合化学物質と共に機能しなけらばならない。上述のように、本発明の一実施形態では、蛍光体のＮ‐ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ，Ｎ‐ｈｙｄｒｏｘｙ ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）誘導体を用い、リジン残基上のε‐アミノ基を介してドナー蛍光体で、ＭＢＬ分子を標識する。何故ならば、この化学物質は、タンパク質と蛍光体との間に非常に安定なアミド結合を生じさせ、また、タンパク質を傷つけないｐＨ値において水性バッファ内で良好に機能するからである。

光学的な観点からは、多種多様な蛍光体、例えば、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ蛍光体、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ、Ｃｙ５等を蛍光体として用いることができる。しかしながら、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒが、最も良く機能する。何故ならば、例えば、結合の化学的性質、水溶性、光安定性、量子収率等の複数の実際的な利点を示す及び／又は促進するからである。特に、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５９４（ＡＦ５９４）は、ＭＢＬとの抱合プロセスにおいて良好に機能するものであって、ＮＨＳ誘導体等として市販されていて、ＭＢＬ分子上のリジン残基と容易に結合する。

単一のＭＢＬポリペプチドは、１９個のリジン残基を有し、これらは全て抱合サイトとなる可能性を有する。ポリペプチドは三重鎖（その各々が３つの糖認識ドメイン（ＣＲＤ，ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｒｅｃｏｎｇｎｉｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎ）を有する）に組織化して、より高次の錯体（通常、９個、１２個、又は１５個のＣＲＤを備える）を形成する。本発明の実施形態については、配位子としてＨＭＣＶＬ１で標識されたデキストランで、略０．８〜１のＡＦ５９４／ＣＲＤのＡＦ５９４での標識度（ＤＯＬ，ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ ｌａｂｅｌｉｎｇ）が最適な用量反応を与えることが分かっている。ＤＯＬ値が高過ぎると自己消光につながり、一方、ＤＯＬ値が低過ぎると信号強度が損なわれる。ＮＨＳを抱合化学物質として用いる場合、ＡＦ５９４が、ポリペプチド鎖毎の１９個のレジン残基に多かれ少なかれランダムに結合することには留意されたい。これは、デキストラン分子（１１０．０００Ｄａのサイズ）が、その線形配座に起因して、ＨＭＣＶ１色素と共に、ＡＦ５９４等のフェルスター空間内に到達しない限りは、ＣＲＤから離れたＭＢＬのコラーゲン状ドメインにおいてリジン残基上に存在するＡＦ５９４が、ＦＲＥＴに関与しない可能性があることを意味する。

上述のように、アクセプタ色素での標識用のＮＨＳ結合の化学的性質を利用することができるようにするため、センサ内の配位子は、アミノ基を供給されたデキストランであることが好ましい。そのアクセプタ色素については、市販のアクセプタ色素のなかでは、ヘキサメトキシクリスタルバイオレット‐１（ＨＭＣＶ１）が好ましい。何故ならば、これは、“非蛍光性”であり、つまり、ＡＦ５９４の発光スペクトルと重なる吸収スペクトルを有するが、ＡＦ５９４の吸収スペクトルとは重なり過ぎず、ＮＨＳと共に機能し、つまり、カルボキシル基を有する。上述の非蛍光性は重要である。何故ならば、これは、ドナー発光との光学干渉の量を減らすだけではなく、必要とされる光学機器の数も減らすからである。また、ＨＭＣＶ１は、多目的に使えるものであり、例えば、ＡＦ６４７等の他の蛍光体と共に使用することができ、これについては、赤色レーザダイオードを光源として使用する点に関して以下で詳述する。

本発明の実施形態については、蛍光体標識グルコース受容体ＭＢＬ‐ＡＦ５９４で、デキストラン分子毎に略５個のＨＭＣＶ１分子が最適な用量反応を生じさせることが分かっている。この場合、ＤＯＬ値が低過ぎると、非効率な消光が生じて、用量反応の大きさが損なわれ、一方、ＤＯＬ値が高過ぎると、ＡＦ５９４の励起が損なわれる。何故ならば、ＨＭＣＶ１もＡＦ５９４の励起波長を吸収するからである。

図６Ａを参照すると、実際には三つの別々の平衡が、上述の光学センサの動作には含まれる点がわかる。第一の平衡は、間質液中のグルコースとセンサコンパートメント内部のグルコースとの間のものであり、浸透圧、つまり、ＩＳＦ中とセンサコンパートメント中とのグルコース濃度差によって調節されている。第二の平衡は、ＭＢＬと相互作用しているグルコースと自由グルコースとの間のものであり、グルコースとＭＢＬとの間の親和性によって主に調節されている。第三の平衡は、ＭＢＬとデキストランとの間のものであり、デキストランとＭＢＬとの間の親和性、及びセンサコンパートメント内部のグルコース濃度によって調節されている。

三つの平衡は全て動的で可逆的である。これが意味することは、同じグルコース分子が、或る時にはＭＢＬ分子と相互作用として、次の時にはＭＢＬと相互作用せず、第三の時には、センサ膜を通って、センサコンパートメントから出て行きＩＳＦ内に入るということである。アッセイの化学成分間の相互作用（ＭＢＬ‐ＡＦ５９４、デキストラン‐ＨＭＣＶ１）は、あらゆる時点において、センサコンパートメント中のグルコース濃度を反映している。センサの付着汚染（センサの浸透性を損ない得る）は、ＩＳＦ中のグルコース濃度の変化に対する応答時間を長くし得るが、センサにおけるグルコース測定とは干渉しない。つまり、アッセイの化学的性質は、センサコンパートメント内部の正確なグルコース濃度を常に測定する。要するに、センサの付着汚染は、センサ内部の平衡に影響しない。更に、グルコースを含む全ての平衡は、完全に可逆性であり、グルコースが測定プロセスで消費されない。

光学グルコースセンサとは対照的に、電気化学的グルコースセンサは、グルコースを消費する酵素反応速度論ベースのシステムである。この反応はグルコースを消費するので、センサ応答は、センサの外膜にわたるグルコースの拡散に依存する。これを、以下の質量移動方程式によって記述することができる：
ｊ＝−Ｄ（ｄＣ）／（ｄＸ） 式（１）
ここで、ｊはグルコースの流束、Ｄは拡散定数、Ｃ＝［Ｇｌｕ］、Ｘは距離である。生物付着がセンサ膜の厚さを変化させて（ｄＸ）、グルコース流束及び測定されるセンサ応答を低下させる。従って、センサの再較正が必要とされる。

しかしながら、上述のように、光学グルコースセンサ技術はグルコースを消費せず、つまり、グルコース受容体タンパク質に結合している可逆性グルコースに基づいているので、センサ応答は、センサ（アッセイ）コンパートメント内部のグルコース濃度に依存する。グルコースが消費されないので、外膜及び／又は生体膜の厚さに関わらず、コンパートメント内部のグルコースレベルは、膜外部のグルコースレベルと常に平衡である。この平衡系を、以下の式で記述することができる：
Ｋ＝（［ＭＢＬ−Ｄｅｘ］［Ｇｌｕ］）／（［ＭＢＬ−Ｇｌｕ］［Ｄｅｘ］） 式（２）

ＭＢＬ及びデキストラン濃度がセンサ内部で固定なので、Ｋのみがグルコース濃度に依存する。生物付着は膜の外側で生じるので、反応の平衡は影響されない。実験データによって、上記の結果は確かめられている。

図５に戻ると、上記センシング素子（アッセイ）を調査するのに用いられる光学システムは、本質的には、修正された落射蛍光発光設定であり、アッセイを励起（つまり、照明）するための一つの光源と、アッセイ及び内部基準（参照）からそれぞれ放出される蛍光発光を検出するための二つの検出器とを備える。上述のように、放出される蛍光発光の強度は、グルコース濃度と相関している。この場合、放出される蛍光発光の測定強度は、光源の強度、及び、アッセイと光学システムとの間の結合に影響される。従って、強度測定には、内部基準（参照）蛍光体をアッセイ内部に組み込むことが必要とされる。

参照蛍光体はアッセイ蛍光体と異なるものでなければならず、例えば、異なる吸収スペクトル又は発光スペクトルを有するようにすることによって、アッセイ及び参照からの放出される蛍光発光を互いに分ける。参照蛍光体は、例えば、ヒト血清アルブミン（ＨＡＳ，ｈｕｍａｎ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ）上に標識されたＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ７００（ＡＦ７００）、又は、グルコース受容体にそれほど結合しない他の巨大分子であり得る。Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ７００はＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５９４と同時に励起され得る。何故ならば、これらの吸収スペクトルがスペクトル的に重なっているからである。Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ７００から放出されるスペクトルは、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５９４に対して僅かに赤方偏移していて、別々の波長領域においてそれら各々の蛍光発光を検出することができる。

アッセイ及び参照から放出される蛍光発光の励起、そして検出は、光学システムからアッセイまでの同じ光路に従う。このようにして、参照から検出された信号は、光学調査システムとアッセイとの間の光結合に対する測定基準として機能する。整列等の光結合の変化に起因するあらゆる影響を打ち消すことができる。

図５を参照すると、本発明の一実施形態では、ドライバ回路１３１０が、アッセイ蛍光体及び参照蛍光体を同時に励起することができる波長範囲において、ＬＥＤ１３２０を低周波数に変調する（単に、１／ｆノイズを排除して、環境光を打ち消す目的のため）。ＬＥＤ出力は、個別的な波長範囲を選択するために、多層誘電体フィルタ１３３０を用いてフィルタリングされる。フィルタリングされたＬＥＤ出力は、第一ダイクロイックビームスプリッタ１３４０によって反射されて、レンズ１３５０によって、センサ１３００（アッセイ及び参照を）上に集束される。

アッセイ及び参照が蛍光発光する。放出された蛍光１３０１及び反射された励起光１３２３は、レンズ１３５０によって、ピックアップされてコリメートされる。第一ダイクロイックビームスプリッタ１３４０は蛍光１３０１を透過させるが、後方反射された励起光１３２３の大部分を反射する。第二ビームスプリッタ１３４４が、９０℃の角度で参照蛍光１３０７を反射するが、アッセイ蛍光１３０９を透過させる。第一発光フィルタ１３６０は、励起フィルタの通過帯域に対して赤方偏移されて重ならず且つアッセイ蛍光スペクトルの所望の部分と適合している個別的な波長領域を備えて、励起光の残りの部分を遮断して、アッセイ蛍光を透過させる。

同様に、第二発光フィルタ１３６４は、励起フィルタの通過帯域に対して赤方偏移されて重ならず且つアッセイ蛍光の所望の部分と適合している個別的な波長領域を備えて、励起光の残りの部分を遮断して、参照蛍光１３０７を透過させる。従って、事実上、アッセイからの蛍光及び参照からの蛍光のみが、各レンズ１３７０、１３７４を用いて、各光検出器１３８０、１３８４上に集束される。検出されたアッセイ蛍光及び検出された参照蛍光の比は、アッセイ内のグルコース濃度と相関している。

上述の光学センサ技術は、他の利用可能な技術に対して複数の利点を提供する。例えば、上述のように、アッセイの非消費的で安定な特徴によって、測定法が生物付着に影響されない。このようにして、この技術は、センサの全寿命にわたる単一点での較正の可能性を提供する。更に、アッセイは、アッセイが含む参照色素は、変化していくグルコース濃度に対しては安定なままであるが、非グルコース誘起の多くの変化によって影響を受ける。従って、これは、膜の完全性が損なわれていたり、光接続が整列されていないことを指摘する、光学センサ用のセンサ診断ツールとして機能する。例えば、図６Ｂを参照。また、後述のように、アッセイは、グルコースセンサの一般的な殺菌法である放射線殺菌に適した保護剤を備え得る。

更に、グルコース受容体のＭＢＬは、ヒト由来のタンパク質である。従って、免疫反応がない。更に、ＭＢＬは、血漿由来であったり、遺伝子組み換えによるものであったりし得る。また、平衡ベースのグルコースセンシングに用いられ得る他のタンパク質と比較して、ＭＢＬは生体適合性があることが証明されていて、製薬目的で臨床的に使用されている。表５は、平衡ベースのグルコースセンサに採用される他のバインダとＭＢＬとの間の既知の違いを示す。

以下、直交冗長センシング用の連続的グルコース監視システムに戻り、図１Ａ及び図１Ｂに示される複数の素子／構成要素について詳述する。

電気化学的センサ２００は、例えば、Ｅｎｌｉｔｅ３（Ｍｄｅｔｒｏｎｉｃ社の第三世代Ｅｎｌｉｔｅセンサ）等の最新式の電気化学的センサである。図７に示されるように、Ｅｎｌｉｔｅ３埋め込みセンサは、分散型センシング電極設計を特徴としていて、センシング電極２１０が、センサ性能に対する局所的組織効果を低減するようにセンサの長さ方法に沿って分散していて、また、一貫性を改善するように最適化された無溶媒化学物質を特徴としている。本発明の実施形態では、電気化学的センサは、プラスチックチューブを備えず、フレキシブルポリイミド材料で構成され得る。

上述のように、そして図８Ａ及び図８Ｂに示されるように、直交冗長センサは、光ファイバセンサ１００を含む。光ファイバセンサ１００はファイバ１１０を有し、そのファイバ１１０は、ファイバの遠位端１１５に又はその近傍に取り付けられたグルコース浸透性膜１２０を備える。本発明の実施形態では、光ファイバ１１０は、ロバスト性を保証する引っ張り及び疲労特性を有するプラスチック製である。グルコース浸透性膜１２０は、例えば、ファイバの遠位端１１５において熱融着され得る。本発明の実施形態では、好ましくは、膜１２０は、例えば、ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）（カリフォルニア州アーバインのＩｎｔｅｇｒａ Ｏｒｔｈｏｂｉｏｌｏｇｉｃｓ社製）等の生体適合性で生分解性のポリマー製であり得る。

グルコース浸透性膜１２０は、アッセイ化学物質１２５を収容する。光ファイバ１１０のサイズは、水和及び応答時間を改善するように最適化されて、また、ファイバを患者の体内に導入するのに用いられるインプラント及びニードルのサイズを小さくするように最適化される。また、図８Ａ及び図８Ｂに示されるように、励起光１３０が、ファイバの近位端１１７からアッセイ化学物質１２５まで伝播し、蛍光応答１４０が、ファイバを上がって、トランスミッタ１０（例えば図１Ａ及び図１Ｂに示される）内に配置された光学調査システムまで戻って来る。

トランスミッタ１０は、光学センサ１００及び電気化学的センサ２００用の機器を含む。光学センサ用には、そうした機器として、例えば、光源、検出器、光学ドライブ電子機器、光学調査システムの他の素子／構成要素（個別又は集積型）が挙げられる。電気化学的センサ用には、そうした機器として、ポテンシオスタットや他の関連する構成要素（これも、個別又は集積型）が挙げられる。図９Ａ及び図９Ｂに示されるように、トランスミッタ１０は、二重コネクタ２０を含み、二つのセンサ素子１００、２００を個別に所定の機器に接続することができる。二重接続内部において、電気化学的接続は、最大四つの隔離された接触を可能にし、また防水性であり得る。同様に、光学的接続も、防水性であり得て、及び／又は、光学表面間の一致した屈折率整合を提供し得る。この場合、直接接続は必要ではないが、光経路が明確でなければならない。

また、トランスミッタは、診断器具、一つ以上のマイクロプロセッサ及び／又はデジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ，ｄｉｇｉｔａｌ ｓｉｇｎａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ）、メモリ、ＲＦ通信チップ（例えば、２．４ＧＨｚ ＴｅｌＤプロトコルを用いる）、及びバッテリを収容し、センサの測定機能、センサから受信した信号をグルコース値に変換すること、及び無線通信（グルコース値（平均値、重み付けされた値、又は他の修正されたもの）を例えば、モニタ３００、注入ポンプ４００、ディスプレイデバイス等に送信する）をサポートする。

トランスミッタ１０は、信号の信頼性を評価するために予測診断法及び信号比較を利用するアルゴリズムも収容する。アルゴリズムは、インテリジェント始動及び較正方式を特徴とし、そのセンサ性能が、較正が必要とされる場合を決定するようにする。また、アルゴリズムは、個々の信号を計算されたグルコース値に変換することを操作可能にし、上述の一以上のデバイスと通信する。

トランスミッタ１０は、頑丈なデバイスであるので、これに付随するバッテリは充電可能となり得る。こうした実施形態では、トランスミッタは、内蔵バッテリの断続的な充電を必要とし得る。従って、本発明の好ましい実施形態は、トランスミッタ（バッテリ）を使用するための充電器を含む。また、充電器は、必要に応じて、適切な機能についてトランスミッタを試験し得る。本発明の実施形態では、トランスミッタ１０に収容される素子／構成要素の一部又は全部が集積化され得て、デバイスを小型化する。この点に関して、印刷回路板アセンブリ（ＰＣＢＡ，ｐｒｉｎｔｅｄ ｃｉｒｃｕｉｔ ｂｏａｒｄ ａｓｓｅｍｂｌｙ）を使用し得る。

挿入デバイス５００を用いて、外傷を最少化し、センサ送達の患者の快適性及び一貫性を最大化するようにセンサ１００、２００を埋め込む。図１０を参照。挿入デバイスは、使い捨て可能な自動引き込みニードル５１０によるものであり、使用者の皮膚を介してセンサ１００、２００を送達するようにセンサベースを備えて設計される。特に、光学センサ１００及び電気化学的センサ２００は、ニードル内部に共同設置されて、同時に挿入される。

電気化学的センサ２００は、一般的に、薄くて幅広なフレキシブル基体を備えて、保持に有用になるように、ニードル５１０の開口と光ファイバセンサ１００との間に配置され得る。ファイバセンサの直径は、略５００μｍもの大きさになり得るが、好ましくは２００μｍ未満である。図１０において、ニードル５１０が０°（つまり、水平）に示されている点に留意されたい。しかしながら、実際には、ニードル５１０は９０°で挿入される。

図９Ａ、図９Ｂ、及び図１０から明らかなように、本発明の実施形態では、電気化学的センサ用の気体及び光学センサ用の基体を別々に製造して、単一のセンサ筐体（例えば、トランスミッタ１０）の単一のベース内に個別に組み立て得る。そして、二つのセンサを、単一の挿入デバイス５００内に挿入する。挿入デバイスは両方のセンサ基体を共に配置するものであるが、それら基体は、埋め込み領域内においては接続されていない。

しかしながら、電気化学的センサ（プローブ）及び光学センサ（プローブ）は、ｉｎ ｖｉｖｏ（インビボ、生体内）で共同設置され得る。この点に関して、一方のセンサの性能が、他方のセンサが近接して存在していることによって影響されないことがわかっている。例えば、光学センサプローブの存在は、グルコースが電気化学的センサ（プローブ）に到達することを遮断したり防止したりしない。同様に、グルコースと電気化学的センサの反応の副産物として生成される過酸化物は、光学センサの性能に影響しない。１２ｐｐｍ（つまり、電気化学センサに対する４００ｍｇ／ｄＬのグルコース応答と等価）等の高濃度の過酸化物においても、過酸化物は、光学センサ応答に影響しないことが分かっている。

図９Ｃは代替実施形態を示し、電気化学的センサ用の基体及び光学センサ用の基体が集積されて、集積フレキシブル回路を形成している。

携帯用モニタ３００（ＯＢＣ（Ｏｎ Ｂｏｄｙ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅ、Ｏｎ Ｂｏｄｙ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｏｒ）とも称される））は、較正に利用される集積血中グルコース測定器３２０を含み得る。携帯用モニタ３００内のアルゴリズムは、不正確な血糖測定値が通信されていないことを保証するエラーチェックを提供する。較正に用いられる不正確な計量点は計算されるグルコースレベルを誤って上昇又は低下させ得るので、このエラーチェックを含むことによって、顕著に、ＭＡＲＤを減らし、つまりは精度を上昇させることができる。例えば、図１１を参照。

［精度］

上述の連続的グルコース監視（ＣＧＭ）システムにおいては、二つの独特なセンシング技術を用いた直交冗長性が、精度及び信頼性の上昇を提供する一方で、環境の影響を考慮することを可能にしている。特に、精度に関して、本発明の実施形態は、略１３％のＭＡＲＤを可能にする。この点に関して、既存の血中グルコース測定器（つまり、指先穿刺）の家庭用モデルは、一般的に高精度、つまり、ＩＳＯ １５１９７：２００３について、全ての点の９５％が正確であるとして、略９％のＭＡＲＤを有すると期待される。このＩＳＯ規格においては、試験されるサンプルの少なくとも９５％に対して、以下の基準に合致すれば、計測器は正確であるとされる：（１）７５ｍｇ／ｄｌ未満の血糖レベルに対しては、モニタ測定値は、参照測定値の１５ｍｄ／ｄｌ以内になければならず、（２）７５ｍｇ／ｄｌ以上の測定値に対しては、モニタ測定値は、参照測定値の２０％以内になければならない。

閉ループ用に準備されたセンシングシステムについては、計測器の等価性は必須ではない。この場合、文献によると、１５％のＭＡＲＤというはるかに緩いシステム精度要求が提案されている（例えば、非特許文献１を参照）。実際には、現世代のＣＧＭシステムは、１５％の要求に合致する公表精度を有するが、これには、上述のＩＳＯ １５１９７規格に準拠して正確であると考えられるサンプルのパーセンテージの大幅な低下が伴う。このシステム精度の偏差は、多数の要因（例えば、較正計測器の不正確性、センサの遅延等）によるものであるが、その要求は、血液サンプルを独立した個別の事象として取り扱う点に留意されたい。ＣＧＭシステムによって提供される前後関係（トレンド、歴史的）データは、“正確な”測定値とみなされるものを緩和しなければならない。

［信頼性］

また、本発明のシステムの直交冗長性は、各センシング構成要素の個々の信頼性をはるかに超えた組み合わせ信頼性も可能にする。特に、以下で説明するように、７５％のＩＳＯ精度を備えた二つの直交センサは、理論的には、組み合わせた際に９３．７５％の時間で正確である。直交性が精度及び時間のパーセントの両方を増大させて、データが表示される。

信頼できるシステムは、（１）可能な限り頻繁にデータを表示すること、（２）正確な場合にはただデータを表示することを必要とする。センサ技術及び故障検出アルゴリズムの改善と共に、センサシステムの精度が顕著に改善する点に留意されたい。しかしながら、敏感過ぎる故障検出アルゴリズムは、表示されるデータ量を、使用者にとって受け入れられない程度にまで減少させ得る。この点に関して、以下の二つの要素が、本願で説明されるセンシングプラットフォームの信頼性を構築する：（１）データ表示（時間の％）；及び（２）精度（時間の％）。

本発明のシステムは、９４％のセンサに対する以下の信頼性要求に合致する：（１）センサの９０％が“較正された”時間を経過するセンサデータを表示すること；（２）表示されたサンプリング点の９３．７５％に対してＩＳＯ １５１９７：２００３の要求に合致すること。一部の既存のセンサ技術は、上記第一の基準に現状において合致し得るが、第二の要求については、ＩＳＯ １５１９７：２００３に関して計測器の等価性をほぼ達成するため、顕著な改善が必要とされる。

既存のセンサ技術は、略７０％程度の公表精度を有し、これは、全ての評価されたＣＧＭ点の７０％が、ＩＳＯ １５１９７：２００３規格に準拠して正確であるとみなされることを意味する。従って、センサのエラー発生のランダム分布で、略等価な精度の二つのセンシング構成要素を仮定すると（つまり、両方のセンシング構成要素が同じ時間に常に不正確な読み取りではないと仮定すると）、一方又は他方のセンシング構成要素における潜在的な故障を素早く識別することができることを条件として、精度の顕著な利得が実現され得る。

確率論的には、このことは、以下のように表され得る：
Ｓ１を、センシング構成要素（例えば、光学センサ）用の全ての評価点の組とし、
Ｓ２を、センシング構成要素（例えば、非光学センサ）用の全ての評価点の組とし、
Ｓ１及びＳ２が独立した正規分布の変数であるとする（センサの直交性に起因する）。

そうすると、Ｓ１又はＳ２が正確である時間における任意のサンプルに対する確率は、非相互排他的事象に対する追加規則から導出される：
Ｐ（ａ又はｂ）＝Ｐ（ａ）＋Ｐ（ｂ）―Ｐ（ａ）×Ｐ（ｂ） 式（３）
ここで、
ａ、ｂは、Ｓ１、Ｓ２の点が正確であるかどうかを表し（ＩＳＯ １５１９７：２００３によって定義される）；
Ｐ（ａ）、Ｐ（ｂ）は、そうした点が正確であるとされる確率を表す。

Ｐ（ａ）＝Ｐ（ｂ）＝０．７で二つのセンサを用いると、Ｐ（ａ又はｂ）＝０．７＋０．７−（０．７×０．７）＝０．９１となる（つまり、９１％の点に対して正確）。従って、この基準に対してのいずれかのセンシング構成要素の精度性能の上昇は、システム全体の精度も上昇させる。表６は、二つのセンシング構成要素間の真の独立性を仮定して、直交冗長システムに対する個々の精度の影響を示す。

上述のように、予測される組み合わせ精度は、使用可能なセンサ寿命を犠牲にすることなく、完全な独立性を仮定して、９３．７５％の精度を達成するために、一方又は両方のセンシング構成要素に対して想定される制度の改善に基づいている。二つのセンサ構成要素の一方が光学グルコースセンサであり、非光学センサが電気化学的グルコースセンサである本発明の好ましい実施形態では、光学センシング技術及び電気化学的センシング技術の完全な独立性に影響し得るいくつかの要因として、例えば、（１）単一のインプラント内部でのセンサの共同配置が、生理学的影響（つまり、挿入サイトに対する圧力上昇の結果としての間質液グルコース濃度の減少）を考慮していないこと；（２）両方のセンシング構成要素の同時較正が、参照点（例えば、計測器の指先穿刺）からの精度の予測に因るものであるので、システムによって正確に識別されないと、参照点からの相当のエラーが、センサのグルコース計算に入り込み、両方のセンシング構成要素に対するセンサ制度の歪みが生じること等が挙げられる。

［低血糖性能］

光学センサ及び電気化学的センサの組み合わせによって、個々の用量反応に起因して、低血糖範囲及び高血糖範囲の両方において高い精度を備えたセンシングシステムが得られる。図１２は、光学平衡グルコースセンサ及び電気化学的グルコースセンサに対する用量反応関数（つまり、センサ出力とグルコース用量との間の相関）を示す。光学センサは、低血糖領域における急勾配１３３を特徴としていて、高精度をもたらし、一方、電気化学的センサは、線形の勾配２３３を有し、高血糖領域における高い精度をもたらす。

グルコース監視デバイスについて求められた精度規格は、低血糖領域におけるより高いパーセンテージの誤差を許容している。何故ならば、低血糖の重症度に関わらず。治療法の決定は同じだからである。閉ループシステムにおいては、血糖逸脱領域（低血糖範囲又は高血糖範囲のいずれか）におけるセンサ性能が益々重要になってくるので、システムは、制御アルゴリズム用の重要なフィードバック入力として、逸脱精度だけではなくて、前後関係のトレンドデータにも因るようになる。

本発明の実施形態に係る直交冗長センサは、低血糖及び高血糖性能に対する利点を提供する。二つのグルコースセンサが、異なる用量反応曲線を有し、低血糖及び高血糖性能を改善し得る。平衡センサの用量反応関数は、線形関数ではなく、０ｍｇ／ｄＬのグルコース濃度に近づく際に最も急な勾配を備えた曲線状の関数である。用量反応の勾配が急になるほど、センサの精度は高くなる。従って、用量反応関数が線形関数であり、低血糖及び高血糖で等価な感度をもたらす電気化学的センサとは逆に、親和性ベースのグルコースセンサは、高血糖感度よりも優れた低血糖感度を有する。従って、光学センサ及び電気化学的センサを組み合わると、低血糖領域及び高血糖領域の両方で正確なセンシングシステムが得られる。

上述のように、非特許文献１によると、閉ループ応用においては、１０から１５％の間のＭＡＲＤが望まれていて、過大評価よりも過小評価の方が好ましいと提言されている。更に、米国臨床・検査標準協会（ＣＬＳＩ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）のＰＯＣＴ０５‐Ｐ（Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｍｅｔｒｉｃｓ ｆｏｒ Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ； Ｐｒｏｐｏｓｅｄ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ）によると、家庭用低血糖感度、特異度、誤り警告率が以下のように提案されている：（１）感度：７０ｍｇ／ｄｌ未満の計測器測定値に対して、高感度ＣＧＭシステムも、参照サンプルの±３０分間以内に７０ｍｇ／ｄｌ以下を示すことが望ましい； （２）特異度：正常血糖値計測器測定値（低血糖又は高血糖ではない）に対して、この範囲内のＣＧＭ測定値も真陰性であるとみなされる； （３）誤り警告：８５ｍｇ／ｄｌを超える計測器測定値に対して、その時に７０ｍｇ／ｄｌ以下を示すＣＧＭ測定値は誤り警告であるとされる。感度／特異度の尺度は、ＣＧＭシステムによって提供される前後関係データを閉ループ制御により関連したものとして考慮することを可能にする。

本発明の実施形態では、直交冗長センシングシステムは、１３％の低血糖ＭＡＲＤに、少なくとも９５％の感度及び特異度並びに１０％未満の誤り警告発生率で合致する。直交冗長システムにおける各センサの独立した精度は、大抵の状況において、特に、直交冗長性が境界上の信号を排除することを可能にして、感度／特異度及び誤り警告を更に改善する。

［ウォームアップの減少］

本発明の実施形態に係る直交冗長センシングシステムは、個々のセンサのウォームアップ時間の最適化を通して、ウォームアップ時間の減少も提供する。システム全体の始動時間は、センサ信号が第一較正を実施するのに十分安定になるまでの時間として定義され、これを、予測可能な慣らし挙動及び始動診断をアルゴリズムに対する入力として利用して適応ウォームアップを生成することによって、減少させる。センサ始動時間の減少は、システムの精度及び信頼性にとって重要であり、また、患者がセンサを挿入した直後に指先穿刺を完了させることができるので、使用者の利便性にとっても重要である。

個々のセンサ始動時間の最少化に関して、電気化学的センサに対する化学物質層が最適化され得て、直交冗長センサにおける新規始動方式を採用し得る。光学センサに対しては、（アッセイ）化学物質の水和を加速して、表面積対体積の比を最大化するように設計を最適化し得る。また、砂糖、蜂蜜、特定の塩等の大気から水分子を引き寄せて保持する吸湿剤又は吸湿化学物質をアッセイに添加し得る。

高速始動時間を得るための主な障害の一つは、光ファイバセンサ内部から空気を除去することである。この点に関して、砂糖、重炭酸塩及び酵素の組み合わせをセンサ（のアッセイ）に添加すると、略３０分間以内に略９０％の空気がセンサ外部に追い出されることが発見されている。上述の組み合わせの割合を最適化することによって、始動時間を更に減少させることが可能である。

同様に、より直径の小さな光ファイバセンサが、慣らし時間を減少させることが発見されている。例えば、直径５００μｍのファイバを直径２５０μｍのファイバに置換すると、慣らし時間が略３〜４時間から略２時間に減少することが示させている。

個々のセンサを最適化することに加えて、一つのシステムに両方のセンサを組み合わせたことも、高速始動を促進し得る。予測可能な慣らし特性がアルゴリズムに組み込まれて、把握されている始動時間を減少させることを補助することによって、この時間における指先穿刺較正の数も減少させる。また、後述のように、インテリジェントアルゴリズムが、信頼性指数方法を介して各センサ素子の始動特性及びセンサの異常性を補償することができる。

実際、センサの初期プロファイルは、初期センサ診断アルゴリズムに対する重要な入力である。始動後の挙動は、センサによって評価されて、（１）センサが初期構成用に準備が整った時間を決定し（適応ウォームアップ）、（２）グルコース変動に適切な感度を有さないセンサを識別する（重要ではない故障検出）。

［先進アルゴリズム］

本発明の実施形態では、先進アルゴリズムが、各センサからの信頼性情報を組み合わせて、直交冗長センサの特徴を抽出して、ラグを減らして、始動時間を改善し、精度を改善する。信号を比較することによって、故障を確かめることができ、自己較正を行うことができて、必要とされるグルコース測定器較正の数を減らすことができる。

図１３Ａに示されるように、このアルゴリズムは、各アルゴリズムの信号及び故障検出を考慮して、各信号の信頼性を決定し、それらを適切に重み付けする。また、このアルゴリズムは、各センサの特有の利点を活用している。例えば、光学センサは一般的に、時間と共に感度が徐々に変化して較正が必要とされることが知られている電気化学的センサと比較して、より安定な信号を有する。電気化学的インピーダンス分光法（ＥＩＳ，Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｍｐｅｄａｎｃｅ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）測定を用いて、又は、電気化学的センサの信号の最近の大周期を比較することによって、電気化学的センサの感度が変化した時点を識別することができる。そして、光学センサが、潜在的な感度の変化を直ちに確かめることができて、信号が十分信頼できるとみなされる場合に、電気化学的センサを、光学センサに基づいて再較正することができる。この自己較正の特徴は、典型的には高精度を維持することが必要とされる所定の外部較正の数を減らす。最適な場合には、信号の信頼性を維持するために構成が必要とされる。

光学センサが一般的により安定である一方、電気化学的センサは他の利点を有する。例えば、始動の最初の数時間の間に、電気化学的センサは、準安定点に急速に到達するが、次の数時間にわたって感度の僅かな上昇を有すると予想される。上述のように、予測可能な慣らし特性をアルゴリズムに組み込むことができる。

図１３Ｂは、診断器具を用いて、個々の信号の信頼性を決定して、その信号を重み付けする実施形態を示す。個々の重み付けされた信号を追加して、それに較正因子を掛けて、グルコース計算値を決定する。“較正因子”との用語は、本願において、血糖対センサ信号の比を指称する。

他の側面では、このアルゴリズムは、センサ信号を血糖濃度に適合するように変換するためのモデルを含む。図１４を参照。これは、２コンパートメントモデルによって行われ、センサが較正測定とは異なるコンパートメント内にあると仮定する。このモデルは、較正測定が行われる血液と、センサが配置される間質液空間との間のグルコースの拡散を考慮する。また、モデルは、細胞によるグルコース摂取も考慮する。

光学センサは、電気化学的センサよりも僅かに長い応答時間を有し得る。先進アルゴリズムは、各信号の変化率を検討して、二つの信号を比較することによって、このラグを補償する。多様な因子に応じて、電気化学的センサは、変化を高速で検出し得る。このアルゴリズムは変化を検出する必要があり、変化を補償することができない場合には、システムは電気化学的センサをより重み付けする。従って、特定の現状のセンサが、より安定な期間中に較正を取れば、良好に機能し得るものである一方、２コンパートメントモデルは、あらゆる時点において取られた較正を用いることができる。

上述のように、また図１３Ａに示されるように、本発明の実施形態に係るセンサは、信頼性指数を用いたセンサの重み付け及び冗長性の利点を組み込んでいる。システムの例示的な実施形態では、複数の電気化学的センサを個別に評価して、その各々に対して信頼性指数を生成する。図１５では、三つのセンサがデータを送信している。これらセンサの各々はそれぞれ略８％の精度をもたらす。しかしながら、組み合わせると、精度は略４．４％に改善する。従って、個々のセンサ電流をその信頼性指数で評価して（図１５Ａ）、重み付け平均を生成すること（図１５Ｂ）によって、センサ精度が改善される。本発明のセンサ、センシングシステム、それに関連するアルゴリズムは、家庭用及び／又は病院の設定での使用に適合し得る点に留意されたい。

［較正］

上述のように、直交冗長システムは、“オンデマンド”プロトコルを用いて較正の頻度を減らす複数の特徴を含み、較正を１週間に２〜４回に制限する（例えば、１日に２回の較正からの低下）。こうした特徴として：（１）電気化学的グルコースセンサのセンサ精度／耐久性の改善；（２）生理学的モデルベースの較正アルゴリズム；（３）個々の構成要素が安定状態に達した後に内部自己較正を可能にする冗長性及び直交性センシング技術；（４）タイミングベースの較正要求から必要性ベースの較正要求への移行を可能にする“スマート”診断。

歴史的には、ＣＧＭシステムは、センシング構成要素の不正確な特性を調整するための方法として、センサ較正用の“最小スケジュールのサンプル時間”に因るものであった。従って、既存の較正アルゴリズムは、センサ動作の１２時間毎に１つの較正点という最小値に因るものである（ＥＳ９１９９、ＥＳ９５７３、ＥＳ９９６６）。この規格に基づいて、例えば、ＤｅｘＣｏｍ（登録商標）ＳＥＶＥＮ（登録商標）ＰＬＵＳ製品は、始動時に２回、そしてその後１２時間毎に較正を必要とし、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ（登録商標）は、挿入後１０時間、１２時間、２４時間、７２時間において較正を必要とする。

センシング技術が改善しており、サンプリング要求が低下しているが、これにはシステム精度が犠牲になっている。対照的に、本発明の直交冗長センシングシステムは、その寿命全体にわたるセンサ精度の期待を維持しながら、既存のセンサ技術と比較して、較正頻度を顕著に減少させることができる。

センサ性能を検証する能力を備えた診断アルゴリズムの実施は、“インタイム”較正プロトコルから“オンデマンド”較正プロトコルへのシフトを可能にする。この点に関して、図１６（ａ）は、現世代の単一センサ技術に基づいた較正方式のシミュレーションを示し、図１６（ｂ）は、本願で開示されるタイプの測定冗長性によって可能とされる代替法を示す。後者の較正方式に準拠すると、初期較正３３１が依然として必要である。しかしながら、一日二回（のタイムスケジュール）の較正要求は較正アルゴリズムの一部としてもはや必要とされない。代わりに、頻繁ではないスケジュールの要求３３３（つまり、７２時間毎に一度）及びオンデマンド要求３３５によって、システムがセンサの健全性を確かめる必要があると識別した際にのみ較正が要求されることが保証される。この方式を用いたシステム性能は、正確で頻繁な診断情報に因るものであるので、故障検出及び他の先進アルゴリズムが、一貫した基準に対して要求される較正の数を減らすことにとって重要となる。

開発中の現状のプロトタイプの電気化学的センサは、一日当たり１０％未満の信号ドリフトで、１３％のＭＡＲＤという内部目標を有する。同様に、体内へのグルコース移動の２コンパートメントの流体の流れモデルに基づいた較正アルゴリズムは、血液対皮下濃度勾配効果（遅延）を低下させて、また、生理学的にありえないと思われる信号からの不自然な結果を排除する。

以下、上述のセンサドリフト及び故障検出について説明する。

［センサドリフト］

一側面では、システムが、使用者からの操作の必要なく、疑われるドリフトを検証して、センサの逸脱を確かめることを可能にする内部参照（基準）を提供することによって
本発明の直交冗長システムは、ドリフト検出の信頼性を増大させる。

センサドリフトは、全てのセンシングシステムの特性であって、時間と共に発生し、又は、温度や生物付着等の他の環境条件に応答して発生する。例えば、熱安定性、膜の変更、電極の処理等のセンサ設計における改善は、一日当たり５〜１０％程度のレベルで信号ドリフトを減少させ得る。比較的小さなドリフトは、既存のセンサに対する改善を表し、較正頻度及び精度に対するシステム要求は、そのシステムがこうした逸脱を考慮することを可能にしなければならない。

本発明のシステム及び関連するアルゴリズムは、顕著なセンサドリフト（両方のセンサにおけるドリフト）の事象を識別して、検出されたドリフトを考慮するか、又は、例えば較正によって、潜在的な故障が解消されるまで使用者に対するグルコース表示を中断する。このようにして、ドリフト検出が、信号分析を介して実現されて、システムの信頼性指数に供給される一つのパラメータとなる（図１３Ａを参照）。

独立的に、電気化学的グルコースセンシングシステム及び光学グルコースセンシングシステムは、周期的なセンサの挙動を評価し、また、その挙動がセンサの一生においてどのように変化するのかを評価することによって単純にセンサドリフトの自己診断をある程度行うことができる。上述のように、光学センサの化学的性質の非グルコース消費性は、生物付着の影響を受けないという利点を有する。グルコース感度が、膜にわたる拡散率に依存しないので、生物付着を介したセンサドリフトは一般的に問題にならない。

［故障検出］

最先端の故障検出は予測診断に向けて着実に進んでおり、その予測診断は、センサの問題がグルコースの読み取り値に影響を与える前に事前に識別するように設計される。本発明の直交冗長システムは、故障検出に対する３段階の方法を実現し、つまり、電気化学的電極単独による故障検出、光学センサ単独による故障検出、そして、組み合わせ信号からの上方での故障検出である。

電気化学的センサについて、最も洗練された故障検出は、電気化学的センサインピーダンス分光法（ＥＩＳ）を用いる。ＥＩＳは、センサ及びセンサ膜の状態を診断する迅速なオンライン方法である。ＥＩＳの重要な利点は、センサをオフにしたり電極の状態を変更せずに、センサの動作中に行うことができる点である。ＥＩＳは、センサ動作電圧（Ｖｓｅｔ）と共に、固定周波数の小さなＡＣ電圧信号を流すことによって行われる。電流を測定して、インピーダンスを計算する。この測定を、或る範囲の周波数にわたって繰り返して、インピーダンス出力を調べて、特定の周波数依存膜特性を探す。

ＥＩＳは、性能の悪いセンサを識別して、また、電極が部分的に組織の外に引き抜かれている事象（従って、もはや正しくセンシングしていない）を識別することができる。患者が、小型構成要素を装着している場合には、センサの引き抜きがいつ生じるのかを知ることが難しいものとなり得るため、これは特に有用である。更に重要なことに、ＥＩＳは、予測診断ツールとして利用可能であり、センサ信号が劇的に変化する前にシステムに問題を警告する。

例えば、図１７Ａ及び図１７Ｂに示される例では、ＥＩＳが、低周波数ナイキスト勾配の低下を検出し、図１７Ｂに示されるセンサ信号のドリフト（センサ異常）を予測する。図１７Ｃにおいて、電気化学的センサは、ＥＩＳを用いて周期的に調査及び分析され、その応答を用いて、潜在的な誤りや故障を事前に識別して、不正確なグルコース測定がもたらされる前にセンサを再較正又はシャットダウンし得る。要するに、こうした予測診断は、疑われているデータ又は較正要求を介して問題を軽減することによって、患者に対する影響を最少化する機会をシステムに与える。

信号異常を検出するための他の方法（ＥＩＳ測定を含まない）は、計算されたグルコースが正しくなくなる短い期間、信号がより強力なフィルタリングを必要とする期間、又は、センサのグルコース感度が変化してしまっている場合（この場合、新たな較正を必要とする）を含む。

光学センサについては、上述のように、グルコース値は、アッセイ信号と参照信号との間の比から計算される。これら二つの信号は独立して調査されて、使用中に故障を検出するために用いられる。参照信号及びアッセイ信号は両方とも、特定のインターバル（ダイナミックレンジ）内になければならず、これらのインターバル外だと、センサの性能が信頼できない。また、参照信号又はアッセイ信号のいずれかが示す変化率が、所定の限界外であると、その挙動は、故障の警告を発生させる。一例は、読み取り機とセンサとの間の不整合である。これは、非常に短い時間で両方の信号を非常に低い値に低下させて、信号勾配制御機能に基づいた警告を発生させる。

直交冗長システムは、信号の比較を可能にする。各センサの信号特性に基づいて、信頼性指数が各信号に対して生成される。各センサの信頼性指数及び信号自体を比較することによって、疑わしい故障を確かめることができ、又は、両方の信号が正確であるというアルゴリズムに対する保証を提供する。組み合わせた信号の信頼性が閾値未満の場合、指先穿刺で確かめることが必要となり得る。他領域において、システムは、ボーラス投与目的に用いられる予測最小グルコース値等の値の範囲を与え得る。薬又は温度の変化等の微小環境的側面が、システムに影響を与える可能性があるが、光学センサは、必ずしも電気化学的センサと同じ様には応答しない。例えば、電気活性種が、電気化学的センサの電流の上昇を生じさせ得るが、光学センサは、これによって同じ様には影響されないか、又は全く影響されない。

多重センサシステムは、故障を確かめることを可能にする追加の利点を有するので、本発明のシステムの故障検出は、極めてロバストである。直交冗長センサは、この利点を増大させる。何故ならば、光学センサ及び電気化学的センサは異なる故障モードを有し、干渉化合物に対して異なる応答を有するからである。

［装着継続時間］

直交冗長センサシステムは、少なくとも一方のセンサが信頼できる測定を提供していることを保証する先進アルゴリズム、誤り検出、及び冗長性の利用によって、装着継続時間及びデータの信頼性を増大させる。また、センサ寿命は、データの信頼性を保証するため、特定の継続時間に制限される。

装着継続時間は二通りに分類可能である：（１）センサの全寿命； （２）センサが正確なデータを表示している装着中の時間のパーセント。センサ寿命は、環境の影響によって生じ得るｉｎ‐ｖｉｖｏでのドリフト及び感度の消失によって制限される。直交冗長センサシステムは、冗長性及び二重センシング技術を用いて初期センサ終了の頻度を低下させて、少なくとも一方のセンサが長い継続時間にわたって信頼できる測定を提供していることを保証し、環境の影響を防ぐ。また、装着式デバイスは、初期終了をもたらすセンサの引き抜きを防がねばならない。そこで、パッチ及びオーバーテープの両方に対するカスタム接着剤を組み合わせデバイス用に用い得る。

上述のように（“精度”の節において）、故障検出アルゴリズムは、患者の目に見える不正確なデータを制限するが、結果として、連続的センシングの利点が実現されない程度にまでデータを制限し得る。冗長センシングシステムの利用は、センサがデータを表示する時間のパーセントを増大させる。何故ならば、両方のセンサが同時に異常である頻度は、単一センサの場合よりもはるかに低いからである。

また、センサは、７日間を超えて埋め込まれたままであり得る。標示された寿命を超えて埋め込まれているセンサは、誤ったデータを提供する可能性が高い。従って、信頼性を保証するため、システムが、センサの寿命を標示された期間に制限することが重要である。これは、センサが以前使用されていたかどうかを検出することができる診断法と組み合わせて、機器に組み込まれたファームウェアタイマを利用することによって達成される。組み込み式タイマ及びインテリジェント診断を組み合わせることによって、システムが、センサが最適な信頼性及び正確性の期間を超えて使用されないことを保証する。

［形状因子］

二つのセンサシステムを単一のデバイス内で組み合わせることが、より多くの機器及びバッテリ容量を必要する一方で、小型化及び集積方法を用いて、トランスミッタデバイス１０のサイズが他のＣＧＭデバイスと同様であることを保証し得る。

デバイスのサイズ、形状因子及び使用モデルは、治療の選択において重要な役割を果たす。デバイスを体の上に配置する際、大型で単純な形状のデバイスは扱い易い傾向にある一方、小型で有機的形状のデバイスは装着に好ましい傾向にある。本発明の好ましい実施形態では、上述の因子に基づいてバランスのとれた設計が採用される。

衣服の下にデバイスを装着する際の見苦しい歪みを防止するため、患者は一般的に高さ方向に追加された大型デバイスフットプリントを好む。本発明の実施形態に係るデバイスは、現在入手可能な他のＣＧＭＳ製品よりも複雑なかなりの内部構成要素を含むので、アセンブリのフットプリントは現在入手可能なものよりも僅かに大きい。従って、デバイスは、可能な限りスリムで流線型であり、体積効率の犠牲を最小限にしている。

ウェーハレベルの設計及び製造方法を、オプトエレクトロニクス（又は光学）調査システムのサイズを最少化する新たなやり方で用いる。積層平坦集積光学システム（ＳＰＩＯＳ，Ｓｔａｃｋｅｄ Ｐｌａｎａｒ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍ）を、光学部品の二枚の射出成形層の間に一枚の多機能フィルタ層を固定することによって形成し得る。ＳＰＩＯＳは、自立ソリッドブロックを形成する。図１８の右側に、ＳＰＩＯＳが示されていて、左側には、個別部品から構築された光学システムが示されている。

特に、図１９に示される本発明の一実施形態では、本発明の光学調査システムは、ＳＰＩＯＳ（“ウェーハスケール光学システム”や“ウェーハレベル光学システム”とも称される）として製造されるように設計され得る。図１９に示されるように、ＳＰＩＯＳは、積層及び整列された多様な層を含む。ウェーハ層１６１０では、一つ以上の光源（例えば、ＬＥＤ、光ダイオード）及び検出器が、ウェーハ上にレイアウトされ得る。代わりに、裸チップ（例えばアバゴテクノロジーやハママツによって売られている）であり得て、ＳＰＩＯＳユニット上に個別に整列されて積層される。

一つ以上の光学層１６２０は、ウェーハサイズの射出成形ディスク上にレイアウトされたミラー、吸収体、及び／又は他の光学部品を含み得る。モールドインサート画定光学表面が、ダイヤモンド・ターニング／ミリング企業（例えばデンマークのカレイドテクノロジー）によって形成される。例えば、吸収体をプロセス中にマスキングオフしながら、スパッタリングすることによって、金又は保護銀がミラー表面に適用される。

光学フィルタ層１６３０は、ウェーハサイズのガラス基体を、任意の（例えば誘電体）コーティングと共に含む。特に、イオンアシストスパッタリングを用いて、多層光学コーティングを、ガラス基体の両面に適用して、耐久性のあるコーティングを形成し得る。その方法は、例えば、米国のＳｅｍｒｏｃｋや、デンマークのＤｅｌｔａによる蛍光フィルタを製造する際に用いられるものと同様である。従って、一例では、基体の両面に適用された誘電体コーティングが、励起光、並びに結果としての蛍光をフィルタリングするように機能する。

図１９に示されるように、一実施形態では、ウェーハ層１６１０に、光学層１６２０、光学フィルタ層１６３０、及び他の光学層１６２０が続き得る。そして、例えば接着によって、積層体全体を完全に整列及び積層させて、接続部をチップ上に結合する。そして、例えばダイヤモンドソーを用いて積層体をダイシング１６４０して、多数の組み立てられたＳＰＩＯＳユニット１６７０を形成し、それらは、その後電子機器に取り付け及び接続され得る。

上述のシステムは、小型となり得て、大量生産に適していている。本システムは、皮膚内に埋め込まれたセンサや、ファイバセンサ等の光散乱環境下のセンサを調査するのに用いられ得る。パッケージングを用いて、環境光を遮断し得る。更に、図２０に示されるように、基体面積を節約するため、光学センサ専用のＬＥＤドライバ、二つの増幅器鎖、及び温度センサを、カスタムチップ内に集積して、電気化学的センサ用のアナログフロントエンド（ＡＦＥ，ａｎａｌｏｇ ｆｒｏｎｔ‐ｅｎｄ）に追加し得て、例えば、ＡＦＥは、ＭｉｎｉＬｉｎｋ（登録商標）トランスミッタ（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ社製のＭｉｎｉＬｉｎｋ（登録商標））用に設計される。

本発明の実施形態では、図５に示されるＬＥＤ光源１３２０を、アッセイ化学物質照射用の赤色レーザダイオードに置換し得る。レーザダイオードの特性（ＬＥＤと比較して小さな光源直径 放射角）は、ファイバセンサの励起に関して光学システムのサイズを減らして、レーザダイオードからファイバセンサまでの結合効率を増強する。この増強が、高い信号対ノイズ比につながり、この信号対ノイズ比が、短い測定時間及び小さなバッテリサイズにつながる。バッテリ容量を、７５％も減少させることができ、これもトランスミッタ１０のサイズを顕著に減少させる。

更に、レーザダイオードの高い励起効率及び狭い波長範囲が、迷光の問題を低減して、検出器側において、低い光ピックアップが許容されるようになる。結果として、蛍光検出に関する光学システムの部分が減る。全体として、レーザダイオードの使用は、光学システムのサイズを、ＬＥＤ励起を用いた光学システムのサイズの略７５％に低下させ得る。従って、例えば、光学調査システムの照明源としてレーザダイオードを採用したトランスミッタデバイス１０は、略１５ｃｍ^３の体積及び略１０ｇの重量を有し得る。

赤色レーザダイオードを使用するためには、レーザダイオードが化学物質を励起させることができるように、（アッセイ）化学物質を赤方偏移させなければならず、つまり、より長波長で動作する新たな蛍光体を用いなければならない。この点に関して、ＡＦ６４７、ＱＳＹ２１、ＡＦ７５０等の複数の蛍光体が、６４５ｎｍのレーザダイオード源と共に用いられ得る。図２１を参照。

光学システムを更に小型化して、トランスミッタ１０のサイズを減少させるため、レーザダイオードを上述の積層平坦集積光学システム（ＳＰＩＯＳ）内に組み込むのが有用である。このような実施形態は、トランスミッタのサイズを略１１ｃｍ^３に減少させる。

［殺菌、保管、保存安定性］

典型的な電気化学的センサ（例えば、Ｅｎｌｉｔｅ（登録商標）センサ）は、通常、室温において大気の相対湿度レベルで保管され得る。これと同じ条件下で直交冗長センサ（こうした電気化学的センサを含み得る）の保管を可能にするのと同時に所望の有用性を維持するため、本発明の実施形態は、光学センサ用のドライバージョンのアッセイを含む。本願において“ドライ化学物質”との用語は、元々のウェットな組成と比較してのドライなアッセイを指称する。ドライ化学物質は、例えば、フリーズドライ粉末状であったり、ポリマー内に懸濁されていたりして、ドライパッケージング及びドライ保管を可能にするだけではなく、保存安定性も改善する。アッセイ化学物質は、例えば、凍結乾燥ステップ（アッセイを凍結させて、急速真空乾燥を介して液体媒体を昇華させることを含む）によって乾燥され得る。

更に、上述のように、典型的な電気化学的センサは、通常、（電子ビーム）放射線殺菌プロセスで殺菌される。しかしながら、同じ殺菌プロセスを、光学センサに、又は光学センサを含む直交冗長センサに適用することには、現実的な問題がある。何故ならば、電子ビーム線は、アッセイ化学物質に悪影響を及ぼし、（光学）センサ応答の損失がもたらされる。この点に関して、本発明の実施形態では、保護配合物がアッセイ内に含まれ得て、例えばＭＢＬ及び蛍光色素に対する電子ビームの悪影響に対抗する。保護配合物は、保護化学剤を含み、放射線殺菌の効果に耐えられることに加えて、センサの水和及び始動を促進する。

上述のドライ化学物質及び保護配合物に関して、保護配合物がなくても、上述のドライ化学物質を用いた光学センサが、電子ビーム線に晒された際にセンサ応答の変化をほとんど示さないことが発見されている。また、ファイバセンサ中のドライ化学物質が、５℃において三か月間にわたってドライ状態でその安定性を保持することが示されている。

[接続性及びデータウェアハウジング]

接続性及びデータウェアハウジングが、例えば、携帯型モニタ（例えば、ＭｙＳｅｎｔｒｙ（商標）グルコースモニタ）やＣａｒｅＬｉｎｋ（登録商標）治療管理ソフトウェア等のＭｅｄｔｒｏｎｉｃ社製のネットワーク製品との通信を介して、直交冗長センサシステムに組み込まれる。

一実施形態では、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃシステムが、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＭＰＮ）とインターネットベースのＭｅｄｔｒｏｎｉｃ ＣａｒｅＬｉｎｋ（登録商標）治療管理ソフトウェアシステムとの間のデータ転送を提供する。このシステムは、データのダウンロード、ウェアハウジング、患者及び彼らのヘルスケア提供者（ＨＣＰ，ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ｐｒｏｖｉｄｅｒ）への報告を効率的に提供するように設計されている。患者及びＨＣＰは、データの参照、挙動の理解、治療の最適化等の多様な方法でＣａｒｅＬｉｎｋ（登録商標）の報告を利用する。臨床設定のデータ分析を合理化して、結果を改善できるように治療の修正に対する機会を強調する“プロフェッショナル”バージョンのＣａｒｅＬｉｎｋ（登録商標）（ＨＣＰが利用できる）では、追加の報告が意思決定支援を提供する。

更なる実施形態では、接続ケアシステムは、現在利用可能な携帯ネットワーク技術を利用したオンボディコミュニケータ（ＯＢＣ，ｏｎ ｂｏｄｙ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｏｒ）を含む。そのシステムは、患者、家族及び医師に、患者のＭＰＮからの情報をほぼリアルタイムで提供する。図２２を参照。

ＯＢＣの主な機能は、携帯外来ＭＰＮ接続性及びデータ処理を提供することである。ＯＢＣは、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ特許品のＲＦプロトコルと通信して、ＭＰＮとの通信を確立して、携帯電話ネットワーク性能を介して“クラウド”に送る。そして、データをクラウドから回収して、ＣａｒｅＬｉｎｋ（登録商標）個人インターネットベースのシステムに送ることができる。携帯電話の信号が利用不可能の場合、ＯＢＣは、携帯電話の信号が再び確立されるまで、ＭＰＮからのデータを収集及び処理するのに必要なオペレーションを維持し続ける。クラウドのデータがほぼリアルタイムで利用可能になれば、ＣａｒｅＬｉｎｋ（登録商標）システムが、スマートフォンやタブレット等の市販のウェブ対応電子機器用に設計された特徴を伝えることができる。

図１及び図１１に関して上述したように、好ましい実施形態では、ＯＢＣは、較正用に用いられる血中グルコース測定器が集積された携帯型コントローラ又はモニタの形状であり得る。携帯型モニタは、直交冗長センサシステムと共に機能するように設計されている。クラウドにデータを送信することに加えて、携帯型モニタは、エラーチェックを提供するアルゴリズムの使用によって精度を改善して、不正確な血糖測定値が通信されないことを保証する。

上述の説明は本発明の特定の実施形態に関するものであるが、多くの修正が本発明の精神から逸脱せずに為され得ることは理解されたい。添付の特許請求の範囲は、本発明の真の範囲及び精神に落とし込まれるものとして、このような修正をカバーするものである。

従って、本明細書で開示される実施形態は、あらゆる側面において例示的であって限定的なものではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって定められるものであり、特許請求の範囲の等価物の意味及び範囲内の全ての変更は、その範囲に含まれるものである。

１０ トランスミッタ
１００ 光学センサ
２００ 電気化学的センサ
３００ モニタ
４００ 注入ポンプ

Claims (41)

1. 使用者の体外に配置される近位部及び使用者の体内に配置される遠位部を有し、且つ、グルコース受容体、グルコース類似体、及び第一蛍光体を有するアッセイを含む光学グルコースセンサ、及び、
   使用者の体外に配置される近位部及び使用者の体内に配置される遠位部を有する非光学グルコースセンサを備えた直交冗長グルコースセンサと、
   ディスプレイを有する携帯型モニタと、
   前記光学グルコースセンサの近位部及び前記非光学グルコースセンサの近位部を収容する筐体を有し、且つ、前記光学センサからの光学信号及び前記非光学センサからの非光学信号を受信して、前記光学信号及び前記非光学信号のそれぞれを各グルコース値に変換するための機器を前記筐体内に含み、且つ、前記各グルコース値を無線送信する外部トランスミッタとを備えた連続的グルコース監視システム。
2. 前記非光学グルコースセンサが電気化学的グルコースセンサである、請求項１に記載のシステム。
3. 前記電気化学的グルコースセンサが複数の電極を含む、請求項２に記載のシステム。
4. 前記複数の電極の各々が、前記使用者の体外に配置される近位部と、前記使用者の体内に配置される遠位部とを含む、請求項３に記載のシステム。
5. 前記複数の電極の各々の遠位部が、前記使用者の体内に皮下挿入される、請求項４に記載のシステム。
6. 前記複数の電極が前記電気化学的グルコースセンサの長さ方向に沿って分散している、請求項４に記載のシステム。
7. 前記複数の電極が作用電極である、請求項６に記載のシステム。
8. 前記光学グルコースセンサが、前記使用者の体外に配置される近位部及び前記使用者の体内に配置される遠位部を有する光ファイバを含む、請求項１に記載のシステム。
9. グルコース浸透性膜を更に含み、前記膜が、閉端部、中空内部、及び前記光ファイバの遠位部に結合された開端部を有する、請求項８に記載にシステム。
10. 前記アッセイが、前記光ファイバの遠位部と前記膜の閉端部との間において前記膜の中空内部に画定されたアッセイコンパートメント内に収容されている、請求項９に記載のシステム。
11. 前記アッセイコンパートメントが、前記使用者の組織内に配置される、請求項１０に記載のシステム。
12. 前記膜が生分解性である、請求項９に記載のシステム。
13. 前記光ファイバの近位部がアッセイ調査システムに光学的に結合される、請求項８に記載のシステム。
14. 前記アッセイ調査システムがオプトエレクトロニクス調査システムである、請求項１３に記載のシステム。
15. 前記調査システムが照明源を含み、前記照明源が赤色レーザダイオードである、請求項１４に記載のシステム。
16. 前記第一蛍光体が、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６４７（ＡＦ６４７）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ７５０（ＡＦ７５０）、及びＱＳＹ２１のうちの一つである、請求項１５に記載のシステム。
17. 前記調査システムが積層平坦集積光学システム（ＳＰＩＯＳ）である、請求項１４に記載のシステム。
18. 前記調査システムが前記トランスミッタ内部に収容される、請求項１３に記載のシステム。
19. 前記光ファイバが、略２００μｍから略５００μｍの間の直径の円形断面を有する、請求項８に記載のシステム。
20. 前記光ファイバが、２００μｍ未満の直径の円形断面を有する、請求項８に記載のシステム。
21. 前記アッセイが、前記第一蛍光体とは異なる参照蛍光体を更に含む、請求項１に記載のシステム。
22. 前記参照蛍光体がＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ７００（ＡＦ７００）である、請求項２１に記載のシステム。
23. 前記参照蛍光体がヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）上に標識される、請求項２１に記載のシステム。
24. 前記グルコース受容体が前記第一蛍光体で標識され、前記グルコース類似体が色素で標識され、前記第一蛍光体及び前記色素がフェルスター共鳴エネルギー移動ペアを形成する、請求項１に記載のシステム。
25. 前記グルコース受容体がマンナン結合レクチン（ＭＢＬ）であり、前記グルコース類似体がデキストランである、請求項２４に記載のシステム。
26. 前記第一蛍光体がＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５９４（ＡＦ５９４）であり、前記色素がヘキサメトキシクリスタルバイオレット‐１（ＨＭＣＶ１）である、請求項２５に記載のシステム。
27. 前記第一蛍光体及び前記色素の各々が水溶性である、請求項２４に記載のシステム。
28. 前記光学センサ及び前記非光学センサの各遠位部が使用者の体内に共に配置される、請求項１に記載のシステム。
29. 前記外部トランスミッタが、前記使用者の体の上に装着される、請求項１に記載のシステム。
30. 前記外部トランスミッタが、１５ｃｍ^３以下の体積及び略１０ｇの重さを有するサイズにされている、請求項２９に記載のシステム。
31. 前記外部トランスミッタの体積が略１１ｃｍ^３である、請求項３０に記載のシステム。
32. 前記非光学グルコースセンサが複数の電極を含み、各電極が、前記使用者の体外に配置される近位部及び前記使用者の体内に配置される遠位部を有し、前記光学グルコースセンサが、前記使用者の体外に配置される近位部及び前記使用者の体内に配置される遠位部を有する光ファイバを含む、請求項１に記載のシステム。
33. 前記複数の電極の各々の遠位部及び前記光ファイバの遠位部が使用者の体内に共に配置される、請求項３２に記載のシステム。
34. 前記光学グルコースセンサが少なくとも一つの故障モードを有し、前記非光学グルコースセンサが少なくとも一つの故障モードを有し、前記光学グルコースセンサの少なくとも一つの故障モードが、前記非光学センサの少なくとも一つの故障モードと異なる、請求項１に記載のシステム。
35. 前記システムの平均絶対相対偏差（ＭＡＲＤ）が略１３％である、請求項１に記載のシステム。
36. 前記システムが、少なくとも９５％の感度及び特異度と、１０％未満の誤った警告発生率とを有する、請求項３５に記載のシステム。
37. 前記携帯型モニタが集積血中グルコース測定器を含む、請求項１に記載のシステム。
38. 前記トランスミッタが、前記グルコース値を前記携帯型モニタに無線送信する、請求項１に記載のシステム。
39. インスリンポンプを更に含む請求項１に記載のシステム。
40. 前記トランスミッタが前記各グルコース値を前記インスリンポンプに無線送信する、請求項３９に記載のシステム。
41. 前記グルコース監視システムが閉ループシステムである、請求項４０に記載のシステム。

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